DE1617930B - Verfahren zur Reinigung roher Pra parate des Proteasen Inhibitors aus Rin derlunge - Google Patents
Verfahren zur Reinigung roher Pra parate des Proteasen Inhibitors aus Rin derlungeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung roher Lösungen des aus Rinderlunge gewonnenen
Proteasen-Inhibitors.
Der Proteasen-Inhibitor aus Rinderlunge wird in der Humanmedizin zur Therapie von Pankreatitiden
sowie als Antifibrinolytikum angewandt. Die Applikation erfolgt parenteral. Auch in der klinischen
Diagnostik und der biochemischen Forschung findet der Inhibitor Verwendung.
Es ist bekannt, daß besonders Rinderorgane wie z. B. Parotis, Pankreas und Lunge einen Proteasen-Inhibitor
enthalten. Bei diesem Wirkstoff handelt es sich um ein Polypeptid mit einem Molekulargewicht
von etwa 11600. Der Wirkstoff inhibiert unter anderem Trypsin, Chymotrypsin und das blutdrucksenkende
Kreislaufenzym.
Die deutsche Auslegeschrift 1 084 433 beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung reiner Lösungen des
Inhibitors, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das darin enthaltene Ballasteiweiß mit Sulfosalicylsäure
ausgefällt und die überschüssige Sulfosalicylsäure durch Behandlung mit Anionen- und Kationenaustauschern entfernt wird.
Es ist weiter aus der deutschen Auslegeschrift 1 155 563 ein Verfahren bekannt, das bei Zugabe
von Metaphosphorsäure zur Wirkstofflösung den Inhibitor ausfällt. Der abgetrennte Niederschlag wird
durch Lösung in Lauge oder Salzlösung zerlegt und die Lösung mittels bekannter Methoden, z. B. Behandlung
mit Ionenaustauschern oder Membrandialyse von Salzen befreit.
Nach der deutschen Auslegeschrift 1 193 200 wird der Inhibitor aus seinen Lösungen mit wasserlöslichen
Salzen der Metaphosphorsäure unter Vermeidung eines Überschusses ausgefällt und der abgetrennte
Niederschlag durch Auflösen in Ammoniak, Laugen oder Salzlösung zerlegt. Die resultierende Lösung
wird nach bekannten Methoden, wie z. B. Behandlung mit Ionenaustauschern oder Membrandialyse
von Salzen befreit.
kannt ist weiterhin ein Verfahren, wonach man hibitor aus seinen Lösungen mit Polyphosphor-
oder deren wasserlöslichen Salzen ausfällt .?den Niederschlag durch Lösen in Lauge oder
Üsafzlösungen zerlegt (deutsche Auslegeschrift 1181371).
Die bekannten Verfahren zur Reinigung roher, protein haltiger Inhibitorlösungen bedienen sich einerseits
zur Entfernung dieser störenden Begleitproteine der Ausfällung mit Eiweißfällungsmitteln wie Sulfosalicylsäure,
Trichloressigsäure und Perchlorsäure.
Dabei muß anschließend das überschüssige Fällungsmittel quantitativ entfernt werden, falls das
gewonnene Präparat therapeutische Verwendung finden soll. Dies kann durch Umsetzung mit Anionen-
und Kationenaustauschern oder mittels Dialyse durch semipermeable Membranen bzw. durch Filtration
über vernetzte Dextrangele geschehen.
Andererseits bedienen sich bekannte Verfahren des Prinzips der Ausfällung des Inhibitors aus der
Lösung, z. B. durch Zusatz von Metaphosphorsäure, Gerbsäure oder Ammoniumsulfat. Auch hierbei
besteht die Notwendigkeit der vollständigen Abtrennung der Fällungsmittel durch Gelfiltration, Dialyse
oder Behandlung mit Ionenaustauschern.
Alle angeführten Veifahren erscheinen in irgendeiner
Weise mangelhaft. Sowohl die Verfahren zur Ausfällung von Ballaststoffen als auch diejenigen zur
Fällung des Wirkstoffes haben zur Folge, daß das
Fällungsmittel aus der Lösung quantitativ zu entfernen ist, was mit einem erheblichen Aufwand verbunden
ist.
