DE1695548A1 - Substituierte 4-Aminophenylessigsaeuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte 4-Aminophenylessigsaeuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695548A1 DE19681695548 DE1695548A DE1695548A1 DE 1695548 A1 DE1695548 A1 DE 1695548A1 DE 19681695548 DE19681695548 DE 19681695548 DE 1695548 A DE1695548 A DE 1695548A DE 1695548 A1 DE1695548 A1 DE 1695548A1
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Johann Dr Dahm
Dr Hovy Jan Willem Herman
Volker Dr Koppe
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Gustav Dr Schorre
Ernst Dr Schorscher
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Description

  • Substituierte 4-Aminophenylessigsäuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Es wurde gefunden, da# substituierte 4-Aminophenylessigsäuren der Formel 1 worin und Ra gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R3 Halogen, CF3, OH, NO2, CN, R7, OR7, SO-R7 oder SO2-R7, der eine der Reste R@ lI und der andere Halogen, R7, OR7 oder SR7, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen oder zusammen eine gogebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochene lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 14 C-Atomen, 27 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, A COOA1, CONA2A3, CONA4, C(=NOH)OH oder C(OR7)3, A1 H, ein gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehrfachbindungen und/oder eine OH und/oder eine NH2-Gruppe enthaltendes und/oder durch O ein- bis dreimal und/oder durch Y unterbrochenes und/oder verzweigte Alkyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, A5-NA4, Phenyl oder Aralkyl mit insgesamt 6 - 14 C-Atomen, A2 und A3 gleich oder verschieden sind und A1, A4 ein gegebenenfalls durch 0 oder Y unterbrochenes Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen, A5 Alkylen mit 1 - 6 C-Atomen, Y S,NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, N-Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7 - 10 G-Atomen bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Anhydride eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen, die von einer guten analgetischen und antipyretischen Wirkung begleitet ist.
  • So zeigte sich beispielsweise 2, 3 Dichlor-4-piperidino-. a-methyl-phenylessigsäure am W-Erythem des Meerschweinchens etwa 100 bis 150 mal so stark wirksam wie das bekannte Handelspräparat Ibufenac (p-Isobutylphenylessigsäure) bei annähernd gleicher akuter Toxizität der beiden genannten Substanzen an der Maus. Selbst gegenüber konstitutionell nicht vergleichbaren, sehr wirksamen und im Handel befindlichen Antiphlogistica, wie Phenylbutazon (1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-pyrazolidindion) und Indomethacin (l-p-Ohlorbenzoyl-5-methoxy 2-methyl-indolyl-3-essigsäure), weist 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methylphenylessigsäure entscheidende Vorteile auf. So ist die neue erfindungsgemäpe Verbindung gegenüber Phenylbutazon am W-Erythem des Meerschweinchens-etwa dreimal und im analgetischen Schleiftest an der Maus etwa anderthalbmal so wirksam bei etwa gleicher akuter Toxizität an der Maus und gegenüber Indomethacin gleich wirksam am UV-Erythem des Meerschweinchens bei nur etwa 1/25 der akuten Toxizität an der Maus.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin R1 bis R6 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Anhydride.
  • Ausgewählte Gruppen der Verbindungen nach der Erfindung sind insbesondere die folgenden: Verbindungen der Formel I, worin A COOAi bedeutet und A1 sowie R1 bis R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, n2 II, R3 Halogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, NH2, Soll3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten und A1 sowie R4 bis R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin 21 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Pentamethylen-Kette bedeuten.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1 und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte Pentamethylen-Kette bedeuten und A1 sowie R1 bis 24 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R4 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, NH2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R5 und 26 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte Pentamethylenkette bedeuten und A1 sowie 2X4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Hexamethylenkette bedeuten.
  • Verbindungen der Formel 1, worin A COOA1 und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Hexamethylenkette bedeuten und A1 sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 Halogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, NH2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte Hexamethylenkette bedeuten und A1 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte Tetramethylenkette bedeuten.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Tetramethylenkette bedeuten und A1 sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel 1, worin A COOA1, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, NH2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit i bis 4 C-Atomen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Tetramethylenkette bedeuten und A1 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • 1: Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und' R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substit.uierte 3-Oxa-pentamethylenkette bedeuten.
  • Verbindungen der Formel 1, worin A COOA1, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4-Atomen substituierte 3-Oxa-pentamethylenkette bedeuten und sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 Halogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, NH2, SCH3, SC2E5 oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 und 26 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-pentamethylenkette bedeuten und A1 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thiapentamethylenkette bedeuten.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, 25 und R6 zusammen eine gegebenenfalls eine oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thiapentamethylenkette bedeuten und A1 sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, 23 Halogen, vorzugsweise C1 oder zur NH2, NO2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen substituierte 3-Thiapentamethylenkette bedeuten und A1 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-hexamethylenkette bedeuten0 Verbindungen der Formel I, worin A COOnf, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-oxa-hexamethylenkette bedeuten und A1 sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, n, R3 Halogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, NH2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit i bis 4 C-Atomen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-hexamethylenkette bedeuten und A1 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-hexamethylenkette bedeuten.
  • Verbindungen der Formel I, worin A OOOA1, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls eine oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-hexamethylenkette bedeuten und A1 sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R1 vorzugsweise' Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2, H, R3 Halogen, vorzugsweise C1 oder Brr NO2, NH2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit i bis 4 C-Atomen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-llexamethylenkette bedeuten und A1 sowie lt4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten und A1 sowie R1 bis R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I, worin A COOA1, R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 lI, 23 Ilalogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, NH2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit i bis 6 C-Atomen bedeuten und A1 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Anhydride.
  • Die folgenden Einzelverbindungen sollen die Erfindung genauer charakterisieren: a-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure a-(4-Piperidino-3-clllor-2-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-chlor-2-brom-phenyl)-propionsäure a-(4-Piperidino-3-brom-2-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsäure cx- (4-Piperidino-3-brom-2-methoxy-phenyl) -propi onsäure a-(4-Piperidino-3-jod-2-metllyl-phenyl)-propiollsäure a-(4-Piperidino-3-jod-2-methoxy-phenyl)-propionsäure «-(4-Piperidino-3-methyl-2-chlor-phenyl)-propionsaurc α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure a-(4-Piperidino-3-nethyl-2-metlloxy-phenyl)-propionsaure a- (4-Piperidino-3-fluor-2-metllyl-phenyl)-propionsaure α-(4-Piperidino-3-methoxy-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-2-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methylmercapto-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methylmercapto-2-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methylmercapto-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methylmercapto-2-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure cx- (4-Piperidino-3-amino-2-chlor-phenyl) -propionsäure α-( 4-Pipe ridino-3-amino-2-me thoxy-phenyl ) -propi onsäure α-(4-Piperidino-3-nitro-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-nitro-2-methyl-phenyl)-propionsäure a- (4-Piperidino-3-nitro-2-methoxy-phenyl)-propionsaure α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-chlor-6-brom-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-brom-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-brom-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-brom-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-jod-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-jod-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methyl-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methyl-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-fluor-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methylmercapto-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methylmercapto-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-methylmercapto-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3,6-bis-methylmercapto-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-amino-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-amino-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-amino-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-nitro-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-nitro-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-nitro-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-brom-2-methyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-2-methyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methyl-2-chlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-2-chlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-brom-2-methoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methyl-2-methoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-brom-6-methyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-6-methyl-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-brom-6-chlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methyl-6-chlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methoxy-6-chlor-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-brom-6-methoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3-methyl-6-methoxy-phenyl)-buttersäure α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-buttersäure (+)-α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure (@)-α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure (+)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure (-)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure (+)-cx- (4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsa'ure (-)-a-(4-Piperidino-3-brom-2-ehlor-phellyl)-propionsäure a-(4-Pyrrolidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure a- (4-Pyrrolidino-2, 3-dichlor-phenyl)-propionsäure a-(o-Pyrrolidino-3-chlor-2-methoxy-phenyl)-propionsaure a-(4-Pyrrolidino-3-brom-2-metllyl-phenyl)-propionsäure a-(4 Pyrrolidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-brom-2-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure a-(4-Pyrrolidino-2, 3-dimethyl-phenyl)-propionsäure cx- (4-Pyrrolidino-3-methyl-2-methoxy-phenyl ) -pro£ionsa"ure α-(4-Pyrrolidino-3-methoxy-2-methyl-phenyl)-propionsäure cx-(4-Pyrrolidino-3-methoxy-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-6-methoxy-phenyl)-propionsäure a-(4-Pyrrolidino-3-brom-6-metllyl-phenyl)-propionsäure a-(4-Pyrrolidino-3-brom-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-brom-6-methoxy-phenyl)-propionsäure cx- (4-Pyrrolidino-3-methyl-6-chlor-phenyl)-propionsäure a-(4-Pyr} ^vlidino-3, G-dimethyl-pllenyl)-propionsäure cx- (4-Pyrrolidino-3-methyl-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-methoxy-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3-methoxy-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Pyrrolidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure a-(4-Homopiperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsaure cx- (4-IIomop iperidino-3-chlo r-2-methoxy-phenyl ) -propi onsäure α-(4-Homopiperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-brom-2-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-brom-2-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3methyl-2-chlor--phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methyl-2-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methoxy-2-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methoxy-2-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-chlor-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3,6-dichlor--phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-brom-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-brom-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-brom-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methyl-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methyl-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methoxy-6-chlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3-methoxy-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Homopiperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-3-chlor-2-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-3-chlor-6-methoxy-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure α-(4-Morpholino-3-chlor6-methylmercapto-phenyl)-propionsäure 4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenylessigsäure 4-Piperidino-2,3-dichlor-phenylessigsäure 4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenylessigsäure 4-Piperidino-3,6-dichlor-phenylessigsäure 4-Piperidino-2,3-dimethoxy-phenylessigsäure 4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenylessigsäure α-[4-(Di-n-butyl-amino)-3-chlor-2-methyl-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-n-butyl-amino)-2,3-dichlor-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-isopropylamino)-3-chlor-2-methyl-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-isopropylamino)-2,3-dichlor-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-sec.butyl-amino)-3-chlor-6-methyl-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-sec.butyl-amino)-3,6-dichlor-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-n-propylamino)-3-chlor-6-methyl-phenyl]-propionsäure α-[4-(Di-n-propylamin)-3,6-dichlor--phenyl]-propionsäure α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-propylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-hexylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-propylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-amylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-isoamylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-propylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-iso-butylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-butylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-crotylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-isopropylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-sec.-butylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-n-pentylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-menthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylesterhydrochlorid (+)-α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester (-)-α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester (+)-α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester (-)-α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-propargylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-hydroxyäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-methoxyäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-oxa-5'-hydroxypentylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-aminoäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-aminopropylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-dimethylamino-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylaminopropylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-methyl-3'-diäthylamino-propylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-cyclohexylpropylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-morpholinoäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-(N'-phenylpiperazino)-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-piperidinopropylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-benzylester α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(2'-dimethylaminoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(3'-diäthylamino-propyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-N-methylpiperazid α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(2'-pyrrolidinoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(3'-morpholinopropyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-methylthioäthylester 4-Piperidino-3-chlor-2,α-dimethyl-phenyl-acethydroxamsäure 4-Piperidino-3-chlor-2,α-dimethyl-phenyl-orthoessigsäuretriäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-äthoxyäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-oxa-5'-methoxy-pentylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylamino-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-dimethylamino-propylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-cyclohexylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-(1'-methylpiperidyl-3')-methylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-pyrrolidinoäthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-thiomorpholino-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-(N'-äthylpiperazino)-äthylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-pyrrolidinopropylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-phenylester α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(2'-diäthylaminoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(3'-dimethylaminopropyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-N,N-bis-(2'-hydroxyäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-N-äthylpiperazid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(2'-piperidino-äthyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-N-(3'-piperidino-propyl)-amid α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-methylthio-äthylester 4-Piperidino-3-chlor-6,α-dimethyl-phenyl-acethydroxamsäure 4-Piperidino-3-chlor-6,α-dimethyl-phenyl-orthoessigsäuretriäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-propoxyäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-3'-oxa-5'-butoxypentylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-3',6'-dioxa-8' hydroxy-octylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylaminoäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylaminopropylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-cyclopentylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-(1'-methylpiperidyl-4')-ester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-piperidinoäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-homopiperazinoäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-(N'-methylpiperazino)-äthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-3'-pyrrolidinopropylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-phenyläthylester α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-diäthylaminoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-methylthioäthyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(3'-dimethylaminopropyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-methyl-N-(2'-dimethylaminoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-phenyl-piperazid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-morpholinoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(3'-pyrrolidinopropyl)-amid α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-[3'-(N'-methylpiperazino)-propyl]-amid 4-Piperidino-2,3-dichlor-α-methyl-phenyl-acethydroxamsäure 4-Piperidino-2,3-dichlor-α-methyl-phenyl-orthoessigsäureäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-hydroxyäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-n-butoxyäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-3',6'-dioxa-8'-äthoxy-octylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-dimethylaminoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-di-n-butylaminoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylaminopropylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-cyclohexyläthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-(1"-methylpiperidyl-2")-äthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-[N'-(2"-hydroxyäthyl)-piperazino]-äthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-(N'-methylhomopiperazino)-äthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-3'-(N'-methylpiperazino)-propylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-2'-piperidinoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-3'-pyrrolidinopropylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-o-methylphenylester α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-amid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-dimethylaminoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(3'-diäthylaminopropyl)-amid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-äthyl-N-(2'-dimethylaminoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-piperazid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-[2'-(N'-methylpiperamino)-äthyl]-amid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(2'-morpholinoäthyl)-amid α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-N-(3'-piperidinopropyl)-amid 4-Piperidino-3,6-dichlor-α-methyl-phenyl-acethydroxamsäure 4-Piperidino-3,6-dichlor-α-methyl-phenyl-orthoessigsäuretriäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-2'-dimethylaminoäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylaminoäthylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-3'-dimethylaminopropylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylaminopropylester α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-2'-morpholinoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-2'-dimethylaminoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylaminoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-3'-dimethylaminopropylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylaminopropylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-2'-piperidinoäthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-2'-dimethylamino-äthylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylaminopropylester α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-2'-pyrrolidinoäthylester α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylamino-äthylester α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-diäthylamino-propylester α-(4-Homopiperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Homopiperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylamino-äthylester α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester α-(4-Pyrrolidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-morpholino-äthylester α-(4-Homopiperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Homopiperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-2'-diäthylamino-äthylester α-(4-Homopiperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-3'-dimethlamino-propylester α-(4-Pyrrolidino-2,3-dichlor-2-phenyl)-propionsäure-äthylester α-(4-Pyrrolidino-3,6-dichlor-2-phenyl)-propionsäure-äthylester Die Erfindung wird ferner charakterisiert durch: Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen; pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend l bis 2000 mg einer Verbindung der Formel 1 neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen; Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1; Verfahren zur Erzielung einer analgetischen und/oder antipyretischen und/oder entzündungshemmenden Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Ilorstellung von substituierten 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I
    worin
    R1
    der Rest
    Z-C » A I 4
    R5
    R2 Z N
    R6
    R3 1L4
    bedeutet und R1 bis R6 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, da# man a) falls Carbonsäuren der Formel I erhalten werden sollen, worin A CQOIt bedeutet, funktionelle Säurederivate solcher Carbonsäuren, wie insbesondere Amide, Thioamide, Thioester, Ester, Hydrazide, Säurehalogenide, Azide, Anhydride, Iminoester, Amidine, lIydroxamsäuren, Nitrile, Trihalogenmethane, Säureiminohalogenide, in neutralem, saurem oder alkalischen Medium vorseift oder insbesondere tert. Alkylester, wie tert.Butylester, @ermolytisch zersetzt oder b) Verbindungen der Formel II worin Z, R1 und R2 die eingangs angegebene Bedeutung haben und L eine zu einer Carboxylgruppe oxydierbare Gruppe, wie insbesondere -OHO, CH2OH, CH3, 1-Alkenyl, 1-Alkinyl, 1, 2-Dihydroxyalkyl oder l-Oxo-alkyl, bedeutet, oxydiert oder c) ein Diazoketon der Formel III worin Z und R1 die eingangs angegebene Bedeutung haben, unter den üblichen Bedingungen einer Wolff-Umlagerung in Gegenwart von Wasser, A1OH, A2A3NH, A4NH oder NH2OH, worin Al bis A4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, umlagert oder d) eine metallorganische Verbindung der Formel IV worin M Metall, insbesondere Alkalimetall, Cd-R7, Zn-R7 oder Mg-Halogen bedeutet und Z, R1, R2 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit ICohlendioxid umsetzt oder e) ein Halogenketon der Formel V worin Z, R1 und R2 die eingangs angegebene Bedeutung haben und Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, unter den üblichen Bedingungen einer FaworskiJ-Umlagerung unlagert oder f) eine Verbindung der Formel VI oder VII worin Z, R1 und R2 die eingangs und M die im Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und B1 OII, verestertes OII, OM, Cl, Br oder J und RA durch B1 substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, mit Kohlenmonoxid umsetzt oder g) ein Malonsäurederivat der Formel VIII worin Z, R1 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert oder h) ein ß-Ketosäurederivat der Formel IX worin A, Z und ni die eingangs angegebene Bedeutung haben und R8 Acyl oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer Säurespaltung unterwirft oder i) eine Verbindung der Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare oder reduzierbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen vorhanden sind, wie insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin Bi bis R7 und die eingangs angegebene Bedeutung haben und ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere OH-, SII-, NII2-und/oder durch ICohlernvasserstoffreste substituierte OII-, SH- oder NII2-Gruppen und/oder eine oder mehrere C=0- und/oder C=S-Gruppen und/oder eine oder mehrere O=N- und/oder C=C-Doppclbindungen und/oder C#C-Dreifachbindungen enthalten und/oder worin R1 und R2 zusammen 0 oder S oder eine Alkyliden-Gruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder worin R1 Halogen, OH, SH, NH2 oder durch Kohlenwasscrstoffreste substituiertes OH, SII oder NII2 bedeutet und/oder worin der Benzolkern zusätzlich in 2-, 3-, 5-und/oder 6-Stellung Halogenatome oder Diazoniumsalz-Gruppierungen trägt und/oder worin für A eine Benzylester- oder -amid- oder benzyläquivalente Ester- oder Amid-Gruppierung steht, die hydregenolytisch in die Carboxylgruppe oder die Gruppe -CONHA1 verrandelt werden kann, worin die eingangs angegebene Bedeutung hat, oder eine Verbindung der Formel X Z1-R9 X worin ein Anion, R10 Alkyliden mit 1 - 7 C-Atome-n und R11 Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, R1 bis R6 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und Rlo sowie ltii eine oder mehrere C=C-Doppel- oder C#C-Dreifachbindungen enthalten und auch miteinander direkt oder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ringförmig vorbunden sein können, mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder ;) eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII bzw. eine Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XIV worin Z, 22 und 27 die eingangs und M die in Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und X einen mit M als MX abspaltbaren nest, insbesondere Halogen, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, umsetzt oder k) eine Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel XVI bzw. eine Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XVIII worin R1, R2, Z und A die eingangs und M und X die in den Abschnitten d) und j) angegebene Bedeutung haben und Q II oder M bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt oder 1) eine Verbindung der Formel XIX mit einem Amin der Formel yJC oder ein Amin der Formel xXI, XXII oder XXIII mit einer Verbindung der Formel XXIV bzm. XXV unter N-Alkylierungsbedingungen umsetzt, wobei die Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXI nach der eingangs für R5 und R6 angegebenen Bedeutung zusammen auch eine einzige Verbindung darstellen können R5-NH-Z1 XXII R5-X1 XXIV R6NH-Z1 XXIII R6-X1 XXV und wobei und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, R3 in Verbindung XIX bevorzugt eine elektronenanziehende Gruppe bedeutet, wie NO2, CN, oder CF3 (wobei R1, IL2 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben) und Xt einen durch eine Aminogruppe crsetzbaren Rest, wie insbesondere Ilalogen, OII, Acyloxy, eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eilen Schwefelsäure-, Alkylschwefelsäure- oder Sulfonsaurerest bedeutet und beide reste X1 der Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit dem Amin XXI auch zusammen ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeuten können oder m) cine Aminoverbindung der Formel XXI mit einem oder zwei vorschiedenen geradkettigen oder verzweigten Olefinen mit 2 - 7 C-Atomen oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkadien mit 4 - 14 C-Atomne, dessen Kette auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, umsetzt oder Aminoverbindungen der Formel XXII bzw. XXIII mit einem geradkettigen oder verzweigten Olefin mit 2 - 7 C-Atomen, das auch mit den Resten R5 bzw. R6 direkt oder über ein Heteroatom, wie 0, S, verbunden sein kann, umsetzt oder n) eine Verbindung der Formel XXVI Z1 II XXVI worin Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel XXVII
    R5
    N-Halogen XXVII
    R6
    worin und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben und Halogen C1, Br oder J bedeuten, insbesondere in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, umsetzt oder o) in eine Verbindung der Formel I, die anstelle von R3 Wasserstoff enthält, den Substituenten R3 einführt, und zwar, falls R3 Chlor, Brom oder Jod bedeutet, durch Halogenierung, insbesondere durch Umsetzung mit elementarem Halogen, bevorzugt untcr Zusatz von lCatalysatoren, wie Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III-halogeniden, Zinn-IV-halogeniden, mit unterhalogenigen Säuren, tert.-Butylhypohalogeniten, Verbindungen verschiedener Halogene untereinander, wie ClJ, Chlor, BrJ, SO2-Halogenen, bevorzugt unter Zusatz von Persauren, und N-Ifalogencarbonsaureamiden sowie -imiden oder, falls R3 Jod bedeutet, durch Jodierung, insbesondere auch durch Umsetzung der 3-I1g-acetatverbindung mit Jod oder, falls R3 N02 bedeutet, durch Nitrierung, insbesondere durch Umsetzung mit Stickoxiden, Nitroniumsalzen, bevorzugt unter Zusatz von Friedel-Crafts-Katalysatoren, HNO3, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure, Acetanhydrid, H2SO4, Pyroschwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, H2SeO4, HClO4, mit Acylnitraten, wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, mit Salpetersäureestern, wie Aethylnitrat, mit Nitrosulfonsäure, Nitrosylschwefelsäure, Nitroguanidin, mit Metall (wie Cu-, Fe-, Mn-, Co-, Ni-)-nitraten im Gemisch mit Acetanhydrid oder Eisessig oder, falls R3 R7, SR7, bedeutet, worin R1, R2 und R7 die eingangs angegcbene Bedeutung haben, insbesonderc durch Umsetzung mit R7X2 oder Olefinen mit bis zu G-Atomen bzw. durch Umsetzung mit R7SX2, R7SOX2, R7SO2X2 oder R1 N-X2 in Gegenwart von Lewissäuren, insbesondere von Friedel-R2 Crafts-Katalysatoren, gegebenenfalls unter HX2 abspaltenden Bedingungen, worin X2 bevorzugt Cl, Br, J, OII, Acyloxy, Alkyloxy-, einen Schwefel säure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, oder p) in einer Verbindung der Formel I, worin 23 NH2 bedeutet, die NH2-Gruppe nach Ueberführung in ein Diazoniumsalz gegen Halogen, NO2, CN, R7S, R7O oder OH austauscht (worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung hat), oder worin R3 CONH2 bedeutet, die CONII2-Gruppe durch wasserabspaltende Mittel, wie insbesondere P2O5, POCl3, PCl5 oder SOCl2, in die CN-Gruppe umwandelt, oder worin R3 NO2 bedeutet oder anstelle von R3 JO oder JO2 steht, die N02-Gruppo zu NH2 bzm. die JO- oder J02-Gruppe zu Jod reduziert, oder worin anstelle von R3 NH-NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes NHNH2 steht, diese Hydrazingruppierung durch Brom oder Jod ersetzt, oder worin R3 Halogen bedeutet, Halogen gegen N R1 (wobei R2 Bedeutung haben) austauscht,
    R1, R2 die eingangs angegebene
    oder
    worin anstelle von R3 einer der Reste OM1, SM1, M1 II oder Metall, insbesondere Alkali-oder Erdalkalimptall bedeutet, diese anstelle von R3 stehenden Substituenten mit Olefinen mit 2 - 4 C-Atomen, Diazoalkanen mit 1 - 4 C-Atomcn oder mit Verbindungen R7X1, worin R7 die eingangs und X1 die in Abschnitt 1) angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter M1X1 abspaltenden Bedingungen umsetzt, oder worin R3 NH-R1 bedeutet, die NHR1-Gruppe durch Behandlung mit Ketenen mit 1 - 4 C-Atomen oder mit für Acylierungsreaktionen geeigneten Carbonsäurederivaten, wie Carbonsäureestern, -anhydriden, -halogeniden, die sich von Carbonsäuren mit 1 - 4 C-Atomen ableiten, zur N#COR7-Gruppe acyliert (worin R1 und R7 die eingangs angegebene R1 Bedeutung haben) oder diese Carbonamidgruppe aus einem ihrer funktionellen Derivate hydrolytisch in Freiheit setzt, oder worin R3 SR7 bedeutet oder anstelle von R3 NO steht und 117 die eingangs angegebene Bedeutung hat, die SIt7-Gruppe zur SOR7- bzw. SO2-R7-Gruppe oder die Nitrosozur Nitrogruppe oxydiert, oder worin anstelle von R3 ein Sulfonsäurerest, insbesondere ein Sulfonsäurehalogenid, ein Sulfonsäureester- oder ein Sulfonsäureanhydrid steht, dieses Sulfonsaurederivat mit einem Amine der Formel XXVIII worin R1 und R2 die eingangs angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder q) in einer Verbindung der Formel I, worin der eine der Reste R4 H H ist und der andere Rest R4 H u bedeutet oder anstelle des anderen Restes R4 NH2, OH oder SH steht, diese anderen Reste analog den Verfahren o) bzw. p) durch die Reste R4 = Halogen, R7, OR7 oder SR7 ersetzt, worin n7 die eingangs angegebene Bedeutung hat, oder r) Verbindungen der Formel I, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und durch OM1 oder SM1 substituiertes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, einer der Substituenten OM1 bzw. SM1 auch durch Xi ersetzt sein kann, und M1 und X1 die in Abschnitt p) bzw. l) angegebene Bedeutung haben, unter H2O-, H2S- oder M1X1-abspaltenden Bedingungen zu O-ring-oder S-ring-haltigen Verbindungen umsetzt oder s) Verbindungen der Formel XXIX worin Ri, R2 und Z die eingangs angegebene Bedeutung haben, decarbonyliert oder t) Verbindungen der Formel XXX mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder mit einer Verbindung der Formel XIV (R7M), worin R2 bis lt und A die eingangs und B und M die in den Abschnitten 1) und d) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder u) eine Verbindung der Formel I, worin anstelle von A COOM1, COOR12, COOAcyl, COlIal steht, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel XXXI bzw. mit einem durch formelle H2O-Abspaltung aus XXXI abgeleitctemOlefin bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXI abgeleitetem Epoxid oder mit Verbindungen der Formeln XXXII bis XXXVI bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXIII und XXXIV abgeleitetem Aethylenimin oder mit Diazomethan, Diazoäthan, Phenyldiazomethan oder IIydroxylamin A1 OH XXXI A1OAcyl XXXII A2A3NU XXXIII A4NH XXXIV A2-N=C=0 XXXV A1-X XXXVI worin A1 bis A4 die eingangs und M1 und X die in den Abschnitten p) und j) angegebene Bedeutung haben und R12 einen gegebenenfalls beliebig substituierten ICohlenwasserstof£rest bedeutet umsetzt oder v) Verbindungen der Formel I, worin anstelle von R13 und R14 gleich oder verschieden sind und asserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten und Al bis A4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, zu Carbonsäuren, Estern bzw. Amiden der Formel I hydrolysiert oder w) an Verbindungen der Formel I, worin anstelle von A CN steht, H2O unter Bildung von Amiden der Formel 1 an. lagert, oder x) Verbindungen der Formel XXXVII in Gegenwart der Amine XXXIII bzw. XXXIV, insbesondere unter Zusatz von Folysulfiden, einer Willgerodt-Reaktion oder Verbindungen der Formel XXXVIII, insbesondere unter Zusatz saurer Katalysatoren, einer Beckmana@schen Umlagerung oder Verbindungen der Formel. XXXIX durch Umsetzung mit HN2 einem Schmidt schen Abbau unterwirft worin Z, Al R1 und rX2 die eingangs angegebene Bedeutung haben, oder y) einen Aldehyd der Formel XL mit Nitrohydroxylaminsäure oder Benzolsulfonylllydroxylamin, insbesondere in alkalischer Lösung, umsetzt oder ein Aldoxim eines Aldehyds der Formel XL worin Z, R1 und 22 die eingangs angegebene Bedeutung haben, insbesondere mit H2O2 oder Persäuren, zu einer Hydroxamsäure der Formel I oxydiert oder z) Verbindungen der Formel I, worin anstelle von A die bevorzugt als Salz vorliegende Gruppe C(=NR13)OR12 steht, mit Alkoholen der Formel XLI oder Verbindungen der Formel XLII mit Orthokohlensäureestern der Formel XLIII worin A, R1, R R2, R7 und Z die eingangs und M, R12 und R13 die in den Abschnitten d), u) bzw. v) angegebene Bedeutung haben, zu Orthoestcrn der Formel I umsetzt oder za) Verbindungen der Formel XLIV mit Verbindungen der Formel XLV oder Verbindungen dar Formel XLVI mit Verbindungen der Formel XLVII oder Verbindungen der Formel XLVIII mit Verbindungen der Formel XLIX unter MlX3 abspaltenden Bedingungen umsetzt oder aus Verbindungen der Formeln L bis LIV M1X3 abspaltet Z2-D-A6-X3 XLIV M1-Y-A7 XLV Z2-D-A6-YM1 XLVI X3A7 XLVII Z2-D-A5-X3 XLVIII HNA4 XLIX D COO, CONAo oder X3 OH, SII, Acyl, SAcyl oder X bedeuten, A6-Y-A7 und A8Y die Bedeutung von A1 und A9-Y-A10 die Bedeutung von A4 annimmt und A1,A4,A5,Y und Z die eingangs und M1 und X die in den Abschnitten p) bzw. j) angegebene Bedeutung hauben, zb) eine Verbindung der Formel I, worin der Benzolkern durch Wasserstoffanlagerung partiell oder ganz aufhydriert ist, mit Dehydrierungsmitteln, wie insbesondere Dehydrierungs-oder Metalloxidkatalysatoren, Ohloranil, Schwefel, Selen oder Alkyldisulfiden, behandelt oder zc) die nach Abschnitt a - zb hergestellten Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen oder quartären Ammoniumsalze und/oder Anhydride umwandelt sowie gegebenenfalls Racematgemische der Formel I in die einzelnen Racemate auftrennt und gegebenenfalls vorliegende Racemate der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden trennt und/oder die Verbindungen der Formel I aus ihren Salzen mit Säuren oder Basen in Freiheit setzt.
