DE1595973A1 - 2-Phenylindolylsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

2-Phenylindolylsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue α*βί- (subst. -Phenyl)-2-indolyl7-niedrig-aliphatische Säuren mit einem an das Stickstoffatom des IndolrInges gebundenen Benzoyl-, Halogenbenzoyl- oder niedrig-Alkylthiobenzoylrest und Amide, Ester und Salze dieser Säuren, sovie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

BAD

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Jeu· Untertagen (Art 7 § 1 aus. 2 nr. 1 sau a *■ Xndanuvw··. _v. 4. s.

in welcher bedeuten:

A Benzoyl, Halogenbenzoyl oder niedrig-Alkylthiobenzoylι Rg Halogen oder niedrig-Alkyl; R, Waseeratoff, niedrig-Alkyl; Re Wasser8toff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino oder Di-(niedrig-alkyl)-

amino; und

M Hydroxyl, Amino oder niedrig-Alkoxy, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NHNHo

in welcher Rc die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

C-CH₂CHCOM

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in welcher R₂, FU und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem Benzoyl-, Halogenbenzoyl-oder niedrig-Alkylthiobenzoylrest aoyliert.

N bedeutet beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy oder Isopropoxy.

Weiterhin umfasst die Erfindung Alkyli- und Erdalkalisalze der 2-Phenylindolylsäuren.

Viele der Verbindungen innerhalb des Bereichs der obigen Definition sind von Natur aus basisoh und können leicht in Säureadditionssalze überführt werden. Besonders sollen vom Bereich der Erfindung diejenigen Salze umfasst sein, welche pharmazeutisch verträglioh sind. Solche Salze werden durch Umsetzung zwisohen einer freien erfindungsgemäss erhältlichen Base und einer Säure mit einem pharmazeutisch verträglichen Anion gebildet. Der Ausdruok "pharmazeutisch verträgliches Anion" hat für den Fachmann eine bestimmte Be-

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deutung. Ee wird ale ein niohttoxieohee Anion Irgendeiner der einfachen SHuren definiert, die therapeutisch zur Neutralisation von baeieohen Medikamenten verwendet werden sollen. Zu diesen Säuren gehören sowohl anorganische als auoh organische Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykoleäure und andere. Die pharmazeutische Aktivität des Moleküls 1st vor allem eine Funktion des Kations. Das Anion dient vor allem dazu, elektrische Neutralität zu ergeben.

Zn den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bedeutet A Benzoyl und 1st In der p-Stellung mit Chlor substituiert, R, 1st Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 ist Wasserstoff und R₅ ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Amino oder substituiertes Amino.

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Ein kritiachea Merkmal In den erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen 1st das Vorliegen eines Aroylrestee oder Heteroaroylrestes, der an die N-I Stellung des Indole gebunden ist. Diese Acylgruppen können welter im aromatischen Ring mit den gleichen Substituenten substituiert sein» wie sie in der 2-Stellung am Phenylring sitzen. So können Verbindungen innerhalb des Bereichs der Erfindung insbesondere durch folgende Formeln wiedergegeben werden ι

R₅ ¹COM

(III

(III B)

_BAD

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worin Het und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und uneubatituiert oder mit Substituenten, wie sie nach der oben angegebenen Definition für R₂ darstellt sind« substituiert sein können.

Die hier beschriebenen a-^2-(subst. Phenyl)-3-Indolyl7-aliphatisohen Säuren stammen vorzugsweise von niederen aliphatischen Säuron, insbesondere niederen Alkansäuren und niederen Alkensäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Pent-2-ensäure, Hex-2-ensäure, 3-Methyl-pent>2-ensäure, a-Allylessigsäure, a-Methallyleaslgsäure und dergleichen Säuren. Ester, Salze, Anhydride und Amide solcher aliphatischer Säuren stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Oewisee Ester, insbesondere niedere Alkylester, tert-Butylester und Benzylester, sind, obwohl sie auoh physiologisch

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aktiv s'aid, b-'CondeiL· wejttvoU. als Zwif-chea^iodukta fcni οίοι Synthese anderer erfindungsgemäß erhältlicher Verbindungen. Dio bevorzugten Ester ctnd die niederen Alkylester, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert-Butyleeter, und die Benzyl- oder p-Halogenbensylooter und dergleichen Ester.

Dio Salze dieser neuen ok-[2-(cubst. Phonyl J^-indolylJ-niedritf-alipha tischen Säuren können durch Behandlung der freien Säure mit Base unter milden BedinGun^en orhalten v/erden. Auf diese Weise können Alkalisalzo, nie die Natrium- und Kaliumoalze, die Aluminium- oder LlaGnenium-Salzo oder Salz© von Erdalkalimetallen, wofür ala Beispiele Barium und Calcium ernannt seien, erhalten werden. Salze von organischen Aminen, r/ie Dime thy lanin, Llorpholin, Ho thy 1-cyclohexylamin oder Glucosamin können nach Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Amide, die in die Erfindung Ginbezogen aind, werden bociuem hereestellt, indem m«n zuerst daa Amid einer d -[2-(su"bst. Phenyl)-3~indolylJ - niedrig-aliphatiachen Säure horsteilt, die an der 1-Stellung unsubstituiert iet, und diese Verbindung dann nach der nachfolgend beschriebenen Arbeitsweise acyliort. Solche Amide werden bequem durch Umsetzung der freien Säuren mit Harnstoff oder Behandlung des ^oeignetan Suurechlorido mit Ammoniak erhalten.

Die folgenden Verbindungen sind repräsentativ für die er findunsrgemäß erhältlichen Verbindungen. Sie können nach den später erörterten Arbeitsweisen erhalten werden:

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BAD

y ;-5-

Bethoxy-3-indolyl]-«eet«ti

Bonzyl-%£- [i-(p-menthoxyljen£Qyl )~2-(o-ehlorphenyl)-5-fIuor~3-indolyl3-propionat;

JL- [i-Bens oy 1-2-(m-nitrophenyl}-5-methoxy-3-iiidolyl) acrylsäure;

Ally 1-X- [i-(p-methylthiobenzoyl)-2-(p-dimethylamiiiophenyl )-5-äthoxy-3-indolylJ-crotonat;

N-(p-Aniayl)-/-[i-(1-naplithoyl)-2-(p-inethoxyphenyl)-3-indolylj-acetamid j.

]T,li-Diätliyl-/-p-(p-clilorbGn2oyl)-2-(m-fluorphenyl)-3-indolyl]-acetamid j

Phenyl-/- [i-(2-thenoyl )-2«-(p-f luorphenyl )-5-methoxy-3-indolyl]-propionat;

ß-Diäthylaminoiithyl-/- [l-(p-Chlorbenzoyl )-2-(ptrifluormcthylphonyl)-5-nethoxy-3-indolyl| -acetathydrochlorid;

M e thy 1-jG- [i -(1 - chi orb enz oyl )-2- (p-phenozy phenyl )-5-dime thy lamino-3-indoljrlJ -propionat- ei trat.

