DE1768325A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Bornanalkylketonen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Boraanalkylketonen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Vorfahren zur Herstellung von 2-Bornanalkylketonen.

Die erfindungsgeaSss hergestellten Ketonprodukte sind bekannte Verbindungen, die schon nach verschiedenen Methoden synthetisiert worden sind; die bekannten Herstellungsverfahren haben aber unvermeidlich immer zu unreinen Produkten geführt, die verhältnismässig grosse Mengen an nichtumgesetzten Ausgangsverbindungen und unerwünschten Hebenprodukten enthalten.

Sb wurde nun gefunden, dass 2-Boraanalky!ketone in gaten Auebeuten und mit einem höheren Reinheitsgrad als nach den bisher bekannten Synthesen gewonnen werden kann. Bei den vorliegenden Verfahren wird Kampfer (II) mit einem Alkylidentriphenylphosphoran unter Bildung von einem 2-Alkylidenbornan (XII) umgesetzt und

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das ao erhaltene Bornan-Zwischenprodukt wird mit Diboran unter Bildung von Bi8-/ilpha-alkyl-(2-bornan)-methyl/-boran (IY) umgesetzt, das dann durch Behandlung mit einen geeigneten Oxidationsmittel unter Bildung dee gewünschten 2-Bornanalkylketons (I) oxidiert wird. Geeignete Oxidationsmittel für die Umwandlung deo Bls~organobbran-Zvlschenproduktee (IT) in das Ketonprö~ dukt (I) sind beispielsweise Chromsäure oder Kaliumpermanganatι es kann aber Jedes funktionell äquivalente Reagens» welches die Organoboranverbindung in las entsprechende Keton umzuwandeln in der Lage ist, in analoger Weise unter Bildung gleicher Produkte rerwendet werden. Die Umsetzung des Kampfere mit einem geeigneten 2-Alkylidentripheuylphosphoren wird vorzugsweise unter Anwendung Ton geringer Hitse durchgeführt, beispielsweise im Bereich von 60 - 60° C; dabei ist zu beachten, dass die Wärme nur katalytisch wirkt und nicht wichtig für den Eintritt der Dmsetcung ist. In der folgenden Gleichung wird das Verfahren dargestellt:

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■ Ο + RCB-P

3"

CH-III

1/4B₂H₆

CHH-J-HH

17

Oxidation

σπ,-σ-GH,

\.ί

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worin R Allyl und vorzugsweise liedrigalkyl, wie Hethyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet· Dae bei der umwandlung dee 2-Alkylidenboraans (III) in das entsprechende Bis-organoboran verwendete Diboran kann entweder als solches der Heaktionsaisohung zugefügt werden» wie in der rorhergehenden Gleichung geeeigt wird» oder ee kann auch in situ entwickelt werden, β. B. durch tropfenweise Zugabe τοη Lithiumaluminiuahydrid in Äther zu einer Lösung aus den 2-Alkylidenboraan in Bortrifluorid&therat.

Sie erfin&ungsgemässen 2~Bornanalkylketo*e (I) werden in allgemeinen als Öle erhalten, die in geeigneten Lösungsmitteln, wie Pentan» aufgenommen werden und die dann in üblicherweise gewaschen, getrocknet und gereinigt werden können, beispielsweise durch Destillation oder Chromatographie, Indem man nie mit einem geeigneten Eluiermittel, wie eine Mischung aus Pentan und Äthyläther behandelt.

Das für die Umsetzung mit Kampfer als Ausgangsprodukt verwendete Alkylidentriphenylphosphoran kann leicht hergestellt werden, durch Umsetzung einer starken Base, wie Vatriumhydrid oder Ealium-tert.-butylat, mit trockenem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff und unter leichtem Erhitzen, wobei man das entsprechende Krthylculfinylcarbanion erhält und das so erhaltene Carbanion-Zwlschenprodukt wird dann mit einem geeigneten Alkyltriphenylphosphoniumhalognid behandelt, wobei man dann das gewünschte Alkylidenphcrphoran-