  • Als Alkylgruppen in den Resten R1, R2, RD, R4 und R7 kommen in Frage: Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ferner sek.-Butyl und tert,-Butyl, Die Reste R5 und R6 bedeuten einzeln vorzugsweise : und zusammen in Form von Alkylenderivaten, gegebenenfalls durch O oder S unterbrochenen Alkylenderivaten, vorzugsweise -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -CH2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)3-O-(CH2)4-, -CH2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)3-S-(CH2)3-, -(CH2)3-S-(CH2)4-, -(CH2)-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)5-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-(CH2)5-, Die Reste A1, A2 und A3 bedeuten vorzugsweise: Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-3utyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Allyl, Crotyl, Hydroxymethyl, Propargyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxyn-propyl, γ-Hydroxy-n-propyl, ß-Methoxyäthyl, ß-Aethoxyäthyl, 3-Oxa-5-hydroxy-pentyl, 3-Oxa-5-methoxy-pentyl, 3-Oxa-5-butoxy-pentyl, 3, 6-Dioxa-8-hydroxy-octyl, 3, 6-Dioxa-8-methoxy- octyl, 3-Oxa-5-äthoxy-pentyl, ß-Aminoäthyl, Y -Aminopropyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Diäthylaminoäthyl, ß-Di-npropylaminoäthyl, γ-Dimethylaminopropyl, γ-Diäthylaminopropyl, ß-Methyl-γ-diäthylaminorpopyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, ß-Cyclohexyläthyl, γ-Cyclohexylpropyl, N-Methylpiperidyl-(4), (N-Methylpiperidyl-3)-methyl, ß-(N-Methylpiperidyl-2)-äthyl, ß-Piperidinoäthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl, ß-Homopiperidinoäthyl, ß-Morpholinoäthyl, ß-Thiomorpholinoäthyl, ß-(N'-Methylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-Acethylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-2-Hydroxyäthylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-Methylhomopiperazino)-äthyl, γ-Piperidinopropyl, γ-Pyrrolidinopropyl, γ-(N'-Methylpiperazino)-propyl, γ-(N'-Aethylpiperazino)-propyl, γ-(N'-Phenylpiperazino)-propyl, γ-Morpholino-propyl, γ-Thiomorpholino-propyl, ß-Morpholino-propyl, ß-Piperidinopropyl, ß-Pyrrolidino-propyl, ß-(N'-Methylpiperazino)-propyl, ß-Methyl-γ-morpholino-propyl, ß-Methyl-γ-piperidino-propyl, ß-Methyl-γ-pyrrolidino-propyl, α-Dimethylaminobutyl, α-Diäthylaminobutyl, P-Merkaptoäthyl, Phenyl, Benzyl, o-Methylphenyl, p-Methylphenyl, p-Aethylphenyl, p-Methylbenzyl, ß-Phenyläthyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl, α-Phenyläthyl.
  • In CONA4 bedeutet -NA4 vorzugsweise Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, N'-Methylpiperazino, N'-Aethylpiperazino, N'-Propylpierazino, N'-Phenylpiperazino, N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino, Piperazino, N'-Methylhomopiperazino, N'-Phenylhomopiperazino.
  • A5 bedeutet Vorzugsweise Aethylen, Propylen, Butylen, Methyläthylen, 1-Methylpropylen, 1-Methylbutylen oder Pentylen.
  • N-Alkyl bedeutet in Y vorzugsweise Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, n-Propylamino, Di-npropylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino, n-Butylamino, n-Propyl-methylamino, Isobutylamino, sek.-Butylamins oder tert. Butylamino.
  • In C(OR7)3 bedeutet R7 vorzugsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl und n-Butyi, Die einzelnen Verfahrensweisen werden im folgenden näher erläutert: (a) Die Verseifung geeigneter Qunktioneller Säure derivate von Carbonsäuren der Formel I kann, wie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 8 (1952), Seiten 418 - 432 näher beschrieben, in neutralem, saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen -20° und 3000 erfolgen. Zur Hydrolyse geeignete Säuren sind beispielsweise vor allen Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Bromwasserstoffsäure; als Basen verwendet man zweckmä#ig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbenat. Als Lösungsmittel wählt man bevorzugt Wasser, Aethanol, Me@hanel, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Man kann aber die Säureabkömmlinge z. B. auch in Aether oder Benzol unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie Kalium- und/oder Natriumhydroxid oder -Erdalkalien zu Amino-phenylessigsäuren der Formel I verseifen.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verseifung entsprechender Thioamide, z. B. der entsprechend substituierten Phenylthioaceto-morpholide, -piperidide, -pyrrolidide, -dimethylamide oder -diäthylamide. Derartige Thioamide sind durch Umsetzung der entsprechend substituierten Acetophenone mit Schwefel und dem betreffenden Amin erhältlich. Auch die Amide, erhältlich durch Reaktion der Acetophenone mit Ammoniumpoly sulfid nach der Methode von Willgerodt, sind als Ausgangsmaterial gut verwendbar. Die Hydrolyse der Thioamide bzw.
  • Amide erfolgt bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Salzsäure. Die Thioamide bzw. Amide brauchen dabei nicht notwendigerweise isoliert zu werden, sondern man kann das Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet worden sind, direkt der Hydrolyse unterwerfen. Durch trockenes Erhitzen geeigneter Säureester von Verbindungen der Formel 1, wie insbesondere tertiärer Alkyles'ter, auf Temperaturen zwischen 50° und 3500 erhält man die Amino-phenylessigsäuren der Formel I. Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, Dimethylformamid, Aethylenglykol, Glyzerin, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, bevorzugt unter Zusatz katalytischer Mengen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen.
  • (b) Die Oxydation geeigneter reduzierter Vorprodukte der Formel II zu den erfindungsgemäßen Amino-phenylessigsäuren der Formel I kann, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 384-416 beschrieben, mit den verschiedenartigsten Oxydationsmitteln durchgeführt werden, insbesondere mit Luftsauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren, wie Mn, Co, Fe, Ag, V2O5; mit Silberoxid, bevorzugt zusammen mit Kupferoxid; mit H2O2, bevorzugt in Gegenwart von Alkalien; mit organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthaisäure; mit Kaliumpermanganat in wässriger oder aoetonischer Lösung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem Milieu, gegebenenfalls unter Zusatz von MgSO4; mit Chromsäure oder CrC3, bevorzugt in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz von Benzol, oder Schwefelsäure; mit salpetrlger Säure; mit bevorzugt 2 - 68%iger Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 atü); mit Stickoxiden oder mit Aetzalkalien/02 in der Schmelze; oder mit hypohalogeniten. Bei diesen Oxydationen arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Eisessig, Dioxan, Benzol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aethanol, Methanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, und bei Temperaturen zwischen 300 und 3000, zweckmäßig bi' Raumtemper:ur.
  • (c) #-Diazoacetophenone der Formel III, die man aus den entsprechenden Benzoesäuren über die Säurechloride mit Diazoalkanen erhält, können nach der Methode von Wolff, wie in Organic Reactions, Volume I, (1942), Seite 38 ff, John Wiley @ Sons, Inc., New York, und in Houben-Weyl, Band 8, l.c., Seiten 456 - 458 näher beschrieben, beispielsweise durch Erliitzen und/oder Belichten und/oder in Gegenrt von Katalysatoren, wie Kupfer, Silber oder Silberoxid, sowie in Gegenwart von einer Verbindung AlOH, einem Amin A2A3NH oder A40E oder Hydroxylamin, wobei A bis A4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise zwischen und 120° in die substituierten Amino-phenylessigsäuren der Formel T umgelagert werden. Mit Vorteil setzt man der Reaktionsmischung inerte organische Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran zu.
  • (d) Metallorganische Verbindungen der Formel IV sind erhältlich durch Metallierung von entsprechend substituierten Benzylhalogeniden, insbesondere mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, bevorzugt mit Lithium oder Magnesium, oder mit admium-oder Zinkdialkylverbindungen. Diese liefern mit festem O°2 nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 369-372 beschrieben sind, die Aminophenylessigsäuren der Formel I. Die Metallierung, wie beispielsweise die Grignardierung, erfolgt in Lösungsmitteln wie Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie vorzugsweise Benzol bei Temperaturen zwischenr-lO° und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel. Bevorzugt setzt man einen großen Ueberschuß eines Gemisches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver ein und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen Kohlendioxidstrom durch das Reaktionsgemisch, um eine metallorganische Synthese der gebildeten Grignard-Verbindungen mit noch nicht umgesetztem Halogenid zurückzudrängen. Anstelle der Grignard-Verbindungen können auch andere, insbesondere die oben näher bezeichneten, Organometallverbindungen eingesetzt werden, die analog zugänglich sind.
  • (e) g-Halogen-acetophenone der Formel V, herstellbar durch Halogenierung der entsprechenden Acetophenone oder aus den M-Diazoacetophenonen der Formel III mit Halogenwasserstoff in Aether, können nach der Methode von Faworskij, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8 (1952), auf Seite 458 näher beschrieben, bespielsweise in siedendem Xylol in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, oder durch Erhitzen in wässrig-aethanolischer Silbernitratlösung in Säuren der Formel I umgelagert werden (f) Benzylalkohole der Formel VI, herstellbar durch Reduktion der entsprechenden Benzaldehyde oder Benzoesäuren, kann man, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, auf Seiten 367 - 368 beschrieben, bei hohen Drucken bis zu 400 at und hohen Temperaturen bis zu 3000, bevorzugt unter Zusatz von Schwermetallkatalysatoren, wie Nickel- oder Kobaltcarbonylen oder -halogeniden, zu Aminophenylessigsäuren der Formel I carbonylieren. Man kann auch die entsprechenden Alkoholate, wie insbesondere Alkali- (z. B. Natrium) oder Erdalkali-(z. B. Calcium)-alkoholate einsetzen und bei niederen Drucken ohne Zusatz von Schwermetallkatalysatoren arbeiten.
  • Schlieplich gelingt es, Alkohole, veres-certe Alkohole oder Halogenide der Formel VI bzw. VII nach der Methode von Koch-Haaf, beschrieben in Chemische Berichte, Band 92 II, Seiten 1629 bis 1635 (1959), und in Angewandte Chemie, Band 70, Seite 311 (1953), zu erfindungsgemä#en Verbin dungen der Formel I zu carbonylieren, wobei als Kohlenoxidquelle bevorzugt ein Gemisch aus Ameisensäure und Mineralsäuren, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, dient. Die Schwefelsäure dehydratisiert die Ameisensäure und katalysiert auch den Einba des Kohlenoxids. Man arbeitet bei ^ ° bis 1200, zweckmä#ig unter Kühlung bei 0° bis 300C. In Verbindungen der Formel VII wird der jeweilige Substituent durch Wasserstoff ausgetauscht, aus RA entsteht R1 und über die Carbonylierung bilden sich Carbonsäuren der Formel I.
  • (g) Malonsäurederivate der Formel VIII, herstellbar durch thermische Zersetzung von entsprechend substituierten Phenyl oxalessigsäure-diäthylestern und anschliepende partielle oder völlige alkalische Verseifung, können, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, auf Seite 436 beschrieben ist, beispielsweise durch trockenes Erhitzen oder durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Wasser, Aethanol, Dioxan oder Xylol, auf Temperaturen zwischen 500 und 2500 leicht zu den Verbindungen der Formel 1 decarboxyliert werden.
  • ZweckmäPig erhitzt man bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung.
  • (h) Substituierte 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I sind ferner durch Säurespaltung eines entsprechend substituierten beliebigen α-Acyl-phenylessigsäurederivates der Formel IX, wie in Houben-Weyl, Band 8, l.c., Seite 433, näher beschrieben, erhältlich.
  • Ketoester der Formel IX können z. B. hergestellt werden durch Kondensation von Estern der Essig- oder Benzoesäure mit entsprechend substituierten Benzylcyaniden zu-Acetyl-bzw. a-Benzoylbenzylcyaniden, nachfolgende Umwandlung derselben mit Alkoholen der Formel A1OH, worin A1 (außer Wasserstoff) die eingangs angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Imidoäther-salze (z. 13. Hydrochloride) und partielle Hydrolyse.
  • Die Säurespaltung der Ketoderivate der Formel IX erfolgt durch Behandeln mit einer starken Base wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd in Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Aether oder Gemischen derselben. Der Temperaturbereich der Reaktion liegt zwischen 100 und 2000. Will man die freien Aminophenylessigsäuren der Formel I erhalten, worin für A COOH steht, dann erhitzt man vorzugsweise einige Stunden bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • (i) Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt- ausgeht, das zusätzlich oder anstelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C=N- und/oder C=C-Doppelbindungen und/oder C#C-Dreifachbindungen enthält, und dieses mit wasserstoffabgebenden Mitteln behandelt.
  • Durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen sind insbesondere Halogen, Sauerstoff in einer N-Oxy, Sulfinyl- oder Carbonylgruppe, Schwefel in einer Thiocarbonylgruppe, Hydroxyl, Merkaptyl, Amino oder durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Hydroxyl, Merkaptyl, Amino oder Diazoniumsalzgruppierungen. So kann man beispielsweise a-Hydroxy-, α-Chlor-, α-Brom, α-Jod-, α-Merkapto-, α-Amino-, α-Benzyloxy-, α-Benzylamino, α-Oxo-, oder α-Thio-3,6-dimethyl-4-(piperidino-1)-phenylessigsäure zu 3,6-Dimethyl-4-(piperidino-l) -phenylessigsäure oder 3-Butyryl-, 3-Thiobutyryl-, 3-(1-Hydroxy-n-butyl-1)-, 3-(1-Amino-n-butyl-1)-, 3-(1-Chlorn-butyl-1)-, 3-(1-Brom-n-butyl-1)-, 3-(1-Jod-n-butyl-1)-, 3-(1-Benzyloxy-n-butyl-1)-, 3-(1-Benzylamino-n-butyl-1)-, 3-(1-Merkapto-n-butyl-1)- oder 3-(1-Benzylmerkapto-nbutyl-1)-2-äthoxy-4-(pyrrolidino-1)-α-methyl-phenylessigsä1ae-2-diäthylaminoäthylester zu 3-n-Butyl-2-äthoxy-4 (pyrrolidino-1)-α-methyl-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylester oder 3-Vinyl-a-äthyl-, 3-Aethinyl-a-äthyl-, 3-Aethyl-α-vin@@- oder 3-Aethyl-α-äthinyl-4-(homopiperidino@l)-6-isopropylmercapto-phenylessigsäure-2'-piperidinoäthylester glatt zu 3, α-Diäthyl-4-(homopieridino-1)-6-isopropylmercapto-phenylessigsäure-2'-piperidinoäthylester reduzieren. Weiterhin gelingt es, beispielsweise 4-(n-Butylamino-)-3-sulfamoyl-2-äthoxy-phenylessigsäure-isopropylester mit Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Butanon-(2) su 4-(n-Butyl-n-propyl-amino)-, 4-(n-Dibutylamino)-, 4-(n-Butyl-isopropyl-amino)- bzw. 4-(n-Butyl-sek.butyl-amino)-3-sulfamoyl-2-äthoxy-phenylessigsäure-isopropylester unter hydrierenden Bedingungen zu alkylieren. Auch kann man Sulfinylverbindungen zu Thioäthern reduzieren, wie beispielsweise 3-Methyl-sulfinyl-2-sec.butoxy-, 3-Aethylsulfinyl-2-methyl- oder 3-Isopropylsulfinyl-6-methoxy-4-homopiperidino-phenyles@igsäure-N'-(2'-diäthylamino-äthyl)-amid zu den entsprechenden Ihioäthern.
  • Weiterhin gelingt es beispielsweise,die Benzyl-, Diphenyl-, Triphenyl oder a-Picolylester von 3-Trifluormethyl-, 3-tert. Butyl-, 3-Aethylmercapto-, 3-Sulfamoyl-, 3-Isopropoxy- oder 3-Hydroxy-4-morpholino-6, a-diäthyl-phenyles. sigsäure glatt zu den freien Carbonsäuren hydrogenolytisch zu spalten.
  • Besonders bedeutsam ist die Hydrierung ungesättigter quartärer Ammoniumsalze und N-Oxide der Formel Z. So kann man beispielsweise 3-Aethylsulfonyl-2-methyl-, 3-MethylsuIfonyl-6-äthoxy-, 3-Diäthylsulfamoyl-6-äthöxy- oder 3-Trifluormethyl 6-methoxy-4-pyridinium-a-n-propyl-phenylessigsäure-bromid zu den 4-Fiperidino-derivaten reduzieren.
  • Ebenso kann man 3-Nitro-6-äthoxy- oder 3-Nitro-6-isopropyl-4-pyridinium-a-methyl-phenylessigsäure-n-butyl-ester-chlorid zu den 3-Amino-4-piperidino-Verbindungen hydrieren. Auch gelingt die Reduktion von beispielsweise 2,3-Dimethyl-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-N-oxid zum N-oxidfreien Derivat ohne Schwierigkeiten.
  • Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobalt-Katalysatoren geeignet. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiuscarbonat), als Oxidkatalysatoren (z. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch als Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen 800 und 2000C, vor allem zwischen Raumtemperatur und +1000C. Die Umsetzung wird zweckmäßig in-Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Aethylacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durchgeführt; man kann auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander anwenden. Zur Hydrierung können die freien Verbindungen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride oder Natriumsalze eingesetzt werden.
  • Bei der Hydrierung von Mehrfachbindungen und bei der Hydrogenolyse von Benzylgruppen arbeitet man vorzugsweise bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Man kann grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten. Für solche Verbindungen, die eine 0)=N-Doppelbindung enthalten, sieht man eine Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor.
  • Allgemein anwendbar als Reduktionsmethode ist ferner die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff. Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. 3. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch dle Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in Aethanol, Isopropanol oder Butanol. Man-kann ferner eine Aluminium Wickel-Legierung in alkalischwäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wäprigalkoholischer oder wäßriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässrige und eine Benzol-oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft beendet man die Umsetzung durch Kochen des Reaktionsgemisches.
  • Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor allem Lithiumaluminiumhydrid, ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid, zur Anwendung kommen. Die Reaktionsbedingungen müssen so gewählt werden, da# die Gruppe A (wobei A die eingangs angegebene Bedeutung hat) intakt bleibt.
  • Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aether, Tetrahydrofuran, Aethylenglykol dimethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. 3. mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen.
  • Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Eisen-(II)-hydroxid; Zinn-(II)-chlorid; Schwefelwasserstoff, Hydrogensulfide, Sulfide and Polysulfide; Jodwasserstoffsäure oder Natriumsulfit. Es ist ferner möglich eine oder mehrere Carbonylgruppen nach den Methoden von Olemmensen oder Wolff-Kishner zu CE2-Gruppen zu reduzieren.
  • Die Reduktion von Clemmensen kann z. 3. durchgeführt werden durch Behandlung der c'arbonylverbndungen mit einem Gemisch von Zink und Salzsäure, amalgamiertem Zink und Salzsäure oder Zinn und Salzsäure. Man arbeitet entweder in wä#rigalkoholischer Lösung oder in heterogener Phase mit einem Gemisch von Wasser und Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt. Im übrigen kann man entweder das Metall vorlegen und die Säure zutropfen oder umgekehrt die Säure vorlegen und das Metall portionsweise zugeben.