Die hier beschriebenenX-J2-(subst· Phenyl)-3-indolylJ-niedrig-aliphatiachen Säuron und Derivata worden durch Acylierung des entsprechenden^-j2-(subst. Phenyl)-3-indolyl]-säure dee Eeters oder -amide mit den gewünschten Substituenten am Rinckern synthetisiert. Yorzugaweiso wird die Acylierung an einem Ester- oder Amiddorivat der niederen aliphatischen Säure durchgeführt. In denjenigen Fällen, no man die freie Säure haben will, kann der Ester unter ßeolgnßtGn Seaktionabedingungen in die freie Säure Überführt werden. Es wurde

. ₈_ . ^SAD ORIGINAL

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beobachtet, daß der 1-üroyi oder - IleteroaroylGUbßtitUünt leicht unter Bedinßiuigßn hydrolysiert wird, wie sie normalerweise zur Ycraeifunß einoo Eßtero zur freien Säure angewandt nerden. Aua diesem Srunö muß SorAo bei der Überführung dcrX-(1-Aroyl oder -IIeteroaroyl-3-indolyl)-niedric-alipnatiachon Säureester zu den entsprechenden freien SUupgü ^etragcn werden. Ec wurde gefunden, daß eine zweckmäßige LIethode zur Bcv/irkung dieser Überführung die Acylierung den Benzylcntero und die anachließende hydrierende Abapaltung dea Benzyloater3 unfaßt. Alternativ können andere Eoter, wie dio tert-Butylcster, die einer selektiven Entfernune durch eine andere Behandlung, wie Erhitzen über 210⁰C oder durch Erhitzen bei 25-110⁰C in Gegenwart einer katalytiachen 1.1 enge einer ArylsulfonBäure oder anderer Säuren zugänglich aind, angewandt v/erdcn. »Tenn man anstatt einee Eoters die Amide dieser Säuren herstellt, rrerden die freien Säuren duroh üaeetzung der Anide mit einer otöchiometrischen l!enge von ealpetrigor Säure in einem inerten lösungsmittel gebildet.

Die Acylierungsrcaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die als Ausgangainaterial vorv/endete^-(3-Indolyl)-nledrig-aliphatische Säure nit einem Alkalihydrid, «ic Hatriumhydrid behandelt, um beiepicloweise ein Natriumsalz zu bilden, und dann dieses Salz innir mit einem Aroyl- oder IleteroaroylsSurehalogonid in einem wasserfreien Löaungsraitte-lmediUEi in Bortlhrun^ bringt. Vorzugaweiee werden Löoungamittol wie Dimothylformaiaid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, oder Xylol oder Toluol verwendet. Vorzu^aneiae wird

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acylierung bei etwa Zimmertamperatür durchgeführt, doch können auch tiefore Temperaturen angewandt werden, neun die be3onderon Reaktionskcmpononton besonders empfindlich gegen Zersetzung sind.

Eine Altornativmethodo zur Acyliorung der 1-Stellung beer teht in der Verwendung eines Phenolestera der Acylierungosiiure, wie des p-Nitrophenylesters. Letzterer wird durch Vermischen der Säure und von p-Nitrophonol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt. Der sich bildende Dicyclohesylharnatoff wird abfiltriert und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen. Alternativ kann auch daa Anhydrid, Azid, der Phenol- oder Thiophenoleater der Acylierungssäure vorwendet werden« Wao auch immer verwendet wird, wird die Acylierung der als Auegangsmaterial verwendeten

* Phenyl)-3-indolylJ - niedrig-aliphatiechen Säure erreicht, indem man ein Natrlumsalz des Materials mit Natriumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel bildet und den Nitrophenyleeter dazugibt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen*6-{1-Aroyl oder -Hoteroaroyl 3-indolyl)- niedrig-aliphatischen Säureverbindungen haben einen hohen Grad an antiinflammatoriseher Aktivität und sind wirksam bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationegewebe. Gewisse von ihnen besitzen diese Aktivität in hohem MaB und sind von Wert bei der Behandlung Ton arthritischen und donnatoiogiechen Störungen und dergleichen Zuständen, welche auf eine Behandlung mit anti-

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aromatoriBchen ltitteln ansprochen. Außerdem haben die erfindungsgeiniiß erhältlichen Verbindungen einen wertvollen Grad an antipyretischer Aktivität. PÜr diese Zwecke werden sip normalerweioe oral in Tabletten oder Kapseln vorabreicht, v/obei die optimale Dosierung Belbstverstfindlich von der besonderen verwendeten Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Obwohl die optimalen Mengen dieser auf diese Woioe vorwendeten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen von der verwendeten Verbindung und dor besonderen Art von zu behandelndem Kranlcheitszustand abhängen, sind orale Dosierungen bevorzugter Verbindungen im Bereich von 1,0-2000 ng je Tog wertvoll zur Kontrolle arthritiocher Zustände, je nach der Aktivität der besonderen Verbindung und der Roaktionsempfindlichkeit des Patienten.

Die als Aungangsmaterial in der oben erörterten Reaktion verwendeten Indolylessissäuren haben die Form·!:

(IV)

worin R₂, R₃, R₅1 _f ^ _un(j ^. a_ie Q_00n angegebenen Bedeutungen besitzen und E Amino, Hydroxyl odor niederes Alkyl bedeutet, und können nach einer Anzahl von Arbeitsweisen herge·

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stellt werden. Eine bevorzugt« Method· ist die herstellung einer solchen Verbindung durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazine und einer ft-(subst, Benzoyl)-propionsöure zur Bildung eines Phenylhydrazonzwischenproduktes, das unter den Reaktionsbedingungen zur Indolverbindung cyklieiert. Die Reaktion kann alicemein durch die folgende ßyntheee dargestellt werden:

NHNH.

(V)

CVI)

CH₂COE

(VII)

worin E₉ R₂, R₄ und R,- die obenangegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Reaktion wird normalerweise In einem niederen Alkenol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol durchgeführt, der eine Säure enthält, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder in wässriger Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoff8äure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder anderen Lewissäuren, wie Zinkchlorid, Bortrifluorld, Stanni·

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oülorid und dergleichen. Die Süuro dient ale Katalysator bei den Kondensation*- und RIngechlußreaktionon, welche zu dem in 1-Stellung unsubotituierton Jndol führen. Ein Säureadditionssalz der PhonylhydrazinreaktionslcoEiponente, wie beispielsweise das Hydrochlorid, wird normalerweise gegenüber der freien Baae aus praktischen Gründen bevorzugt, doch sind solche Salze und die Base in der Reaktion seibat äquivalent. Gewünechtenfalla ist ee möglich, die freie Base in situ herzustellen.

Die Bildung der/-(3-Indolyl)-aliphatischen Säure wird bei erhöhten Temperaturen bewirkt, wobei gute Ergebnisse erhalten werden» indan da· Beaktionagemisch mindestens etwa 1 Stunde sum Rückfluß erhitzt wird. längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewüneentenfalia benutzt «erden. Die gewünaobte Verbindung wird aua dem Reaktionagemiaeh gewonnen und durch Arbeitsweisen, wi« Lösungsmittjleztraktion, Chromatographie und/oder Destillation gereinigt.