Insbesondere bedeutet ein Arbeiten mit Anionenaustauschern eine starke Belastung, da diese nach dem
Aufladen durch Lauge mit großen Mengen bidestillierten Wassers gewaschen werden müssen. Darüber hinaus
sind für den Austauschprozeß verhältnismäßig große Mengen des Austauschers notwendig.
ίο Die Membrandialyse und noch mehr die Filtration
über vernetzte Dextrangele sind für eine großtechnische
Produktion ungeeignet. Die mit der Durchführung dieser Methoden verbundenen längeren Behandlungszeiten bieten günstige Entwicklungsbedingungen für
Mikroorganismen, wodurch eine Bildung von Pyrogenen möglich wird. Dadurch wird eine Verwendung
der Inhibitorlösung in der Therapie unmöglich gemacht. Mit der Erfindung war beabsichtigt, eine Beseitigung
der beschriebenen Mängel herbeizuführen. Es bestand die Aufgabe, nach Adsorbentien zu suchen,
die die Fähigkeit besitzen, die in der rohen Inhibitorlösung vorhandenen Begleitproteine und Farbstoffe zu
binden und auf diese Weise eine Reinigung zu bewirken. Dabei war streng darauf zu achten, daß Wirk-Stoffverluste
durch Adsorption oder Einschluß minimal blieben.
Das zu suchende Verfahren sollte auch großtechnisch leicht durchführbar sein und nur wenige Arbeitsstufen enthalten.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es möglich ist, ein klinisch hochverträgliches, reines Präparat des
Proteasen-Inhibitors aus Rinderlunge zu erhalten, wenn in folgender Weise vorgegangen wird:
Eine ungereinigte, aus Rinderlunge gewonnene, den Inhibitor enthaltende wäßrige Lösung mit einer Aktivität
von 800 bis 1300 Anti-Trypsin-Einheiten (ATrE) pro Millimeter und einem pH-Wert von 8,5 bis 9,5
wird mit 3 bis 10 %> vorzugsweise 5°/0, an reinem
Magnesiumoxyd (MgO) versetzt und 1 bis 16 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, mechanisch bei Temperaturen
zwischen 10 und 500C, vorzugsweise bei 25°C gerührt.
Das mit Proteinen und Farbstoffen beladene Magnesiumoxyd wird darauf durch Filtration über eine
Nutsche abgetrennt. Die anfänglich gelblich- bis bräunlichgefärbte Inhibitorlösung wird dabei fast farblos.
Die Adsorption von Proteinen dokumentiert sich in einem Absinken der relativen Extinktionswerte von
Ausgangslösung und der Lösung nach Magnesiumoxydbehandlung im Ultraviolettgebiet bei 280 μηι.
Die Entfernung von Pigmenten kann zusätzlich durch Messung der Extinktion bei 555 nm verfolgt werden.
Wenn auch das Magnesiumoxyd als Adsorptionsmittel bekannt ist, so muß doch seine selektive Adsorptionswirkung für Proteine, nicht aber für relativ nieder-
molekulare Polypeptide wie z. B. den Proteaseninhibitor als außerordentlich überraschender Effekt bezeichnet
werden. Die Oxyde anderer zur Gruppe der Erdalkalien gehörender Metalle, des Kalziums und des
Bariums sind nicht wie das Magnesium für die Reinigungsprozedur des Proteaseninhibitors geeignet, wenngleich
sie im Prinzip den gleichen Effekt aufweisen. Auch viele andere Adsorbentien, die untersucht wurden,
bewirkten entweder eine zu hohe Adsorption des Wirkstoffes oder eine zu geringe Bindung der Ballaststoffe.
Am Magnesiumoxyd werden außer den Ballaststoffen nur etwa 10°/0 des eingesetzten Wirkstoffes
adsorptiv festgehalten. Nach dem Abtrennen des be-
ladenen MgO über eine Nutsche enthält die Wirkstofflösung
noch Spuren von Mg-Ionen, die zwar physiologisch unbedenklich sind, jedoch gegebenenfalls
durch Behandlung mit einem Kationenaustauscher vom Typ eines Polymerisationsharzes auf der Basis
von Polystyrol mit Divinylbenzol als Vernetzer im Rührverfahren leicht entfernt werden können.
