DE1695973A1 - Isomere Pyrimidin-N-oxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Alfred Hoi>rprner 18, Jan. 1968

Roch¹, -.u:.-^::Ite v. 1": w.

Dr. ilans Ci.r. Beil.
Frankferi -ι. M.-Höcüst

Adeionstraße 58 - TeL 301024

Unsere Ur₀ 14 416

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)

Isomere Pyrimidin-F—oxyde und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind die Derivate zweier isomerer Pyrimidin-IT-oxyde, welche in tautomeren Formen auftreten können, und deren Säureanlagerungssalze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung« Bei den erfindungsgemässeri Verbindungen handelt es sich um die Derivate der tautomeren Pyrimidin-N-oxyde 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-alkyl~2-(aminomethylimino)-pyrimidin der allgemeinen Formel

OH

if

H₁-CHJ

^{1 2}

und 1,6-Dihydro-1-hydroxy-a-alkyl-e-Caminomethylimino)-pyrimidin der allgemeinen Formel

II

in denen H^ und R_? substituierte Aminogruppen

"bedeuten, wobei Sp- und R,- niedere Alkyl—, niedere Alkenyl-, niedere Aralkyl- oder niedere Cycloalkylreste darstellen₀ Darüberhinaus können R^ und Rp heterocyklische Aminogruppen wie Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroasepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- oder 4-(niedere Alkyl)-piperazinyl-gruppen sein₀ Jeder der vorerwähnten heterocyklischen Reste kann Hull bis 5 an seine Kohlenstoffatome gebundene niedere Alkylsubstituenten aufweisen. Ein Stickstoffatom jedes der vorgenannten hetero epischen Reste W bildet die Stelle der Bindung von R^ und R₂.

In den vorstehenden -Formeln I und II kann R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- und R. eine niedere Alkylgruppe bedeuten«

Die entsprechenden Säureanlagerungssalze der Verbindungen gemäss Formel I und II fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung,,

Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich als. blutdrucksenkende "Mittel für Tiere.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich ausser durch Formeln I und II (die im weiteren durchweg benutzt werden) auch durch Formeln darstellen, welche die anderen tautomeren Pormen

1Ö9821/2135

dieser "VerTdindungen -wiedergeben:

HB

Es steht zu erwartenj dass es sich bei den erfindungsgemässen "Verbindungen um Gemische der oben dargestellten tautomeren Formen handelt; in Abhängigkeit von gewissen Faktoren, wie etwa der latur der Substituenten IL, R₂, R*
kann manchmal die eine öder andere Form überwiegeiie

und R, oder des Mediums,

Ferner sind die Pyrimidine nach Formel.I und II Amine J sie können Je nach dem pH—Wert der Umgebung in der nicht protonier— ten oder freien Basenform oder in der protonierten Form, d»h» als Säure-Anlagerungssalz vorliegen« Sie bilden beständige Protonate, d₉h„ Mono- oder Di-Säureanlagerungssalze bei der Heutralisierung mit geeigneten Säuren wie ζ._βΒ_β Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schv/efelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Hikutlxisäure, V/einsäure, Maleinsäure,, Apfelsäure, Methansulfosäure, Cyclohexansulfamidsäure, Pikrinsäure, Milchsäure und dgl» Diese Säureanlagerungssalze können zur Aufbereitung oder Reinigung der freien Basen verwendet werden« Die freien Basen eignen sieh als Säureakzeptoren zur Neutralisierung unerwünschter Acidität und zur Bindung von Säuren, die bei chemischen Umsetzungen wie z_oB_e bei einer Halogenwasserstoffabspaltungsreaktion, bei der Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlen-

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stoffatomen abgespalten werden, entstehen.

Der Ausdruck "miedere Methylgruppen¹¹ "bezeichnet Alkyl gruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, H_eXyl- oder Octylgruppen und isomere Formen derselben,

Mit dem Begriff "niedere Alkenylgruppen" werden vorliegend Alkenylgruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, C-Atomen bezeichnet; Beispiele hierfür sind Allyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1,2-Dimethylallyl-, 1,1-Dimethylallyl-, 2-lthylallyl-, i-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 3-Pentenyl-, 2,3~Dimethyl-2-butenyl-, 1₉1,2-Trimethylallyl-, 1,3-Dimethyl-2-butenyl-, 1-Äthy1-2-butenyl-, 4-Methyl-2-pentenyl-, 2-Äthyl-2-pentenyl-, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 5-Octenyl- und 1,4-Dimethyl-4-hexenylgruppen oder dergl.

Der Begriff "niedere Aralkylgruppen" dient vorliegend zur Bezeichnung von Aralkylgruppen mit # 7 Isis etwa 12-C-Atomen, vorzugsweise 7 bis 10 C-Atomen wie z,B. Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Pnenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, 5-Phenyl-2-methylpentyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-(i-liaphthyl)-äthyl- und 2-(2-Naphthyl)-äthylgruppen oder dgl.

Unter "niederen Cycloalkylgruppen" sollen Cycloalkylgruppen mit einer 3 bis etwa· 8, vorzugsweise 5 bis etwa 8 C-Atome umfassenden Ringstruktur verstanden werden, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können. Hierzu gehören beispielsweise: Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Difflethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3"*Propylcyclobutyl-, 2,3,4-3?riäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, S-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyelohexyl-, 4-tertr-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen oder dgl.

lieben den oben erwähnten werden noch folgende heterocyklische Reste aufgeführt, welche noch zusätzlich in den Bereich von

109821/213 6'

R₁ und R₂ S^eifläss der Erfindung fallen, 2-Methylaziridinyl-, 2-Ithylaziridinyl-, 2-Butylazirldinyl-, 2,^JDimethylaziridinyl-, 2,2-Dimethylaziridinyl-, 2-Methylazetidinyl-, 3-Methylazetidinyl-, 2-Octylazetidinyl-, 2,2-I)imethylazetidinyl-* 3,3-Diäthylazetidinyl-, 2,4, 4-irimethylazetidinyl-, 2,3,4-3?rimethyZazetidinyl-, 2-Methylpyrrolidinyl-, 3-Bu-bylpyrrolidinyl-, 2-Isohexylpyrrolidinyl-, 2,3-Dimethylpyrrolidinyl-, 2,2-DIme-fchylpyrrolI-dinyl-, 2,5-Diätliylpyrrolidinyl-, J-terte-Butylpyrrolidinyl-, 2,3_? S-irimethylpyrrolidinyl-, a^-Dioctylpyrrolidinyl-, 2-Methylpiperidino-, 3~Methylpiperidino-, 4-Methylpiperidino-, 3-Isopropylpiperidino-, 4-tert * -Butylpiperidlno·^, 2-Meth.yl-5-äthylpiperidino-, 3,5--Dipentylpiperidino~, 2,4»6-Trimethylpiperidino-, 2,6-Dimethyl-4·-octylpiperidino-, 2,3, S-Sriäthylpiperidino-, 2-Athylhexahydroazepinyl-, 4-tert.-Butylhexahydroazepinyl-, 3-Heptylhexahydroazepinyl-, 2,4-Diraethylhexahydroazepinyl-_f 3,3-Dimethylhexahydroazepinyl-, 2,4,6-TripropylhexahydrOazepinyl-, 2-Methylheptaniethylenimino-, 5-Butylheptamethylenimino-, 2,4-Diisopropylheptamethylenimino-, 3,3-Diäthylheptamethylenimino-, 2,5* 8-Trimethylheptamethyleniniino-, 3-Methyloctametliyleniinino-, 2, g-Diätiiyloctameth.ylenimino-', 4-Isooctyloctamethylenimino—, 2-Äthylmorpliolino-, 2-Methyl-5-äthylmorpholino-, 3,3-Dimethylmorpholino-, 2,6-Di-tert.-butylmorpholino-, 4-Methylpiperazinyl- und 4-Isopropylpiperazinylgruppen oder dergl.