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derivat erhält. Wenn man eis aterko Base iTatriumfcydrid vorwendet, eo ist die ReaktionsmisChung, welche das Hatriumethylsulfinylcarbanion-Zwischenprodukt enthält, hochexplosiv und man miss darum auseerordentliche Vorsicht bei dessen Handhabung walten lassen. Es wurde Uiedoch festgestellt» dass bei der Verwendung von Kaliun-tert.-lttutylat anstelle von Katriumhydrid bei sonst analoger Umsetzung eine öarbanionmischung erhalten wird, die nicht gefährlich ist, so dass die Explosionsgefahr vermieden werden kann. Sie folgende Gleichung gibt die Herstellung des Bios* phoran-Zwisehenproduktee wieder: »

Base + (<?H₃)₂SO -^ OH-SOGH₂

RCE=P-

darin bedeutet X Halogen, beispieleweise Chlor oder 3rom und R hat die vorhergonannte Bedeutimg.

In den nachfolgenden Beispielen wird die Eorst^llimg der Π-Bornanalkylketone beschrieben. Se ist ersichtlich, dass die Beispiele nur beechreibond sind und dare alle Ketonpr3dufete, die durch die allgemeine Formel X wiedergegeben werden, in analoger Weine erhalten werden können, indem mvn öie in dr»n "Boispie'.len vorwendeten Auegangs'produlcte durch entsprochen! andere Aus.jangnprodukt«

ereetBt. 109838/1624

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Beispiel 1

L-2-Bornanmethy!keton StUfJuA₁ ί Äthylentriphenylphoaphoran

Bin· Mischung aus Vatriuahydrid (6,2 g, 0,27 Hol) und trockene« Dimethylsulfoxid (500 al) wird unter Rühren und unter Stickstoff auf 80 *· 85° C erhitzt, Hie die Wasserstoffentwicklung aufhört (ungefähr nach 45 Minuten). Sie so erhaltene Lösung des Natriummethylsulfinylearbanions wird auf 25° C gekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während nan ÄthyltriphenylphOBphonituBbTOBid (100 g, 0,27 Mol) unter Rühren angibt. Man rührt weitere 30 Minuten, wobei man «ine rot· Lösung tob Ithylentriphenylphoephoran erhält.

Stufe Ag: Äthylentriphenylphoaphoran

Eine Mischung aus Kaliuia-tert.-butylat (30,0 g, 0,2" Hol) und trockenem Dimethylsulfoxid (500 ml) wird unter SUhrtra und unter Stickstoff auf 45 - 50° C erhitzt, bie eine homogeno Lösung entsteht. Die Batriuemethylsulfinylcarbanlon ent]ialtencle Lösung wird auf 25° C gekühlt und bei dieser Temperatur wird unter Rühren Xthyltriphenylphosphoniuabromld ßugefügt. Man rührt weitere 30 Minuten und erhält' als rote Lösung ithylentrlphenylphosphoran.

BAD ORtGiNAL

■ ·

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Sta» Bt L-2-ÄtlLvlenbornan

d-Kampfer (36,0 g, 0,24 Mol) wird dem In den vorhergehenden Stufen hergestellten Xthylentriphenylphoaphoran sugegeben. TJn den sublimierten Kampfer aus dec Waeserkühler eurückzuffihren, werden 30 ml Pentan eugeftigt und die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 20 Stunden bei 70° C gerührt. Unter Kühlen werden Wasser (90 ml) und Pentan (200 ml) zugeführt_v wobei eich dae Produkt ab* scheidet. Sie wässrige Bimethylsulfoxidschicht .wird mit drei weiteren Portionen Pentan extrahiert und die vereinigten. PentanlS-sungen werden gründlich mit Wasser, mit verdünnter Salsefture, wieder mit Wasser, mit latriumbioarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Wach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung auf eine Säule _t die 450 g neutrales Aluminiumoxid enthalt, gegeben. Das Produkt wird mit Pentan eluiert, und das Lösungsmittel durch eine Fraktionlerkolonne abdeetilliert. Man erhält 21 g (77 ^) L-2-Äthylenbornan. Die Struktur dieses Produktes wird durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanzanalyse bestätigt. Bas kernmagnetiBche Resonatusspektrum des Produktes in Tetrachlorkohlenstoff seigt einen Peak für das Ringmethyl bei 8,85, 9,13 und 9,18 fund ein olefinische Proton als Multiplet bei etwa 4,9 V

Stufe Ox Jr- 2-BorP^aiff*ethylketf>n

♦ *

L-2-?thyleubornan (26 g, 0,160 KoI) wird mit Diboran behandelt.