Bei HitroBUbstituiertan PhenyLhydraeinon, wie p-Nitrophenylhjdrazin, bilden eich die phenvlphydrazonzwiachenprodukte oft in heifiom Wasser und fallen aus. Sie können durch Abfiltrioron isoliert werden und daa Indol kann gebildet werden, indem man das Fhenylhydrazon in sauerer Lösung, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, zuo Rückfluß erhitzt. Dor Nitrosubstituent desaktiviert bekanntlich den Phenylring. Demgemäß werden die besten Ergehnisse erhalten, indem nan etv/as länsere Kückflußzeiten anwendet,

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beispielsweise bis zu 12 oder 15 Stunden.

Die Synthese der verschiedenen Verbindungen innerhalb des Eereichs der Erfindung, wo eine Doppelbindung direkt an das el-Kohlenstoffatom der niederen aliphatischen Säure gebunden ist, wird gemäß der im folgenden Fließschema I aneegebenen Arbeitsweise bewirkt:

FLIESSCHEMA I

(VIII)

(IX)

(X)

und K₁- haben die früher angegebenen Be

deutungen.

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Stufe 1 Kondensation: üildune eines Reagens von ff wie Triphenylpfaoepiioniwanlken,

worin R· und R" Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, in situ durch Oasetzung von Tripheny!phosphin mit einem AlKy!halogenid,

R¹

^ GH-X
R"

vorzugsweise dem Bromid, und anschließende Behandlung nit einer starken Base, wie n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther; umsetzung dieses Reagenz nit der Glyoxylverbindung, vorzugsweise den Glyoxalat oder GIy oxalamld , in einem inerten Lösungsmittel.

Stufe 2 Acylierung: Zur Bildung der 1-Aroyl- oder 1-Heteroaroylverbindung verfährt man nie oben beschrieben.

In der obigen Realctionsfolge bedeutet Rg eine Amidogruppe oder eine niedere Alky!gruppe. Die gebildete Verbindung kann gemäß der Erfindung in eine Säure und dann in einen Ester nach den obenbeschriebenen Arbeitsweisen überführt

^Werden- BAD ORIGINAL

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Lie wittiü-ueÄKtioa (.Ltule /; ergibt eine Umwandlung der Ketogruppe des Glyoxnlats oder Glyoxalainids (VIII) in eine Kohlenstoff- Kohlenstoffdoppelbindung zur Bildunp des unge<isättigten Esters oder Arnids (IX).

Lriindungsgemäß können auch andere Wittig-Reagentitn aln dee liethyltriphenylphoophonlumbromid ?ur Einführung der gewünschten Kohlenstoff- Kohlenrtoffdoppelbindung am

c: - Kohlenstoffatom verwendet werden_c Diese rind im einzelnen in "Annual Reportr. of the Chemical Society", Band LVIII₁ (1961), S. 2C>-20<4-, beschrieben.

Obwonl das Fließschema zeif;. , wie die Acyliei*unr;s;r tbfe am Ende der Synthese durchgeführt wird, können die Stufen selbstverständlich nuch umgekehrt werden, d.h. die Acylierung kann am Ausßancsmaterial VIII vorgenommen werden, worauf die Kondensation des acylierten Zwischenproduktes mit einem Wittic-Reagenz folgt.

Die 3-Indolylglyoxylata (VIII), die vorzugsweise als Ausgangsmaterialien in der im Fließschema 1 dargestellten Arbeitsweise verwendet werden, werden nach bekannten Methoden hergestellt.

Eine Methode zur Herstellung von mit einem Indolylrest substituierten ungesättigten niederen aliphatischen Säuren, w^riil die ungesättigte Bindung in einer anderen Stellung als am α - Kohlenstoffatom der 3-lndolyl-aliphatischen Säure vorliegt, ist im Fließschema 2 dargestellt, worin Rr₇ niederes

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bedeutet und % öle ßietcbe Btaeutune hat »ie im Fließschema 1·

FLIESSSCHEMA. II

GH₂OOORr,

(XIII)

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FIiIESSSCHEm II (Fortsetzung)

(XIV)

(XV)

CH-CCX)R₆

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Jtufc 1 Kpndeneatipns ^-(S-Indolyl^-aeetat mit 'ii Alkyloxalat, nit einer starken Base, ?. -B UaB, in einem inerten T/dFunGonittel, a.3, Benzol, bei erhöhten Temperaturen, z.B. 80°ö. ilk ist ηΐ&ά&τβα Alkyl, vorzugsweise die gleiche Grupj-3 win R„.

Stufe 2 Pyrolyse; Erhöfats Temperatur» z.B., 100-200⁰C, in Gegenwart von gepulvertem ßlas (Verlust an CO).

Stufe 3 Alkylierung; IUX als Alleylierungamittel, R₅ ist niederes Alkenyl, X ein Halogen. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Base durchgeführt.

Stufe 4 (a) Hydrolyse und Decarboxylierung des substituierten Halonestors, auf an sich bekannte Weise» (b) Veresterung oder Amidierung einer substituierten Ji -(3-Indolyl )-essigsäure.

Stufe 5 Acylierungt »7ie oben beschrieben.

Die erste Stuf θ ic Verfahren nach den Fließschema 2 ist eine Kondensation eines X -(3-Indolyl)-acetatc mit einem di-niedrig-Alkyloxalat in Gegenwart einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zur Bildung dos entsprechenden 2-Qralylacetatö.

Die nächste Stufe im Vorfahren besteht darin, das Zwischenprodukt XII duroh Abgebe von Kohl©nmon oxy d in das ent-

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sprechende Malcmat XIII «u überführen. Die Stufe vvird duröh Erhitzen der Verbindung XII in Gegenwart eines feeten Materials mit großer Oberfläche, nie gepulvertem G1»b, bewirkt.

Die vierte Stufe im Verfahren umfaßt die Hydrolyse und Decarboxylierung des substituierten Malonaäureeoters und die anschließende Veresterung oder Amidierung zur Bildung des entoprechenden «6 -R, substituierten -(3-Indolyl)-acetat, z.B. Hethyl-^-allyl--6- [2-(p~trifluometbylphenyl)-3-indolyl3 ecetat.

Endlich wird das Zv7i a eh en produkt XV wie vorher acyliert, um das Endprodukt XVI zu erhalten, z.B. tlethyl-U,-allyl-x-[i-ben8oyl-2-(p-trifluormethylpnenyl )-3-indolylj -acetat, das nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen in eine Verbindung gemäß der Erfindung Uborführt werden kann.

Eine Alternati-raethode, die zur Herstellung von erfindungsgomäß erhältlichen Vorbindungen wertvoll iat, verwendet Verbindungen der folgenden Strukturformeln als Ausgangsmaterialien:

(XVII)

worin Rp, R^, und Rc die oben angegebeoe/? #e</t" tt/rryenb

SAD ORIGINAL

« Der Caiboiisäurerest wird an der "i-Stelluus führt. Dies wird "bewirkt, indem man ein Indol der obigen Formel unter Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit Formaldßhyd-Dialkylamin behandelt, um ein substituiertes Gramin zu bilden» anschließend diese letztere Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niederen Alkanol umsetzt und schließlich mit einer starken Base, nie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hydrolyeiert.