Nach dem Abtrennen des beladenen Austauschers über eine Nutsche wird das erhaltene Filtrat mit dem
doppelten bis öfachen, vorzugsweise 4fachen Volumen an niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise
Äthanol, oder mit Aceton versetzt. Dabei ist das Fällungsmittel zweckmäßig auf -50C vorher abzukühlen
und die Mischung zur Vervollständigung der Ausfällung des Wirkstoffes über Nacht in der Kälte
aufzubewahren. Es entsteht ein feiner, reinweißer Niedei schlag, der zweckmäßig durch Zentrifugieren
abgetrennt wird. Der Niederschlag wird entweder durch Waschen mit Äthanol bzw. Aceton zu einem
Trockenpulver verarbeitet oder in pyrogenfreiem Wasser bzw. physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen,
wobei er sich ohne Rückstand löst.
Diese Inhibitorlösung mit einem pH-Wert von 2,5 bis 3,5 besitzt eine Aktivität von etwa 2500 ATrE/ml.
Die Ausbeute liegt zwischen 80 und 95%. bezogen auf eingesetztes Material.
Der Reinheitsgrad steigt von 80 bis 140 ATrE/mg in der Ausgangslösung auf 600 bis 1000 ATrE/mg im
Endprodukt. Die Inhibitorlösung wird in bekannter Weise sterilfiltriert und kann ohne weiteres therapeutisch
verwendet werden.
In der erfindungsgemäß hergestellten Inhibitorlösung lassen sich weder Proteine mittels Sulfosalicylsäure
noch Magnesiumionen mit der empfindlichen Titangelb-Reaktion nachweisen.
Die Aktivität des Proteaseninhibitors aus Rinderlunge wird in Anti-Trypsin-Einheiten (ATrE) angegeben.
Die Bestimmung erfolgt nach einer von Markwardt
und W a 1 s m a η η beschriebenen Methode (F. Markward t, P. Walsmann.· Zur quantitativen
Bestimmung von Proteaseninhibitoren. Die Pharmazie; 19 [1964], S. 453).
650 ml einer aus Rinderlunge hergestellten Inhibitorlösung mit einer Aktivität von 918 ATrE/ml werden
bei einem pH von etwa 8,5 mit 32,5 g Magnesiumoxyd versetzt und 3 Stunden bei 25 0C mechanisch gerührt.
Nach anschließendem Abtrennen auf einer Nutsche erhält man 580 ml Inhibitorlösung mit 774 ATrE/ml
und einem pH von 10,0, wobei die relative Extinktion bei 280 nm von 0,190 auf 0,089 absinkt. Das fast
farblose Filtrat wird mit 60 ml Kationenaustauscher Wofatit KPS (Warenzeichen) im Rührverfahrem behandelt,
auf der Nutsche abgesaugt und anschließend mit dem 4fachen Volumen konzentrierten Äthanols
von -50C versetzt. Zum Vervollständigen der entstandenen
Fällung wird die Mischung über Nacht in der Kälte aufbewahrt.
Der feine weiße Niederschlag wird abzentrifugiert und in 225 ml pyrogenfreier, physiologischer Kochsalzlösung
aufgenommen.
Das so erhaltene Inhibitorkonzentrat mit einer relativen UV-Extinktion von 0,056 hat eine Aktivität
von 2502 ATrE/ml. Der Reinheitsgrad ist gegenüber der Ausgangslösung von 124,2 ATrE/mg auf 695 ATrE/
mg angestiegen, die Ausbeute beträgt 94,2 %·
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Reinigung roher Präparate des Proteaseninhibitors aus Rinderlunge, dadurch gekennzeichnet, daß man eine den Inhibitor enthaltende wäßrige Lösung mit einem Reinheitsgrad von 80 bis 140 ATrE/mg 1 bis 16 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, mit 3 bis 10 %> vorzugsweise 5°/0 des Volumens an Magnesiumoxyd bei 10 bis 500C, vorzugsweise 25° C rührt, vom mit Ballaststoffen beladenen Magnesiumoxyd abtrennt und gegebenenfalls anschließend in bekannter Weise Kationen mit einem Kationenaustauscher entfernt, den Wirkstoff aus dem erhaltenen Filtrat durch Versetzen mit dem 2- bis 6fachen Volumen, vorzugsweise dem 4fachen Volumen, an niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Äthanol, oder Aceton in bekannter Weise ausfällt, abtrennt und in pyrogenfreiem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung aufnimmt.
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