Bei allen obengenannten Beispielen heterocyklisoher Reste befindet sich die freie Valenz, also die Stelle der Bindung an ein C-Atom des Pyrimidin-Rings oder an das C-Atom der Methylengruppe von R-j-CHpU=» am heterocyclischen Stickstoffatome

Die durch Formel I und II dargestellten Verbindungen lassen sich durch Umsetzung eines 1,2-Dihydro~1-hydrbxy-6-alkyl-2-iminopyrimidins der allgemeinen Formel

III

^R2

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oder eines 1,6-Dihydro~1-hydroxy-2~alkyl-6-iminopyrimidins der allgemeinen -Formel

OH

IV

mit Formaldehyd und mit einem sekundären Amin des Typs R^H herstellen, wobei R^, Rp, R-z und R. die obengenannte Bedeutung besitzen. Die Umsetzung erfolgt in einem wässrigen sauren Medium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 90 C, vorzugsweise bei etwa 25⁰C₉ Zum Ansäuern des Reaktionsmediums wird Essigsäure bevorzugt, jedoch können auch andere in Wasser lösliche Säuren wie z.B, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder dgl„ verwendet werden.

Der generelle Umsetzungsverlauf kann anhand der Reaktion eines ,^-Dihydro-i-hydroxy-e-alkyl-E-iminopyrimidins (ill) mit Formaldehyd und einem sekundären Amin wie folgt veranschaulicht werden:

+ CHoO

^NOH₂IT

Hierbei besitzen R

_2>

und Rg die vorgenannte Bedeutung.

10982.1/21 3β-

Die Ausgangsstoffe der Formel III und IV können nach folgendem Re akt ions s enema hergestellt werden, wobei R₂, ^3 ^¹*³- ^4 ^er obigen Bedeutung entsprechen und X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und η eine ganze Zahl von Hull bis 3 darstellt:

-109-821/2 US

R₃

III

VIII

OH

R₄.

10-0 821/2136

Die AusgangsverbIndungen der Formel IX sind-bekannt oder können nach bekannten Verfahren, "beispielsweise nach der von Braker et al., in J.AnuGhem,Soc, 69,' 5072 (1947) beschriebenen Weise hergestellt werden* Ebenso sind die Ausgangsverbindungen der Formel X bekannt oder können nach bekannten Verfahren, wie z*B₀ nach Földi et al·, Ber,Beut,Obern. Ges. J^₉ 755 (1942), hergestellt werden«

Pyrimidine der Formel VII und VIII können durch Umsetzen der Pyrimidine nach Formel IX bzw» X mit einem Phenolat eines Phenols der Formel

HO·

hergestellt werden, wobei X und η die obige Bedeutung besitzen« (Reaktion I)₀

Die 1 ,^TBIhydro-i-hydroxy^-phenaxypyrimidine (V) und die 1,6-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimIdine (Vl) erhält man durch Umsetzen der Pyrimidine nach Formel VII bzw. VIII mit einer Percarbonsäure (Reaktion 2)_o Besonders bevorzugt sind für diesen Perbenzoesäuren der Formel

XII

^Wn1

wobei W ein Halogenatiom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder eine Kitrogruppe und xi1 eine Zahl von Null bis 5 darstellt, Zu dieser Oxydation kann man jedoch auch andere Percarbonsäuren verwenden _t wie z«B, Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbutt er säure, Perphthalsäure, -^erkämpf er säure und dgl.

Die Ausgangsstoffe für die erflndungagemässen ^wecke, nämlich die 1,2-Bihydro-1-hydroxy-6-alkyl-2-iminopyrimidine (III) und die

- ίο -

1,6~Dihydro-1~hydroxy~2-alkyl-6-iminopyrimidine (XV) können dann durch Umsetzen der Verbindungen gemäss Formel V "bzw, VI mit einem sekundären Amin des Typs RpH₈ wobei Rp ^^e obige -■■"■ Bedeutung'besitzt, hergestellt werdeno Während der Umsetzung wird der Phenoxy-Rest der Verbindungen V und VI durch den Rp-Rest des Amins ausgetauscht (Reaktions 3)»

Zur Durchführung der Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlorpyrimidin dar Formel IX oder X und einem Phenolat eines Phenols der Formel XI wird ein Gemisch des Pyrimidine und des Phenolates bei Temperaturen zwischen etwa 100 und etwa 200 C₁ vorzugsweise zwischen etwa 140 und 18Q⁰O erhitzt, bis die erwünschte Austausehreaktion stattfindet« Im allgemeinen reicht Erhitzen für die Dauer von etwa 1 bis etwa 10 Stunden aus; bei höheren Temperaturen, ζ,Β« 18O⁰O, ist normalerweise eine kürzere Zeit erforderlich a-]_s bei niederigeren Temperaturen wie z.B. 14O°C.

Bevorzugt werden Alkallmetallphenolate vor allem !atrium- oder Kaliumphenolat'e, jedoch können auch Phenolate anderer Metalle wie etwa Magnesium, Calcium.'oder Aluminium verwendet werden* Zur Umsetzung mit einem Moläquivalent des 4-Chlorpyrimidins ist 1 Mo!äquivalent Phenolat erforderlich, und normalerweise ist kein Grund vorha_nden, andere molekulare Mengen zu verwenden, Ss ist jedoch von Vorteil, das Phenolat und 4-^Chlorpyrimidin in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 10 oder mehr Moläquivalenten des· | dem Phenolat entsprechenden Phenols ?κ erhitzen. Das Phenol dient dann als Verdünnungsmittel und kann überdies auch Phenolat-Quel-Ie sein. Ist letzteres der Fall, wird ein Moläquivalent des Metallhydroxyds, das dem gewünschten Metallphenolat entspricht, Z₀B₀ Natrium-· oder Kaliumhydroxyd, zu einer ausreichenden Mengeeines Phenols der Formel XI zugegeben, so dass die gewünschte Menge Phenolat entsteht und überdies genügend Verdünnungsmittel . vorhanden ist*

Zur Herstellung des Gemisches aus Phenolat und Phenol-Verdünnungsmittel ist es oft von Vorteil, das Metallhydroxyd in fester Form zuzugeben und dann durch Vorerhitzen auf etwa 1QQ⁰G Wasser zu entfernen, Dem Gemisch aus Phenolat und i'heriql wird dann das Chlorpyrimidin zugegeben*

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Wahlweise können auch das Chlorpyrimidin, das Metallhydroxyd und das Phenol in einer zur Bildung des Phenolates und zur Verdünnung ausreichenden Menge zusammen gemischt und erhitzt werden«

Anstelle des oder zusätzlich zum Phenol-Verdünnungsmittel kann ein weiteres inertes, flüssiges Verdünnungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, verwendet werden, das die Bildung eines entsprechenden leichtflüssigen Reaktionsgemisches begünstigte

Das gewünschte 4-Phenoxypyrimidin gemäss Formel TII oder VIII kann nach herkömmlichen Verfahren von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden; dies geschieht beispielsweise im Falle der Verwendung eines Phenol-Verdünnungsmittels durch Zugabe wässriger Alkalimetallhydroxydlösung in ausreichender Menge, um dieses Verdünnungsmittel zu lösen, und anschiiessende Abtrennung des gewünschten Produktes durch Filtrieren oder Zentrifugieren« Das PhenoXypyrimidin kann gegebenenfalls durch herkömmliche Verfahren, wie ZoBe Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Iiösungsmittelgemißch, gereinigt werden.