  • Die Reduktion nach Wolff-Kishner wird durch Behandlung -der Carbonylverbindungen mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Alkohol sowie im Autoklaven bzw. im Bombenrohr durchgeführt, wobei die Reaktionstemperaturen auf 2500O gesteigert werden können. Als Katalysator bei dieser Umsetzung wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet. Die Wolff-Kishner-Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man Hydrazinhydrat als Reduktionsmittel anwendet und die Umsetzung in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise DiEthylenglykol oder Driäthylenglykol, sowie in Gegenwart von Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, vornimmt. Das Reaktionsgemisch wird eine Zeitlang, in der Regel etwa 3 - 4 Stunden, unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und der Rückstand einige Zeit auf höhere Temperaturen bis zu etwa 200°C erhitzt. Dabei erfolgt die Zersetzung des gebildeten Hydrazons, und die ursprünglich vorhandene Carbonylgruppe wird dabei in eine CH2-Gruppe umgewandelt.
  • Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, je nachdem, welches der genannten Ausgangsmaterialien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Houben-Weyl, l.c., Band 11/1, Stickstoffverbindungen II, Seiten 341 bis 731.
  • (j) Metallorganische Verbindungen der Formel XI, insbesondere die Alkali-, Erdalkali-, Zn-, Cd- oder die Erdalkali-, Zn-oder Cd-halogen-Verbindungen, die man durch direkte Metallierung, wie beispielsweise mit Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem Natrium oder Magnesium, der entsprechenden Wasserstoff- oder Halogenverbindungen erhält, kann man zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, insbesondere mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise -odiden, -bromiden oder chloriden, oder mi Alkylschwefel- oder Alkylsulfonsäureestern der Formel XII, in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, umsetzen. Bevorzugt setzt man zu den Reaktionsmischungen Briedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl3, FeCl3 etc. zu.
  • Andererseits kann man Verbindungen der Formel XIII, insbesondere die entsprechend substituierten a-Chlor-, a-Brom-oder a-Jod- oder die mit Schwefelsäure- oder Sulfonsäurederivaten veresterten a-Hydroxy-phenylessigsäurederivate, mit Metallverbindungen der Formel XIV, insbesondere Alkaliderivaten, wie Lithiumbutyl oder Natriummethyl, oder Grignardverbindungen, wie n-Propylmagnesiumchlorid, unter ganz analogen Bedingungen umsetzen.
  • (k) Verbindungen der Formel I können ferner durch Umsetzung der Halogenverbindungen der Formel XV mit vorzugsweise Grignard-oder Organolithiumverbindungen der Formel XVI, die von entsprechend substituierten Halogenessigsäurederivaten abgeleitet sind, erhalten werden. Bevorzugt verwendet man die Brom- oder Jodessigsäure-derivate. Die Umsetzung wird in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0° und 186a durchgeführt.
  • Unter den gleichen Bedingungen kann man umgekehrt Phenyllithium- oder entsprechende Grignard-Verbindungen der Formel XVII mit entsprechend substituierten Halogenessigsäurederivaten der Formel XVIII, vorzugsweise mit den Brom- oder Jodessigsäurederivaten, umsetzen. Dabei werden ebenfalls die Verbindungen I erhalten.
  • Weiterhin gelingt es, Verbindungen der Formel XVII, worin Q gleich Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel XVIII, bevorzugt mit entsprechend substituierten a-Jod-, a-Brom-, α-Chlor-, a-Hydroxy oder a-Acyloxy-essigsäure derivaten unter den Bedingungen einer Sriedel-Crafts'schen Alkylierung von Aromaten zu den Verbindungen d£r Formel I umzusetzen. Als Katalysatoren werden beispielsweise neben der Lewissäure A1C13 auch SbCl5, FeCl3, 3F3, ZnCl2 oder Protonsäuren, z. B. HF, H2S04, H3PO oder 1205, eingesetzt. Bevorzugt führt man die Reaktion in inerten Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Hexan oder Nitrobenzol, und bei Temperaturen zwischen 0° und 2000 durch. Im allgemeinen arbeitet man nach den Methoden, die in dem Buch von G. A. Olah "Friedel-Crafts and Realted Reactions", Interscience Publishers, New York, 1964, Volume II, Alkylation and Related Reactions, Seiten 417 bis 767, angegeben sind.
  • (1) Die Umsetzung von Aminen der Formel XX mit Verbindungen der Formel XIX oder von Aminen der Formel XXI, XXII oder XXIII mit Alkylverbindungen der Formel XXIV bzw. XXV, erfolgt grundsätzlich nach den iii Houben-Weyl, l. c. Band 11/1, (1957), Stickstoffverbindungen II, auf den Seiten 24 bis 267 beschriebenen bzw. zitierten üblichen Austauschreaktionen. Wählt man als Reaktionskomponente ein Halogenid der Formel XIX, XXIV oder XXV, so kahn die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole oder Benzol oder Toluol usw. in Frage. Je nachdem welches Halogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird, arbeitet man bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei Zimmertemperatur, oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, die Umsetzung unter Druck oder bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Die Verwendung eines Katalysators ist in der Regel bei diesen Umsetzungen nicht erforderlich. Vorteilhaft wendet man die Amine im Ueberschuß an.
  • Verwandet man als Ausgangsmaterial ein Benzol der Formel XIX oder einen Alkohol der Formel XXIV ou@r XXV oder einen vorzugsweise niederen aliphtischen @arb@@@äur@@@ier eines solchen Phenols oder Alkohols, so wird die U@@@@@@@ @t den Aminen zweckmäßig in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kommt entweder ein Dehydratisierungsmittel oder ein Dehydrierungsmittel oder ein Gemisch dieser Katalysatoren in Frage. Als Dehydra;tisierungskatalysator sei beispielsweise Aluminiumoxid genannt, das gegebenenfalls noch mit anderen geeigneten Oxiden aktiviert sein kann. Als Dehydrierungsmittel können z. B. Raney-Nickel oder die üblichen Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladiumoxid oder Palladiuskohle, verwendet werden.
  • Man, kann ferner als Ausgangsmaterial für diese Reaktion eine Verbindung der Formel XIX bzw. XXIV bzw. XXV verwenden, worin X1 eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet.
  • Unter den Reaktionsbedingungen einer sogenannten Umaminierung wird eine solche sekundäre oder tertiäre Aminogruppe in Verbindungen der Formel XIX durch Behandlung mit Aminen der Formel XX durch die Gruppe ausgetauscht.
  • Völlig analog kann- man durch eine Uy. ¢minierungsreaktion eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe in Verbindungen der Formel XXIV oder XXV durch Umsetzung mit Aminen der Formel XXI bzw. XXII bzw. XXIII gegen die Gruppe Z1-NH- austauschen, worin Z1, R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Die Reaktionsbedingungen für eine solche Umaminierung sind die üblichen. Vorteilhaft setzt man die Amine der Formel XIX bzw. XXIV bzw. XXV in großem Ueberschuß ein und arbeitet in Anwesenheit von Katalysatoren wie Säuren, Metallsalzen, Jod, Dehydratisierungskontakten, Hydrierungs-Dehydrierungskatalysatoren oder Natriumhydrogensulfid. In einzelnen Fällen verlaufen solche Umaminierungen jedoch auch in Abwesenheit eines Katalysators. Es ist zweckmäßig, die Umsetzungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchzuführen, ferner ist-es vorteilhaft, die Umsetzung unter erhöhtem Druck sowie bei höheren Temperaturen vorzunehmen.
  • Es gelingt weiterhin, die Amine XXII oder XXIII mit Aldehyden oder Ketonen mit 1 - 7 C-Atomen, wobei diese Aldehyde oder Ketone auch direkt oder über ein Heteroatom, wie O oder S, mit den R5- bzw. R6-Resten der Amine XXII bzw.
  • XXIII verknüpft sein können, reduktiv zu alkylieren. Als Zwischenprodukte entstehen jeweils Aldehydammoniake, also Verbindungen, die in a-Stellung zum Stickstoff eine Hydroxygruppe tragen, die nach den unter Abschnitt (i) erläuterten Reduktionsmethoden hydrogenolytisch entfernt wird.
  • Vorzugsweise werden solche reduktiven Alkylierungen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt, wobei als Katalysatoren die üblichen wie beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, aber auch Raney-Nickel oder Raney-Kobalt in Frage kommen. Diese Katalysatoren können z. B. als Oxidkatalysatoren, als Dräger-katalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Man arbeitet zweckmäßig unter erhöhtem Wasserstoffdruck sowie bei höheren Temperaturen (bis zu etwa 25O0C).
  • Eine solche reduktive Alkylierung kann auch mit chemischen Reduktionsmitteln, wie beispielsweise mit Ameisensäure, Formamid oder Amm,oni'umformiat nach der bekannten Methode von-Leuckart-Wallach durchgeführt werden, wie sie ausführlich in Houben-Weyl, l.c., Band 11/1, Stickstoffverbindungen II, (1957) auf den Seiten 648 - 664 beschrieben ist.
  • Als Verbindungen XIX setzt man bevorzugt entsprechend substituierte p-Jod-, p-Brom- oder p-Chlor-phenylessigsäurederivate ein, wobei durch den halogenlockernden Effekt von stark elektronenanziehenden Gruppen, w e beispielsweise NO2, CN, SO2NH2, Acylamino oder CS3, in 3-Stellung die Umsetzung mit den sekundären Aminen der Formel XX wesentlich erleichtert wird.
  • Man führt die Reaktion je nach der Reaktionsfähigkeit der p-Halogenphenylessigsäurederivate bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 3200, gegebenenfalls im Autoklaven unter Druck (bis zu 200 at) durch. Dabei kann man die jeweiligen umzusetzenden Amine der Formel XX, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, in gropem Ueberschuß gleichzeitig als Lösungsmittel einsetzen. Sonst arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlorbenzol oder Aethylenglycol unter säurebindenden Zusätzen, wie Fottasche oder Soda.
  • So gelingt es beispielsweise glatt, aus 3-Nitro-, 3-Cyano-3-Methylsulfonyl- oder 3-Sulfamoyl-4-brom-6-methylmercaptoa-methylssigsäure durch Umsetzung mit Homopiperidin, Thiomorpholin oder Pyrrolidin die entsprechenden 4-Homopiperidino-, 4-Thiomorpholino- bzw. 4-Pyrrolidino-phenylessigsäurederivate herzustellen.
  • Bei der Umsetzung von primären Aminen der Formel XXI mit Verbindungen der Formel XXIV bzw. XXV können die beiden letzteren, aufgrund der Definition für die Reste R5 und R6 in Formel I, zusammen auch eine Verbindung darstellen, wie z. B. #, #'-Dihalogenalkylene, wie 1,4-Dibrombutan, 1, 5-Dichlorpentan, 1, 6-Dijodhexan oder 2,2'-Dichloräthyläther, 3,3'-Dibrom-di-n-propylthioäther, aber auch insbesondere Schwefel- oder Sauerstoffringverbindungen, wie Tetrahydrofuran, -pyran, -thiophen oder -thiopyran.
  • Die Umsetzung solcher Schwefel- oder Sauerstoffringverbindungen mit Aminen der Formel XXI erfolgt im allgemeinen unter drastischen Bedingungen, wie vorzugsweise bei Temperaturen über 15000 im Autoklaven.
  • (m) Die Alkylierung der primären Amine der Formel XXX bzw. der sekundären Amine der Formel XXII bzw. XXII zu er. erfindungsgemä#en Verbindungen der Formel I kar auch mit Olefinen mit 2 - 7 C-Atomen erfolge@@ Handelt es sich um die Alkylierung von Verbindungen der Formel XXI, dann können zwei gleiche oder zwei verschiedene Olefine als Alkenyle auch zu Alkadienen, wie Pentadien-1,4, oder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom zu doppelt ungesättigten Aethern oder Thioäthern, wie Divinyl-thioäther oder Divinyläther, verbunden sein. Bei der Alkylierung von sekundären Aminen der Formel XXII bzw. XXIII mit einem Olefin kann dieses Alkenyl auch mit einem der Reste R5 bzw. R6 direkt oder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpft sein.
  • Solche Additionsreaktionen von Olefinen an primäre oder sekundäre Amine sind beispielsweise in Houben-Weyl, l.c., Band 11/1, (1957), Stickstoffverbindungen II, auf den Seiten 267 - 270 beschrieben. Man arbeitet zweckmäßig bei erhöhtem Druck (bis zu etwa 300 at) und bei erhöhter Temperatur (bis zu etwa 3500). Es ist zweckmäßig, bei dieser Umsetzung einen Katalysator zuzusetzen, wie beispielsweise einen Kobalt- oder Molybdänkatalysator, oder ein Alkalimetall, wie z. B. Natrium. Bei diesen Reaktionen ist es vorteilhaft, die Amine der Formel XXI, XXII bzw.
  • XXIII im Ueberschu# anzuwenden.
  • (n) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVI mit einem Halogenamin der Formel XXVII erfolgt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts'schen Alkylierung von Aromaten, wie sie im Abschnitt (k) bzw. im Journal of American Chemical Society, Band 86, Seite 1650 (1964), näher beschrieben sind. So kann man beispielsweise 2,3,α-Trimethyl-phenylessigsäure-diäthylamid mit N-Chlorpiperidin in Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von AlCl3, BF3 oder ZnCl3, zu 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäurediäthylamid umsetzen.
  • (o) In Verbim@ungen der Formel I, worin anstel@@@@@ hte@ R3 Waa@erstoff steht. kann man folgende Substitu@@@@ in @-Stellung unmittelbar einführen: (a) Chlor, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetra, chlormethan, Eisessig, ohne oder unter Zusatz spezifischer Katalysatoren wie z.B. FeC13, AlClg, SbCl3 oder SnCl4, vorzugsweise zwischen 100 und 100 C (vgl. HoubeA-Weyl, l.c., Band 5/3, Seiten 653 und 705 ff), oder beispielsweise durch Umsetzung in stark salzsaurer Lösung mit If202 oder mit NaClO3, wobei die Chlorierung durch das in statu nascendi entstehende Chlor bewirkt wird (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/3, Seite 706) oder beispielsweise durch Umsetzung mit S02C12 in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, in Gegenwart von radikalbildenden Katalysatoren, z.B. Peroxiden, bei vorzugsweise 800 - 1800 (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/3, Seite 892), oder beispielsweise durch Umsetzung mit N02C1 oder NOC1 in Schwefelkohlenstoff oder Hexan; (ß) Brom, beispielsweise besonders leicht durch direkte Umsetzung mit elenentarem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Schwefelkohlenstoff, Eisessig oder Tetrachlormethan, insbesondere aber auch unter Zusatz spezifischer Kernbromierungskatalysatoren, die als Bromtiberträger wirken, wie z.B. Eisenspäne, AlCl3, AlBr3, FeC13, Jod oder Pyridin, vorzugsweise zwischen 300 und 90 (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4 (1960), Seiten 233 ff und 274 - 278), oder beispielsweise durch Umsetzung mit unterbromiger Säure, AcylhypOJtromiten, N-Brom-imiden, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphtalimid oder anderen bromabgebenden Mitteln, wie 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethyl-hydantoin, in inerten Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, vorzugsweise bei 100 bis 1500 (vgl. Houben-Weyl, l. c., Band 5/4, Seite 248 ff. bzw. 274 ff), oder beispielsweise durch Umsetzung mit NOBr oder N02Br in Schwefelkohlenstoff oder Cyclohexan; (r) Jod, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Jod, insbesondere in Gegenwart von HgO in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkohol, Eisessig oder Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 1200 (vgl.
  • Houben-eyl, l. c,, Band 5/4, Seite 565), oder beispielsweise durch Umsetzung mit Jod-Jodalkalilösungen in Gegenwart von Carbonaten, Acetaten, Alkalilaugen, Ammoniak oder Aminen (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4, Seite 567), oder beispielsweise durch Umsetzung von Mischungen aus Alkalijodiden und Oxydationsmitteln, wie Alkalijodaten, Alkalinitraten oder H202, in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Eisessig oder Alkohol, wobei das freiwerdende Jod in statu nascendi reagiert, oder beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorjodid in verunter Essigsäure, vorzugsweise bei 50Q bis 1000 (vgl.
  • Houben-Weyl, Band 5/4, Seiten 582 ff), oder nach Merkurierung beispielsweise in wässrigem oder essigsaurem Medium mit Quecksilber-II-acetat zur 3-Hg-O-COCH3-Verbindung und Austausch des metallorganischen Restes gegen Jod, z.B. durch Umsetzung mit Jod oder Jod-alkalilösungen (vgl. Houben-Weyl, 1.c., Band 5/4, Seiten 589 ff); Nitro, beispielsweise durch Nitrierungsmethoden, wie sie in Houben-Weyl, 1.c., Band 4 (1941), Seiten 167 bis 250, und in G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, l.c., Volume III, (1964), Seitenl393 bis 1491, eingehend beschrieben sind.
  • Das entscheidende nitrierende Agens ist das Nitroniumion NO2, und alle Nitroniumsalze oder auch Reaktionsgemische, in denen diesesNitroniumion potentiell vorliegt, können zur Nitrierung des aromatischen Kerns benutzt werden, so beispielsweise: ein Gemisch aus wasserfreier Salpetersäure mit BF3; Metallnitrate, wie Cu-, Fe-, Mn-, Co-, Ni-nitrat, im Gemisch mit Eisessig oder Acetanhydrid; Metallnitrate, wie Ag, Ba-, Na-, K-, NH4 oder Pb-nitrat, im Gemisch mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl3, FeCl3, BF3 oder SiCl4; Alkylnitrate, wie Aethylnitrat, im Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure, HBF4 oder Lewissäuren, wie BC13, SnCl4, PCl3, AlC13, SiC14, SbCl5 oder FeCl3; Nitrylfluorid, -chlorid, -bromid, -perchlorat oder tetrafluoroborat, bevorzugt in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl3, FeCl3, ZrCl4 oder AlBr3, in Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff, n-Pentan oder CHC1,; Stickoxide, wie N2O5, N204 oder N203, in Gegenwart von konzentrierter H2SO4, HF oder Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie BF3, AlCl3 oder FeCl3, gegebenenfalls in Lösungsmitteln, wie Tetramethylensulfon oder Eisessig.
  • Als Lösungsmittel für diese Nitrierungsreaktionen kommen außerdem Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan oder Acetonitril in Frage. Man arbeitet bevorzugt zwischen -20° und +120°C.
  • Allgemein anwendbar zur Einführung der Nitrogruppe in den aromatischen Kern sind weiterhin folgende Agentien: Konzentrierte Salpetersäure; Nitriersäure, ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure mit konzentrierter bzw. wasser£xier Salpetersäure; Alkalinitrate, wie Natrium- oder Kaliumnitrat, im Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure, Gemische aus konzentrierter Salpetersäure mit Pyroschwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Eisessig bzw. Acetanhydrid; Mischungen aus Salpetersäure, Schwefelsäure und Eisessig; Acetyl- oder Benzoylnitrat; Nitrosulfonsäure, herstellbar durch Einleiten von SO in rauchende HNO3; Nitrosylschwefelsäure; Nitroguanidin; 2 hochkonzentrierte Salpetersäure in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie P205 oder wasserfreier Flußsäure, gegebenenfalls in Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Polychloräthanen; eine spezielle Nitrierungsreaktion besteht darin, daß man die zu nitrierende Substanz in einem Lösungsmittel wie CHCl3, CH2Cl2 oder CC14 löst, mit konzentriertcr Schwefelsäure unterschichtet und dann wasserfreie Salpetersäure in CHCld3, CH2Cl2 bzw. CC14 zusetzt.
  • Man arbeitet allgemein zwischen -20° und 1500; Alkyl, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkyl oder Dialkylamino, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Chlor-, Brom-, Jod-, Hydroxy- oder Acyloxyverbindungen, wie z. B.
  • Aethyl-jodid, n-Propylbromid, n-Butanol, Essigsäureäthylester, Isopropylschwefelchlorid, Isobutylsulfinylbromid, sek. Butylsulfochlorid, Hydroxylamin, Chloramin oder Diäthylchloramin, nach den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion, wie sie in G.A. Olah, Friedel-Craits-and Related Reactions, 1964, l.c., Volumen II, Kapitel 17 bis 20, und Volumen III, Kapitel 40 und 44, näher beschrieben sind. Als Katalysatoren benutzt man Lewissäuren, wie AlCl3, AlBr3, SnCl4, ZnCl2, FeC13, SbC15 oder HF, und als Lösungsmittel n-Eexan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetramethylensulfon oder Nitroäthan.
  • Die reaktion führt man vorzugsweise zwischen 70 und 180° durch.
  • Anstelle von Alkylderivaten kann man auch die entsprechenden Olefine nach Friedel-Crafts umsetzen, -.vie in G.A. Olah, l.c., Volumen II, Kapitel 14, ausgeführt ist.
  • So gelingt es beispielsweise, 4-Piperidino-6-äthyl-a-methylphenyl-esigsSure-di-n-butylamid mit Isobutylen, Methyljodid, n-Propanol, Isopropylessigester nach Friedel-Crafts zu den 3-Alkyl-4-piperidino-6-äthyl-α-methyl-phenyl-essigsäure-di-nbutylamiden zu alkylieren. Analog kann man aus 4-Pyrrolidino-6-chlor-phenylessigsäure-piperidid und Isopropyl- schwefelbromid, Aethylsulfinylchlorid, n-Butylsulfochlorid, Hydroxylamin bzw. N-Dimethyl-hydroxylamin 3-Isopropylmercapto-, 3-Aethylsulfinyl-, 3-n-Butylsulfonyl-, 3-Amino- und 3-Dimethylamino-4-pyrrolidino-6-chlor-phenylessigsSure-piperidid gewinnen.
  • (p) Nach Diazotierung von Verbindungen der Formel I, worin der Rest R3 NH2 bedeutet, kann man die Diazoniumgruppe glatt gegen F, Cl, Br, J, NO2, CN, Alkylmercapto, Alkyloxy oder OH austauschen.
  • Der Austausch gegen Fluor ist in Houben-Weyl, l. c., Band 5/3 (1962), auf den Seiten 213 bis 231 beschrieben. Man diazotiert beispielsweise in wasserfreier Flußsäure und erwärmt anschließend oder man zersetzt die in Substanz hergestellten, schwer löslichen Diazoniumtetrafluorborate thermisch, wodurch die 3-Fluorverbindungen entstehen.
  • Chlor wird gegen die Diazoniunchloridgruppierung bevorzugt in wässriger Lösung in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid nach der Methode von Sandmeyer ausgetauscht (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/3 (1962), Seiten 846 bis 852).
  • Der Austausch von Brom kann beispielsweise nach den Methoden ausgeführt werden, wie sie in Houben-Weyl, l.c., Band 5/4, auf den Seiten 433 bis 457 beschrieben sind.
  • Man kI,r' entweder das Diazoniumbromid in wässriger Lösung in Gegenwart von Kupfer- I-bromid nach Sandmeyer oder nach der Umsetzung mit Brom in das Diazoniumperbromid durch Kochen in Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkohol, zu den Bromverbindungen zersetzen. Es gelingt aber auch, die Diazoniumbromide nach der Umsetzung mit HgBr2 zu den Diazoniunquecksilber-bromiden thermisch zu den gewünschten Bromverbindungen zu ersetzen.
  • Der Austausch der Diazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt schon durch gelindes Erwärmen. Man kann aber Katalysatoren, wie CuJ, CuDr oder CuCl, zur Beschleunigung der @@aktion zusetzen (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4 (1960), eiten 639 bis 647).
  • Der Ersatz der Diazoniumgruppe gegen Cyan gelingt beispielsweise nach Sandmeyer in Gegenwart von CuCN und Alkalicyaniden, wie NaCN oder KCN, schon in der Kälte, vorzugsweise bei 0° bis 500C, oder nach der Variation von Gattermann mit Alkalicyanid unter Zusatz von Kupferpulver. Die Variante nach Korzykski benutzt ein Doppelsalz aus ICCN und Nickelcyanid als Katalysator. Die bevorzugten pII-Bereiche für den Cyanaustausch liegen zwischen 4 und 9 (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 8 (1953), Seiten 311 ff, und Chemical Reviews, Band 42 (1948), Seiten 213 ff.)4 Der Austausch der Diazoniumgruppe, vorzugsweise des Diazoniumtetrafluorborats oder Diazonium-cobalt-III-nitrits, gegen die Nitrogruppe ist in Quarterly Reviews, Band 6 (1952), Seiten 361 ff, und Chemical Reviews, Band 40 (1947), Seite 2o9 ff, beschrieben und gelingt beispielsweise durch Umsetzung mit Alkalinitriten, wie NaN02 oder KN02, in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferoxid oder Kupferhydroyd, bereits in der Kälte.
  • Weiterhin gelingt es ohne Schwierigkeiten, die Diazoniumsalzgruppierung gegen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen auszutauschen, wie in l'Iouben-Weyl, 1. c., Band 9'(1955), auf den Seiten 124 ff bzw. 116 ff beschrieben ist. Beispielsweise wird die Diazoniumgruppe durch Erwärmen in wässrig alkoholischer Lösung gegen die entsprechenden Alkoxygruppen ersetzt. Der Austausch gegen Alkylmercaptogruppen erfolgt durch Umsetzung mit Alkylmercaptanen, vorzugsweise in alkalischer Lösung durch Erwärmen oder bereits in der Kälte unter Zusatz von Katalysatoren, wie Kupferpulver Die ir:termediär gebildeten Diazosulfide brauchen nicht isoliert zu werden.