Die in den verschiedenen skizzierten Synthesen verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können leicht unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XVII werden beispielsweise leicht nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Produkte, worin R^ in der Formel XVII Acyl oxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl_s Nitro oder Bydrocarbononoxy bedeutet, werden über eine Synthese hergestellt, welche von einem substituierten 2-Hitrobenzaldehyd oder 2-Hitrotoluol ausgeht.

Erfindungsgemöß erhältliche Ester können auf verschiedene Weise hergestellt werden· Wie schon oben dargelegt, können die Auegangsverbindungen mit der gewünschten Estergruppe substituiert sein. Alternativ kann die freie Säure anfänglich durch Einwirkung eines milden DehydratisierungB-mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimide in ein symmetrisches Anhydrid Überführt «erden. Diese Arbeitsweise bildet auch die bevorzugte Methode zur Herstellung von Anhydriden inner-

- 2t -

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halb des .Bereichs der Eztxnäune, i>as Anhydrid wild dam) mit dem tswählfc-rn Alkohol ur._tiusotat, um den se*un;;oht on Ej tei zu bilden. Le ta tore Reaktion erfolgt 'orzu^jwciae in Gegenwart einor nicht-hydroxylhaltigen Bise, wie tert-Alkylamin oder iyridin und dergleichen.

Ester können auch durch die gleichet Reaktim unter Verwendung gemischter Anhydride hergestellt werdm. Solche gemiBchte Anhydride werden durch umsetzung dar freien Säure mit einer nicht-hydrolytischen Base, wie <ben erwähnt, gebildet. Dao gemischte Anhydrid wird durch umsetzung des erhaltenen Aminoalzea mit einen Alkyl- od<;r Arylchbrformiat, PhosphorosyChlorid, Thionylchlorid, oder einem ähnlichen Reagenz erhalten.

Die Amide £-enäß der Brf dung können entweder vor der

■j'X'i.'s-'ims an der 1-Stelluns des Indolkernes hergestellt rcerden, oder die acylierte Verbindung kann über die freie Säure in das Amid überführt werden. Die Amide warden durch Umsetzung des Säurehalogenido (z.B. des Chlorine) mit Ammoniak oder dem gewünschten Arain gebildet. Selbetverstöndlich wxB bei Verwendung von Ammoniak die Acylierung an der 1-Stellung bewirkt norden, bevor das Amid gebildet wird.

Die Säure kann, nenn sie an der 1-Stellung aeyliert ist, bequem durch Austausch rait einem anderen Säurehalo£onid, wie einem Alky1chlorforeiat, in das Chlorid überführt werden. V/enn die Acylierung erst nach der Bildung des Amide

- 22 - 9 Ö 9 8 Ö 6 / 1 6ßkS ORIGINAL

BAD ORIGINAL

wird, fcann die in l-iyteiluüg nxctitaubati Luierto direkteren Methoden unterworfen wertten, wie beispielsweise der Reaktion alt Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder einem ähnliehen Reagenz, um dao Säurehalogenid zu bilden. Diese Halogenide, gleieh&illtig, ob sIg in t-stollung substituiert sind oder nicht, worden darm mit den gewünschten Aminen umgeeotzt, um erfin&UQßßgemäß Amido au bildon.

Die Synthese öor verschiedenen eafiln4JÄigBgeiaäß erhältlichem Torbindungen, die em Indolringeyetem einen 5~SubstittieEr!i©n aufv?eiecn_f dsr ein Stickstoffatom an den homocyclisehen Eine des Ihdols gebunden enthält, beruht dun allgemeinen auf dor 5-Nitroverbinduiig. Diese wird in den gewünochten Subßtituenten überführt. Eine solche Ifcmandlunc; kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung erfolgen, je nach dem Auam: B, in welchen der gewünschte 5-Subatituent die Acylierung stören kann» Wenn eine solche Störung noglich ist, sollte die 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt worden, und die Ritrogruppe später in den gewünschten 5-Substituenten überführt werden. Eine solche Qnwandlung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Die Reduktion der 5-Nitroverbindung ergibt die 5-Aminogruppe. Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogenidan ergibt Mono- und Dialkylandso~ gruppen· Wenn dae Alky!halogenid eine Dinalogenalkylongruppe ist (z.B., 1,4—Dibrcnilmtan) wird ein heterocylischer Ring, wie* Pyrrolidino gebildet. In entsprechender Heise ergibt bia(ß-Chloräthyl)-äther eine If-Korpholino-Yerbindung.

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BAO

AlKyiifcxxirig kann aucii ^ieichzei tig mic aar Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise mit Formaldehyd und Wasserstoff. Die Acylierung kann in entsprechender Weise an den 5-Am3.no verbindungen oder an den ^-Nitroverbindungen (mit [*] eic¹.zeiti^/.τ Ptauktion) durchgeführt werden, um 5-Acyla:riidoverbiriduii(*en zu ergeben, Die 5-Ami no gruppe kann mit Isocyanaten umgesetzt werden, um 5-Ureidoverbindungen zu ergeben.

Die oben dargelegten Arbeitsweisen können etwae abgeändert werden, ohne sich aus dem Bereich der Erfindung zu entfernen. Jede der Arbeitsweisen ist nicht notwendigerweise auf die Herstellung aller Verbindungen im Bereich der Erfindung anwendbar, ßo können beispielsweise Substituenten an der 2-Phenylgruppe oder an einer anderen Stellung des Indolkernes vorliegen, welche die Acylierung an der 1-Stellung störei. Derartige Probleme können durch geeignete Wahl der zu verwendenden Arbeitsweise oder durch überführung eines ursprünglichen Substituenten in den gewünschten Substituenten nach der Acylierung vermieden werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne ßie zu beschränken.

Beispiel 1

^A· (

Ein Gemisch von 0,14-5 Ifcl wasserfreiem N^triumacetat und p-Iuethoxyphtnylhydrazin-hydrochlorid in 150 ml

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SAD ORIGINAL

Methanol wird unter Stickstoff 1/2 Stunde gerührt. Zu diesem Gemisch werden 0,U2 Mol 3~Benzoy!propionsäure in 80 al Methanol zugegeben, und das Gemieoh wird 1 Stunde gerührt.

0,50 Mol wasserfreier Chlorwasserstoff in 125 ml Methanol werden innerhalb 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, in Vakuum eingeengt, in 500 ml Benzol aufgenommen und mit 150 ml 2,5 η Salzsäure, 150 al gesättigter Hatriumbioarbonatlöoung und 200 ml Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingeengt, und der Rüokstand an 200 g nit Säure gewaschenem Aluminiuaoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol./Vol. 2O~5O>4) als Elutionamittel ohromatographiert, was das gewünschte Produkt ergibt.