Reaktion 2, bei der ein 4--Phenoxypyrimidin der Formel ¥11 oder VIII mit einer Percarbonsäure zur Bildung eines 1,2—Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidins der Formel V oder eines 1,6-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidins der Formel ti umgesetzt wird, kann durch Mischen der beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, durchgeführt werden« Wie erwähnt, eignen sich Percarbonsäuren allgemein für diese Oxydation; vorzugsweise werden jedoch Perbenzoesäuren der Formel XII verwendet. Sie sind dem Fachmann bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, vgl« z.B. Braun, Organic Syntheses, Bd. I, 2. Aufl., S«431 (1941) ,und Silbert et al., J. Org. Chem. 27, S₀ 1336 (1962).

Wenn n^ die ^ahl 2 oder eine höhere Zahl darstellt, können in Formel XII die Substituenten W gleich oder verschieden sein, Beispiele für Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, für niedere Alkylgruppen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen sowie isomere Formen derselbeu_o Als

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Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind Methoxy-,. Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-j Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Octyloxygruppen und isomere Formen derselben zu nennen. Oxydierende Säuren der Formel XII sind Z₀B. Perbenzoesaure,. o-, m- und p-Chlor- und -Bromperbenzoesäure, 3,5-Dichlorperbenzoesäure₉ 2,3,5»6-ietrachlorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 3>4-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p-Methoxyperbenzoesäure, 3-Nitroperbenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, 3-Chlor-4-niethoxyperbenzoesäure, 3-0hlor-4-nitroperbenzoesaure und dgl₀

Zur Umsetzung des Pyrimidine gemäss Formel VII oder YIII mit der Perbenzoesaure gemäss Formel XII werden die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur gemischt, die normalerweise unter etwa 50.0 und vorzugsweise zwischen etwa -10 C und +10 C liegt,, Höhere oder niedrigere Temperaturen können jedoch ebenfalls angewendet werden. Vorzugsweise v/erden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gemischt und so lange gerührt, tfs die Umsetzung praktisch vollständig erfolgt ist, wofür normalerweise etwa 1 bis etwa 8 Stunden erforderlich sind, Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise H- (niedo Alkyl-) pyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon; niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanole und JPentanole; niedere Alkenyl- und Glykolester niederer Carbonsäuren·wie Äthylacetat, Butyl- W acetat, Pentylacetat, Äthylenglykol-monoacetat und Diäthylenglykolmonoacetat sowie Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykol-monoäthyläther, Diäthylenglykol-monobutyläther und dgl. Das Molverhältnis des Pyrimidine gemäss Formel VII oder VIII zur Perbenzoesaure gemäss Formel XII kann in weiten Grenzen variieren. Geeignet sind Verhältnisse zwischen etwa 1 : 1 und 1 s 5, vorzugsweise zwischen etwa 1 : 1,5 und 1 : 2,5.

' Die erhaltenen 1,2-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel V und die 1,6-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel VI können durch herkömmliche Verfahren von dem Oxydations* gemisch abgetrennt werden, beispielsweise durch allmähliches Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, lösung des

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erhaltenen basischen Produktes in wässriger. Säure, ζ.B₀ Salzsäure, Entfernung unerwünschter, wasserunlöslicher Reaktionsprodukte durch Filtrieren, Neutralisieren des sauren Filtrats und Abtrennen des Produktes nach formel V oder VI durch Filtrieren, Extrahieren oder Öhromatographie. Das isolierte Material kann nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden, z_eB_o durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel oder einer Kombination aus zwei !lösungsmitteln, oder durch Bildung eines Säureanlagerungssalzes wie z,B, des Hydrochloride oder des sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, wobei gegebenenfalls anschliessend das Salz in der üblichen Weise wieder in die freie Base überführt werden kann_e

Reaktion 3, die zwischen einem Pyrimidin der Formel V oder VI und einem sekundären Amin der Formel R₂H, bei der R₂ obengenannte Bedeutung besitzt, erfolgt, kann durch Mischen dieser beiden Reaktionsteilnehmer und Erhitzen des Gemisches auf Temperaturen von etwa 100 bis etwa 200 C, vorzugsweise von etwa 125 bis etwa 175°O durchgeführt werden» Mindestens 1 Moläquiva— lent des Amins wird mit jeweils 1 Moläquivalent des Pyrimidine gemischt» Es ist in der Regel vorteilhaft* das Amin im Überschuss, beispielsweise in einer Menge von etwa 2 bis etwa 20 Moläquivalenten oder mehr je Moläquivalent Pyrimidin zu verwenden« -Das im Überschuss vorhandene Amin wirkt dann als Verdünnungs» mittele Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann in dem Reaktionsgemisch enthalten sein«, besonders eignen sich für diesen Zweck die Dialkylformamide^ insbesondere jene, deren Dialkylsubstituenten die gleichen sind wie diejenigen am Austauschamin (vgl, Reaktion 3) sowie Alkanole«

Wenn der Siedepunkt des Amins relativ niedrig liegt, so dass das Amin möglicherweise während des Erhitzens aus dem Reaktionsgefäss entweicht, empfiehlt sich für die Erhitzungsstufe die Verwendung eines geschlossenen Gefässes, beispielsweise eines starkwandigen, abgedichteten Glasrohre ^oder eines geschlossenen Metallautoklaven«

Normalerwelse ist eine Reaktionszeit von etwa 1 bis etwa 20 Stunden erforderlich· Der erwünschte Austausch gemäas Reaktion erfolgt im allgemeinen bei höheren Temperaturen schneller als

10002 1/2

-H-

bei niedrigeren« Wenn der Phenoxyrest 2 oder 3 Halogensubstitu— enten aufweist, d,h„ wenn η in Formel V oder VI die Zahl 2 oder 3 ist, erfolgt der Austausch normalerweise schneller und bei geringeren Temperaturen als wenn weniger oder keine Halogensubstituenten vorhanden sind_e Im letzteren Fall, insbesondere wenn kein Halogensubstituent im Phenoxyrest vorha_nden ist, lasst sich die Austauschreaktion oft dadurch beschleunigen, dass man dem Reaktionsgemisch metallisches Natrium- oder Kalium zugibt, Vorzugsweise setzt man etwa 1 Atomäquivalent Alkalimetall pro- Moläquivalent Pyriraidin zu₀ Mit dem Alkalimetall zugeführte katalytische Mengen einer Lewis-Säure ₉ wie z„B_o Ferrichlorid, beschleunigen oft die Austauschreaktion oder ermöglichen niedrigere Reaktionstemperatüren» Etwa 0,01 bis 0,001 Moläquivalent Ferrichlorid.. je Atomäquivalent Alkalimetall entsprechen im all- . gemeinen"der geeigneten katalytischen Menge»