  • Durch Erwärmen, wenn nötig durch Kochen, kann man die wässrigen Lösungen der Diazoniumsalze auch zu den entsprechenden Phenolen hydrolysieren (vgl. Quarterly Reviews, Band 6, Seiten 360 ff (1952).
  • Verbindungen der Formel I, die anstelle von R3 eine Carbonamidgruppe tragen, kann man in die entsprechenden Nitrile durch Wasserabspaltung umwandeln; und zwar z.B. thermisch, vorzugsweise zwischen 1700 und 30000, insbesondere unter Zusatz von Katalysatoren, wie A1203, Bimsstein, Glaspulver, Sand oder Graphit, oder chemisch mit Wasserabspaltungsmitteln, wie beispielsweise P205; P255; PCl5; POCl3; PCl3 zusammen mit Chlor; SO2Cl2; AlCl3 als Doppelverbindung mit Nach ; BF3, meist unter Zusatz einer organischen Säure, COCl2 unter Zusatz von tertiären Aminen, wie Pyridin, oder acylierten sekundären Aminen; Trichlormethyl-chlorameisensäureester; Benzotrichlorid unter Zusatz von Katalysatoren, wie ZnC12, FeC13, AlCl3, konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Säureanhydride, z. B.
  • Acetyl-benzoesäure; aromatische Sulfonsäuren oder Sulfonsäurehalogenide, wie p-Toluolsulfochlorid. Man arbeitet ohne oder unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Dichlorbenzol, Tetrahydrofuran, Xylol, oder Nitrobenzol, vorzugsweise zwischen 100 und 2500C.
  • Die Nitrogruppe in 3-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann man nach den unter Abschnitt (i) angegebenen Reduktionsverfahren in die NH2-Gruppe umwandein. Ebenso gelingt es, 3-Jodo- oder 3-Jodosoderivate zu 3-Jodverbindungen der Formel I zu reduzieren, insbesondere mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz von rotem Phosphor. Auch kann man die 3-Jodoso-verbindungen zu den 3-Jod- und 3-Jodo-verbindungen disproportionieren. Die Jodosogruppe läßt sich unmittelbar in 3-Stcllung beispielsweise durch Umsetzung mit (JO)2SO4 einführen (vgl. lIouben-l'cyl, I.c., Band 5/4, SeitemG70-G72).
  • Weiterhin können Verbindungen der Formel I, die anstelle von R3 eine Hydrazino- oder eine durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydrazinogruppe tragen, diazotiert werden. Nach Ueberführung in die Diazoniumperbromide bzw.
  • -jodide mit Brom bzw. Jod, bevorzugt in Lösungsmitteln wie Alkohol oder Eisessig, führt die Thermolyse bei vorzugsweise 500 bis 18C1 zu den 3-Brom- bzw. 3-Jodverbindungen der Formel 1.
  • Verbindungen der Formel 1, die in 3-Stellung eine OH-, SH-, NH2-, oder SO2NH2-Gruppe tragen, die gegebenenfalls als Salze, insbesondere als Alkali- oder Erdalkalisalze, vorliegen können, werden beispielsweise durch Umsetzung mit Olefinen, wie Isobutylen, Alkylhalogeniden, wie Aethyljodid, n-Propylbromid, Isopropylchlorid, oder mit äquivalenten Alkylderivaten, wie Alkylschwefelsäure oder Alkyl-sulfon säureestern, z. B. Dimethylsulfat oder Isopropyl-p-toluolsulfonsäureester, aber auch mit aliphatischen Diazoverbindungen, wie Diazomethan, unter Abspaltung von Stickstoff, gegebenenfalls auch mit Aminen oder Alkoholen, glatt mono-oder gegebenenfalls auch dialkyliert. Als ösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser, Aethanol, Benzoe Tetrahydrofuran, Xylol oder ihre Misehungen. Haufig sezt man Alkalien, wie NaOH oder KOH, in äquivalenter Menge oder im Ueberschuß zu. Weitestgehend arbeitet man nach den Alkylierungsbedingungen, wie sie in den Abschnitten (1) und (m) beschrieben sind.
  • So kann man aus 3-Hydroxy-, 3-Mercapto-, 3-Amino- bzw.
  • 3-Sulfamoyl-4-homomorpholino-6-n-butyl-phenylessigsäurediäthylamid durch Umsetzung mit Methyljodid die 3-Methoxy-, 3-Methylmercapto-, 3-Methylamino- und 3-Dimethylamino-bzw. 3-Methylsulfamoyl- und 3-Dimethylsulfamoyl-4-homomorpholino-6-n-butyl-phenylessigsäure-diäthylamide oder aus 3-Mercapto- bzw. 3-Hydroxy-4-di-n-butylamino-2,α-dimethyl phenylessigsäure-heptylester durch Umsetzung mit Diazomethan oder Dimethylsulfat die entsprechenden 3-Methylmercapto- bzw. 3-Methoxy-derivate erhalten.
  • 3-Amino-derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten, wie in Houben-Weyl, X,., Band 8, Seiten 653 bis 672 beschrieben, acylieren. Als Carbonsäurederivate kommen beispielsweise Carbonsäureester, -anhydride oder halogenide, wie -chloride, -bromide oder -jodide, aber auch -amide in Frage. Man benutzt die Carbonsäurederivate selbst als Lösungsmittel oder arbeitet beispielsweise in Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform. Bei der Acylierung mit Carbonsäurehalogeniden setzt man vorzugsweise Säurefänger zu, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin, Dimethylamin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit Ketenen in inerten Lösungsmitteln acylieren. Auch kann man Thioamide, Iminoäther, Amidoxime, Amidine oder Hydrazidine beispielsweise durch Erwärmen mit Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in die Amide umwandeln (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 695, 700, 703).
  • Die Oxydation von 3-Alkylmercaptoderivaten von Verbindungen der Formel I zu den entsprechenden Sulfinyl- bzw. Sulfonylverbindungen gelingt durch die verschiedenartigsten Oxydationsverfahren, wie sie in Abschnitt (b) und in Eauben-Weyl, l.c., Band 9, (1955), Seiten 211 bis 232, beschrieben sind. Insbesondere benutzt man als Oxydationsmittel H2O2; Persäuren, wie Benzoepersäure; Chromsäure; Salpetersäure; nitrose Gase; Chlor oder Brom, elementar oder in Form von Hypohalogeniten; Jodosobenzol oder Kaliumpermanganat. Auch elektrolyt-sch kann man oxydieren.
  • Für die Oxydation der 3-Nitroso-Verbindungen zu den 3-Nitroverbindungen der Formel I setzt man vorzüglich starke Salpetersäure oder Mischungen aus HN03 und H202 in 'isessig ein (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 4 (1941), Selten 253 ff).
  • Schließlich gelingt es, die 3-Sulfamoyl-Verbindungen der Formel I aus entsprechend substituierten reaktionsfähigen 3- Sulfonsäurederivaten' wie Sulfonsäure-ehloriden, -bromiden, -jodiden, -anhydriden oder -estern, durch Umsetzung mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen zu gewinnen, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 9, (1955), Seiten 599 bis 627, beschrieben ist. Bevorzugt arbeitet man in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 200 und 1400. Bei der Umsetzung der Sulfonsäurehalogenide setzt man vorteilhaft Basen zu, wie K2GOg, Pyridin oder Dimethylanilin. Auch kann man die Sulfonamide aus den entsprechenden Sulfonsäureammoniumsalzen bei hohen Temperaturen zwischen 1800 - 4000 oder durch Reduktion von Sulfonsäureaziden, z. B. mit Zinkstaub in Eisessig, erhalten. Schließlich gelingt es, Sulfinsäuren mit Hydroxylamin oder mit Aminen unter Zusatz von Halogenen, wie Chlor oder Brom, oder Sulfenamide durch KMnO4-Oxydation in Sulfonamide umzuwandeln (Vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 9, Seiten 607 - 609).
  • (q) In Verbindungen der Formel I, worin der eine der Reste R4 Wasserstoff ist und der andere Rest R4 Wasserstoff bedeutet oder anstelle des anderen Restes R4 die Reste OH, SH oder NH2 stehen, kann man Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylmercapto in 2- oder 6-Stellung analog den in den Abschnitten (o) und/oder (p) dargelegten Verfahren einführen, wo die Einführung dieser Reste in 3-Stellung beschrieben ist.
  • (r) Die Cyclisierung von substituierten 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin die Reste R5 und R6 durch OH oder SH substituiertes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, zu O-ring-bzw. S-ringhaltigen Verbindungen erfolgt analog den Methoden, wie sie für die Herstellung cyclischer Aether vom Typ des Morpholins bzw. cyclischer Thioäther vom Typ des Thiomorpholins bekannt sind. Diole bzw. Dithiole können vorzugsweise durch Erhitzen mit sauren Katalysatoren in die gewünschten cyclischen Aether bzw. Thioäther Ubergeführt werden. Als Katalysatoren seien in erster Linie genannt: Chlorwasserstoff (z. B. konzentrierte wäßrige Salzsäure), Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure (Konzentration zwischen etwa 50 und 98 %), Sulfonsäuren wie p-2oluolsulfonsäure, saure Ionenaustauscher, Lewissäuren wie Zinkchlorid und Säureanhydride wie Acetanhydrid. Die genannten Säuren können in wasserfreiem oder wasserhaltigem Zustand angewendet werden. Gegebenenfalls verwendet man ein zusätzliches inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktionstemperaturen der Diol- bzw.
  • Dithiol-Cyclisierung liegen im Bereich von etwa 500 bis 2000, je nach dem verwendeten Cyclisierungsmittel; die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen etwa 8 und 120 Stunden. Besonders bevorzugt ist der Ringschluß mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei etwa 1300. Die sauerstoffhaltigen bzw. schwefelhaltigen Ringe können auch geschlossen werden durch Erhitzen eines Salzes, z. B. des Hydrochlorids, eines Diols oder Dithiols auf etwa 2000 bis 210° ,oder durch H20- bzw.
  • H2S-Abspaltung des freien Diols bzw. Dithiols auf SiO2/A1203 bei etwa 3750 - 4000.
  • Anstelle der Diole bzw. Dithiole kann man auch beispielsweise die entsprechenden Dihalogenide wie Dichloride, Dibromide oder Dijodide mit Metalloxiden, wie Na20, K20, MgO oder CaO, bzw. mit Metallsulfiden, wie Na2S, K2S oder BaS, in inerten Lösungsmitteln, wie Dichlorbenzol, Aethylenglykol, Dimethylformamid, Xylol, bei 600 bis 2500C zu den gewünschten 0- bzw. S-ringhaltigen Verbindungen umsetzen.
  • Ausgangverbindungen der Formel I, worin einer der Reste R5 und R6 durch OH oder SH, der andere Rest R5 bzw. R6 jeweils durch X1, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, substituiert ist, werden nach den Methoden der Williamson- Synthese cyclisiert, wobei man zweckmä#ig die OH- bzw. die SH-Gruppe in das entsprechende Alkalialkoholat bzw. Alkalimercaptid überführt; dieses spaltet leicht Alkalihalogenid ab und bildet so den erwünschten 0- bzw. S-lLing. So kann man 3-Chlor-4-(bis-[ß-hydroxyäthyl]-amino)- oder 3-Chlor-4-(bis-[ß-chloräthyl]-amino)-6-siopropyl-phenylessigsäurecycloheptylester glatt zum 3-Chlor-4-morpholino-6-isopropyl-phenylessigsäure-cycloheptylester umsetzen. Weiterhin gelingt es, 2-Aethylmercapto-3-brom-4-thiomorpholino-α-methyl-phenylesisgsäure-2'-äthoxyäthylester aus 2-Acthylmercapto-3-brom-4-(bis-[ß-mercaptoäthyl]-amino)-oder aus 2-Acthylmercapto-3-brom-4-(bis-[ß-bromäthyl]-amino)-α-methyl-phenylessigsäure-2'-äthoxy-äthylester zu gewinnen. Man kann entsprechend substituierte schwefelringhaltige Verbindungen, worin der Schwefel als Sulfinyl- oder Sulfonylgruppierung vorliegt, nach den in Abschnitt i) angegebenen Methoden an den gewünschen S-ringhaltigen substituierten 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I reduzieren. s) Schließlich gelingt es, substituierte 4,-Aminophenylessigsäuren der Formel 1 aus entsprechend substituierten Phenylbrenztraubensäuren durch Decarbonylierung zu erhalten; und zwar thermisch analog der Decarboxylierung von Malonsäuren, wie in Abschnitt (g) beschrieben, oder cheniscli, beispielsweise durch Erwärmen in konzentrierter Schwefel säure oder durch oxydative Decarbonylierung in schwefelsaurer oder salzsaurer Lösung in Gegenwart von Oxydationsmitteln wie H2O2.
  • So kann man beispielsweise 3-Nitro-4-pyrrolidino-6-chlorzimtsäuremethylester in CS2 zum Dibromzimtsäurederivat brolaieren, mit Piperidin in Alkohol umsetzen und mit verdünnter Schwefelsäure zur 3-Nitro-4-pyrrolidino-6-chlorphenyl -brenztraubensäure hydrolysieren, die dann in salzsaurer Lösung mit H2O2 zur 3-Nitro-4-pyrrolidino-6-äthoxyphenylessigsäure glatt oxydativ decarbonyliert wird. t) Durch Hydrierung von Chinonmethiden der Formel XXX, herstellbar durch H2O- oder Halogenwasserstoffabspaltung aus Verbindungen der Formel I, worin R1 OH oder Halogen bedeutet, mit Hilfe von beispielsweise Polyphosphorsäure, konz. H2SO4, A1203 bzw. NaOH oder ICOII, nach den in Abschnitt i) beschriebenen Hydrierungsmethoden erhält man glatt Verbindungen der Formel I.
  • So kann man beispielsweise das aus 4-Homopiperidino-6-methoxy-3,#-dimethyl-#-hydroxy-phenylessigsäure-n-butylester durch H2O-Abspaltung gewonnene Ohinonmethid der Formel J-L zum 4-Homopiperidino-6-methoxy-3,α-dimethyl-phenyl-essigsäuren-butylester hydrieren.
  • Man kann aber auch metallorganische Verbindungen der Formel XIV, wie beispielsweise n-Butyllithium oder Methylmagnesiumjodid, an Chinonmethide der Formel XXX zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I anlagern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Aether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dichloräthan und bei Realitionstemperaturen zwischen -20° und den Siedetemperaturen der Lösungsmittel. Bei empfindlichen metallorganischen Verbindungen arbeitet man unter einem Schutzgas wie Stickstoff.
  • So kann man z. B. Methyl, Aethyl- oder Isopropylmagnesiumjodid an das aus 4-Morpholino-2, a-dichlor-6-methyl-phenylessigsäure-diäthylamid durch IICl-Abspaltung gewonnene Chinonmethid der' Formel XXX zl den entsprechenden α-Mothyl-, a-Aethyl- bzw. a-Isopropyl-phenylessigsäurederivaten anlagern. u) Weiterhin erhält r. man Aminophenylessigsäureester bzw.
  • -amide der Formel I, indem man Carbonsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, unter wasserabspaltendne Bedingungen mit Alkoholen der Formel XXXI bzw. Aminen der Formeln XXXIII oder XXXIV umsetzt.
  • So gewinnt man die Ester nach den bekannten Methoden, wie sie in Houben-Weyl, l.c., Band 8 (1052>, Seiten 516 - 526, beschrieben sind. Beispielsweise kann man die jeweiligen Oarbonsäuren mit Alkoholen der Formel Y2XI ohne oder unter Zusatz von Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von Ionenaustauschern, vorzugsweise zwischen 10° und der Siedetemperatur der betreffenden Alkohole, die gewöhnlich im Ueberschuß eingesetzt werden, verestern. Um das Veresterungsgleichgewicht günstig zu beeinflussen, kann man auch in Gegenwart von wasserbindenden Agentien arbeiten, wie z. B. unter Zusatz von Molekularsieben oder von wasserfreien Schwermetallsulfaten, wie Kupfer-, Eisen-, Nickel-, Cobalt- oder Zink-Sulfat.
  • Man kann auch das Iteaktionswasser nach den Methoden der azeotropen Destillation entfernen.
  • Unter sehr milden Bedingungen verlaufen Veresterungs- und Amidierungsreaktionen, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von vorzugsweise molaren Mengen an Carbodiimiden, Wie N, Nt-Dicyclohexylcarbodiimid, in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, Dioxan, Benzol oder Aethylenglykoldimethylather, insbesondere in Gegenwart von Basen wie Pyridin bindet. So kann man beispielsweise aus 4-Piperidino-3-chlor-6-brom-α-äthyl-phenylessigsäure durch Umsetzung mit 3-Osa-5-metlioxy-pentanol-1, ß-Aminoäthylalkohol, Cyclohexanol bzw. mit ß-Phenyläthylamin, Homopiperidin oder #-(N'-Aethyl-piperazino)-propylamin dio entsprechenden Ester bzw. Amide der Formel I erhalten.
  • Weiterhin kann man die Ca. rbonsäuren der Formel 1,, worin für A COOII steht, auch mit beliebigen Estern der Formel XXXII, die vorzugsweise im Ueberschuß eingesetzt werden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, wic z. B. Natriumalkoholat oder Schwefelsäure, nach der in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 530, beschriebenen Umesterungsmethode zu erfindungsgemäßen Estern der Formel I verestern. So gelingt es beispielsweise, durch Umsetzung von 4-Homomorpholino-2-jod-3-nitro-α-methylphenylessigsäure mit Cyclopentylacetat, α-Hydroxy-ß-cyclohexyl-äthan-propionat oder 1-Hydroxy-4-thia-n-octan-benzoat die entsprechenden Cyclopentyl-, Cyclohexyläthyl- bzw. 4-Thian-octyl-phenylessigsäureester-Derivate herzustellen.
  • Ebenso gelangt man zu Estern der Formel I, wenn man die jeweiligen Carbonsäuren mit Diazoalkanen, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Phenyldiazomethan, in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, Benzol oder Methanol,, unter Stickstoffabspaltung nach IIouben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 533, umsetzt oder die Ca. rbonsäuren an Olefine, die sich durch formelle H2O-Abspaltung aus Alkoholen der Formel XXXI ableiten, wie Isobutylen oder Cyclohesen, oder an Acetylene, anlagert, Wie in Houben-Weyl, l.c., Seite 534 ausgeführt, gelingt die Anla. gerung vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren, vie ZnCl2, BF3, konzentrierter schwefelsäure, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure oder Oxalsäure, bei 0 - 200° und in inerten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Aether, Benzol oder Xylol.
  • Man wendet Drucke zwischen 1 - 300 at an. So kann man z. B. 4-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-3,6-dibrom-phenylessigsäure mit Diazomethan, Diazoäthan bzw. Phenyldiazomethan glatt zu den entsprechenden Phenylessigsäure-methylester-, -äthylester- bzw. -benzylester-Derivaten umsetzen und an 4-Diäthylamino-2,3,α-trimethyl-phenylessigsäure 5,8-Dioxa-n-decen-1, 4-Arthyl-4-aza-n-hexen-1, 5-Isopropyl-4-oxa-n-ilopten-l zu den entsprechenden 5, 8-Dioxa.-n-de cyl-, 4-Aethyl-4-aza-n-hexyl- b zw. 5-Isopropyl-4-oxan-heptyl- estern dieser Phenylessigsäuren anlagern.
  • Zu #-Hydroxyäthyl- bzw. #-Aminoäthyl-ester-Derivaten gelangt man, wenn min die jeweiligen Carbonsäuren an Epoxyde oder an Aethylenimine anlagert, die man sich formell durch Dehydrierung aus den Alkoholen XXXI bzw. den Aminen XXXIII oder XXXIV entstanden denken kann.
  • Während die Umsetzung mit Epoxyden vorzugsweise in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Natriumacetat, und bei Temperaturen bis zu 120° gelingt, reagieren die Aethylenimine schon bei Temperaturen zwischen Oo - 30 in inerten Lösungsmitteln glatt mit den Carbonsäuren zu Amiden der Formel I. So kann man z. B. 4-Di-n-propylamino-2-brom-3-eyan-α-isobutyl-phenylessigsäure mit Aethylenimin, Propylenimin, Aethylenoxyd bzw. Propylenoxyd glatt zu den entsprechenden #-Hydroxy-äthyl- bzw. #-Hydroxy-propylphenylessigsäure-amid- bzw. -ester-Derivaten umsetzen.
  • Zu Aminonphenylessigsäureamiden der Formel I kann man auch gelangen, wenn man Carbonsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, mit Isocyanaten der Formel XXXV in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, kocht, bis die C02-Entwicklung beendet ist. So gelingt es z. B., aus 4-Thiomorpholino-3-chlor-α,α-dimethylphenyl essigsäure durch Umsetzung mit Methyl, Aethyl-, n-Octyl- bzw. n-Dodecyl-isocyanat die entsprechenden Phenylessigsäureester-Dervivate herzustellen.
  • Nach Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 660, kann man statt der Isocyanate auch die leicht zugänglichen worin A2 die eingangs angegebene Bedeutung
    A2-C# O
    N3,
    hat, ein-
    setzen, da sich diese Azide unter den Reaktionsbedingungen in die Isocyanate XXXV umwandeln.
  • Weiterhin erhält man erfindungsgemaße Ester der Formel I, indem man Metallsalze der Formel I, worin für A COOMetall steht, nach den in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 541, beschriebenen Verfahren mit Verbindungen der Formel XXXVI umsetzt. Man verwendet vorzugsweise die meist schwerlöslichen Silber- oder Bleisalze, doch kann man auch die Alkali- oder Erdalkalisalze einsetzen. Die Salze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aether, Benzol oder Petroläther, mit den Verbindungen der Formel XXXVI, wie beispielsweise $n-Butylbromid oder n-Dodecyljodid, die man insbesondere im Ueberschuß verwendet, umgesetzt. So erhält man z. B. aus 4-Piperidino-3-nitro-6-chlor-phenylessigsaurem Silber durch Umsetzung mit n-Butylbromid, 2-AetIiyl-3-oxa-n-hexyljodid bzw. 2-Isopropyl-2-aza-n-pentylbromid die dazugehörigen Phenylessigsäureester-Derivate.
  • Weiterhin erhält man Aminophenylessigsäure-Derivate der Formel I, indem man Ester der Formel I, worin für A COOR12 steht und R12 einen gegebenenfalls beliebig substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart basischer Katalysatoren, mit Alkoholen der Formel DDCXI, Estern der Formel XXXII, Aminen der Formeln XXXIII bzw.
  • :IV in oder mit Hydroxylamin umsetzt.
  • Die Umsetzung der Ester der Formel I, worin für A COOR12 steht, mit Alkoholen der Formel XXXI bzw. Estern der Formel XXXII verlauft nach den in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 526 - 529, beschriebenen Umesterungsmethoden und wird vorzugsweise in Gegenwart basischer ICatalysatoren, wie Natriumalkoholat, insbesonde@. so durchgefährt, da# nach Gleichgewichtseinstellung @in Reaktionspartner dem Gleichgewicht destillativ entzogen wird. So gelingt es z. n,, 4-Piperidino-3-äthylmercapto-6-chlor-α-äthyl-phenyle@@igsäure-methylester mit n-Hexylalkohol oder n-Hexylacetas zum Phenylessigsäure-n-hexylester-Derivat umzuestern.
  • Amide bzw. Hydroxamsäuren der Formel @ gewinnt man auch durch Umsetzung der Ester der Formel I, worin für A COOR12 steht, mit Aminen der Formeln XXXIII bzw. XXXIV bzw. mit Hydroxylamin. Man setzt vorzugsweise leicht verseifbare Ester, wie Methyl- oder Phenylester ein, und arbeitet gegebenenfalls unter Zusatz eines basischen Katalysators, @is @atri@malkoholat, in geeig@eten Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Benzol eder Chloroform, wob@i die Temperatur vorzugsweise zwischen 20° und der Siedetemper@tur de@ angewandten Lösungsmittel liegt. So gelingt es z.B., 4-Pipe@dino-3-methylmeve@pro-#-brom-phenylessigsäure-äthylester mit Hydroxylamin zum korrespondieren@en Phenylacethydroxamsäure Derivat oder mit N'-#-Aminoäthyl-N-methylpiparazin bzw. mit N-(#-Amino-n-pronyl)-piperidin oder Morpholin z@ den entsprechenden Phenylessigsäureamid-Derivaten amzusetzen, Weiterhin erhält man Verbindungen der Formel I, wenn man Säurehalogenide oder Säureanhydride der Formel I, worin für A die Reste COHalogen oder COOAcyl stehen, mit Alkoholen der Formel XXXI, mit Aminen der Formel XXXIII bzw. XXXIV oder mit Hydroxylamin umsetzt.
  • So kann man analog den in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 543 -547, beschriebenen Methoden die Säurehalogenide bzw. deren Salze, falls es sich um Aminosäurehalogenide handelt, oder Säureanhydride ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln, wie z.B. Natronlauge, Pottasche oder Pyridin, mit den Alkoholen der Formel XXZI umsetzen, wobei man vorzugsweise einen Ueberschu# des Alkohols als Lösungsmittel benutzt, Die Umsetzung mit Aminen der Formel XXXIII bzw. XXXIV bzw.