B. Methyl -J.- [i-ip-horbons methoxy^-indolyll-aoetat

Insgesamt 0,015 "öl des In Beispiel 1A erhaltenen Esters werden in 50 ml Dimethylformamid unter Eiskühlen in einer Stickstoffatmosphäre geläst. Nach Zugabe von 0,03 Mol latriuühydrld (50#-ige Suspension in Mineralöl) wird die Suspension bei etna 5⁰C 20 Hinuten lang gerührt. Dann werden 0,022 ml p-Chlorbenzoylohlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und das

gerührt.

und das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei weniger als 10⁰C

Insgesamt 300 ml Äther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert« Das Flltrat wird zweimal alt Je 100 al gesättigtem Batriuebicaxbonai; und zweimal alt je 100 al Wasser

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6AD ORIG'NAL

gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf 300 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd nhroxaatographiert und mit Äther«Petroläther (Vol./Vol. 30 -. 40 'JL) eluiert. un das gewünschte Produkt zu ergeben.

Die Arbeitsweisen der Beispiele lA und B werden sur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt. Obwohl die Produkte als Äthylester angegeben sind, werden selbstverständlich die anderen Kohlenwasserstoffester entsprechend hergestellt:

Äthyl-a-[i-(p~methylthiobenzoyl)-2-(p-methylphenyl)-5-methoxy-3~indolylJ-acetat;

Äthyl-a-[i-(p-chlorbenzoyl)-2~(p-fluorphenyl)-5-me ^v.hoxy-3-indolyl J-acetat;

Äthyl-a-[i-(p chlorbenzoyl)~2-(p-methylthiophenyl }-^c methoxy-3-indolyl]-acetat;

Äthyl~a-[ 1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(p-methoxyvhenyP~ 5-methoxy-3~indolylJ-acetat;

Äthyl-a-[i-(o-methyl-p-methylthiobenzoyl)-2-(p«fluorpheny1)-5-me thoxy-3-indolylJ-acetat; Äthyl-a-[i-(p-fluorbenBoyl)-2-(o-methoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-aoetat;

Äthyl-a-[ 1-( 3»4,5-trimethoxybenjsoyl )-2-( o-ohlorph*nyl} 5-methoxy-3-indolyl]-acetat;

Äthy1-a-[1-(p-phenoxybenzoyl)-2-(p-chlorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat;

_₂₆- 909886/1638 _BAD original

Äthyl α-[1-<p-trifluoracetylbenzoyl)-2-{o-methoxyphenyl)-5-3»eth0xy-3~indolyl j-acetat;

Äthyl-a-[i-<p-N,N-dimethylsulfainylben2oyl)-2-Cm-methoxy phenyl}-5-fluor-3-indolyl ]■ ace tat;

Äthyl -a~ii-[p-phenoxybenzoyl ]-2-( o-methyl-p-methylthiophenyl)-3-indolylj -acβtat;

Äthyl-α-\1-C p-{4-chlorphenoxy)-benEoylJ-2-{p-bromphenyl)-3-indolylJ -acetat;

Äthyl-a-[1-(p-difluoraoetylbenzoyl)-2-{p-nitrophenyl)-4-athoxy-3-indolyl3-acetat;

Äthyl-a-[1-(p-monofluoracetylbenzoyl)-2-(o-lluor-pchlorphenyl)-5-benEyloxy-3-indolyl]-acetat;

Athyl-a-[1-(p-cyanobenzoyl)-2-(p-methylphenyl)-5-

trIfluormethyl-3-indolyl]-propionat; Athyl-a-[1-(p-carbomethoxybeneoyl)-2-(p-bromphenyl)-5-cyano-6-methyl-3-indolyl]-acetat;

A thyl-a-[ 1 - (p-furoylbenzoyl)-2-(m-äthoxyplienyl)-5-me thy 1-

7-fluor-3-indolylJ-acetat;

Xthyl-a-[1-(p-trifluormethylthiobenzoyl)-2-(p-chlorphenyl) ·

5-Methoxy-7-'fluor-3-indolyl ]-ace tat;

Äthyl-a-[1-(p-N,N-dimethylsulfonamidobenzoyl)-2-(m-

allyloxyphenyl)-4-fluor-5-me thoxy-3-indolyl3-propionat;

Äthyl-a-[1-(p-methylsulfinylbenzoyl)-2-{p-propoxyphenyl)-

5-methoxy-3-indolyl3-butyrat;

Äthyl-a-[1~(p-methylsulfonylbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-

3-Indolylj-acetat;

Äthyl-a-[ 1-( p-benzyl thiobenzoyl) -2- (p-fluorphenyl) -5-=-

methoxy-3-indolyl3-acetat;

_ 2? - 909886/1638

BAD ORIG'NAL

Äthyl-α-i1-[p-mercaptobenzoyl]-2-(m«me thylphenyl )-3-indolyl}-acetat; Äthyl -α- {i-[ρ-(benzylthio)-benzoylJ-2-(o-me thylphenyl)-5-methoxy-3-indolylj-acetat; Äthyl-a-{i-[p-(benzylthio)-*benzoylJ-2~(p'Chlorphenyl)-5-me thoxy·-3- indolylj - ace tat; Äthyl-α-[ l-(p-nitrobenzoyl)-2~(p-methylphenyl)-5 nitro-7-fluor-3-indolylJ-propionat; Äthyl - α - [ 1 ~ (p-dime thylaminobenzoyl)-2-(p-chlorphenyl)« 3~indolyl]-acetat; Äthyl-a-[1-(p-aoetaminobenzoyl)-2-{o-methoxyphenyl)-5-methoxy~3-indolyl]-propionat; Äthyl . α-[1-(o-fluor-p chlorbenzoyl)-2-(p-bromphenyl)-4-fluor»5-methyl-3-indolyl]-acetat; Äthyl -a- [ 1 -(o-me thoxy-p-ohlorbenzoyl)-?.-(p-chlorphenyl )-3-indolyl]-butyrat; Äthyl-a-[ ι ·*- (2,4-dichlorbenzoyl) -2- (p-me thylphenyl) 5-methoxy-6-fluor-3-indolyl]-acetat; Äthyl^a-[i-(2-thenoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolylj-acetat; Äthyl-α-[i=(a-naphthoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat j

Äthyl-a-[i-(ß-naphthoyl)-2-(p-methylphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl-a-[1-(5-chlor-2-thenoyl)-2-(methylphenyl)-3-indolylj-acetat; Äthyl=a-[1-(5-chlor-2-furoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-nitro-3-indolyl]-acetat;

909886/1638

- 28 »