Für diesen Zweck geeignete sekundäre Amine sind z.B. Oimethylamin, Diäthylamin, N-Methyläthylamin, Dipropylamin, M-Äthylisopropylamin, sece-Di-butylamin, N-Methylbutylamin, Dipentylamin, N-lthyl-2,4"-dimethylpentylamin, N-Methyloctylamin, Diheptylamin, Biallylamin, H-Methylallylamin, Di-(I-methylallyl)amin, Di-(2-methylallylj-amin, N-Äthyl-i-methylallylaminj N-I⁾ropyl-2-äthylallylamin, Di-(2~pentenyl)amin, Bi-(3-butenyl)-amin, Di-(4-hexenyI amin, F-Butyl-2-butenylamin, If-Methylcyclohexylamin, Dicyclohexyl· amin, U-Äthylbenzylamin, Dibenzylamin, Di*-(4-methyl—3-hexenyl)— amin, Äziridin, 2~Methylaziridin, 2,2-Dimethylaziridin, Azetidin, 2-Äthylazetidin, 3-Octylazetidin, 3*3-Dimethylazetidin_t 2,2,4*- Trimethylazetidin, Pyrrolidin, 2-Propylpyrrolidin, 3-Butylpyrroli*- din, 2-Isohexylpyrrolidin, 2,3-Dimethylpyrrolidin, 2,2,4-Trimethy: pyrrolidin, 2,5-Diäthylpyrrolidin, 3j4-DiOGtylpyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Äthylpiperidin, 4-Butylpiperidin, 2,4^6-Srimethylpiperidin,. 2-Methyl-5-äthylpiperidin, 3,5-Dipentylpiperidin, Hexahydroazepin, 2-Xthylhexahydroazepin, 4-tert„-Biutyl— hexahydroazepin, S^-Dimethylhexahydroazepin, 2,4»6-Tripropylhexahydrοazepin, Heρta_methy¹ enimin, 2-Methylheptamethylenimin, 2,4-Diisopropylheptamethylenimin, Octarnethylenimin, 4-Isooctylootamethylenimin, Morpholin, 2-lthylmorpholin., 2-Methyl-5-äthylmorpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, H-Methyipiperazin und dergl.

Die gewünschten 1,2-Dihydro-1'—hydroxy-ö-alkyl-2—iminopyrimidin der Formel III oder 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-alkyl-6~iminopyrimidine der Formel IV können im allgemeinen in Form der freien Base durch Kühlen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25⁰C von diesem getrennt werden· Die freie Basenform fällt hierbei aus und kann nach herkömmlichen Verfahren wie ZoB₀ Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert werden_c Man kann aber auch das überschüssige Amin oder sonstige Verdünnungsmittel, falls vorhanden, durch Destillieren oder Abdampfen entfernen und die gewünschten Verbindungen nach herkömmlichen Verfahren, wie ZeB₀ fraktioniertes Umkristallisieren oder Extraktion gewin» nen. Das abgetrennte Pyrimidin ka_nn dann gegebenenfalls in herkömmlicher Weise, z»B„ durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie gereinigt werden· Wahlweise kann auch ein Säureanlagerungssalz wie z.B. das HydroChlorid oder sauere Phosphat des Pyrimidinproduktes gebildet, durch Umkrista lisieren gereinigt und dann gegebenenfalls in der üblichen Weise in die freie Base rückgeführt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiterhin erläutern, ohne sie jedoch zu begrenzen?

Beispiel 1 Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl~2- ^rpiperidinomethyl)-imino7-4-(i^<-pyrrolidinyl')-

. ■·' pyrimidin ~

Aus 37$igem Formaldehyd (etwa 1,2 ecm, 0,015 Mol und etwa 16 ecm Essigsäure wurde bei etwa 1O⁰C eine Lösung hergestellt· Dann wurden der Lösung etwa 1,7 g (0,02 Mol) Piperidin langsam zugesetzt. Dieses Gemisch wurde gerührt, bis es klar war (ewjta 10 Minuten), dann wurden langsam etwa 2,9 g (0,015 Mol) 1,2-Dihydro-i-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin zugegeben·

Die erhaltene Lösung wurde etwa 20 Stunden lang annähernd bei Raumtemperatur gerührt und ans chi ie sifend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Der hierbei erhaltene Rückstand wurde zunächst mit Diäthyläther extrahiert und anschliessend mit einer wässrigen Natriumhydroxydlö'sung und Chloroform geschüttelt, Nach dem Verdampfen ergab die chloröformhaltige Schicht etwa 0,6 g

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nicht umgesetztes Ausgangspyrimidin,

Der Diäthyläther-Extrakt wurde zur Trockne verdampft« Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumhydroxydlösung und Chloroform geschüttelt, und das G-emisch anschiiessend filtrierte Die Chloroformschicht wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit siedendem Hexangemisch (.etwa 5 x 100 ecm) extrahierte Der Extrakt wurde auf etwa 100 ecm eingedampft, gekühlt und filtriert,

N'ich dem Filtrieren erhielt man etwa 1,2 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 163 - 166⁰C, ^₈S sich als 1,2-Di-

hydro-1-hydroxy-6-methyl-2-£rpipefidinomethyl)-imino7-4-(i-" pyrrolidinyl)-pyrimidin erwies« Die Ausbeute betrug etwa 28 $₀

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: Für CjcH^iyä:

0$ W/o W°

Berechnet: C 61,82} H 8,65; N 24,04

Gefunden : C 62,94; H 9,07; N 22,86.

Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend

von:

1 j, 2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino~-6~methyl-4-dimethylaminopyrimidin

4-d ime thyLaminpyr imidin 5

" bei Verwendung von 1^2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-diatlrylaminpyrimidin erhält man 1, Z-DihydrO-i-hydroxy-o-methyl-g-. £"(piperidinomethyl)-imino7-4-diäthylaminopyrimidinj aus 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dibutylaminopyrimidin wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy«6-methyl-2-^"(piperidinomethyl)-imino/-4-dibutylaminopyr imidin;

aus 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-diallylamiJαopyrimidill wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-£"(piperidinomethyl)-imino7-4-diallylaminopyrimidin; "

aus 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dicrotylaminopyrimiM din wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-^""(piperidinomethyl)— imino7-4-dicrotylaminopyrimidin; ·
aus 112-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-/c[i-( 2-hexenyl )-

10Sa21/2-13ß

amino7-pyrimidin wird 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-o-methyl^-^Cpiperi-

aus 1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-ö-methyl^-dibenzylaminopyrimidin wird 1,2-Oihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-^~(piperidinomethyl)-imino7-4-dibenzylaminopyrimidin;

und aus 1,2-Dihydra-1-hydroxy-2-imino-6-methyl~4-diphenäthyl-aminopyrimidin wird 1,2-Dihydro-1~hydroxy-6-methyl-2-^""(piperidinomethy3)-imino7~4~diphenäthylaminopyriniidin erhalten} unter Verwendung von 1 _ϊ2--Dihydro-1-hydroxy-2.-iInino-6-methyl-4-dicyclohexylaminopyrimidin erhält man 1,2~Dihydro-1-liydroxy-6-methyl-2-/""(piperidinoinethyl)-imino7-4-dicyclohexylaniinopyrimi-

aus 1 _>2-I⁾ihydro-1-}iydroxy-2-iniino-6-iiiethyl-4-/H^l-met]ayl-(4-tert_ebutylcyclohexyl)~amino7-pyrimidin.wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-emethyl-2-/""(piperidinometliyl)-imino7-4-^n-methyl-(4-tert_e-butyl- cyclohexyl)-amino7-pyrimidin;

aus 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-metliyl-4-(i-azetidinyl)-pyrimidin wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-^"*Cpiperidinomethyl)-imino7-4-(1-azetidinyl)-pyrimidin;' aus 1,2-Dihydro-1 -hydro xy-2-iπlino-6-methyl-4-^T- (2-me thylpyrrolidinyl)__7-pyrimidin wird 1,2-Dih.ydro-1-hydroxy-6-meth.yl-2-C(piperidinomethyl)-imino7-4-^T-{2-methylpyrrolidinyl)_7"-pyri- midin;

aus 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-^1-(3-äthylpyrrolidinyl^^-pyrimidin wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6«-methyl-2-/Tpiperidinomethyl)-imino7-4-^T-(3-äthylpyrrolidinyl)_7-pyi'imidin;

aus 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-_i/T-( 2,5-dimethylpyrrolidinyl)_7-pyrinidin wird 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-ö-methyl^- £""( piperidinome thyl )-imino7-4-£T-( 2,5-dimethylpyrrolidinyl )J7-pyrimidln;

aus 1,2-Dlhydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2-methyl-5-äthylpiperidino)-pyrimidin wird 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-e-methyl^- ^rpiperidinomethyl)-imino7-4»(2-methyl-5-ithylpiperidino)-pyrimi_T dia;

und aus 1,H-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(3-isopropylpiperidlno)-pyrimidin wird 1_r2-Dil37dro-1-hyGlroxy-6-*iiietliyl-2<-