  • Hydroxylamin verläuft wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 655 - 658 beschrieben, in gleicher Weise, Hier verwendet man als säurebindendes Agens vorzugsweise einen Ueberschu# des Amins und setzt als inerte Lösungsmittel insbesondere Aether, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Toluol zu.
  • So kann man z.B. 4-Homopiperidino-2,3-dimethyl-α,α-di-n-butylphenylessigsäurechlorid bzw. - acetanhydrid mit Isopropanol bzw.
  • N-Methyl-piperazin bzw. mit Hydroxylamin zum entsprechenden Phenylessigsäure-isopropylester bzw. -N-methyl-piperazid-Derivat bzw. Phenylacethydroxamsäure-Derivat umsetzen.
  • @@@ all diesen Reaktionen des Absch@ittes (@) setzt man vorzugswe@@@ fol@ende @@@@@@@@ A-OH der Forsel XXXI bzw. Amine A2A3NH des ber@el XXXIII bzw. Isocyanate A2N=C=O der Formel XXXV bzw.
  • V@@@@ndengen A1X der Formel XXXVI ein: Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, iso-Amyl-, n-Hexyl-, n-Heptyln-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, Hydroxymethyl-, Propargyl-, #-Hydroxyäthyl-, #-Hydroxy-n-propyl, γ-Hydroxy-npropyl-, #-Methoxyäthyl-, #-Aethoxyäthyl-, 3-Oxa-5-hydroxy-pentyl-, 3-Oxa-5-methoxy-pentyl-, 3-Oxa-5-butoxy-pentyl-, 3,6-Dioxa-8-hydroxy-octyl-, 3,6-Dioxa-8-hydroxy-octyl-, 3,6-Dioxa-8-methoxyoctyl-, 3-Oxa-5-äthoxy-pentyl-, #-Aminoäthyl-, γ-Aminopropyl-, #-Dimethyl-aminoäthyl-, #-Diäthylaminoäthyl, #-Di-n-propylaminoäthyl-, γ-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäthylaminopropyl-, #-Methyl-γ-diäthylamino-propyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, #-Cyclohexyläthyl-, γ-Cyclohexylpropyl-, N-Methylpiperidyl-(4)-, (N-Methyl-piperidyl-3)-methyl-, #-(N-Methyl-piperidyl-2)-äthyl-, #-Piperidinoäthyl-, #-Pyrrolidino-äthyl-, #-Homopiperidinoäthyl-, #-Morpholinoäthyl-, #-Thiomorpholinoäthyl-, #-(N'-Methylpiperazino)-äthyl-, #-(N'-Aethylpiperazino)-äthyl-, #-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl-, #-(N'-2-Hydroxyäthyl-piperazino)-äthyl-, #-(N'-Methylhomopiperazino)-äthyl-, γ-Piperidino-propyl-, γ-Pyrrolidinopropyl-, γ-(N'-Methylpiperazino)-propyl-, γ-(N'-Aethylpiperazino)-propyl-, γ-(N'-Phenylpiperazino)-propyl- γ-Morpholinopropyl-, γ-Thiomorpholino-propyl-, γ-Morpholino-propyl-, #-Piperidino-propyl-, #-Pyrrolidino-propyl-, #-(N'-Methylpiperazino)-propyl-, #-Methyl-γ-morpholino-propyl-, #-Methyl-γ-piperidino-propyl-, #-Methyl-γ-pyrrolidino-propyl-, #-Dimethylaminobutyl-, #-Diäthylaminobutyl-, γ-Mercaptoäthyl-, Phenyl-, Benzol, o-Methyl-phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Aethylphenyl-, p-Methylbenzyl-, #-Phenyläthyl-, α-Naphthyl-, #-Naphthyl-, α-Phenyläthyl-alkobel bzw. -amin bzw. -iso-cyanat bzw. -chlorid, -bromid, -jodid, -p toluol-sulfonat. Als Ester der Formel XXXII kommen vorzugsweise Veresterungsprodukte der vorstehenden Alkohole der Formel XXXI mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, iso-Buttersäure oder Benzoesäure in Frage.
  • Als Amine A4AI der Formel XXXIV setzt man vorzugsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, N-Methylpiperazin, N-Aethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Phenylpiperazin, N-(#-Hydroxyäthyl)-piperazin, Piperazin, N-Methyl-homopiperazin, N-Phenylhomopiperazin ein. v) Weiterhin kann man Verbindungen der Formel 7' erhalten, indem man Derivate der Formel I, die anstelle von A entsprechende Thioester-, Iminoäther, Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Amidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppiem@ger tragen, mit verdünnten wä#rigen Basen oder Säuren, wie z.B. Amos@ak, NaOH, K2CO3, HCl, H2SO4, gegebenenfalls unter Zustz eines Lösungsvermittlers wie Aethanol oder Methanol, unter Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak oder Aminen, Hydrazin oder Hydrazinderivaten oder Hydroxylamin zu den entsprechenden Estern oder Amiden hydrolysiert. Während z.B. die listen Iminoätherhydrochloride in wäßriger Lösung schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Ammonchloride zerfallen, bedürfen andere Derivate, wie z.B. manche Amidoxime oder Thioamide, zu einer Hydrolyse Temperaturen bis zu 1000.
  • So kann man beispielsweise 4-Piperidino-2-brom-3-nitro-a-äthylphenylessigsäureiminoäthylester. HC1 bzw. -oximinoäthylester HC1 bzw. hydrazoniminoäthylester . HC1 glatt zu den Phenylessigsäureäthylester-derivaten und 4-Piperidino-3-nitro-6-chlor-phenylessigsäure-thioamid, -amidoxim oder -amidhydrazon zu den entsprechenden PhenylessigsSureamid-derivaten hydrolysieren. w) Zusätzlich gelangt man zu Amiden der Formel 1, indem man Nitrile der Formel I, worin für A CN steht, nach Houben-Weyl, l.c. Band 8, Seite 661, in alkalischem oder saurem Medium, wie wäßriger Natronlauge oder konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise zwischen - 20° und 2000 partiell verseift.
  • Man kann aber auch die Nitrile durch Wasserstoffperoxid oder organische Persäuren, vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer NaOH zwischen 200 - 1000, zu den erfindungsgemäßen Amiden der Formel I hydrolisieren.
  • So erhält man aus 4-Piperidino- 3- chlor- bzw. 4-Homopiperidino-3-n-butyl-6-äthoxy-benzylcyanid die korrespondierenden Phenylacetamid-derivate der Formel 1. x) Ueber die Hydrolyse von Thioamiden läuft letztlich auch die Willgerodt-Reaktion, mit deren Hilfe man aus Ketonen der Formel XXXVII zu Amiden der Formel I gelangt. Nach Houben-Weyl, 1.c., Band 8, Seite 665, setzt man die Ketone XXXVII mit Schwefel und Aminen der Formel XXXIII oder XXXIV, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, durch längeres Kochen unter r- Jfluß zu den Thioamide,n um.
  • Die Hydrolyse der nicht notwendigerweise zu isolierenden Thioamide wird so mild durchgeführt, daß die Verseifung auf der Amidstufe stehen bleibt.
  • So erhält man beispielsweise aus 4-Dimethylamino-3,6-dichloracetophenon durch Umsetzung mit NH3/S 4-Dimethylamino-3,6-dichlor-phenyl-acetamid.
  • Gleichfalls zu Amiden der Formel I gelangt man, indem man Oxime der Formel XXXVIII, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 669, näher beschrieben, mit sauren Agentien, wie z.B. konzentrierter Schwefelsäure, Phosphorpentachlorid oder Benzolsulfochlorid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30° - 130° einer Beckmannschen-Umlagerung unterwirft. So kann man z.B. 4-(2',6'-Diäthylpiperidino)-3,6-diisopropoxy-α-methylbenzyl-7- n- propylketonoxim zum entsprechenden Phenylessigsäuren-propylamid-derivat umlagern.
  • Schließlich kann man Ketone der Formel, XXXIX nach Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 671, mit HN3, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol oder Chloroform, und in Gegenwart saurer Eatalysatoren, wie z. B. konzentridrter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen -40° bis +1000 durch Schmidttschen Abbau in Amide der Formel I umwandeln. So gelingt es beispielsweise, ( 4- Piperidino-2-me.thyl-3-c hlor-benzyl)- äthylketon mit HN3 zum 4-Piperidino-2-methyl-3-chlor-phenylessigsäure-Nathylamid umzusetzen. y) Zu Hydroxamsäuren der Formel I gelangt man außerdem, indem man Aldehyde der Formel XL nach Angeli entweder mit einem Salz, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalisalz der Nitrohydroxyl aminsäure, beispielsweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung, oder mit Benzolsulfonylhydroxylamin, insbesondere in alkalisch-wäßriger oder alkoholischer Lösung, umsetzt.
  • In beiden Fällen erhält man die Salze, aus denen man die freien Hydroxamsäuren durch Ansäurn gewinnen kann.
  • So kann man die 4-Piperidino-bzw. 4-Homomorpholino- bzw.
  • 4-Diäthylamino-3-chlor-6-isopropylmercapto-a-me thyl-phenylacetaldehyde mit Nitro-hydroxylaminsäure oder Benzolsulfonylhydroxylamin zu den korrespondierenden Phenyl- acethydroxamsäurederivaten umsetzen.
  • Man kann aber auch die Oxime der Aldehyde, wie in Houben-Weyl,, 1.c., Band 8, Seite 689, beschrieben, vorzugsweise mit Caroscher-Säure, mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren, wie Benzoepersäure, zwischen 200 und 1000 zu den entsprechendenHydroxamsäuren der Formel I oxydieren. So erhält man beispielsweise durch Oxydation von 4-Morpholino-, 4-Homomorpholino- bzw. 4-Thiomorpholino-2,3-dichlor-α,α-dimethylphenyl-acetaldehydoxim die entsprechenden Phenyl-acethydroxamsäuren. z) Orthoester der Formel I gewinnt man, indem man Salze der Iminoester der Formel I, worin für A C(-NR13)0R12 steht und R12 sowie R13 die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit Alkoholen der Formel XLI, vorzugsweise zwischen 200 und +600, umsetzt. Als Lösungsmittel benutzt man insbesondere die jeweiligen Alkohole im Ueberschuß oder Dioxan, Aether, Benzol. oder Tetrahydrofuran. Die Iminoester sind. jeweils aus den entsprechenden Nitrilen durch Anlagerung beliebiger Alkohole vorzugsweise im sauren Medium erhältlich.
  • So erhält man beispielsweise aus 4-Piperidino-3-acetamino-6-chlor-α-äthyl-phenylessigsäureiminoäthylester . HCl durch Umsetzung mit Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, sec.-Butanol oder iso-Butanol die korrespondierenden Phenylessigsäureorthoesterderivate.
  • Man kann aber auch metallorganische Verbindungen der Formel XLII, insbesondere Grignard- oder Lithiumverbindungen, mit Orthokohlensäureestern der Formel XLIII zu erfindungsgemäpen Orthoestern der Formel I umsetzen. Diese Reaktion verläuft unter den für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen, indem man die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zunächst unter Kühlen zusa@menfägt und die Reaktion bei Raumtemperatur oder durch kurzes Erhitzen unter Rückfluß zu Ende führt.
  • So gewinnt man beispielsweise aus 4-Piperidino-2,6-dimethylbenzylmagnesiumj odid und Orthokohlensäuremethyl-, -äthyloder-isopropylester die erfindungsgemäßen Orthoester der Formel 1.
  • (za) Schließlich kann man Verbindungen der Formel I erhalten, indem man Verbindungen der Formel XLIV mit Verbindungen der Formel XLV oder Verbindungen der Formel XLVI mit Verbindungen der Formel XLVII oder Verbindungen der Formel XLVIII mit Verbindungen der Formel XLIX unter MlX3-abspaltenden Bedingungen umsetzt oder aus Verbindungen der Formeln L bis LIV M1X3 abspaltet. Zur inter- bzw. intramolekularen # 3 Abspaltung wendet man die gleichen Methoden an, die bereits in den Abschnitten k) und/oder 1) ausführlich beschrieben sind.
  • Die jeweiligen Phenyl-essigsäure-derivate der Formeln XLIV, XLVI, XLVIII, L bis LIV erhält man aus den entsprechend substituierten Phenylessigsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, oder geeigneten Derivaten dieser Phenylessigsäuren, wie Säurechloriden, Estern oder Anhydriden, durch Umsetzung mit den passenden, meist literaturbekannten, entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen nach dem in Abschnitt u) näher beschriebenen Verfahren.
  • So kann man beispielsweise 4-Piperidino-3, 6-dichlor-amethyl-phenylessigsäure-3'-jod-n-propylester mit Natriummethanolat, Natriumäthylmercaptid, Piperidin oder N-Methylpiperazin zu den entsprechenden Phenylessigsäure-3'-methoxy-bzw. -3'-äthylmercapto- bzw. -3'-piperidino- bzw. -3'-(N'-methyl-piperazino) n-propylester-Derivaten umsetzen.
  • Weiterhin gelingt es beipielsweise, 4-Homomorpholino-3,6-dibrom-phenylessigsäure-2'-aminoäthylester glatt an der 2'-Aminogruppe mit Methylbromid, n-Butyljodid oder Isopropylbromid zu den entsprechenden 2'-Dialkylaminoäthylestern zu alkylieren.
  • Auch 4-Thiomorpholino-3-nitro-2, a-dimethyl-phenylessigsäure-N-(2'-jod-äthyl)-amid läßt sich mit Pyrrolidin, Morpholin, N-Phenyl-piperazin bzw. Homopiperidin zu den entsprechenden Phenylessigsäure-N (2 -pyrrolidino- bzw. -N- (2' -morpholino-bzw. -N-(2'-phenylpiperazino- bzw. -N-(2'-homopiperidinoäthyl)-amid-Derivaten umsetzen.
  • Ebenso gelingen die Ringschlüsse von beispielsweise 4-Piperidino-2 , 3-dichlor-phenylessigsäure-bis-N (2'-chloräthyl)-amid mit Anilin, n-Butylamin oder n-Hexylamin zu den korrespondierenden Phenylessigsäure-piperazin-Derivaten, von 4-Homomorpholino-3, 6-dimethyl-a-äthyl-phenylessigsäurebis-N-(2'-hydroxyäthyl)-amia zum entsprechenden Phenylessigsäuremorpholid und von 4-Morpholino-2-äthoxy-3 , a-dimethyl-phenylessigsäure-N-(2'-chloräthyl)-N-(2'-natriummercapto-äthyl)-amid unter NaCl-Abspaltung zum korrespondierenden Phenylessigsäure-thiomorpholid.
  • (zb) Verbindungen der allgemeinen Formel I, weiche durch Wasserstoffanlagerung im Benzolkern partiell oder ganz aufhydriert sind, können unter dehydrierenden Reaktionsbedingungen in substituierte Aminophenylessigsäuren der allgemeinen Formel I überführt werden. Diese Dehydrierungsreaktionen werden mit Dehydrierungsmitteln wie z. B. Schwefel, Selen, Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kobalt-Katalysatoren (als Metalle oder auf speziellen Trägern, wie z. B. Kohle, CaC03 oder SrCO3) oder mit Selendioxid, Dialkyldisulfiden wie Diisoamyldisulfid, Chloranil, konzentrierter Schwefelsäure oder anderen mild wirkenden Oxydationsmitteln, wie Eisen(III)-chlorid oder Nitrobenzol, ausgeführt. In günstigen Fällen kann schon Luftsauerstoff die Dehydrierung bewirken. Als Dehydrierungskatalysatonen können ferner Silber- und Kupferkatalysatoren, einzeln oder als Mischkatalysatoren, Kobait-Kohle-Katalysatoren, Nickel-Aluminiumoxid-Xatalysatoren sowie eine Vielzahl von anderen MischkatalysaDren, wie sie für Dehydrierungsreaktionen in Houben-Weyl, l.c., Band 4/2, Seiten 192 - 205, beschrieben sind, verwendet werden.
  • Die Dehydrierungen mit Schwefel oder Selen werden mit den berechneten Mengen an Schwefel bzw. Selen ausgeführt, wobei ein Ueberschuß wegen der Gefahr von Nebenreaktionen vermieden wird. Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen l40 - 3000 ausgeführt. Gewöhnlich sind Reaktionszeiten von 10 - 100 Stunden erforderlich.
  • Bei Dehydrierungen mit Metall- oder Metalloxid-Katalysatoren erfolgt die Dehydrierung bei Feststoffen im allgemeinen in flüssiger Phase; sie kann jedoch auch in der Gasphase stattfinden, wenn die zu dehydrierende Substanz bei Normaldruck oder erniedrigtem Druck und bei der zur Dehydrierung notwendigen Temperatur in den dampfförmigen Zustand übergeht. Dehydrierungstemperatur und -dauer schwanken bei katalytischen Dehydrierungen na-turgemäB innerhalb weiter Grenzen, so daß Reaktionstemperaturen zwischen 1000 - 3500C und Reaktionszeiten zwischen 5 - 100 Stunden erforderlich sein können. Als Lösungsmittel können z. B. Mesitylen, p-Cymol, Naphthalin, Chinolin, Acetanilid und andere hochsiedende aromatische Verbindungen benutzt werden.
  • Mit Chinonen wie z. B. Chloranil lassen sich die angestrebten Dehydrierungsreaktionen unter weit mildern Reaktionsbedingungen erzielen. Erhitzen der zu dehydrierenden Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 700 - 150"C führt in schonender Weise zu den erwünschten Produkten.
  • So kann man beispielsweise 4-Piperidino-2,3,a-trimethyl-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-phenyl-essigsäure oder 4-Pyrrolidino-3, 6-bis-methylmercapto-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-phenylessigsäureamid glatt zu den korrespondierenden Phenylderivaten dehydrieren.
  • (zc) Eine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene substituierte Aminophenylessigsäure der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
  • So können organische und an. organische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropiosäure, Citronensäure, Glllconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, B-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Doluolsulfonsäure, Napthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsaure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsauren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden. Andererseits können die substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, durch Umsetzung mit einer Bese in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall-bzw. Ammoni@msalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalz in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. das Dimethyl- und das Diäthylammoniumsalz.
  • Umgekehrt können die substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I aus ihren Säureadditionasalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. gegebenenfalls aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salze oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
  • Schließlich kann eine substituierte Amno'phenylessigsäure der Formel I durch Behandlung mit niederen Alkylestern das zugehörige quaternäre Salz umgewandelt werden.
  • Für die ?uaternierung sind beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methylbromid oder Aethylchlorid, oder auch Dialkylsulfate, wie z. B. Diäthyl- oder Dimethylsulfat, geeignet. Die quaternierungsbedingungen sind die üblichen, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, l.c., Band 11/2, (1958), Stickstoffverbindungen II/III, auf den Seiten 591 bis 615 beschrieben bzw. zitiert sind.
  • Die Carbonsäureanhydride von substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, gewinnt man beispielsweise nach den in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 476 - 480, angegebenen Methoden. So kann man beispielsweise Salze der Aminophenylessigsäuren, wie Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, durch Umsetzung mit Aminophenylessigsäurehalogeniden, wie -chloriden, -bromiden oder -jodiden in die symmetrischen Anhydride umwandeln, wobei man. bevorzugt bei 600 bis 1600 und in inerten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dichlorbenzol, arbeitet. Zur Gewinnung gemischter Anhydride setzt man die aminophenylessigsauren Salze bzw. die Aminophenylessigsäurehalogenide mit anderen Carbonsäurehalogeniden, wie Acetylchlorid, oder Carbonsäureanhydriden, wie Acetanhydrid, vorzugsweise unter Zusatz katalytischer Mengen an Mineralsäuren wie konzentrierter Schwefelsäure, bzw. mit anderen carbonsauren Salzen, wie propionsaurem Natrium, um. Besonders leicht lassen sich die freien Aminophenylessigsäuren der Formel I durch Behandlung mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid in der Warme; gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Tetrachlormethan oder Xylol, in die gemischten Anhydride umwandeln. Die Anhydridbildung gelingt auch dann ausgezeichnet, wenn man z. B. eine kalt bereitete AminophenylessigsäurechlorE-Pyridin-Mischung, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit der freien Aminophenylessigsäure versetzt. Anstelle von Pyridin läßt sich auch Trimethylamin verwenden.
  • Falls die substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I ein Asymmetrie zentrum enthalten, dann liegen sie gewöhnlich in racemischer Sorm vor. Weisen sie zwei oder mehrere Asymmetriezentren auf, dann fallen diese Verbindungen bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man in an sich bekannter Weise die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren und in reiner Form gewinnen kann.
  • Solche Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie z. B. in Houben-Weyl, l.c., Band 4/2, Seiten 513 bis 519, angegeben sind, in ihre'optischen Antipoden getrennt werden.
  • So kann man einige racemische Gemische als Eutektika anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf diese Weise rasch trennen, wobei in diesen Fällen auch eine selektive Ausfällung möglich sein kann. Die gebräuchlichere Methode der chemischen Trennung ist jedoch weitaus zu bevorzugen. Nach dieser Methode werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer substituierten Aminophenylessigsäure der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man Salz-Diastereomere der substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I gegebenenfalls mit optisch aktiven Ami'nen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, , Morphin, a-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, l-Fenchylamin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern u. dgl. oder mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Weinsäure, Dibenzoyl-D-und-L-weinsäure, Diacetyl-D- und -L-weinsäure, -Campfersulfonsäure, D- und L-Mandelsäure, D- und L-Aepfelsäure oder D- und L-Milchsäure und dgl. bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere der Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2 und dgl., herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden Diastereomere erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regenerierung der jeweiligen optisch aktiven substituierten Aminophenylessigsäuren aus dem Gemisch. Es steht jedoch noch eine dritte, vielversprechende Trennmethode zur Verfügung, die in der Anwendung der einen oder anderen Form biochemischer Arbeitsweisen unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen besteht. So kann man die racemischen substituierten Aminophenylessigsäuren einer asymmetrischen Oxydase oder gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form unverändert bleibt. Noch lohnender ist die Verwendung einer Hydrolase bei einem Derivat des racemischen Gemischs zur bevorzugten Bildung einer Form der substituierten Aminophenylessigsäuren. So kann man Ester oder Amide der Aminophenylessigsäuren der Formel I der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomorph selektiv verseift und das andere unverändert läßt.
  • Die neuen Verbindungen und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Metall-und Auiiiionium- sowie Säureadditionssalze können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Oele, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
  • Die erfindungsgemäPen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
  • Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel I nach den unter (a) bis (zb) beschriebenen Verfahren sind nach folgenden Verfahren zugänglich: (1) Man alkyliert die weitgehend literaturbekannten oder analog danach herstellba en Aniline der Formel LV worin bedeutet R3 Halogen, R7, OR7 oder SR7 und R4 sowie R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben, beispielsweise mit den weitestgehend bekannten Alkylbromiden R5Br und/oder R6Br zu den tertiären Aminen der Formel LVI worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, und setzt nach Fr,iedel-Orafts mit Aethoxalylchlorid zu den p-Aethoxalylanilin der Formel LVII um. Die a-Ketoester der Formel LVII kann man zu den a-Hydroxyestern reduzieren oder mit Grignardverbindungen, wie R7MgJ, worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung hat, zu a-Alkyl-a-hydroxyestern umsetzen. Die Ester lassen sich glatt zu den Carbonsäuren verseifen und die a-Hydroxyphenylessigsäurederivate mit HC1 HBr oder HJ oder anderen Halogenierungsmitteln wie SOC12 zu den entsprechenden a-Halogenphenylessigsäuren bzw. durch Wasserabspaltung beispielsweise mit Polyphosphorsäure, zu den a-Alkylidenverbindungen umsetzen.
  • (2) Man alkyliert die vielfach literaturbekannten oder analog danach herstellbaren Toluidine der Formel LVIII LVIII worin R3, R4 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben und eine der Reste R4 auch N02 bedeuten kann, wenn der andere Rest R4 H ist, zu den tertiären Aminen der Formel LIX worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Die CH3-Gruppe in den substituierten Toluidinen der Formel LIX kann man entweder direkt durch Halogenierung oder indirekt durch Oxydation zur Carboxylgruppe, Reduktion mit LiAlH4 zur CH20H-Gruppierung und Behandlung mit HO1-oder HBr-Gas zu der korrespondierenden Benzylchlorid oder Benzylbromid-Gruppe umsetzen. Anschließend tauscht man mit KON gegen die Nitrilgruppe aus, mono- oder dialkyliert gegebenenfalls mit R7Br/NaNH2, worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung hat, in a-Stellung zur Nitrilgruppe zu den a-Alkyl- bzw. a-Dialkylbenzylcyaniden und erhält durch saure oder alkalische Verseifung der Nitrilgruppe die Aminophenylessigsäuren der Formel LX worin R1 bis R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Nimmt in Verbindungen der Formel LX R3 die Bedeutung von N02 an, dann kann man diese NO2- zur NH2-Gruppe hydrieren (falls in 2- oder 6-Stellung eine zweite Nitrogruppe vorliegt, gegebenenfalls durch partielle Reduktion mit Alkali-oder Ammonsulfid), diazotieren und nach den in Abschnitt (p). angegebenen Methoden gegen R3 = F, O1, Br, J, CN, OH, OR7, SR7, SOR7 bzw. S02R7 austauschen, worin R1, R2 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Die als R4 gegebenenfalls vorliegende N02-Gruppe in Verbindungen der Formel lix kann man ebenfalls zur NH2-Gruppe reduzieren und nach Diazotierung gegen F, C1, Br, J, OR7 oder 5R7 nach den in Abschnitt (p) angegebenen Methoden austauschen.