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BAD

11 254 O

Sas Diboran wurde in situ entwickelt durch tropfenweise Zugabo einer Lösung von 95 $> Lithiumaluminiumhydrid (24 g, 0,590 Mol) in Äther (200 ml) zu 47 $ Bortrifluoridätherat (24 g, 0,785 Mol) in trockenem Äthyläther (300 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur. Man rührt weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur. Bas Über· schlissige Hydrid wird dann durch tropfenweise Zugabe von feuchtem Äther und ansohliesäender Zugabe von Wasser (25 ml) zersetzt. Das so erhaltene Organobornan wird oxidiert durch tropfenweise Zugabe «iner Ghroasäurelösung /hergestellt aus Natriumdichromatdihydrat (35,6 g, 0,118 Mol) und 96 giger Schwefelsäure (26,4 ml) in Wasser (145 mil/ unter Rühren, während man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 25 - 30° C hält. Die erhaltene Mischung wird anschlieesend zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Produkt dreimal mit Pentan extrahiert. Die vereinten Pentanlösungen werden gründlich gewaschen mit Wasser, dann mit Hetriumbicarbonatlösung, und dann wieder mit Wasser. Die'Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wo bei man 35 g eines öligen Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird in Pentan gelöst und die erhaltene Lösung auf eine Kolonne gegeben, die 350 g Kieselgel in Pentan enthält. Die Lösung wird mit Pentan gewaschen und das Produkt mit Pentan/Äthylather (9 t 1) eluiert, wobei man 16,5 g (56 £) L-2-Bornanmethylketon erhält. Zum Zweoke der Analyse wurde dau Produkt destilliert, wobei man dann reines L~2-Bornananmethylketon erhält mit einem Siedepunkt bei 11 mm Quecksilber von 102° 0; n|j² 1,4795, /t*/|⁵ +1,6°.

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11 254 ^

Analyse	für	C.	12H2	00t	H	1	1	,18;
Bor·:		σ	79,	94;	H	1	1	,09.
6ef. j		C	79,	72}

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung tob Ii-2-Bornanmethylketon beschrieben können alle erfindungsgen&ssen 2-Bornanalkylketone hergestellt werden. Ersetzt aan beispielsweise das in Beispiel 1, Stufe A₁ oder A₂, beschriebene ÄthyltriphenylphoephoniUBbroBid durch ein geeignetes Alkyltriphenylphoephoniuahalogenid imd rerwendet ein geeignetes Oxidationsmittel anstelle, des in Stufe C beschriebenen Reagens und arbeitet sonst nach den in den Stufen A bis C beschriebenen Verfahren, so können alle der 2- Bornanalkylketonprodukte (I) erhalten werden« Die folgende Gleichung beschreibt das in Beispiel 1, Stufen A₁, A₂, B und C beschriebene Verfahren und gibt zusanmen zait Tabelle I

die Alkyltriphenylphosphoniumhalogenid-AusgangBverbindungen für das Torliegende Verfahren und die daraus erhaltenen Produkte (I) an:

109838/1624 _ g -

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NaH

(CH₃)₂S0 2SiL- CH₃SOCH₂"

4Or

Φ?3

Br"

RCH=P-Uf ^)

ICH₃-C-

CH,

II

CH₃-<

^-CHR

III

1/4

CHR-J-HH 2

IV Oxidation

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Tabelle I

Beispiel	H	-C2H5	3ΟΠ3	Siedepunkt (ungefähr) von I bei 11 mm ITg
2		201S	125° C
3	-(CH2)	4C%	169° C
4	-(CH2)	147° C
5		191° C