109821/2135

^""(piperidinomet]ayl)-imino7-4-(3-isopropylpiperidino )-pyrimidin erhalten;

unter Verwendung von 1,2-Oihydro-1-hydroxy-2~imino-6--methyl-4-(2,4,6-trimethylpiperidino)-pyrimidin erhält man 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2~/""(piperidinomethyl )-imino7-4-(2, 4,6-trimethylpiperidino)~pyrimidinj

aus 1,2-Oihydro--1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-( 1 -hexahydroazepinyl * pyrimidin wird 1, 2-Dihydro~1Hlydroxy~6HIlethyl-2-/"^ί'(piperidino-

aus 1,2~Dihydro-1»hydroxy-2-imino-o-methyl-4~^T-(4-tert _β-butylhexahydroazepinyl)J7-pyrimidin wird 1 ,2~Oihydro-1-hydroxy~6-' methyl-2-/"'(piperidinomethyl)-imino7-4"-^1~" (4-tert ο-butylhexa-

hydroazepinylj/^pyriinidin;

aus 1,2—Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-nlethyl-4-heptamethyleniπlinopyrimidin wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-/~(piperidinomethyl)-imino7~4-heptamethyleniminopyrimidin;

aus 1,2-Dihydro~1 -hydroxy-2-i1aino-6-methyl-·4'-octamethyleniminopyrimidin wird 1,2~I)ihydro-1~hydroxy-6-methyl-2-£~(piperidinmethyl)-imino7'-4-octamethyleniminopyriinidin;

aus 1 ψ 2-Dihydro-1 -hydroxy-2-iInino-6-methyl-4*-πlorpholinopyriII^idin wird 1,2-Oihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-^""(piperldinomethyl)-imino7 4-morpholinopyrimidin;

ψ aus 1,2-Dihydro~1~hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2-'äthylmorpholino)-

pyrimidin· wird 1,2-D ihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-^""( piper idinomethyl)-imino7-4-(2-äthylmorpholino)-pyrimidinj

und aus 1,2-Dihydro-1-hydroxy-*2-iniino-6-methyl--4-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrimidin wird 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-_i{" (piperidinomethyl)-imino7-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrimidin erhalten;

unter "Verwendung von 1,2~Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-äthyl--4~ piperidinopyriraidin erhält man 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-äthyl-2- ^~(piperidinomethyl)-imIno7-4-piperidinopyrimidin;

aus 1 ₉ 2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-propyl-4-piperidinopyriraidin wird 1,2-Dihydro-1 -hydroKy—6-propyl-2-£'"(piperidinomethyl )-iraino7-4-piperidinopyrimidinj

1 0 9 8 2 1/213 B

aus 1, E-Dihydro-i-liydroxy-Z-imino-o-terti-butyl-^piperidinopyrimidin wird 1, 2-:Dihydro-1-hydroxy-6-tert₍s-butyl~2-_/r~(pipereidinomethyl )-imino7-4-piperidinopyrimidin;*

aus 1,Z-Dihydro-i-hydroxy-Z-imino-o-octyl-^piperldinopyrimidin wird 1,2-I)ihyaro-1-hydroxy-6-octyl~2-£~(piperidinomethyl)~imino7-4-piperidinopyrimidin;

aus 1,2-Dihydro-1 ~h.ydroxy-2~imino-5>6~dimethyl-4-piperidinopyrimidin wird 1,2-I)ihydrQ-1-hydroxy-5_i6~dimethyl-2--£~(piperidirLometliyl)-imino7-4-piperidinopyriniidin.|

aus 1,2~Dihydro-1 -hydroxy-2-imin-5-met]iyl-6-äthyl-4-piperidinopyrimidin wird 1,2-I)iliydro-1-hydroxy-5-niei;liyl-6-ät]iyl-2-/""(piperi· dinomethyl )-imino7-4-piperidinopyrimidiii5

und aus 1,2-Dillydro-1-lIydroxy-2-imino-5·*octyl-6-propyl-4-piperidinopyrimidin wird 1,2-Dihydro-1-liydroxy«'5-oötyl-6*-propyl-2-/~(piperidinomethyl)-imino7-4-piperidirLopyrimidin erhalten;

während man unter Verwendung von 1,2r-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5-tert,-"butyl—6-propyl-4-piperidinopyrimidin wiä?d 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-5~terte -butyl-e-propyl^-^C piperidinomethyl )-imino7-4-piperidinopyrimidin etc« erhält.

In der gleichen V/eise können die als Ausgangsstoffe geeigneten 1,6-Dihydro-Verbindungen verwendet werden» Man erhält Z₀B₀ ausgehend von:

1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-piperidinopyrimidin das 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-/""(piperidinomethyl )-imino7-4-piperidinopyrimidin}

aus 1_?6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dimethylaminopyrimidin erhält man 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-^""(piperidinomethyl ) -iminfi7""⁴-"^dime thylaminopyrimidini

. aus 1,6-D ihydro-1 -hydroxy-2-me thyl-6- imino-4-di"butylaminopyrimidin wird 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-₍£'"(piperidinomethyl)-imino7-4-di"butylaminopyrimidin;

aus 1,6-Dihydro-1 -hydroxy-2-me thyl-ö-iminQ^-diallylaniinopyriniidin wird 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-£tpiperidinomethyl)-imino7-4-diallylaminopyrimidin}

1 09821/213S

aus 1,6-Dih.ydro-1'-hydrox3r-2-met]iyl-6-iiiiino-4-^5i-(2-hexenyl)-' amino7-pyrimidin wird 1,6-Dihydro~1-hydroxy-2-methyl~6~^Tpiperi-• dinomethyl)-imino7~4-^d*i-( 2-hexehyl)-amino7-pyrimidin;

und aus 1,6-Dihydro-1~liydroxy-2-met]iyl-6-iiiiino-4-di'benzylaminopyrimidin wird 1, e-Dihydro-i-hydroxy^-methyl-ö-^'CpiperidinomethylJ-iminc^^-di'benzylaminopyrimidin erhalten, während man ausgehend von , . - ■

1 ,ö-Dihydro-i-hydroxy^-methyl-e-imino^-dicyclohexylaminopyrimidin das 1, 6~Eihydto-1-hydroxy~2-methyl-6-^~(piperidinomethyl)-<imino7-4-dlcyclohexylaminopyrimidin erhält usw,

Ebenso kann man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 durch Umsetzen von Pyrrolidin anstelle von Piperidin mit 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin 1,2-D ihy dr o-1 -hy dr oxy-6 -me thyl-2 -/"* (1 -py r r ο 1 id inylme thyl) - imino7- 4-(i-pyrrolidinyl)-pyrimidin herstellen,,