BAD ORIGINAL

Äthyl-α-[ 1 - (2,5-äime thyl-3--thenoyl)-2-(m-me thy lpheny 1)-3·indolyl]-aoetatj Äthyl-a-C1-(5-nitro-2-furoyl)-2- (m-methoxyphenyl)- 3-indoiyl j-acetatj Äthyl-a-t M3,4,5-trimethyl.thenoyl)-2- ■ p-methoxyphenyl)·- 5-meth.oxy -3-indolyl j^aoetat; Äthyl >α~[ 1-(2-raethyl-5-broiiibenEoyl)-2-(p-methoxyphenyl)-5-methoxy-3~indolylJ-acetatj Äthyl -a-[i-(2-methyl-5-brom-3-furoyl)-2'ip-äthoxyphenyl)-3-indoiyi]-aoetat; Äthyl α-[1♦(5-phenyl-2-thenoyl)-2-(p~phenoxyphenyl)-3 indoly1]-acetat j Äthyl-α-[ 1-(4~"brom-3-thenoyl)-2-(p-methylphenyl)-7-nitro-3-indolyl]-acetatj Äthyl-a-[1. niootinoyl-2-(p-methylphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-ac8tatj Äthyl-a-[i-(6-ohlornicotinoyl)-2-(m-methylphenyl)-3-indolyl]-acetat ί Ät.hyl-a-[i-(2-methyl~5~jodisonicotinoyl)-2-(p-phenoxyphenyl)-5-äthoxy-3-indolyl]-acetat j Äthyl-α- [ 1 -(6-chlorchinaldoyl) "2?- (p- j odphenyl) -3-indolyl]-acetat; Äthyl~oc~[ 1-(5-cyano-.6"»methyl-2-trifluormethylnicotinöyl)-2-(p-phenoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolylj-aoe tat; Äthyl-a-[V-(2-o-fluorphenylchinolin-4 carboxy)-2-(p-methylphenyl)-7-nltro-3-indolyl]-aoθtat; Äthyl-a-[i-(4-isoohinolin-1«carboxy)-2"(p-methoxyphenyl) -3-indolyl ] -aae.ta t;

909886/1638 ^₀ ORIGINAL - 29 -

Äthyl-oc-[ 1-picolinoyl-2-( p~m@thoxyphenyl)-7-trifluormethyl-3-indolyl]-acetat;

Äthyl-α-[ 1~(2-benzylthioi8onteotinoyl)-2-(m-methylphenyl )-· 3-indolylJ-acetatj

Äthyl-oc-[ 1-( 5-chlor-2-thiazolylcarboxjp) -2 (m-methylphenyl)-5-methoxy-3-indoIyI]-acetat; Äthyl-a-[1-(4-thiazoylcarboxy)-2-fo-me thylpheoyl)-3-indolyl]-acetat;

Äthyl-a-C1-(1-pyrazolylcarboxy)-2-(p-methylphenyl)-3-indolyl]-acetatj

Äthyl-a-[1-{2-benzyl-5-ohloroxazol-4-carboxy)-2-(p-bromphenyl)-5-aethoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl- a-[1-(2-methyl-5-trifluormethyloxazol-4-carboxy)-2-(m-chlorphenyl)-5-methoxy-6-fluor-3-indolylJ~acetati Äthyl-a-[i-(2-methylthio-5-methylimidazol-1-carbonyl)-2-(o-ohlorphenyl)-3-indolyl]-acetatj

Äthyl-a-[1-(1-benzoyl-5-bromimidazol-4-carbonyl)-2-(p-methylphenyl)-5»7-dibrom-3~indolyl]-acetat; Äthyl-α-[1-(2-bromthiazol-4-carbonyl)-2-(m-äthoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolylj-propionat;

Äthyl-a-[1-(5-phthalaoidothiazol-2-carbonyl)-2-(pfluorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl-a-[1-(4-methyl-4-morpholinothio-thiazol-5-carboayl)-2-(p-chlorphenyl)-indolylJ-acetat;

Äthyl-a-[i-(3-methyliaothiazol-5-carbonyl)-2-(o-ohlorphenyl 3-indolyl]-acetatj

Äthyl-α-[1-(1,2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-2-(p-fluQrphenyl)-5-äthoxy-3-indolylJ-aoetat;

909886/1638 - 30 - ^ÖAÜ

Äthyl-α [ i~(5-phenyl-1_t2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-2·- (ρ-fluorphenyl)-5,6-dichlor«3"indolylJ-acetat; Äthyl~oc-[i-( l-phenylpyrazol-3-carbonyl)-2-(m-methylphenyl)-5--methoxy -3- indolyl]~acetat; Äthyl-a-[1"(1,3,5-trimethylpyrazol-4-oarbonyl)-2-(o-methylphenyl)-3-indolylJ-acetat; Äthyl-α- [ 1~cumariloyl-2-(o-methylphenyl)-5-methoxy-3 indolyl3-acetat; Äthyl-α-[1-(benzimidazol-2-carbonyl)-2-(ρ-fluorpheny1)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl α [1«{2-methyl-7~nitrobenzimidazol-5"Carbonyl}-2-ν p--brompheny 1) ~3-indolyl ] -ace tat; Äthyl-α-[1'(6-fluorindol-2-carbonyl)-2-(m-methylphenyl)-3~indolyl]-propionat; Äthyl-α-[1-(indazoi-3" oarbonyl)-2- (o-methoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl-α-[1-(benztriazol 5-carbonyl)-2-{p-carbomethoxyphenyl)-3-indolyl]-acetat; Ä-fihyl-α-[¹-(benzfuran-4-carbonyl-2-(p-trifluormethylphenyl)-5=raethoxy-3-indolyl]~propionat; Äthyl---α-[ 1-(2-methylbenzothiazol-5-carbonyl)-2-(p-methylsulfonyIphenyl)-5-fluor-3-indolyl]-acetat; Äthyl-α-[1-(benzisoxazol-3-carbonyl)-2-(p-benzylthiophenyl)-5-methoxy-3~indolyl]-acetat; Äthyl-a-[1-(benzoxazol-5-carbonyl)-2-(p-cyanophenyl)-5-nitro-3-indolyl]-acetatj Äthyl-α-[1-(2-äthyl-2,3-dihydrothianaphthen-7-carbonyl)« 2-(p-äthylphenyl)-5-nitro-3-indoly1]-ace tat;

,.,,, -"■ ^909886/163Vo_RlG.NAL

Äthyl-a-[1-(6-nitroisindazol-6-carbonyl)-2-(p-fluorpheny1)-6-fluor-3-indolyl]-acetat; Äthyl-.a-[i-(benzisoxazol-2-oarbonyl)~2-(o-chlorphenyl)-5-methoxy-3~indolyl]-acetat; Äthyl-a~[1-(benzthiophen-2-carbonyl)-2-(p-chlorphenyl)-5-nitro-3-indolyl]-ace tat} Äthyl«a-[1-(pyrimidin-5-carbonyl)-2-(m-me thoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl-cc-[1-(pyridazin-3-carbonyl)-2-(o-ohlorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl«a-[i-(6-methylpyrazinoyl)-2-(o-chlorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acetat; Äthyl-a-C1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-acrylat; Äthyl-a-[i-(p-chlorbenzoyl)-2-(o-chlorphenyl)-5-methoxy-3»indolyl]-crotonat j Äthyl-α-[1-(o-methyl-p-methylthiobenzoyl)-2-(o-ehlorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-pent-2-enoat; Äthyl-α- [ 1 - (p- tri fluorine thylbenzoyl) -2- (p-me thoxyphenyl )-3-indolyl]-hex-3-enoat; Äthyl-α-[1-(a-naphthoyl)-2-(o-chlorphenyl)-5-me thoxy-3-indolyl]-3-methyl-pent-2-enoat; Äthyl=a-[i=(p-benzyloxybenzoyl)-2-(m-methyiphenyl)-5-methoxy-3-indolyl]-ß-methylcrotonat; Äthyl-α-[1-(p-trime thylbenzoyl)-2-(fluorpheny1)-5-methoxy-3=indolyl]-a-allylacetat.