  • (3) Durch Umsetzung der vielfach literaturbekannten oder analog danach herstellbaren 4-Nitrobrombenzole der Formel LXI worin R3 und R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben; mit den Aminen der Formel XX, NHR5R6, erhält man die substituierten Nitraniline der Formel IXII worin und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Die Nitrogruppe wird zur NH2-Gruppe reduziert und nach Diazotierung gegen ON ausgetauscht. Die Benzonitrile der Formel LXIII kann man zu den Benzoesäuren verseifen und über die Saurechloride durch Rosenmundhydrierung zu den Benzyldehyden und weiter zu den Benzylalkoholen reduzieren. Die Benzylalkohole setzt man mit Halogenwasserstoffsäuren zu den Benzylhalogeniden und weiter mit KON zu den Benzylcyaniden um, die man gegebenenfalls in a-Stellung mono- oder dialkylieren kann, so da man Verbindungen der Formel LXIV erhält, worin R1 bis R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Aus den entsprechend substituierten Benzylcyaniden sind dann die verschiedenartigsten Phenylessigsäurederivate nach bekannten Methoden zugänglich, wie Ester, Amide, Thioamide, Ämidine, Iminochloride, Hydrazidine u. dgl.
  • Falls R3 in Verbindungen der Formel SXIV N02 bedeutet, kann man diese Nitrogruppe nach Reduktion und Diazotierung nach den im Verfahren (2) beschriebenen Methoden gegen den Substituenten R3 austauschen, wobei R3 (außer 0F3 oder R7) und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • (4) Man setzt die weitgehend literaturbekannten oder analog danach herstellbaren Brom-nitro-acetophenone der Formel LXV worin R4 die eingangs angegebene Bedeutung hat, mit den Aminen der Formel XX, zu Verbindungen der Formel LXVI worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, um.
  • Die, Nitrogruppe in 3-Stellung kann man nach Reduktion und Diazotierung nach den im Verfahren (2) beschriebenen Methoden gegen den Substituenten R3 austauschen, wobei R3 (außer Cy3 oder R7) und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
  • Die. so gewonnenen A. cetophenonderivate wandelt man nach den Bedingungen einer Willgerodt-Reaktion in die entsprechenden Phenylthioacetamide um, die, als Ausgangsstoffe für das in Abschnitt (a) beschriebene Verseifungsverfahren dienen.
  • Weiterhin kann man die Acetophenone zu den #-Chlor- bzw.
  • #-Bromverbindungen halogenieren, die in der in Abschnitt (e) beschriebenen Favorskij-Reaktion eingesetzt werden.
  • Schlie#lich kann man die Acetophenone mit den Grignardverbindungen R7MgJ zu entsprechend substituierten Methylalkyl-phenyl-carbinolen umsetzen, die bei der in Abschnitt (f) beschriebenen Koch-Haaf-Synthese als Ausgangsmaterial benutzt werden.
  • (5) Man setzt die vielfach literaturbekannten oder analog danach herstellbaren Bromnitrobenzoesäuren der Formel IXVII oder Bromnitrophenylessigsäuren der Formel DXVIII worin R1, R2 und R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben und der eine der Reste R4 auch N02 bedeuten kann, wenn der andere Rest R4 H ist, mit den Aminen der Formel XX, NHR5R6, worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechend substituierten 4-Aminobenzoesäuren bzw.
  • 4-Aminophenylessigsäuren um.
  • Die Nitrogruppe in 3-Stellung tauscht man gegebenenfalls nach Reduktion und Diazotierung analog Verfahren (2) gegen die Substituenten R3, worin R3 (außer CS3 und R7) und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben, aus. Falls R4 NO2 bedeutet, kann man nach Reduktion und Diazotierung analog Verfahren (2) die Substituenten R4, worin R4 Halogen, OR7 oder SR7 bedeutet, in 2- bzw. 6-Stellung einführen.
  • Soweit es sich um Benzoesäurederivate handelt, kann man diese weiter analog Verfahren (3) abwandeln.
  • Schließlich kann man die entsprechend substituierten Benzoesäuren verestern und die Estergruppierungen mit den Grignardverbindungen R7MgJ einfach zu R7-CO-oder doppelt zu
    9H
    R 7-C-Gruppierungen
    R7
    grignardieren sowie die R7-CO-Gruppe zur R7-CHOH-Gruppe reduzieren. Die Stdroxylgruppen werden durch HC1 oder HBr gegen Chlor oder Brom ausgetauscht. Weitere Umsetzung mit KCN führt zu den entsprechend substituierten Nitrilen, den unmittelbaren Vorstufen, zu den Aminophenylessigsäuren der Formel 1.
  • Beispiele Beispiel 1 13 g 2,5-Dichlor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure und 12,5 g 1,5-Dibrompentan werden mit 25 g 10 %iger wässriger Natronlauge versetzt und unter Rühren unter Rückfluß gekocht.
  • Nach 4 Stunden werden nochmals 35 g 10 %ige wässrige Natronlauge zugesetzt. Nach weiterem 3 - 4stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert und die wässrige Lösung mit 3 ihrer HCl auf pH 5,6 eingestellt. Das abgeschiedene Oel wird mit Essigester extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol / Petroläther um -kristallisiert. Man erhält 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methylphenylessigsäure vom F. 119 - 121°.
  • Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise durch Reduktion von 2,5-Dichlor-4-nitro-α-methyl-phenylessigsäure, die aus 2,5-Dichlor-α-methyl-phenylessigsäure durch Nitrierung zugänglich ist, mit Eisen-II-sulfat und wässrigem Ammoniak.
  • Analog erhält an aus 2-Chlor-4-amino-5,α-dimethyl-phenylessigsäure, ^, a-Dimetllyl-4-amino-5-clllor-phenyle ssigsäuve, 2, 5-Dibrom- 4- amino-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-4-amino-5-brom-a-metllyl-pllenylessigsäure, 2-Aethyl-4-amino-5-chlor-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-4-amino-5-fluor-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Brom-4-amino-5-chlor-α-methyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-amino-phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-amino-phenylessigsäure bzw.
  • 2-Methyl-3-chlor-4-amino-phenylessigsäure, durch Umsetzung mit 1, 5-Dibrompentan 2-Chlor-4-piperidino-5,α-dimethyl-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-4-piperidino-5-chlor-phenylessigsäure, 2, 5-Dibrom-4-piperidino--methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-4-piperidino-5-brom-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Aethyl-4-piperidino-5-chlor-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-4-piperidino-5-fluor-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Brom-4-piperidino-5-chlor-α-methyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-piperidino-phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-piperidino-phenylessigsäure bzw.
  • 2-hIethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigstiure.
  • Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,5-Dichlor-4-amino-a-methylphenylessigsäure durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombutan 2, 5-Dichlor-4-pyrrolidino-a-methyl-penylessigsure vom F. 116 - 1180.
  • Analog erhält man 2, 3-Dichlor-4-pyrrolidino-a-methyl-pllenylessigsäure, 2-Chlor-3,α-dimethyl-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, 2,5,α-Trimethyl-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, 2, 3, a-Trimethyl-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, 2,5-Dimethoxy-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2,3-Dimethoxy-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dibrom-4-pyrrolidino-a-methyl-phenylessigsEure, 2,5-Dibrom-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Brom-5-chlor-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, 5-Brom-2-chlor-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-pyrrolidino-α-arthyl-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, 2-Chlor-4-pyrrolidino-5,-dimethyl-phenyléssigsäure, 2,α-Dimethyl-4-pyrrolidino-5-chlor-phenylessigsäure und 2- Fluor- 4-pyrro1idino- 5-chlor-a-methyl-phenylessigsäure durch Umsetzung der entsprechenden 4-Amino-phenylessigsäuren mit 1, 4-Dibrombutan.
  • Durch Umsetzung mit 1,6-Dibromhexan bzw, mit 2,6-Dibromheptan gewinnt man anstelle der obengenannten 4-Pyrrolidino- die entsprechenden 4-Homopiperidino- bzw. die entsprechenden 4-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-phenylessigsäuren.
  • Beispiel 3 25 g 2,5-Dichlor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäuremethylester werden'mit 25 g 90 %iger Ameisensäure und 19 g 35 %iger Formaldehydlösung 10 Stunden auf 90 - 950 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Sodalösung neutralisiert, mit Aether,extrahiert, der Aetherextrakt über Na2SOo getrocknet und der Aetherrückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 2,5-Dichlor-4-dimethylamino-α-methyl-phenylessigsäuremethylester vom Kp0,05 130 - 133°.
  • 12 g Ester werden mit einer Lösung von 4,5 g KOH in 80 ml Alkohol 1/2 Stunde unter Rückflu# gekocht. Der Alkohol wird abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit 2n HOl auf pH 4,5 - 5 eingestellt. Das abgeschiedene Öl wird in Essigester aufgenommen, über Na2SO4 getrocknet und der nach Abdampfen des Essigesters erhaltene Rückstand aus Normalbenzin-Petroläther kristallisiert, Man erhält 2, 5-Diclllor-4-dimet} lylamino-a-methyl-phenylessigsäure.
  • Analog erhält man 2,3-Dichlor-4-dimethyl-amino-α-methyl-phenylessigsäuremethylester, 2,α-Dimethyl-4-dimethyl-amino-5-chlor-phenylessigsäuremethylester und 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-dimethyl-amino-phenylessigsäuremethylester methylester durch Umsetzung der entsprechenden 4-Amino-phenylessigsDure2-rmle Ameisensäure und Formaldehyd. Anschließende Verseifung der 4-Dimethylamino-phenylessigsäuremethylester ergibt 2, 3-Dichlor-4-dimethylamino-α-methyl-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-4-dimethylamino-5-chlor-phenylessigsäure bzw. 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-dimethylamino-phenylesaigsäure.
  • Beispiel 4 28 g 2, a-Dimethyl-4-brom-5-nitro-phenylessigsäure werden mit 25,5 g Piperidin in 250 ml Aethanol 24 Stunden unter' Stickstoff unter Rückfluß gekocht, der Alkohol im Vakuum größtenteils abdestilliert, der Rückstand in 2n Salzsäure aufgenommen, filtriert und das Filtrat auf pH 4 - 6 eingestellt. Man extrahiert mit Essigester, trocknet über Na@SO4, dampft den Essigester ab und erhält 2,α-Dimethyl-4-piperidino-5-nitro-phenylessigsäre.
  • Das Ausgangsmaterial erhält man z. 3. neben 2,a-Dimethyl-3-nitro-4-brom-phenylessigsäure durch Nitrierung von 2,a-Dimethyl-4-brom-phenylessigsäure mit H2S04/HN03 bei 00 - 50 und Trennung des Isomerengemisches durch Kristallisation der Cyclohexylaminsalze aus Alkohol.
  • Analog erhält man aus 2-Methoxy-4-brom-5-nitro-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Methoxy-3-nitro-4-brom-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-4-brom-5-nitro-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-3-nitro-4-brom-a-methyl-phenylessigsäure und 2-Methylthio-4-brom-5-nitro-α-methyl-phenylessigsäure durch Umsetzung mit Piperidin die entsprechellden 4-Piperidino-phenylessigsäuren und durch Umsetzung mit Pyrrolidin, Homopiperidin, Morpholin, Thiomorpholin, 2, 6-Dimethylpiperidin, Di-n-hexylamin bzw. Diisopropylamin die entsprechenden 4-Pyrrolidino- bzw. 4-Homopiperidino- bzw.
  • 4-Morpholino- bzw. 4-Thiomorpholino- bzw. 4-(21,6 1-Dimethylpiperidino)- bzw. 4-Di-n-butylamino- bzw. 4-Di-nhexylamino- bzw. 4-Diisopropylamino-phenylessigsäuren.
  • Beispiel 5 30 g 2,α-Dimethyl-3-nitro-4-iperidino-phenylessigsäureäthylester werden in 300 ml absolutem Aethanol gelöst und mit Pd/H2 bis zur Aufnahme von etwa 6,3 1 s geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert.
  • Ltan erhält 2,-Dimethyl-3-amino-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp 0,01 183 - 190°, dessen alkalische Verseifung analog Beispiel 3 2,α-Dimethyl-3-amino-4-piperidino-phenylessigsäure ergibt.
  • Analog erhält man 2,α-Dimethyl-5-amino-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester, 2-Methoxy-3-amino-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2-Methoxy-5-amino-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2-Chlor-3-amino-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäureäthylester und 2-Chlor-5-amino-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäureäthylester durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 3- bzw. 5-Nitrophenylessigsäureäthylester. Durch alkalische Verseifung obiger 3- bzw. 5-Aminophenylessigsäureäthylester gewinnt man die entsprechenden freien 3- bzw. 5-Amino-phenylessigsäuren, Beispiel 6 13,3 g 2, a-Dimethyl-3-amino-4-piperidino-phenylessigsäure werden in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 5 ml konz.
  • H2S04 gelöst und bei 30 - 60 mit einer Lösung von 3,5 .g NaN02 in 7 ml Wasser diazotiert. Diese Lösung wird in eine siedende Lösung von 6,3 g CuS04 . 5H20, 2 g Kupferpulver, 13 g Kaliumbromid, 1,6 ml konz.H2504 in 100 ml Wasser (vorher 3 Stunden unter Rückfluß gekocht) zugetropft und anschließend 30 Minuten unter Rühren weiter gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die saure Lösung mit 16% iger Natronlauge auf pH 5 - 5,5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand gibt aus Benzol-Petroläther 2, a-Dimethyl-3-brom-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 1650 - 1680.
  • Analog erhält man 2, a-Dimethyl-5-brom-4-piperidino-pheVylessigsäure, 2-Methoxy-3-brom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Methoxy- 5-brom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-3-brom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure und 2-Chlor-5-brom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure aus den entsprechenden 3- bzw. 5-Amino-phenylessigsäuren.
  • Beispiel 7 26,6 g 2, a-Dimethyl-3-amino-4-piperidino-phenylessigsäure werden in 100 ml Wasser und 45 g konz. HOl gelöst und bei 30 - 60 mit einer Lösung von 7 g NaN02 in 15 ml Wasser diazotiert. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer schwach siedenden Lösung von Kupfer- 1- chlorid (hergestellt aus 20 g Kupfersulfat, 20 g NaCl in 80 ml Wasser mit 502) in dünnem Strahl zugegeben, und nach der Zugabe wird die Temperatur noch 30 Minuten auf 900 - 950 gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die saure Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 5 - 5,5 eingestellt, das abgeschiedene Oel in Essigester aufgenommen und über NaSO4 getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Essigsesters erhaltene Rückstand liefert aus Benzol/Petroläther 2,a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 1560 - 570 Analog erhält man 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure, 2-Methoxy-3-chlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Methoxy-5-chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-3-chlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure und 2-Chlor-5-chlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure aus den entsprechenden 3- bzw. 5-Amino-phenylessigsäuren.
  • Beispiel 8 26 g 2, a-Dimethyl-3-amino-4-piperidino-phenylessigsäure werden in einem Gemisch von 25 g konz.HCl und 75 ml Wasser bei 3° - 6° mit einer Lösung von 8 g NaNO2 in 15 ml Wasser diazotiert. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer auf 600 - 700 erwärmten Kupfer-I-cyanid-Lösung (hergestellt durch Erwärmen von 25 g Kupfersulfat in 100 ml Wasser mit 28 g Kaliumcyanid) in ca. 10 - 15 Minuten zugesetzt. Nach beendetem Eintragen wird das Reaktionsgemisch noch 20 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die saure Lösung mit 16%iger NaOH auf pH 5 - 5,3 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird über Na2SO4 getrocknet, der Rückstand eingedampft und# aus Isopropyläther-Hexan umkristallisiert.
  • Man erhält 2,α-Dimethyl-3-cyan-4-piperidino-phenylessigsäure, deren Aethylester, den man durch Veresterung analog Beispiel 17 erhält, bei 1850 - 1900/3 mm siedet.
  • Analog erhält man 2, a-Dimethyl-5-cyan-4-piperidino-phenylessIgsäure, 2-Methoxy-3-cyan-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Methoxy- 5-cyan-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-3-cyan-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure und 2-Chlor-5-cyan-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure aus den entsprechenden 3- bzw. 5-Amino-phenylessigsäuren.
  • Beispiel 9 26,6 g 2, a-Dimethyl-3-amino-4-piperidIno-phenylessigsäure werden in 120 ml 18% Der Schwefelsäure gelöst und mit 7,5 g NaN02 in 12 ml Wasser diazotiert. Diese Lösung wird unter Rühren in eine Mischung von 25 g KJ in 50 ml 1 n H2S04 gegeben. Nach Rühren über Nacht wird bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad erwärmt (Dauer etwa 30 Minuten). Die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und mit 16% Der Natronlauge auf pH 6 - 6,4 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert und die Lösung über Na2S04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,a-Dimethyl-3-jod-4-piperidino-phenylessigsäure, die aus wässrigem Aethanol mit Cyclohexylamin beim Fällen mit Diäthyläther ein kristallines Salz vom Hydratschmelzpunkt 1140 - 1160 gibt.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden 3- bzw. 5-Aminophenylessigsäuren durch Diazotierung und Umsetzung mit KJ 2,α-Dimethyl-5-jod-4-piperidino-phenylessigsäure, 2-Methoxy-3-jod-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Methoxy-5-åod-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-3-jod-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure und 2-Chlor-5-jod-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure.
  • Beispiel 10 13,3 g 2, a-Dimethyl-3-amino-4-piperidino-phenylessigsäure werden in 0,125 Mol 10% Der Schwefelsäure gelöst und bei 0 - 50 durch Zusatz von 3,5 g Natriumnitrit in 8 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren und so rasch, wie es die Stickstoffentwicklung ermöglicht, in 250 ml siedendes Wasser eingetragen. Anschliepend wird noch 30 Minuten gekocht. Beim Kühlen und Abpuffern auf pH 4 - 6 scheidet sich die rohe Säure aus. Man löst in heißem Isopropyläther, befreit von harzigen Anteilen durch Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren und erhält nach dem Abkühlen 2, a-Dimethyl-3-hydroxy-4-piperidino-phenylessigsäure.
  • Dieses Produkt ergibt beim Verrühren der verdünnt natronalkalischen Lösung mit einem Gewichtsteil Dimethylsulfat bei Zimmertemperatur ein Oel, das nach Extraktion mit Essigester, Trocknung über Pa2504 und Abdampfen des Essigester8 destilliert wird. Man erhält 2, a-Dimethyl-3-methoxy-4-piperidino-phenylessigsäuremethylester vom Kp 0,05 1660 - 1690.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden 3- bzw. 5-Aminophenylessigsäuren 2, a-Dimethyl- 5-hydroxy-4-piperidino-phenylessigsäure, 2, a-Dimethyl-5-methoxy-4-piperidino-phenylessigsaure-methylester, 2-Chlor--3-hydroxy-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-3-methoxy-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäuremethylester, 2-Chlor- 5-hydroxy-4-piperidino-a.methyl-phenylessigsäure und 2-Chlor-5-methoxy-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäuremethylester.
  • Beispiel 11 9,3 g α-(2,3-Dichlor-4-piperidino-phenyl)-acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 1450 - 1500 werden in 100 ml Aethanol mit Pt aus 1 g PtO2 bei Normaldruck und 230 etwa 30 Min. hydriert. Man filtriert vom Katalysator, dampft den Alkohol ab und löst den Rückstand in Aether. Nach Ausschütteln mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Trocknen über Na2S04 und Abdampfen des Aethers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 7,5 g 2,3-Dichlor-4-piperidino-amethyl-phenylessigsäureäthylester vom Kp 0,1 155° - 160°.
  • Analog erhält man aus α-(2,5-Dichlor-4-piperidino-phenyl)-acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 1400 - 1420, a-(2-Chlor-3-methyl-4-piperidino-phenyl)-acryl8äureäthylester vom Kp 0,01 1360 - 1380, α-(2,5-Dimethyl-4-piperidino-phenyl)-acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 1350 - 1400, a-(2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-phenyl)-acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 146° - 148°, α-(2,3-Dimethyl-4-piperidino-phenyl)-acrylsäureäthylester vom Kp 0,05 142° - 144°, z-(2, 5-Dimethoxy-4-piperidino-phenyl) -acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 1780 - 1800, a- (2-Methyl-3-chlor-4-pyrrolidino-phenyl )-acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 1420 - 1450, a-(2, 5-Dichlor-4-pyrrolidino-phenyl)-acrylsäureäthyleSter vom Kp 0,05 145° - 150° bzw.
  • α-(2,3-Dichlor-4pyrrolidino-phenyl)-acrylsäureäthylester vom Kp 0,01 138° - 142° nach katalytischer Hydrierung 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester vom Kp 0,01 1400 - 1420, 2-Chlor-3, a-dimethyl-4-piperidino-phenyle8sigsäureäthylester vom Kp 0,01 140 - 1410, 2, 5,-Drimethyl-4-piperidino-phenyles. migsäureäthyle ster vom Kp 0,01 1340 - 1380, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenyles8igsäureäthylester vom Kp 0,01 1400 - 1410, 2, , α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp 0,05 1420 - 1450, 2, 5-Dimethoxy-4-piperidino--methyl-phenyle8sig8äureäthylester vom Kp 0,01 1800 - 1850, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp 0,01 1400 - 1430, 2, 5-Dichlor-4-pyrrolidino-a-methyl-phenyles8ig8äureäthylester vom Kp 0,01 143° - 148° bzw.
  • 2, 3-Dichlor-4-pyrrolidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester vom Kp 0,01 139° - 141°.
  • Die Ausgangsmaterialien erhält man z. B. wie folgt: 121 g 2,3-Dichloranilin werden durch 15stündiges Kochen mit 230 g 1,5-Dibrompentan in 600 ml n-Butanol in Gegenwart von 276 g Pottasche zu 2,3-Dichlor-piperidinobenzol vom Kp 12 1400 - 1450 umgesetzt, das in Trichloräthylen bei 200 mit Aethoxalylchlorid in Gegenwart von AlOl3 zum 4-Piperidino-2,3-dichlor-phenylglyoxylsäureäthylester vom Kp 0,05 1900 - 1950 reagiert. 33 g dieses Esters werden in 250 ml absolutem Aether mit einer ätherischen Lösung eines Moläquivalentes Methylmagnesiumjodid versetzt, wobei nach wässrigsaurer Aufarbeitung 2,3-Dichlor-4-piperidino -a-methyl-mandelsäureäthylester vom Kp 0,01 1700 - 172" entsteht. Zweistündiges Erhitzen dieses Esters mit der fünffachen Menge Polyphosphorsäure auf 1200, Aufgießen auf Eis, Alkalisieren mit NaHCO3-Lösung und Aether extraktion ergibt nach Abdampfen des Aethers a-(2,3-Dichlor-4-piperidino-phenyl) -acrylsäureäthylester.
  • Analog verlaufen die Reaktionen ausgehend von 2,5-Dichloranilin, 2, 5-Dimethylanilin, 2-Methyl-3-chloranilin, 2,3-Dimethylanilin, 2, 5-Dimethoxyanilin etc., gegebenenfalls in der ersten Stufe durch entsprechende- Umsetzung mit 1, 4-Dibrombutan.
  • Beispiel 12 6,5 g 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester werden in 50 ml Aethanol unter Zusatz von 0,8 g Aetznatron und 0,8 ml Wasser 2 Stunden unter Rückflup gekocht, der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird auf PH 4-6 - 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung des Extraktes über Na2S04 und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol-Petroläther kristallisiert. Man erhält 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure vom F. 1150 - 1160.
  • Analog erhält man aus 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2-Chlor-3 , a-dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester, 2,5,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester, 2, 5-Dimethoxy-4-piperidino-a-methyl-phenyle3sigsäureäthylester, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsäureäthylester, 2, 5-Dichlor-4-pyrrolidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2,3-Dichlor-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2, 5-Dibrom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2, 3-Dibrom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2-Chlor-5-brom-4-piperidino-a-methyl-phenyle ss igsäure äthylester, 2-Chlor-3-brom-4-piperidino--methylphe ester, 2-Brom-5-chlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester, 2-Brom-3-chlor-4-piperidinq-a-methyl-phenylessigsäureäthyl ester, 2, 3-Dichlor-4-piperidino-«-äthyl-phenylessigsäureäthylester, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylessigsäureäthylester, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylessigsäureäthylester bzw.