Desgleichen "erhält man unter Verwendung von:

1,6-Dihydro-1 -hydroxy-2-methyl-6-imino-4-/T-( 2,5-dimethyl·^ pyrrolidinyl)_7-pyrimidin 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2~methyl-6- ^~(i-pyrrolidinylmethyl)-imino7~4-£""1-(2,5-dimethylpyrroiidinyl27· pyrimidin}

ausgehend von 1,6-Dihydro-i-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2-methyl-5-äthylpiperidino)-!-pyrimidin erhält man 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-™ methyl-6-^~"( 1 -pyrrolidinylmethyl )-imino7-4-( 2-me thyl-5-äthylpiperidino)-pyrimidin;

aus 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(1-hexahydroazepinyl)-pyrimidin wird 1,ö-Dihydro-i-hydroxy-^-methyl-e-^'Cipyrrolidinylmethyl)-imino7-4-(1-hexahydroazepinyl)-pyrimidin;

aus 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-heptamethyleniminopyrimidin wird 1,6~Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-^"(i-pyrrolidinylmethyl )-imino7-4-heptamethyleniminopyrimidin5

aus 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2-äthylmorpholino )-pyrimidin wird 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-^"(1-pyrrolidinyl· methyl)-imino7-4-(2-äthylmorpholino)-pyrimidinj

109821/2135

aus 1 _s6-Dihydro--1-liydroxy--2-metliyl-6-imino-4-(4-methyi-1'»piperazinyl)-pyrimidin wird 1,6-Dihydro-1 -hydroxy-2-methyl-ß-^"' (1 pyrrol idinylmetliyl )-imino7-4-( 4-methyl-1 -plperazinyl )-pyrimidin;

aus 1,6-I)illydro-l-llydroxy-2-octyl-6-iIIlino-4-piperidinopyrimidin ■wird 1,6-Dihydro-1 -hydroxy-2-octyl-6-£~( 1 -pyrrol idinylme thy I )-imino7-4-pipe^id.inopyrimidin und aus

1,6-D ihydro-1 -hydroxy^-propyl-^-octyl-ö-iminO^-piperidinopyrimidin -wird 1,6-D ihydro-1-hydroxy-2-propyl-5-octyl~6- ^~(i-pyrrolidinylmethyl)-imino7-4-piperidinopyrimidin erhalten usw.

Beispiel 2 Herstellung iron 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-ö—methyl-2-—' /"" (piperidinomethyl 3-imino7~4-pi~peridinopyrimidin

Man sifrellte eine lösung aus etwa 2,4- ecm (0,03 Mol) 37$igem formaldehyd und etwa 32 ecm Essigsäure "bei etwa 1O⁰O her und gab etwa 3,4 g (ö»04 ^ol) Piperidin zu. Man rührte dieses Gemisch bei etwa 1O⁰G und vereinigte es mit etwa 6 g (0,029 Mol) 1,2-Dihydro—1 -hydroxy—2—imino—6-methyl-4^i-Piperidinopyrimidin. Die se l(ösung 'wurde gerührt, wobei man die temperatur etwa auf Raumtemperatur ansteigen liess,

Dann warde die lösung unter "vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Diäthylätherlösung wurde mit feuchtem Hatriumbikarbonat geschüttelt, anschliessend filtriert, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Irockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit etwa 800 ecm Hexangemisch extrahiert, der Extrakt wurde gekühlt. Man stellte fest, dass sich daraufhin ein kristallines -Produkt bildete, das man gewaaann.

Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von etwa 174° - 179⁰C, es erwies sich als 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-^~(piperidinomethyl)-iminO7-4-piperidinopyr.imidin, Die Ausbeute betrug etwa

11 t. ' "-"-■■■■■■

Analyse für O₁₆H₂₇N₅O:

Berechnet:	σ	62	,92;	8,	91;	22	,93
Gefunden :		62	,94;	8,	50;	2-1	,88

10 0821/2135

-..22 -

Beispiel 3 Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-e-.methyl ^eiS£" ³ ■ 2-/""(piperidinomethyl)-imino7-4-morpholino-

pyrimidin _; —_ - ■

Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 wurde 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholinopyr:uiiidin in Gegenwar^

-Ten Essigsäure mit Formaldehyd'und Piperidin umgesetzt Es /^_11-dete sich eine kristalline Verbindung mit einem Schmelzpi;^_{t von} etwa 191° - 194⁰O₉ Die Verbindung, die in einer Ausbeui^ _{von etwa} 3,7 i° gewonnen wurde, erwies sich als 1,2-Dihydro-1-h ^roxy-6-methyl-2-^Cpiperidinomethyl)-imino7-4-morpholinopy^_imidino

Analyse für O₁₅H₂^N₅O₂

G <fo H io ,4 o/₀

Berechnet: 57,48; 8,23; /22,35

Gefunden : 57,63; 8»35; ;/ 22,58.

Beispiel 4 Herstellung von 1,2-Dihyt_tr_i)f₁ __h ^

2-/~ (dimethylaminome t^f\) _i_mino/-4-

pyrimidin_ - /^ -

Entsprechend der Verfahr^eBSvi%i_se des Beispiels 2 wurde 1,2-D£&ydro 1 -hydroxy-2-im:Ino-6-me'i&hyl-4-mo^pJaöiinopyrimidin in Gegenwart " von Essigsäure-^^mit. lO^-maldelirä~ und Dimethylamin- umgesetzt. Es entstand eine-kristall ine Verbindung mit einem Sj3toreT^plIn¥flmrr-~-- etwa 154 - 1556 C, die sich als 1 ^V-Bihydro-i-hydroxy-ö-methyl-²-Z~C^dime^^hy¹i^am^^^met^yl)-imino7-4-morpholinopyrimidm erwies« Die Ausbeute ν betrug etwa 12,5 io„

\ Anallyse für C₁₂H₂ ^N₅P₂ «1/2^0:

C^ H io N fa .

Berechnet-: 52,_;i0j 8,08; 25,34

Gefuiadem '1 52,,13J 8,04; 25,21.

Die e-rfimdungsgemässen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam ' und kennen als Mittel zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt werden. Sie können in Verbindung mit einer verträglichen pharmazeutischen Trägersubstanz oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungsform z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Granalien, Syrups, Elixiere, Suppositorien, sterile Wasser» oder Pflanzenöldispersionen für pärenterale Anwendung und dgl.

1 0 3 8 2 1 / 2 1 3 S

^verabreicht werden. Sie können allein oder in Verbindung mit' a&deren Arzneimitteln wie z,B. Diuretika, peripheren Gefässerwei^erungsmitteln, Tranquilizer, Sedativa, Muskelentspannungsmitt&ln, Antihistaminen und dgl. verwendet werden.

=-Zur Herstellung von Pulvern wird der Wirkstoff-Bestandteil in eine geeignete feine Form zerkleinert und mit einem gleicherweise zerkleinerten Streckmittel versetzt. Als Streckmittel können essbare Kohlehydratstoffe wie ζ*Β_β Stärke verwendet werden. Die Zugapf von Süßstoffen sowie Geschmackskorrigentien kann vorteilhafterweise ebenfalls erfolgen.

Kapseln kann man durch Herstellung eines Pulvergemischeβ in beschriebener Weise und Füllung geformter Gelatinehüllen mit ,-,diesem Gemisch k#^te3JLen. Als Hilfsmittel für das Füllen kann zuvor^dem Pjy^vergemiscla/^n Gleitmittel wie z,B_e Talkum, Magne-

umsteajFat oder CaIciumst^eafeat zugegeben werden.