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6AO ORIGINAL

Insgesamt 0,02 Hol Köthyl -X-f(2-(p-fluorphenyl)-5H0^thos:y-3-indoly:iJ-essigsäure werden mit 50 ml Xthanol und β ml 34#igem Natriumhydroxyd 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur behandelt. Dio Lösung wird abgekühlt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Dann wird oio auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und mit 75 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 2,5n Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert«. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 60 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Piltrat wird im Vakuum ein gedampft, was das gewünschte Produkt ergibt.

Beispiel 5

Insgesamt 0,05 Mol N,3J^f-I)icyclohe3qsicarbodiimid in einer minimalen Menge wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu 0,1 KoI 2-(p-Fluctfphenyl~5Hftethoxy-3-indoly !-essigsäure ebenfalls in einer minimalen Menge !Tetrahydrofuran, zugegeben, und das Gemisch wird t Minute kräftig geschüttelt. Nach etwa 16-stündigem Stehen bei etwa 25⁰C wird das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was das gewünschte Anhydrid ergibt.

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BpXa fri ν J ^f

tert.-Buty 1-2 -(p-fluor phenyl )-|5-met&oxy-3-indolyl-ace tat Insgesamt 100 ml tsrt.-Butanol und 0,3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu dem in Beiopiel 3 hergestellten Anhydrid gegeben, und dan Gemioch wird unter Stickstoff etwa 16 Stunden lang zur. Rückfluß erhitzt. Das Roaktionogemisch v/ird filtriert und da3 lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 200 ml gesättigtem EatriTsnbicarbonat und zweimal mit ;je 200 ml Waeeer gevraachen, getrocknet und zu einom Rückstand eingedampft. D©r Rückstand wird an einer Säule mit 500 g Silicagel chreaaatographiort, wobei mit Äther- Potroläther (Vol./Vol, 20-100;i) eluiert wird, wac das gewünschte Produkt ergibt.

Beiapiel 5
tert.-Butyl-vl- [i-(p-chlorbenzoyl) -a-

0,01 KoI in den vorhergehenden Beispielen hergestellter tert.-Bu-tylestor wird unter Stickstoff in 50 ml wasserfreies Dimethylformamid bei etwa 5⁰C eingerührt, und 0_?012 Hol !Tatriumhydrid (5O;5-ige Suspension in Mineralöl) wird zugegeben. Bach einer halben Stunde werden 0,011 KoI p-Chlorbenzoylchlorid zugegeben und das Gemioch wird etwa 16 Stunden bei weniger als 10⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch in 300 ml Ither aufgenommen, filtriert, zweimal mit ^o 100 ml gesättigtem Hatriumbicarbonat und zweimal mit ;je 100 ml Wasoer gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedenpft. Der EÜck-

;; Uip.,' v.ii-d an ί*50 j nit oüurc £dy;s melier! cm AiurciLiumozyd cla. ü ■

pl'icrt, wobei Äther- Petroläther .(VcI./Vol. 20-50;') als Elutionomittel verwendet wird, ws3 da3 gewünschte Produkt ergibtc

Beispiel 6

1 - (p-Chlorbenz oy 1 )-2~ (p-f luorpheny 1 )-5--me thoxy-5-indoly 1-

iä

Ein Gern?.och von 0_?005 McI des im vorhorgehendon Beispiel hei'gpsteilten l-roduktos und etwa 1 g feinporöoo Tontellerstllckchcn werden unter Stickstoff lancaaia. in einem Ölbad erhitatf "bis Io ob 1· ty In η ::u entweichen beciiwt. Γ;ιηη wird oerührt und "bei dieser Temperatur 1 Stunde lang erhitato Nach Abkühlen wird der Rückstand mit gesättigter Tjatriuiübicarboiiatlösuiiß extrahiert» Die v/äasri^c Looimc wird mit 100 ml Clilorofona gewaachen, mit 2,5n Salzsäure sauergemacht und mit 150 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt v/ird zweimal rait ,ie 75 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und daa lösungsmittel im Vakuum entfernt,, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt=

Die Beispiele 2,3,4₉5 und 6 zeigen eine alicemeine Methode, durch welche freie Säuren, beispielsweise die freien Säuren der in Beispiel 1 aufgeführten Eater, unter Verwendung eines tert_o-Butylacetatesters als Zwischenprodukt gemäß der Erfindung hergestellt werden.

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SAD ORiGtNAL

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2-(p-Ifydroxyphe:gvl);-5-methoxy-5-indolyl-osaicaäurc Diese Verbindung wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, wobei 3-(p-Hydroxybenzoy^-propionsäure und p-Kothoxyphenylhydrazin~hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Beispiel 8

2- (p-Benzyloxyphenyl )-5-methoxy-5~indoly!-essigsäure Ein Gomisch von 0,1 Hol dea im vorhergehenden Beispiel hergestellten Produktes und 0,55 Llol Kaliumbicarbonat in 100 ml Methanol wird gerührt und auf etwa Rückflußtemperatur erhitzt. Insgesamt 0,20 Hol Benzylchlorid werden langsam innerhalb 20 Minuten zugegeben, und die Suspension wird etwa 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. 550 ml Eiswasser werden zugegeben, und das Gemisch wird mit 400 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 2,5n Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt« Der Rückstand wird an 350 g Silicacel unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol./Vol. 5-30?>) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Beispiel 9

·*·- [¹-(P-ChIorbßnzoyl)-2-(p-benzyloxphonyl)-5- methoxy-3-indolyll-essigsäure Diese Verbindung wird gemäß der Arbeitsweise der Beispiele

⁸AD ORIGINAL

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3,4,5 lind G unter Verwendung Qea ßroduktu ναα ßeifc?i4? >E' ^ ala AuD^angBinaterial "bei .1er Arbeicoweice von Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird auch angewandt, vm die 2-(p-Benzyloxypbenyl)»€ubatituiarten aliphaticchen Säureanalocen der in Beiopiel 1ΰ aufgeführten Xthyleater her zustellen, wobei p-Hydroxybenzoylchlorid und das geeignet© Indol zueaimnen nit den in Jedem Fall erforderlichen 1-Acylierungsmittel vorwendet wird.

Beispiel iO

j_ - [!-(p-TriflucormGthylbenEoylJ-S-ip-hydroxyphenylJ-S-^ethoTy

3-indolyl]-eaaigsäure

Dieses Boispiel zeigt die Arbeitawoine, durcli welche die öoinäß den vorhergehenden Beispielen her ge ate Uten 2-(pbünylo3cyphGnyl)-8ubatituierten Vorbindungen in 2-(phydroxyphenyl)-eub8ti1ruierte Verbindungen überführt werden.