  • 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-α-äthyl-phenylessigsäureäthylester durch alkalische Verseifung 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure vom F. 1190 - 1210, 2-Chlor-3,α-dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 137°, 2,5-α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 1890 -1900, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 1560 - 1570, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 1890 -1920, 2,5-Dimethoxy-4-piperdino-α-methyl-phenylessigsäure vom F. 165° - 167°, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsäure vom F. 1380 - 1400, 2, 5-Dichlor-4-pyrrolidino-a-methyl-phenylessigsäure vom F. 118° - 122°, 2,3-Dichlor-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure vom P. 1120 - 1150, 2, 5-Dibrom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2,3-Dibrom-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-5-brom.-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Chlor-5-brom-4-pi. peridino-a-methyl-phenylessigsäure, 2-Brom-5-chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2-Brom-3-chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-äthyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-äthyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylessigsäure bzw.
  • 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylesSigsäure.
  • Beispiel 13 31,5 g 2, 3-Dichlor-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp O z 1480 - 1520 werden zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol unterhalb 500C hinzugefügt. In diese Lösung werden unter Rühren schnell 15,0 g Oxalsäurediäthylester zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 600 gerührt, gekühlt, mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und die wäßrige Lösung mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel danach im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird durch zweistündiges Erhitzen bei 19000 decarbonyliert. Die Destillation ergibt 2,3-Dichlor-4-piperidino-phenylmalonsäurediäthylester vom Kp 0,01 1800 - 1840.
  • 38,7 g dieses Esters werden zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 300 ml absolutem Aethanol hinzugefügt. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemperatur unter Rühren schnell 15,0 g Methyljodid zugetropft. Die Reaktionslösung wird dann 6 Stunden bei 3500 gerührt. Danach wird der Alkohol im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Essi.-säure auf pH 5,5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Aether extrahiert, der Aether mit 10%iger Thiosulfatlösung sowie mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Aether wird abdestilliert und der Rückstand destilliert. Man erhält 2,3-Dichlor-4-piperidino-phenyl-a-methyl-malonsCurediäthylester vom-Kp 0,01 1850 - 1900.
  • 40 g dieses Esters werden durch Kochen mit 500 ml 10 % äthanolischer Kaliumhydroxylösung verseift. Der Alkohol wird durch Destillation entfernt, der Rückstand in 1 Liter Wasser gegeben und mit Salzsäure auf pH 4 - 6 angesäuert.
  • Der Niederschlag wird getrocknet, in Aceton gelöst und vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand unter reduziertem Druck solange bei 1000 - 1200 O/20 mm erhitzt, bis die C02-Abspaltung beendet ist. Aus dem Rückstand wird2,3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure vom F. 1150 - 1160 gewonnen.
  • Analog erhält man über entsprechende Zwischenprodukte durch Umsetzung mit Methyljodid: 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4-morpholino-a-methyl-phenylessigsäure, 2, 5-Dichlor-4-morpholino-a-methyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4-homopiperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2, 5-Dichlor-4-homopiperidino-a-methyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4- (2' , 6' -dimethylpiperidino)-a-methyl-phenylessigsäure, 2, 5-Dichlor-4-(2', 6'-dimethylpiperidino)-«-methyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4-thiomorpholino-a-methyl-phenylessigsCure, 2, 5-Dichlor-4-thiomorpholino-a-methyl-phenylessigsäure, 2, «-Dimethyl-3-chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-pyrrolidino-phenylessigsaure, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-morpholino-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-homopiperidino-phenylessigsäure, 2, -Dimethy1-3-ch1or-4- (2', 6' -dimethylpiperidino)-phenylessigsäure, 2,a-Dimethyl-3-chlor-4-thiomorpholino-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-morpholino-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-homopiperidino-phenylessigsäure, 2 ,a-Dimethyl-5-chlor-4-(2' 6 -dimethylpiperidino) -phenylessigsäure und 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-thiomorpholino-phenylessigsäure; und durch Umsetzung mit Aethyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid bzw. sec.-Butyljodid: 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylessigsäure, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-n-propyl-phenylessigsäure, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-isopropyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-n-butyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-sec.butyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-n-propyl-phenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-isopropylSphenylessigsäure, 2, 3-Dichlor-4-pipe-ridino-a-n-butyl-phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-piperidino-a-sec.butyl-phenylessigsäure, 2-MetWyl-3-chlor-4-piperidino-a-äthyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-a-n-propyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-a-isopropyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-a-n-butyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-a-sec. butyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-α-äthyl-jphenylessigsäure, 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-a-n-propyl-phenylessigsäure, 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-α-isopropyol-phenylessigsäure, 2-Met-hyl-5-chlor-4-piperidino-a-n-butyl-phenylessigsäure und 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-a-sec . butyl-phenylessigsäure.
  • Beispiel 14 2 g 2,3-Dimethyl-4piperidino-phenylglyoxylsäure, die durch alkalische Verseifung ihres nach Beispiel 11 darstellbaren Aethylesters vom Kp 0,01 180 - 184° erhalten werden kann, werden mit 0,8 g rotem Phosphor und 40 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure 30 Minuten gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 25 %iger Natronlauge auf pH 4 - 6 abgepuffert. Man extrahiert mit Essigsäureaethylester, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel nach Aufreinigung mit Aktivkohle ab, imnit den Rückstand in absolutem Aethanol auf und fällt das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure. Aus dem 2, 3-Dimethyl-4-piperidinophenylessigsäure-hydrochlorid wird 2,3-Dimethyl-4-piperidinophenylessigsäure durch Puffern der wässrigen Lösung auf pTW 4 - 6 erhalten, Analog erhält man aus entsprechenden Phenylglyoxylsäuren 2,3-Dichlor-4-piperidino-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-piperdino-phenylessigsäure, 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure und 2-Methyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure Beispiel 15 11,7 g 2-Methyl-3-fluor-4-piperidino-acetophenon vom Kp 0,05 175 - 180° werden mit 10,4 g Morpholin und 1,9 g Schwefel 10 Stunden gekocht; haben entsteht 2-Methyl-3-fluor-4-piperidino-phenylthioacetomorpholid, das nicht isoliert wird.
  • Man setzt 63 ml konzentrierte HCl und 50 ml Wasser zu und kocht nochmals 24 Stunden. Man filtriert und stellt das Filtrat auf pII 4 - 6 ein. Die dabei ausgefallene Aminosäure wird in Chloroform auf genommen. Das Lösungsmittel wird nach Trocknung über Natriumsulfat abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-3-fluor-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 110-113°.
  • Das Ausgangsmaterial erhält man aus 2-Methyl-6-nitroanilin, dessen Aminogruppe nach Diazotierung gegen Fluor ausgetauscht wird. Das erhaltene 2-Fluor-3-methyl-nitrobenzol wird katalytisch zum 2-Fluor-3-methyl-anilin reduziert und dieses mit 1,5-Dibrompentan in n-Butanol in Gegenwart von Potiasche bei ca. 300 in 15 Stunden zum 2-Fluor-3-methyl-piperidinobenzol cyclisiert. Die Umsetzung mit Acetylchlorid nach Friedel-Craftsergibt das obige Ausgangsprodukt.
  • Beispiel 16 15 g 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetonitril werden 2 1/2 Stunden in 85 ihrer Schwefelsäure auf dem Wasserbad erwärmt, anschließend mit Wasser so verdünnt, daß eine etwa 25 - 30 obige Schwefelsäure entsteht und weitere 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und mit 16 %iger Natronlauge auf pH 4-6 eingestellt. Das abgeschiedene Oel wird in Chloroform auf genommen, über Natriumsulfat getrocknet und der nach Abfiltrieren und Einengen erhaltene Rückstand aus Benzol-Petroläther kristallisiert.
  • Man erhält 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 156 - 157°.
  • Das Ausgangsmaterial vom Kp o 01 176 - 1.830 erhält man beispielsweise ausgehend von dem analog zu Beispiel 15 hergestellten 2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-acetophenon, dessen katalytische Reduktion zu 1-(2-Methyl-3-chlor-4-piperidinophenyl)-1-@y íroxy-äthan, dessen Halogenierung mit Thionylchlorid oder gasförmiger Salzsäure in Chloroform und Umsetzung des erhaltenen l-(2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-phenyl)-l-chloräthans mit NaCN in Dimethylsulfoxid bei ca. 100°.
  • Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Phenylacetonitrile «- (4-Piperidino-3-chlor-2-methoxy-phenyl)-propionsäure, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-brom-phenyl)-propionsäure, e- (4-Piperidino-3-brom-2-methyl-pheny3) *propionsäure, a- (4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsXure, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methylmercapto-phenyl)-propionsäure, α-(4-Piperidino-3-chlor-6-brom-phenyl)-propionsäure, a- (4-Piperi dino-3-brom-6-chlor-phenyl)-propionsäure j α-(4-Piperidino-3-fluor-6-methyl)-propionsäure, a- (4-Piperidino-3-chlor-6-methylmercaptophenyl)propionsäure, a-(4-Pyrrolidino-3-brom-2-methyl-phenyl)-propionsäure, a- (4-Pyrrolidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsffiure, a-(4-Pyrrolidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure, α-(4-Pyrrolidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure, a- (4-Homopiperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure, a- (4-Iiomopiperidino-3- chlor-2-methoxy-phenyl)-propionsäure, e-(4-Homopiperidino-2, 3-dichlor-phenyl)-propionsäure, a- (4-Homop iperidino-3-brom 2-chlor-phenyl)-propionsäure, α-(4-Homopiperidino-3-brom-2-methyl-phenyl)-propionsäure, a- (4-Honopiperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure, α-(4-Homopiperidino-3-chlor-6-methoxy-phenyl)-propionsäure, a- (4-IIomopiperidino-3, 6-dichlor-phenyl)-propionsäure, a-(4-Homopiperidino-3-brom-6-chlor-phenyl)-propionsäure, «- (4-Homopiperidino-3-brom-6-methyl-phenyl)-propionsäure.
  • Beispiel 17 50 g 2-Chlor-3,α-dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 137 werden in 500 ml Methanol gelöst, mit HCl-Gas gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Das Methanol wird abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Sodalösung alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Na2S04 getrocknet und der nach Abdampfen des Aethers erhaltene Dickstand im Vakuum destilliert. Man erhält 2-Chlor-3, a-dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-methylester vom Kp 137 - 140°/0,02 mm.
  • Analog werden aus den entsprechenden Phenylessigsäuren mit den entsprechenden Alkoholen durch Veresterung erhalten: α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 172 - 174°/1 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-äthylester vom KP 174 - 175°/1mm, α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-propylester vom Kp- 178 - 1800/1 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 177 - 179 /0,5 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-hexylester vom KP 190 - 191°/1mm, α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-methylester vom KP 176 - 178°/2 mm, α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-äthylester vom Kp 180 - 1820/1 mm, α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-propylester vom KP 181 - 183°/ 0,5 mm, α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom KP 184 - 186°/1 mm, α-(4-Piperidino-3,6-dichlor-phenyl)-propionsäure-amylester vom Kp 193 - 196°/1 mm und α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 166 - 169°/1 mm.
  • Beispiel 18 2,5 g 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 189 - 1920 und 0,46 g Aethylakohol werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und mit 5 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand destilliert, Man erhält 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp 142 - 1450/ 0,05 mm.
  • Analog werden aus den entsprechenden Phenylessigsäuren mit den entsprechenden Alkoholen und Dicyclohexylcarbodiimid erhalten: a- (4-Piperidino-3- chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure- äthylester vom Kp 169 - 171°/ 1 mm, a- (4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure- isoamylester vom Kp 184 - 1860/ 1 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-propylester vom Kp 178 - 181°/1mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäiure-isobutylester vom Kp 173 - 1750/ 1 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 176 - 1770/1 null, a- (4-Piperidino- 3- chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 162 - 163°/0,5 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-äthylester vom Kp 163 - 1660/0,1 mm, a- (4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-crotyl ester vom Kp 163 - 1640/0,5 mm und α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-isopropylester vom Kp 163 - 1650/0,5 mm.
  • Beispiel 19 3 g 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure vom F. 119 - 1210 werden in 50 ml Chloroform mit 1,1 ml SOCl2 1 Stunde unter Rückflu# gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml n-Propanol versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt.
  • Das überschüssige Propanol wird abgedampft, der Rückstand mit wässriger Sodalösung versetzt, mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung über Na2SO4 getrocknet. Der nach Abdampfen des Aethers gewonnene Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methylphenylessigsäure-n-propylester vom Kp 146 - 148°/0,01 mm.
  • Analog werden aus den entsprechenden Phenylessigsäuren mit den entsprechenden Alkoholen erhalten: α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-sec.-butylester vom Kp 178 - 1800/1 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäure-n-pentylester vom Kp 184 - 1870/1 mm, a- (4-Piperidino-3, 6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 177 - 179°/0,01 mm.
  • α-(4-Piperidino-3,6-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-äthylester vom Kp 180 - 185°/0,01 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 154 - 1560/0,1 mm, a- (4-Piperidino-2, 3-dlmethyl-phenyl)-propionsäure- äthylester vom Kp 142 - 145°/0,01 mm, α-(4-Piperdino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 155-158°/0,1 mm, α-(4-Piperidino-3,6-dimethyl-phenyl)-propionsäure-äthylester vom Kp L34-L 138°/0,01 mm, (+)-α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäureäthylester vom ICp 140 - 1410/0,01 mm, (-)-α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methyl-phenyl)-propionsäureäthylester vom Kp 140 - 1410/0,01 mm,, (+)-α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäureäthylester vom Kp 164 - 1660/0,5 mm und (-)-α-(4-Piperidino-3-chlor-6-methyl-phenyl)-propionsäureäthylester vom Kp 165 - 1660/0,5 mm.
  • Beispiel 20 28,9 g 2,5-Dichlor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure-n-butylester werden in 180 ml n-Butanol mit 23 g 1,5-Dibrompentan in Gegenwart von 28 g feinst gepulvertem K2CO3 15 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß gekocht. Das K@CO@-KBr-Gemisch wird abgesaugt und mit 50 ml n-Butanol nachgewaschen. Das Butanol wird eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit 15 ml Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden unter Rückflu# gekocht. Die Benzollösung wird mit 4 x 50 ml 2n HC1 extrahiert, der saure Extrakt unter Eiskühlung mit verdünnter NaOH alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Na2S04 getrocknet, filtriert, eingedampft und der Aetherrückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-n-butylester vom Kp 150 155°/0,01 mm.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylessigsäure-nbutylestern mit 1,5 Dibrompentan α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methylphenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 172 - 1750/0,2 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-mnethoxy-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 168 - 1710/0,01 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dichlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 176 - 178°/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-brom-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 180 - 181/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-brom-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 174 - 1770/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-brom-2-chlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 180 - 181°/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-brom-2-methoxy-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 182 - 184°/0,1 mm, α-(4-Piperidino-3-jod-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-butlester vom Kp 179 - 1330/0,05 mm, α-(4-Piperidino-3-jod-2-methoxy-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 181 - 184°/0,1 mm, α-(4-Piperidino-3-methyl-2-chlor-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 174 - 1770/0,05 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dimethyl-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 167 - 1700/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-methyl-2-methoxy-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 163 - 1650/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-fluor-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 170 - 1720/0,2 mm, α-(4-Piperidino-3-methoxy-2-chlor-phenyl)-propionsäre-n-butylester vom Kp 174 - 1760/ 0,05 mm, α-(4-Piperidino-3-methoxy-2-methyl-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 164 - 1650/0,05 mm, α-(4-Piperidino-2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-n-butylester vom Kp 165 - 1670/0,05 mm, α-(4-Piperidino-3-chlor-2-methylmercapto-phenyl)-propionsäure-nbutylester vom Kp 177 - 179°/0,01 mm.
  • Beispiel 21 llg 2,5-Dimethoxy-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure werden in 150 ml Isopropanol mit 5 g 2-DiEthylaminoEthylchlorid 17 Stunden gekocht. Die Lösung wird eingedampft, der Puickstand mit Wasser versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetat-Lösung wird mit verdünnter Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene 2,5-Dimethoxy-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylester destilliert; Kp 197 - 2020/0,01 mm, Fumarat-Hydrat F. 112 - 114° (aus wässerigem Aceton).
  • Analog erhält man aus 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure bzw.
  • 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure durch Veresterung mit 2-Dimethylamino-äthylchlorid, 2-Pyrrolidino-äthylchlorid, 3-Morpholino-propylachlorid, 2-Piperidinoäthylchlorid und 2-(N-Methylpiperazino)-äthylchlorid folgende Ester: 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure--2'-dimethylamino-äthylester vom Kp 210 - 2140/0,01 mm, -2'-pyrrolidino-äthylester vom Kp 198 - 201°/0,01 mm, -3'-morpholino-propylester vom Kp 215 - 2180/0,01 mm, -2'-piperidino-äthylester vom Kp 210 - 213°/0,01 mm, -2'-(N-methylpiperazino)-äthylester vom Kp 231 - 233°/0,02 mm; 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure--2'-dimethylamino-äthylester vom Kp 210 - 214°/0,01 mm, -2 '-pyrrolidino-äthyles.t;er vom Kp 202 - 204°/0,01 mm, -3'-morpholino-propylester vom Kp 224 - 2260/0,01 mm, -2'-piperidino-äthylester vom Kp 213 - 2160/0,01 mm, -2'-(N-methylpiperazino)-äthylester vom Kp 234 - 236°/0,01mm; 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure --2'-dimethylamino-Ethylester vom Kp 203 - 206°/0,01 mm, -2'-pyrrolidino-äthylester vom KP 193 - 196°/0,01 mm, -3'-morpholino-propylester vom Kp 209 - 212°/0,01 mm, -2'-piperidino-äthylester vom Kp 203 - 205°/0,01 mm, -2'-(N-methylpiperazino)-äthylester vom Kp 222 - 225°/0,01 mm; 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure --2'-dimethylamino-äthylester vom Kp 204 - 206°/0,01 mm, -2'-pyrrolidino-äthylester vom Kp 195 - 197°/0,02 mm, -3'-morpholino-propylester vom Kp 206 - 208°/0,02 mm, -2'-piperidino-äthylester vom Kp 198 - 203°/0,01 mm bzw.
  • -2'-(N-methylpiperazino)-äthylester vom Kp 223 - 225°/0,01mm, Beispiel 22 8 g 2,5,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 189 -190° werden in 80 ml absolutem Benzol mit 5 g POCl3 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml konzentriertem wässerigem NH3 versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt, eingeengt und das auffallende 2,5,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylacetamid destilliert; Kp 175 - 178°/0,01 mm; das Produkt erstarrt in der Vorlage.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylessigs. ; uren durch Umsetzung mit Ammoniak : 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylacetamid, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylacetamid, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylacetaid, 2,3, a-Trimethyl-4-piperidino-phenylacetamid, 2 ,a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetamid und 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylacetamid; durch Umsetzung mit Anilin, Benzylamin und 2-hIethylmercaptoäthylamin: 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylacetanilid, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylacetanilid, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylacetanilid, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetanilid, 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylacetanilid, 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-benzylamid, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-benzylamid, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-benzylamid, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsEure-benzylamid, 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-benzylamid, 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-N-(2'-methylmercaptoäthyl)-amid, 2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-N-(2'-methylmercaptoäthyl)-amid, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-jphenylessigsäure-N-(2'-methylmercaptoäthyl)-amid, 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-N-(2'-methylmarcaptoäthyl)-amid bzw.
  • 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-N-(2'-methylmercaptoäthyl)-amid.
  • Beispiel 23 14,1 g 2,a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure vom F. 156 - 1570 werden mit 7 ml Triäthylamin in 130 ml Chloroform gelöst, auf -100 abgekühlt und in 15 Minuten eine Lösung von 4,75 ml Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Chloroform zugetropft. Nach halbstündigem Rühren bei -10 bis -150 wird Methylamin bis zur Sättigung eingeleitet, Nach einstündigen Rühren bei 0 bis -10° wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Sodalösung gewaschen, über Na2-S04 getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 2,a-Dimethyl-3ochlOr-4-piperidino-phenylessigsäuremethylamid wird destilliert; Kp 195 - 1980/0,01 mm.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylessigsäuren durch Umsetzung mit 2-Diäthylaminoäthylamin, 2-Dimethylaminoäthylamin, 3-Dimethylaminopropylamin, Aethanolamin, Aethylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Cyclohexylamin, Piperidin, Morpholin und N-(2-Hydroxyäthyl-) piperazin folgende Verbindungen: Z, a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure--N-(2-diäthylaminoäthyl)-amid, -N- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, -N-(3-dimethylaminopropyl)-amid, -N- (2-hydroxyäthyl)-amid, -N-äthyl-amid, -N-n-propyl-amid, -N-n-butyl-amid, -N-n-cyclohexyl-amid, -piperidid, -morpholid, -N'-(2-hydroxyäthyl)-piperazid, 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure--N-(2-diäthylaminoäthyl)-amid, -N-(2-dimethylaminoäthyl)-amid, -N-(3-dimethylaminopropyl)-amid, -N-(2-hydroxyäthyl)-amid, thyl-amid, -N-n-propyl-amid, -N-n-butyl-amid, -N-n-cyclohexyl-amid, -piperidid, -morpholid, -N'-(2-hydroxyäthyl)-piperazid, 2, 3-Dichlor----piperidino-a-methyl-phenylessigsEure--N- (2-diäthylaminoäthyl)-amid, -N-(2-dimethylaminoäthyl)-amid, -N-(3-dimethylaminopropyl)-amid, -N- (2-hydroxyäthyamid, - N- äthyl- aiiid, -N-n-propyl-amid, -N"n-butyl-amid, -N-n-cyclohexyl-amid, piperidin, -morpholid bzw.
  • -N'-(2-hydroxyäthyl)-piperazid.
  • Beispiel 24 Zu einer Lösung von 1,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 35 ml absolutem Aethanol wird eine Lösung von 0,5 g Natrium in 10 ml absolutem Aethanol zugetropft. Das ausgefallene NaCl wird abgesaugt. Zu dem Filtrat werden 6 g 2,3-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäuremethylester und anschließend eine Lösung von 0,5 g Natrium in 10 ml absolutem Aethanol zugegeben.
  • Nach Stehen über Nacht wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2n HCl auf pH 6,3 eingestellt. Das abgeschiedene dl wird in Aethylacetat aufgenommen.
  • Nach Trocknen über Na2S04 wird abgesaugt und eingedampft.
  • Man erhält 2, 3-Dichlor-4- p iperidino-a-methyl'-phenylacethydroxamsäure.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylessigsäuremethylestern durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid 2, 5~Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylacethydroxamsäure, 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-pipelsidino-phenylacethydroxamsäure, 2, a-Dimethyl-5-chlor-¢-piperidino-phenylacethydroxamsäure, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylacethydroxamsäure, 2,5, a-Trimethyl-4-piperidino-phenylacethydroxamsäure und 2,5-Dimethoxy-4-piperidino-α-methyl-phenylacethydroxamsäure.
  • Beispiel 25 5 g 2-Chlor-4-piperidino-5-amino-a-methyl-phenylessigsäure, die analog den Beispielen 4 und 5 darstellbar ist, werden in 25 ml Methanol und 20 ml Aether gelöst und zu einer eisgekühlten Lösung von Diazomethan in Aether getropft. Anschließend werden einige, Tropfen Eisessig zugesetzt. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration des Natriumsulfats wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 2-Chlor-4-piperidino-5-amino-α-methyl-phenylessigsäuremethylester vom Kp 170 - 174°/0,01 mm.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylpropionsäuren mit Diazomethan: α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester, a- (4-Piperidino-3-amino-2-methoxy-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 167 - 1700/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-amino-6-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 164 - 168°/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-amino-6-chlor-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 175 - 1770/0,01 mm, α-(4-Piperidino-3-amino-6-methoxy-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 170 - 1720/0,01 mm, (+)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 165 - 1670/0,1 mm, (-)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methyl ester vom Kp 165 - 1670/0,1 mm, (+)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methyl ester vom Kp 164 - 168°/0,1 mm und (-)-α-(4-Piperidino-3-amino-2-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester vom Kp 164 - 168°/0,1 mm.
  • Beispiel 26 10 g 2, 3-Dimethyl-4-piperidino-a-chlor-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid erhältlich durch Hydrierung von 2,3-Dimethyl-4-piperidinophenylglyoxylsäureäthylester (Kp. 180 - 184°/0,01 mm) an Pd-Kohle in Aethanol bei 6 at und 550 und Umsetzung des erhaltenen 2, 3-Dimethyl-4-piperidino-mandelsäureäthylesters (Kp. 148 - 152°/0,05 mm) mit SOCl2 in CH2CL2 werden mit 1 g Palladium-Kohle (5 %ig) in 250 ml Dioxan bei 60° und 6 Atmosphären Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Filtration wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit 1 Natronlauge unter Kühlung alkalisiert und in Aether aufgenommen. Der Aetherextrakt wird über Na2SOd getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.
  • Man erhält 2,3-Dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp. 136 - 1390/0,01 mm.