Tabletten steilt^ma^dmasek BilÜung^eiiie^L Pulvergemisches, Granu-/Xi er en oder Formgranulieren C&3J4gglng)y XüBßtzung- eines Gleitmittels und Pressen in Tablettenforl^jft^^-^Zu^Bildung des PuI- ====^exg^mTs~cEeF^^8i^etzt -man den entsprechende .zerkleinerten Wirkstoffbestandteil mit einem Streckmittel oder Trägerstoff wie z.B, Stärke, Milchzucker, Kaolin, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat und dgl. Das Gemisch'kann man granulieren, indem man es mit einem Bindemittel wie z.B, Syrup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Akaziengummi-Schleim benetzt und durch ein Sieb presst. Neben dem Nassgranulieren hat man auch die Möglichkeit, das Pulvergemisch zu formgranulieren (slugging) d«h, in eine Tablettiermaschine einzuführen und die dadurch anfallenden grossen Tabletten in Granalien zu zerbrechen. Um ein Anhängen an den Tablettierformen zu vermeiden, wird das Granulat weiterhin mit Gleitmitteln ■versehen, wie z.B, mit Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder mineralischem Öl. Das mit dem Gleitmittel versehene Gemisch kann dann zu Tabletten gepresst werden, Ausserdem kann man die Tabletten mit einem Schutzüberzug versehen, der aus einer/ Versiegelungsschicht aus Schellack, einer Schicht Zucker und Methyl·- zellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs besteht.

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Oral zu verabreichende Flüssigkeiten können in Einheitsdosierungsformen, v/ie Z₀Bo Syrups und Elixieren hergestellt werden, wobei ein Teelöffel der Zusammensetzung eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffbestandteils zur Verabreichung enthält.

Ein Syrup kann dadurch hergestellt weräden, dass der Wirkstoff in einer geschmacklich entsprechend aufbereiteten wässrigen Saccharoselösung dispergiert wird. Hach der gleichen Methodelässt sich unter Verwendung eines wässrig-alkoholischen Trägerstoffes ein Elixier herstellen. Die Verwendung von Elixieren als ^räg.erstoff empfiehlt sich, wenn die Zusammensetzung ein in Wasser ungenügend lösliches therapeutisches Mittel als Bestandteil enthält» · .

Für parenterale Verabreichung können wässrige Flüssigkeiten in Einheitsdosierungsform hergestellt werden; hierzu wird eine abgemessene Menge des aktiven Bestandteils in eine Ampulle gefüllt, und die Ampulle samt Inhalt wird sterilisiert und verschlossen« Eine Ampulle mit sterilem Wasser als Trägermittel, das zur Bildung einer Dispersion vor der Injektion dient, kann beigegeben werden» Gegebenenfalls kann das sterile Wasser eine Puffersubstanz oderein Lokalanästhetikum gelöst enthalten. Für parenteral anzuwendende wässrige Lösungen kann man auch ein pharmakologisch veträglxches S_alz_ des Wirkstoffs wie zuvor aufgeführt verwenden*, , ' , ₌

Ausserdem kann man auch parenteral anzuwendende Suspensionen bilden, indem man den Wirkstoff mit zusätzlichen Hilfsmitteln oder ohne solche in einem parenteral verträglichen pflanzlichen Öl suspendiert, die Suspension in Ampullen abfüllt und sterilisiert.

Für orale Anwendung in der Veterinärmedizin kann man dH8 Wirkstoff zweckmässigerweise als Futtervorgemisch zubereiten» Das Vorgemisch kann aus dem aktiven Bestandteil in Mischung mit einem geniessbaren pharma_zeutischen Streckmittel wie z.B. Stärke, Hafermehl, Mehl, Cälciumcarbonat, Talkum, getrocknetem Fisch- ■ · mehl und dgl. bestehen und wird dam normalen Futter beigemengt, so dass dem Tier beim Füttern das Arzneimittel zugeführt wird«,

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Die im Rahmen der Beschmbung und der Ansprüche benutzte Bezeichnung "Einheitsdosierungsform" "bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einzeldosen für Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, dass in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen. Streckmittel, ragerstoff oder Vehikel die gewünschte therapeutische "Wirkung erzielt wird,, Die Angaben über die neuartigen Einheitsdoslerungen der Erfindung ergeben sich zwingend aus und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und der besonderen therapeutischen Wirkung, die erzielt werden soll, (b) den in der Technik des Mischens solcher Wirkstoffe für therapeutische Zwecke begründeten Einschränkungen gemäss den Ausführungen der Beschreibung, als -Merkmale der Erfindung. Beispiele geeigneter Einheitsdosierungsformen gemäss der Erfindung sind Tabletten, Kapseln₈ Pillen, Pulverbeutel, Granulate, Waffeln, Kachets, Suppositorien oder dergl.

In welcher Menge der Wirkstoff zu verabreichen ist, hängt von Alter und Gewicht des Behandelten, dem jeweiligen zu behandelnden Zustand, der Verabreichungshäufigkeit und dem Verasbreichungsweg ab. Der Dosierungsbereich erstreckt sich von etwa 0,1 bis etwa JO mg, vorzugsweise von etwa 0,3 bis etwa 10 mg, je kg Körpergewicht,

Die folgenden Beispiele behandeln die Verwendung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel. Sie betreffen die diesbezügliche Anwendung von 1,2-Dihydro-i-hydroxy-6-methyl-2-^~(piperidinomethyl)-imino7-4-piperidinopyrimidin und 1,Z-Dihydro-i-hydroxy-o-methyl-Z-^Cpiperidinomethyl)-imino7-4-(i-pyrrolidinyl)-pyrimidin. Die anderen neuen Verbindungen der Erfindung können in ähnlicher ^vveise verwendet werdenj die nun folgenden Beispiele sind daher nicht als einschränkend zu betrachten. .

Beispiel 5 Tabletten

Aue folgenden Bestandteilen werden 20.000 gekerbte Tabletten für die orale Applikation hergestellt, die jeweils 200 Milligramm

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1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2~/~(piperidinomethyl )~imino7-4-piperidinopyrimidin in Form der freien Base enthalten:

1»2-Dihydro_1-hydroxy-6-methyl-2-/rpiperidinometiiyl)-imino7-4-piperidinopyrimidin in feinstzerteilt er Form 4 000 Gramm

Stärke, U.S.P. 350 Gramm

Talkum, U»S.P, 250 Gramm

Calciumstearat 35 Gramm

Das feinstzerteilte 1, 2-Dihydro-t-hydroxy~6-methyl-2-^~"(piperidinomethyl)-imino7■■■·4-piperIdinopyriπlidin in Form der freien Base -wird mit einer 4$igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Methylcellulose U,S*P. (15ΟΟ ~ Centipoises) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird ein Gemisch aus den restlichen Bestandteilen "beigemengt, und das Gemisch, das man zuletzt erhält, ■wird zu Tabletten von geeignetem Gewicht gepresst.

Beispiel 6 Kapseln

Aus folgenden Bestandteilen werden 20.000 zweiteilige harte Gelatinekapseln für orale Verabreichung hergestellt, die jeweils 100 Milligramm 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-methyl-2-£""(piperidinomethyl)-imino7-4-piperidinopyrimidin enthalten:

1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-/"*(piperidino-

methyl)-imino7-4-piperidinopyrimidin 2 000 Gramm

Milchzucker, U₀S.P₀ ■■=- 1 000 Gramm

Stärke, U.S«P. 300 Gramm

Talkum, TJ,S.P. 65 Gramm

Calciumstearat 25 Gramm

Das feinstzerteilte 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-/"*Cpiperidinomethyl)-imino7~4-piperidinopyrimidin wird mit dem Gemisch aus Stärke und Milchzucker vermengt und anschliesaend mit dem Talkum und Calciumstearat versetzt, D_as Gemisch, das man am Schluss erhält, wird in der üblichen Weise zu Kapseln verar-beitet.