Oxidationsmittel

KüliuraperEcmg&nat Chromsäure
Kaliumperrcanganßt Chromsäure

Die erfinöiTn_vr;sgerttslnGen 2-Bornpnallcy !ketone (I) sind geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung τοη Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Aktivitäten. Daß vorliegende Verfahren ist darrai hst-v-ilera fcavfcv&n., weil βιεη nie ceaagten Ketone nicht, nur ir guter ^r,nshei:fcii. sondt^T. auch salt erc«ser Eeinh^it e^v-h'i*t Die Ven/endung als Swiaclienprodukt getit mia dem folgenden Beispiel liorvor: Ein orfinßungsgejiöpf? liergoßtnlltes 2~Eomciii9.1!:y2fcctoii wird sunächst epiiaöi'ia iert, indem raon oa durch ein© L'dsung von basischem Aluminiumoxid leitet und öne so erhaltene Etiäo~2-lornanßlky!keton wird in das entsprechende Oxim überführt₅ indem i»mn ^s in einer basischen lösung mit Hydroxylarain-Hydrochlorid behandelt imd nncchliesaend eine Säiu'e sugibt und das dsnn resultierende Endo-2-bornanalkyloxiia au dem entsprechenden Alliyl-(endo-2~borncin)-methylemineale reduziert. Dar; so erhaltene Aminsalz ist eine wert-

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volle chemotherapeutische Verbindung, die in vivo gegen virale Erkrankungen der Atmungeorgane verwendet werden kann, insbesondere gegen Influenza und Grippeviren.

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Claims (10)

254 λ\ 30. April I968

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R Alkyl bedeutet, dadurch gekennseichnet, daos man trockenes Dimethylsulfoxid mit einer starken Base unter Bildung Ton Methylsulfinylcarbanion umsetzt, daas man das so erhaltene Carbanion-Zwischenprodukt Biit einem Alkyltriphenyl-

phoaphoniunhalogenid umsetat, daas man das so erhaltene Alkylidentriphenylphoephoran mit Kampfor unter Bildung von 2-Alkylidenbornan umsetzt und,dass man das so erhaltene Bornan-Zwlschenprodukt mit Diboran behandelt und zu dem gewünschten Produkt oxidiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für die Reaktion ait Dimethylsulfoxid Hatriu»hydroxid als starke Base rerwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für

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die Reaktion nit Diraethyloulfoxid Kalium-tert.-fcutylat als starke Base verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geTiennseichnat, dass

Alkyltriphenylphosphoniuishalogonid Ätbyltriphenylphowphcnium- - bromid verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 sur Herstellung */on L-

Λ methylfceton, dadurch gokennzelehnet, aase man trockenao Dimethyleulfo:cid rait einer starken Sooe unter Bildung ron Hethyleulfä-nylcarlsanion umsetzt, öaßa ypn d&a so erhaltena Carbanion-Zwischenprodukv mit Ä
umsetzt unter Bildung des eataprechen.ien A' phoBphornns, dnss men das Phosphoran ößnn Kit d-Krnpfor v.r.-setzt unter Bildung von L-2-A'tliylenhorne.n vaid öaeti mm «it»e so erhaltene Bornan mit Diboran behandelt und mit Chromsäure au dem gewünschten Produkt oxidiort.

6, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

_ _1f 109838/1624

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vorin R Alkyl "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Kompfer mit einem AlkyliuentriphenylphoBphoren unter Bildung von 2-Alkylidenbornen behandelt unö enschliesaand das erhaltene Borti&n-Zwischimprodttkt mit Diboran und dann, mit einen Oxidationsmittel unter Bildung des gewünschten Produktes umeetst.

7« Verfahreon noch Anspruch 6, dadurch, gekennacichnet, öas3 sie AlkylidencripiionylplioPipliortn itliylentrJ.phenylpliosphoran vervendot wird.

8. Torf ehren nach Anspruch 6, flfldwrcJi gekcimEseichnet. d.&ss r,l3 Kampfer d-Kampfer vervondet wird.

9t Yerfehren nach Anspruch 6, dedurch gekeunseichnot, dass öle Oxidationsmittel Chromsäure verwendet wird.

10. VerfEhran nnch Anf4pn?ch β f.Ur die Herstellung von L-2-Borium~ Ectliylkoton. dadurch gekennzeichnet, dass man d-Kaiapfer rait Itiiylentriplienylphcspiioren unter Bildung von Ir-2-Äthylen-T)Oi¹RRn umeetst und doss man tinsciiliessend das Bornnn-Svfiöchenprodukt mit Diboran und weiter aait Chronoiiure unter Bildung dee gewürsochtes Produktes uasetzt.

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