  • Beispiel 27 25 g 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetonitril und 4,2 g absolutes Aethanol werden in 300 ml absolutem Aether gelöst und bei 0° mit HCl-Gas gesättigt. Das nach 8tägigem Stehen bei 0° ausgeschiedene Iminoätherhydrochlorid wird vom Aether abgetrennt, in 80 ml Wasser gelöst, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und anschliepend 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das abgeschiedene Oel wird mit Aether extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und der nach Abdampfen des Aethers erhaltene Rückstand destilliert. Man erhält 2,-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäureäthylester vom Kp 1400 - 1410/ 0,01 mm.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylacetonitrilen 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-äthylester vom Kp 1550 - 1600/0,01 mm, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-pheLiylessigsäure-äthylester vom Kp 140° - 142°/0,01 mm, 2, a-Dimethyl-4 piperidino-5-chlor-phenylessigsäure-äthylester vom Kp 1620 - 1640/1 mm, 2, 5-Dimethoxy-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-äthyl ester vom Kp 1800 - 1850/0,01 mm, 2, 3-Dimethoxy-4-piperiaino-a-methyl-phenylessigsäure-äthylester vom Kp 1600 - 1620/0,1 mm, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-äthylester vom Kp 142° - 145°/0,05 mm und 2,5,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-äthylester vom Kp 1340 - 1380/0,01 mm.
  • Beispiel 28 25 g 2, a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetonitril und 4,2 g absolutes Aethanol werden in 300 ml absolutem Aether gelöst und mit HCl-Gas bei 0° gesättigt. Das nach 8tägigem Stehen bei 0° ausgeschiedene semikristalline Iminoätherhydrochlorid wird vom Aether abgetrennt und 2 Tage über NaOH stehen gelassen Das Iminoätherhydrochlorid wird in 40 ml Aethanol gelöst und 8 Tage bei 200 stehen gelassen. Dann wird vom ausgefallenen NH4Cl abfiltriert, der überschüssige Alkohol abgedampft und der Rückstand mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Aether behandelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, der Aether abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-ipiperidino-phenylessigsäureorthoäthylester vom Kp 2060 - 2100/0,01 mm.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylacetonitrilen: 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a :-methyl-phenylessigsäure-orthoäthylester vom Kp 2250 - 2260/0,01 mm, 2,5-Dichlor-4-piperdino-α-methyl-phenylessigsäure-orthoäthylester vom Kp 230° - 231°/0,01 mm, 2,α-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäureortho-äthylester vom Kp 212° - 214°/0,01 mm, 2,5-Dimethoxy-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-orthoäthylester vom Kp 2020 - 2060/0,01 mm, 2, 3-Dimethoxy-4-p'iperidino-a-methyl-phenylessigsäure-orthoäthylester vom Kp 204° - 208°/0,01 mm, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-orthoäthylester vom Kp 202° - 203°/0,01 mm und 2,5,α-Trimethyl-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure-orthoäthylester vom Kp 204° - 205°/0,01 mm.
  • Beispiel 29 8 g 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetonitril werden in 50 ml konzentriertem H2S04 gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit Natronlauge auf 8 eingestellt. Das ausgeschiedene 2,a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäureamid wird aus Aethylacetat/Diisopropyläther kristallisiert.
  • Beispiel 30 17 g 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-2'-chloräthylester (Kp 175° - 178°/0,01 mm; erhältlich durch Umsetzung von 2,a-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylacetamid mit Aethylenchlorhydrin/HCl-Gas bei 90° - 100°) werden mit 7,5 g Diäthylamin in 60 ml absolutem Benzol 10 Stunden im Einschluprohr auf 1000 erhitzt. Das ausgefallene Diäthylamin@HCl wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 100 ml absolutem Aethanol gelöst und mit 6 g Fumarsäure 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird auf ein Drittel eingeengt und über Nachtbei 0° stehen gelassen. Das ausgefallene Fumarat des 2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylesters wird abgesaugt und aus Aceton unter Zusatz einiger Tropfen Wasser umkristallisiert.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden 2'-Chloräthylestern: 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-2rdiäthylaminoäthylester vom Kp 2100 - 2130/0,01 mm, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-21-diäthylaminoäthylester vom Kp 2140 - 2160/0,05 mm, 2, a-Dimethyl-5-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylester vom Kp 2020 - 2040/0,01 mm, 2, 3, a-primethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylester vom Kp 204° - 206°/0,01 mm und 2,5,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylester vom Kp 1940 - 197o/o;02 mm.
  • Beispiel 31 4 g 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäureäthylester werden in 20 g 2-Diäthylaminoäthanol gelöst und 20 Stunden auf 1600 - 1650 erhitzt. Das berschüssige Diäthylaminoäthanol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Aether behandelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit K2003 getrocknet, filtriert und der erhaltene 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-2'-diäthylaminoäthylester destilliert.
  • Kp 2100 - 2130/0,01 mm.
  • Analog erhält man aus den entsprechenden Phenylessigsäureäthylestern durch Umsetzung mit 3-Diäthylaminopropanol, 3-Dimethylaminopropanol, 2-Diäthylaminopropanol und 2-Dimethylamino-propanol 2, 3-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure--3'-diäthylamino-propylester, -3'-dimethylamino-propylester, -2'-diäthylamino-propylester, -2'-dimethylamino-propylester, 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure~ -3'-diäthylamino-propylester, -3'-dimethylamino-propylester, -2'-diäthylamino-propylester, -2'-dimethylamino-propylester, 2, a-Dimethyl-4-piperidino-3-chlor-phenylessigsäure--3'-diäthylamino-propylester, -3'-dimethylamino-propylester, -2'-diäthylamino-propylester, -2'-dimethylamino-propylester, 2, a-Dimethyl-4-piperidino-5-chlor-phenylessigsäure--3'-diäthylamino-propylester, -3'-dimethylamino-propylester, -2'-diäthylamino-propylester, -2'-dimethylamino-propylester, 2,3,α-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure--3'-diäthylamino-propylester, -3'-dimethylamino-propylester, -2'-diäthylamino-propyle6ter, -2'-dimethylamino-propylester, 2,5, a-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure--3 -diäthylamino-propylester' -5'-dimethylamino-propylester, -2'-diäthylamino-propylester bzw.
  • -2' -dimethylamino-propylester.
  • Beispiel 32 Zu einer Lösung von 6,4 g AgN03 in 35 ml Wasser werden 1,6 g NaOH in 15 ml Wasser gegeben. Nach Sminütigem Rühren wird das abgeschiedene Silberoxid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu einem Gemisch von 5,5 g 1-(2,5-Dichlor-4-piperidino-phenyl)-l-methyl-äthanol-2 und 4 g NaOH in 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gekocht und das ausgerällte Silber abfiltriert.
  • Das Filtrat wird mit verdünnter HO1 auf pH 5,2 - 5,4 eingestellt, das abgeschiedene Oel mit Aether extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Durch Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen des Aethers erhält man 2,5-Dichlor-4-piperidino--methyl-phenylessigsäure vom B. 1190 - 1210 (Diisopropyläther).
  • Beispiel 33 1 g 2, 5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylacetaldehyd werden in einem Gemisch von 20 ml Eisessig und 20 ml Benzol auf 0 - 4" abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 0,25g CrO3 in 1 ml Wasser und 20 ml Eisessig innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 10 ml Methanol zugegeben. Anschließend wird mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit Aether ausgeschüttelt und die Aetherphase mit 4%iger NaOH dreimal extrahiert. Die vereinten alkalischen Auszüge werden mit verdünnter HC1 auf pH 5,2 - 5,4 eingestellt. Das abgeschiedene Oel wird in Aether aufgenommen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und der Aether abgedampft. Man erhält 2,5-Dichlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure vom F. 119° - 121° (Diisopropyläther).

Claims (9)

  1. Patentansprüche 1. Substituierte 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I worin R1 und. R2 gleich oder verschieden sind und 11 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R3 Halogen, CF3, OH, NO2, CN, R7, OR7, SO-R7 oder SO2-R7, der eine der Reste R4 H und der andere Halogen, R7, OR7 oder SR7, und und R6 gleich oder verschieden sind und lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen oder zusammen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochene lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 14 C-Atomen, R7 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, A COOA1, CONA2A3, CONA4, C(=NOH)OH oder C(OR7)3, A! II, ein gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehrfachbindungen und/oder eine OH und/oder eine NH2-Gruppe enthaltendes und/oder durch 0 ein- bis dreimal und/oder durch Y unterbrochenes und/ oder verzweigt es Alkyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 12 C-Atomen, A5-NA4, Phenyl oder Aralkyl mit insgesamt 6 - 14 C-Atonen, und A3 gleich oder verschieden sind und A1, A4 ein gegebenenfalls durch 0 oder Y unterbrochenes Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen, A5 Alkylen mit 1 - 6 C-Atomon, Y S, NH, gegebenenfalls durch OlI substituiertes N-A2!kyl mit 1 - 6 C-Atomen, N-Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7 - 10 C-Atomen bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartüren Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Anhydride.
  2. 2. α-(2-Chlor-3-methyl-4-piperidinophenyl)-propionsäure.
  3. 3. «-(2, 3-Dimethyl-4-piperidinophenyl)-propionsäure.
  4. 4. a-(2-Methyl-3-chlor-4-piperidinophenyl)-propionsäure.
  5. 5. a-(2, 5-Dichlor-4-piperidinophenyl)-propionsaure.
  6. 6. a-(2., 3-Dichlor-4-piperidinophenyl)-propionsäure.
  7. 7. α-(2,5-Dimethyl-4-piperidinophenyl)-propionsäure.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der formel I neben üblichen Tra"ger- und Zusatzstoffen.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von subchituierten 4-Aminophenylessigsäuren der Formel I worin der Rest Z bedeutet und R1 bis R6 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, da#man a) falls Carbonsäuren der Formel I erhalten werden sollen, worin A COOH bedeutet, funktionelle Säurederivate solcher Carbonsäuren, wie insbesondere Amide, Thioamide, Thioester, Ester, Hydrazide, Säurehalogenide, Azide, Anhydride, Iminoester, Amidine, Hydroxamsäuren, Nitrile, Trihalogenmethane, .Säureiminhalogenide, in neutralem, saurem oder alkalischem Medium verseift; oder insbesondere tert.Alkylester, wie tert. Butylester, ikermolytisch zersetzt oder b) Verbindungen der Formel II worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und L eine zu einer Carboxyl gruppe oxydierbare Gruppe wie insbesondere -OHO, CH2OH, CH3, 1-Alkenyl, 1-Alkinyl, 1,2-Dilydroxy. alkyl oder 1-Oxo-alkyl, bedeutet, c) ein Diazoketon der Formel III worin Z und R1 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, unter den üblichen Bedingungen einer Wolff-Umlagerung in Gegenwart von Wasser, A1OK, A2A3NH, A4NH oder IE20H, worin A1 bis A4 die im Oberbeg@iff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, umlagert oder d) @ @e metallorganische Verbindung der Formel IV worin.
    M Metall insbesondere Alkalimetall, Cd-R7, Zn-R7 oder Mg-Halogen bedeutet und Z, R1, R2 und R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, mft Kohlendioxid umsetzt oder e) ein Halogenketon der Formel V worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und Halogen Chlor, Brom oder Jod beds@@et, unter den üblichen' Bedingungen einer Faworskij-Umlagerung umlagert oder f) eine Verbindung der Formel VI oder VII Z-CH-RA VII R2 worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M die im Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und 31 OH, verestertes OH, OM, C1, Br oder J und RA durch B1 substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, mit Kohlenmonoxid umsetzt oder g) ein Malonsäurederivat der Formel VIII worin Z, R1 und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert oder h) ein-Ketosäurederivat der Formel IX worin A, Z und R1 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und R8 Acyl oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer Säurespaltung unterwirft oder i) eine Verbindung der Formel I, worin @@sätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare oder r#duzierbare Gruppen und/oder C-@-Mehrfachbindungen vorhanden sind, wie insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R7 und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere OH-, SH-, NH2-und/oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierte OH-, SH- oder NH2-Gruppen und/oder eine oder mehrere C=0- und/oder C=S-Gruppen und/oder eine oder mehrere C=N-und/oder 0=0-Doppelbindungen und/oder C#C-Dreifachbindungen enthalten und/oder worin R1 und R2 zusammen 0 oder 5 oder eine Alkyliden-Gruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder worin R1 Halogen, OH, SH, NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes OH, SH oder NH2 bedeutet und/oder worin der Benzolkern zusätzlich in 2-, 3-, 5-und/oder 6-Stellung Halogenatome oder Diazoniumsalzgruppierungen tragen und/oder worin für A eine Benzylester- oder -amid- oder benzyläquivalente Ester oder Amid-Gruppierung steht, die hydrogenolytisch in die Carboxylgruppe oder die Gruppe -CONHA1 verwandelt werden kann, worin A1 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung hat, oder eine Verbindung der Formel X Z1 - R9 X worin 3 ein Anion, R10 Alkyliden mit 1 - 7 0-Atomen und R11 Alkyl mit 1 - 7 0-Atomen bedeuten, R1 bis R6 und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und R10 sowie R11 eine oder mehrere C=C-Doppel- oder 0=0-Dreifachbindungen enthalten und auch miteinander direkt oder über ein Sauerstoff'- oder Schwefelatom ringförmig verbunden sein können, mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder'katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder j) eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII bzw. eine Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XIV worin Z, R2 und R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M die in Abschnitt d.) angegebene Bedeutung haben und X einen mit M als MX abspaltbaren Re3t, insbesondere Halogen, einen Schwefel säure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, umsetzt oder k) eine Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel XVI bzw. eine Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XVIII worin R1, R2, Z und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M und X die in den Abschnitten d) und j) angegebene Bedeutung haben und Q H oder M bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Eatalysators umsetzt oder 1) eine Verbindung der Formel XIX mit einem Amin der Formel XX oder ein Amin der Formel XXI, XXII oder XXIII mit einer Verbindung der Formel XXIV bzw. XXV unter N-Alkylierungsbedingungen umsetzt, wobei die Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXI nach der im Oberbegriff. dieses Anspruchs füi und R6 angegebenen Bedeutung zusammen auch eine einzige Verbindung darstellen können R5-NH-Z1 XXII R5-X1 XXIV R6NH-Z1 XXIII R6 - X 1 XX"-und wobei R5 und R6 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, R3 in Verbindung XIX bevorzugt eine elektronenanziehende Gruppe bedeutet, wie No2, CN, oder CF3 (wobei R1, R2 und R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben) und X1 einen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Rest, wie insbesondere Halogen, OH, Acyloxy, eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, einen Schwefelsäure-, Alkylschwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet und beide Reste X1 der Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit dem Amin XXI auc@ zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten können oder m) eine Aminoverbindung der Formel XX@ @@t einem oder zwei verschiedenen geradkettigen oder verzweig@en Olefinen mit 2 - 7 C-Atomen oder mit inom geradkettigen oder verzweigten Alkadien mit 4 - 14 C-Atomen, dessen Kette auch durch eine Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, umsetzt oder Aminoverbindungen der Formel XXII bzw. XXIII mit einem geradkettigen oder verzweigten Olefin mit 2 - 7 C-Atomen, das auch mit den Resten R5 bzw. R6 direkt oder über ein Heteroatom, wie O, S, verbunden sein kann, umsetzt oder n) eine Verbindung der Formel XXVI Z1H XXVI worin Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel XXVII worin R5 und R6 die im Oberbegriff dieses An spruchs angegebene Bedeutung haben und Halogen C1, B oder J bedeuten, insbesondere in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, umsetzt oder o) in eine Verbindung der Formel I, die anstelle vo 1 R3 Wasserstoff enthält, den Substituenten R3 einführt; und zwar, falls R3 Chlor, Brom oder Jod-bedoutet, durch Halogenierung, insbesondere durch Umsetzung mit elementarem Halogen, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatore', wie Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III-halogeniden, Zinn-IV-halogeniden, mit unterhalogenigen Säuren, tert.-Butylhypohalogeniten, Verbindungen verschiedener Halogene untereinander, wie OlJ, ClBr, BrJ, S02-Halogenen, bevorzugt unter Zusatz von Persäuren, und -Halogencarbon-säureamiden sowie -imiden oder, falls R3. Jod bedeutet, durch Jodierung, insbesondere auch durch Umsetzung der 3-Hg-acetatverbindung mit Jod oder, falls R3 NO2 bedeutet, durch Nitrierung. insbesondere durch Umsetzung mit Stickoxiden, Nitroniumsalzen, bevorzugt unter Zusatz von Friedel-Crafts-katalysatoren, HNO3, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure, Acetanhydrid, H2SO4, Pyroschwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, H2SeO4, 110104, mit Acylnitraten, wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, mit Salpetersäureestern, wie Aethylnitrat, mit Nitrosulfonsaures Nitrosylschwefelsäure, Nitroguanidin, mit Metall-(wie Cu-, Fe-, Mn-, Co-, Ni-(-nitraten im Gemisch mit Acetanhydrid oder Eisessig oder, falls R3 R7, SR7, SGR7, S02R7 oder bedeutet, worin R1, R2 und R7 die im Oberbegriff dieses' h7. spruchs angegebene Bedeutung haben, insbesondere durch Umsetzung mit R7X2 oder Olefinen mit 1 - 4 C-Atomen bzw. durch Umsetzung mit R7SX2, R7SOX2, R7S02X2 oder in Gegenwart von Lewissäuren, insbesondere von Friedel-Crafts-Katalysatoren, gegebenenfalls unter HX2 abspaltenden Bedingungen, worin X2 bevorzugt Cl> Br, J, OH, Acyloxy, Alkyloxy-, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, oder p) in einer Verbindung der Formel I, worin R3 NH2 bedeutet, die NH2-Gruppe nach Ueberführung in ein Diazoniumsalz gegen Halogen, NO2, CN, R7S, R70 oder OH austauscht (worin R, die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung hat), oder worin R3 CONH2 bedeutet, die C0NH2-Gruppe durch wasserabspaltende Mittel, wie insbesondere P205, POCl3, PCl5 oder SOC12, in die CN-ruppe umwandelt, oder worin R3 NO2 bedeutet oder anstelle von.
    R3 JO oder JO2 steht, die N02-Gruppe zu NH2 bzw. die JO- oder J02-Gruppe zu Jod reduziert, oder worin anstelle von R3 NH-NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes NHNH2 steht, diese Hydrasingruppierung durch Brom oder Jod ersetzt, oder worin R3 Halogen bedeutet, Halogen gegen (wobei R1, R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben) austauscht, oder worin anstelle von R3 einer der Reste OM1, SM1, und M1 H oder Metall, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, diese anstelle von R3 stehenden Substituenten mit Olefinen mit 2 - 4 C-Atomen, Diazoalkanen mit 1 - 4 C-Atomen oder mit Verbindungen R7X1, worin R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs und X1 die in Abschnitt 1) angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter M1X1 abspaltenden Bedingungen umsetzt. oder worin R3 NH-R1 bedeutet, die NHRl-Gruppe durch Behandlung mit Ketonen mit 1 - 4 C-Atomen oder mit für Acylierungsreaktionen geeigneten Carbonsäurederivaten, wie Carbonsäureestern, - anhydriden, -halogeniden, die sich von Carbonsa@@en mit 1 - 4 C-Atomer ableiten, zur COR7 NR# -Gruppe R1
    acyliert (worin R1 und R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben) oder diese Oarbonamidgruppe aus einem ihrer funktionellen Derivate hydrolytisch in Freiheit setzt, oder worin R3 SR7 bedeutet oder anstelle von R3 NO steht and R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung hat, die SR7-Gruppe zur SOR7- bzw. S02-R7-Gruppe oder die Nltrosozur Nitrogruppe oxydiert, oder worin anstelle von R3 ein Sulfonsäurerest, insbesondere ein Sulfonsäurehalogenid, ein Sulfonsäureester- oder ein Sulfonsäureanhydrid steht, dieses Sulfonsäurederivat mit einem Amin der Formel XXVIII worin R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder q) in einer Verbindung der Formel 1, worin der eine der Reste R4 H ist und der andere Rest R4 H bedeutet oder anstelle des anderen Restes R4 NH2, OH oder SH steht, diese anderen Reste analog den Verfahren (o) bzw. (p) durch die Reste R4 = Halogen, R7, OR7 oder SR7 ersetzt, worin R7 die im Ober@egriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung hat, oder r) Verbindungen der Formel I, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und durch Om1 oder SM1 substituiertes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, einer der Substituenten OM1 bzw. SM1 auc@ durch X1 ersetzt sein kann, und N1 und X1 die in Abschnitt p) bzw. 1) angegebene Bedeutung haben, unter H2O-, H2S- oder M1X1-abspaltenden Bedingungen zu O-ring- oder S-ring-haltigen Verbindungen umsetzt oder s) Verbindungen der Formel XXIX XXIX worin R1, R2 und Z die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, decarbonyliert oder t) Verbindungen der Formel XXX mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder ketalytisch aktivi@rtem Wasserstoff behandelt oder mit einer Werbindung der Formel XIV (R7M), worin R2 bis R7 und A die im Oberbegriff dieses An@ spruchs und und M dte in den Abschnitten i) und d) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder u) eine Verbindung der Formel I, worin anstelle von A COOM1, COOR12, COOAcyl, COHal steht, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel XXXI bzw. mit einem durch formelle H20-Abspaltung aus XXXI abgeleitetem, Olefin bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXI abgeleitetem Epoxyd oder mit Verbindungen der Formeln XXXII bis XXXVI bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXIII und XXXIV abgeleitetem Aethylenimin oder mit Diazomethan, Diazoäthan, Phenyldiazomethan oder Hydroxylamin A1OE XXXI A1OAcyl XXXII A2A3NH XXXIII A4NH XXXRV A2-N=C=O XXXV A1-X XXXVI worin A1 bis A4 die im Oberbegriff dieses An-, spruchs und M1 und X die in den Abschnitten p) und j) angegebene Bedeutung haben und R12 einen gegebenenfalls beliebig substituierten Sohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt oder v) Verbindungen der Formel 1, worin anstelle von R13 und R14 gleich oder verschieden sind gebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten und A1 bis A4 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, zu Carbonsäuren, Estern bzw Amiden der Formel 1 hydrölysiert oder w) an Verbindungen der Formel I, worin anstelle von A ON steht, H20 unter Bildung von Amiden der Formel I anlagert, oder x) Verbindungen der Formel XXXVII in Gegenwart der Amine XXXIII bzw. XXXIV, insbesondere unter Zusatz von Polysulfiden, einer Willgerodt-Reaktion oder Verbindungen der Formel XXXVIII, insbesondere unter Zusatz saurer Ratalysatoren, einer Beckmann'schen Umlagerung oder Verbindungen der Formel XXXIX durch Umsetzung mit HN3 einem Schmidt'schen Abbau unterwirft worin Z, A1.' R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, oder y) einen Aldehyd der Formel XL mit Nitrohydroxylaminsäure oder Benzolsulfonylhydroxylamin, insbesondere in alkalischer Lösung, umsetzt oder ein Aldoxim eines Aldehyds der Formel XL worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, insbesondere mit H202 oder Persäuren, zu einer Hydroxamsäure der Formel I oxydiert oder z) Verbindungen der Formel I, worin anstelle von A die bevorzugt als Salz vorliegende Gruppe C(=NR13)0R12 steht, mit Alkoholen der Formel XLI oder Verbindungen der Formel XLII mit Orthokohlensäureestern der Formel XLIII worin A, X1, R2, R7 und Z diQ im Oberbegriff dieses Anspruchs und M, R12 und R13 die in den Abschnitten d), u) bzw. v) angegebene bedeutung haben, zu Orthoestern der Formel I umsetzt oder za) Verbindungen der Formel XLIV mit Verbindunsen der Formel XLV oder Verbindungen der Formel XLVI mit @erbindungen der Formel XLVII oder Verbindungen der Formel XLVIII mit Verbindungen der Formel XLIV unter M1X3 abspalten@en Bedingungen umsetzt oder aus Verbindungen der Formeln L bis LIV M1X3 abspaltet Z2-D-A6-X3 XLIV M1-Y-A7 XLV Z2-D-A6-YM1 XLVI X3A7 XLVII Z2-D-A5-X3 XLVIII HNA4 XLIX D COO, CONA2 oder CONA3, X3 OH, SK, OAcyl, SAcyl oder X bedeuten, A6-Y-A7 und A8Y die Bedeutung von A1 und A9-Y-A10 die Bedeutung von A4 annimmt und A1,A4,A5,Y und Z die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M1 und X die in den Abschnitten p) bzw. j) angegebene Bedeutung haben, oder zb) eine Verbindung der Formel I, worin der Benzolkern durch Wasserstoffanlagerung partiell oder ganz aufhydriert ist, mit Dehydrierungsmitteln, wie insbesondere Dehydrierungs- oder Metalloxidkatalysatoren, Chloranil, Schwefel, Selen oder AlLyldisulfiden, behandelt oder zc) die nach schnitt a - zb hergestellten Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen oder quartären Ammoniumsalze und/oder Anhydride umwandelt, sowie gegebenenfalls Racematgemische der Formel I in die einzelnen Racemate auftrennt und gegebenenfalls vorliegende Racemate der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden trennt und/oder die Verbindungen der Formel 1 aus ihren Salzen mit Säuren oder Basen in Freiheit setzt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0082109A2 (de) * 1981-10-28 1983-06-22 Ciba-Geigy Ag Substituierte 2-Hydroxy-phenylessigsäuren und Derivate davon
EP0082109A3 (de) * 1981-10-28 1985-04-17 Ciba-Geigy Ag Substituierte 2-Hydroxy-phenylessigsäuren und Derivate davon

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