Wenn man für den obigen Ansatz anstelle der 2 000 Gramm 200, 500,

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1 000 und 7 000 Gramm -verwendet, kann man Kapseln herstellen, die jeweils 10, 25, 50 und 350 Milligramm 1,2-Dihydro-i-liydroxy-6-methyl-2-£""(piperidinomet]iyl)--imino7-4-piperidinopyrimidin in Form der freien Base enthaltene

Beispiel 7 Elastisch^weiehe Kapseln

Einteilige elastisch-weiche Kapseln für orale Verabreichung mit einem ^ehalt von je 5 Milligramm 1,2~Dihydro-1~hydroxy-6-methyl-2-£~(piperidinomethyl)-imino7~4-( 1-pyrrolidinyl )-pyrlmidin werden in der üblichen Welse hergestellt, wobei man zuerst den pulverisierten Wirkstoff in genügend Maisöl dispergiert, so dass sich das Gut zu Kapseln verarbeiten lässt« .

Beispiel 8 Wässriges Präparat

Bin wässriges Präparat für orale Anwendung, das 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-/""(piperi Inomethyl )-imino7-4-piperidinopyri— midin in einer Konzentration von 50 Milligramm je 5 ecm des Präparats enthält, stellt man aus folgenden Bestandteilen hers

1,2-Dihydro-i -hydroxy-6-me thyl-2-^""( piper idino-

methyl)-imino7—4-piperidinopyrimidin 100 Gramm

Methylparaben U₀S₀P, 7,5 "

Propylparaben U.S.P.' · 2,5 "

Saccharin-Eatrium 12,5 " |

Cyclamat-Hatrium 2,5 " Glyzerin 3 000 ecm

Tragacanth-Pulver 10. Gramm

Orangenöl-Aromastoff 10 Gramm

F.D. und 0. Orange-FarHbstoff ' 7,5 " Entionisiertes Wasser ad 10 000 ecm

ι -

Beispiel 9 Parenterale Suspension

Eine für intramuskuläre Injektion geeignete sterile, -wässrige Suspension, die 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-methyl-2-/"(piperidiiiomethyl)-imino7-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin in einer Konzentration von·25 Milligramm je ecm der Suspension enthält, wird aus

109S21/213S

folgenden Stoffen hergestellt:

Polyäthylenglykol 4000, U₀S,P, Natriumchlorid Polysorbate 80, U₀S₀Po Natrium-metabisulfit Methylparaben U,S,P. Propylparaben U₉S₄P₀

1,2-Dihydro-1-yyy^Tppi dinomethyl)-imino7-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin in freier Sasenform (feinstzerteilt)

Wasser zur Injektion ad

Beispiel 10 Wässrige Lösung

3 Gramm 0,9 Gramm 0,4 Gramm 0,1 Gramm 0,18 Gramm 0,02 Gramm

2,5 Gramm ecm

Zur Herstellung einer.wässrigen Lösung für orale Anwendung, die 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-6-methyl-2--^""(piperidinomethyl )-imino7-4-(i-pyrrolidinyl )-pyrimidin in einer Konzentration von 25 Milligramm je 5 ecm Lösung enthält, werden folgende Bestandteile verwendet:

1,2-I3ihydro-2-hydroxy-6-methyl-2-/rpiperidinomethyl)-imino7-4-(i-pyrrolidinyl)-pyrimidin 5 Gramm

Entionisiertes Wasser ad 1 000 ecm

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Claims (1)

1. P A T E I T A F S P E Ü. G H E t

   1. Isomere Pyrimidin-ET-oxyde, nämlich 1,2-D!hydro-1-iiydroxy-6-alkyl-Z-(aminomethylimino)-pyrimidin der allgemeinen lOrmel

   und 1,6-Dihydro-i -hydroxy-2-alkyl-6-'(aminome'fchylimino )-pyrimidin der allgemeinen Formel

   in denen IL und R„ disubstituierte Aminoreste

   bedeuten, worin H₅ und H_g niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, nie-' dtre Aiyalkyl- oder niedere Oycloalkylgruppen däretellen, oder heterooyolischen Aminoreet« Aziridinyl- _% Azetidinyl-, Pyrro-

   lidinyl-, Piperidino- Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- oder 4-(nied„Alkyl)~piperazinyl bedeuten,, wobei jeder dieser heterocyclischen Reste an seinen Kohlenstoffatomen als Substituenten Null bis 3 niedere Alkylgruppen aufweisen kann und ein Stickstoffatom jedes dieser heterocyclischen Beste die Stelle der Bindung von R^ und R₂ darstellt; und in denen R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R^ eine niedere Alkylgruppe "bedeuten, sowie ihre Säureanlagerungssalze.

   . 2,1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-alkyl-2-(aminomethylimino)-pyrimidin * nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ^H-j ^e*ⁿ Piperidino-, Rp eine 1—Pyrrolidinylgruppe, R, ein Wasserstoffatom und R, eine Methylgruppe istο

   3, 1,2-Dihydro—i-hydroxy-6-alkyl—2-Caminomethylimino)-pyrimidin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-j eine Piperidino-, Rp eine Piperidinogruppe, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Methylgruppe ist.

   4e 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-alkyl-2-(aminomethylimino)-pyrimidin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ eine Piperidino-, Rp eine Morpholinogruppe, R^ ein Wasserstoffatom und R, eine Methylgruppe ist.

   5.1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-alkyl-2-(aminomethylimino)-pyrimidin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ eine Dimethylamino-, Rp eine Morpholinogruppe, R, ein Wasserstoff atom und R^ eine Methylgruppe ist.

   \ 6. Verfahren zur Herstellung der isomeren Pyrimidin-N-oxyde 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-alkyl-2-(aminomethylimino)--pyrimidin der Formel

   -CH₂Ii

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   und 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-alkyl-6-(aminomethylimino)-pyrimidin der Formel

   OH

   in denen IL und Rp disubstituierte Aminoreste

   "bedeuten, worin R₅ "und Rg niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkyl- oder niedere Cycloalkylgruppen darstellen oder die heterocyclischen Aminoreste Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholine- oder 4-(nied*Alkyl)-piperazinyl bedeuten, wobei jeder dieser heterocyclischen Reste an seinen Kohlenstoffatomen als Substituenten Hull bis 3 niedere Alkylgruppen aufweisen kann und ein Stickstoffatom jedes dieser heterocyclischen Reste die Stelle der Bindung von R| und Rp darstellt; und in denen R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R, eine niedere Alkylgruppe bedeuten«, dadurch gekennzeichnet, { ^da_BS 1,a-Dihydro-i-hydroxy-ö-alkyl^-iminopyrimidin der Formel

   bzw*. 1,6-Dihydro-1 -hydroxy-2-alkyl~6~iminopyrimidin der Formel·

   10982 1/2135

   in einem sauren Medium bei einer Temperatur von etwa O bis etwa-•90 C mit Formaldehyd, und einem sekundären Amin R..H umgesetzt wird, wobei R-., Rp, R* und R. die obengenannte Bedeutung besitzen.

   Für . The Upjohn Company

   Kalamazoo (Michigan, Y₈St.A.)

   Rechtsanwalt

   1Ü9821/2135