Eine Aufschlämmung, die 0,02
2- (p-bensyloxyphenyl )-5-oetäioxy-3-indolyl] -easigsäure und 2 g 10^ PalladiUB auf Aktivkohle in 50 »1 JLthylaoetat enthält, wird unter einem Druck τοη 2,9 kg/cm (40 lTje/sq.)in Waeaeretoff bei ©twa 25⁰C schalten, bia kein loiterer T7aB-aeretoff aufgenoomen wira. Das Gemiaoh iiird filtriert und das Piltrat im Takuum eingeengt, wobei ein Rückstand hinterbleibt, der an 150 g Silicagel unter Verwendung τοη Xther-Petroläther (Vol./Vol. 40-100;$) als Blut ion emit tel chromatoßraphiert wird, um das Gewünschte Produkt zu orgoben.

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SAD ORIGINAL

Beispiel 11

p-Nltrophenylhydrazon yon ff"(p-Chlprbftnzoyl)-propions ^:uire Ein Gemisch von insgesamt 1,3liolp-Nitrophenylhydrazin in 2,5 1 . heißem Wasser und 150 ml 12n Salzsäure wird filtriert und zu einer Lösung von 1,5 Mol5-(p-Chlorbenzo-yl^propionsäure in 1,2 1 heißem Wasser gegeben» Ifie Suspension wird eine Stunde gerührt und filtriert und der Niederschlag zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen urin an der Luft etwa 16 Stunden getrocknet, um dae gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 12

(L- Γ2-( p-Chlorphenyl )-^-ni tro-3-indolyi-»#aaigsMure Nach weiterem Trocknen is Vakuum bei etwa 90⁰C werden 0,C6Moldee Produktes de» vorhergehenden Beispiele 12 Stunden lang in 150 ml konzentrierter Salisäure unter Rückfluß erhitzt, Das Gemisch wird noch heiß filtriert.Das gewünschte Produkt fällt beim Abkühlen aus dem FiItrat aus. Es wird durch Chromatographie an einer Silicageleäur· unter Verwendung von Äther-Xthylacttat (VoI./Vol. 1OC -2C#) als Elutionsinittel gereinige.

Die Arbeitsweise dtr Beispiele 11 und 12 wird zur Herstellung von 2-(eubflt. Phenyl)-(flitro-8ubctO-5-indolylaliphatisehen Säuren angewmndt, und diese werden ihrerseite in 1-Aroyl- und «Hetroaroylsubstituierte Vtrbindungeo innerhalb des Bereichs der Erfindung umgewandelt. Unter Anwendung dieser Arbeitsweine werden beispielsweise die 5-Kitrovexv

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8AD ORIGINAL

üinaungen hergestellt, welche den unter Am endung üer Arbeitsweise von Beispiel 1B hergestellten 5-^ethoxyverbiudungen entsprachen.

Beispiel 1$

a-£^>|-(-p-Chlor'benzoyl)-2-(p-fluorplienyl)-5-dimethyleraino-3-. indolylj-esüiffBäure

··-'f^_r. ^D'nspiel erläutfiT·-!- 3ie Arbeitsweise, welche zur

p von Nitro-substituierten Verbindungen in iiiUic-stbF.t.it.uitr'vf:·-, Verbindungen gemäß der Erfindung ancP'Warjdt w.i rd.

vt Q,004-5 Mol er- [l-(p-Chlorbfcnzoyl)-2=(p-fluorphf-n:'l)-5-nitro-^-indolyJ]-ess.i.f:G"rjr'-; wurden in einer Auf schlämmung =.ui\;tnoinrieAi dir: "F₅^ ml Eisessigs 7 ml 57^-iges ι urinal dehyd, 88 ml frisch destilliertes 1,2«Dimethoxyäthan und 2 g Raney»Hickel enthält unter einem Druck von etwa j>,5 kg/cm (5ü lbs/in.*")Wasserstoff bei etwa 25°C gehalten, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist« Das Gemisch wird filtriert und der Katalysator gut mit Äther gewaschen. Das mit den Ätherwaschflüseigkeiten vereinigte Filtrat wird mit Wasser gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet unc filtriert und das Lösungsmittel im Yakuur entfernt, was das gewünschte Produkt ergibt.

Diese freie Base wird als Hydrochlorid erhalten, wenn das Piltrat aus der Entfernung des Katalysator eingedampft und der Rückstand an dünnen Platten von 2O_t3x2O,3 cm aus

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BAD OFUGiNAL

üilicagel G chromatographiert wird, wobei mit Methanol-Xthylacetat (Vol./Vol. 0-20#) eluiert und aus dem richticen Streifen auf der Platte in Äthylacetat aufgenommen wird. Die Zugabe einer kleinen Menge von ätherischem Chlorwasserstoff fällt das gewünichte Säureadditionssalz aus.

Beispiel 14-

e-[1-(p-Chlorbensoyi;-2-(p-fluorphenyl)-5-hydroxy-3-indolylJ"'

essigsäure

Insgesamt 0,01 Mol o- [i-(.p-Chlarbenzoy] )-2-Cp-fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolyi]~ essigsäure und 0,05 MolPyridinhydrochlorid werden als Schmelze bei 160-200⁰C eine halbe Stund« lang erhitzt und abgekühlt. Daß Produkt wird mit zweimal 50 ml wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und das Gemisch mit 2,5 η Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird mit jCthylacetat extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt ale Rückstand zurückbleibt. Ks kann durch Dünnschicht-Chromatographie an Sllicagel G gereinigt werden, wobei man mit Äthylacetat-Isopropanol eluiert·

Dieses Beispiel 1st typisch für die Arbeiteweiße, die sur Herstellung von 5-Hydroxyverbindungen gemäß dar Brfindune angewandt wird. So werden beispielsweise 5--·thoxy-Verbindung en, wie die gemäß Beispiel 1B hergestellten, wenn diese Verbindungen nicht an anderen Stellungen mit Alkoxygruppen substituiert sind, nach dieser Arbeitsweise in 5-Hydroxyverbindungen überführt.

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BAD ORIGINAL

Beispiel

ß-Diäthylarainoäthyl-o-ri-<P-chlorbenzoyl)."cV(p-tolyl)-5-methoxy-^-indplyflacetat

Dies® Beispiel ist typisch für die Arbeitsweise, durch welche andere Lster als Äthylester der gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1B hergestellten Verbindungen erhalten werden .

Insgesamt 0,1MoIo-|i-(p-chlorbenzoyl)«-2-(p-tolyl)"5~ methoxy~3~indolyl| -essigsäure und 0,1 Mol R₁N * ^Di cyclohexylcarbodiimid, gelöst in der geringstmöglichen Menge an wasserfreiem Tetrahydrofuran_? werden mit 0,n Mol ß-Diäthylamino-äthanol, ebenfalls in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran vereinigt, und kräftig 1 Minute lang ceschüttelt. Das Gemisch wird bei etwa 25°C etwa 16 Stunden lang stehengelassen, filtriert und mit 105 nil Benzol verdünnt ο Die Benzollösung wird mit 120 ml 1n, Salzsäure extrahiert und die wässrige Lösung zweimal mit ^e 75 nil Äther gewaschen und durch Zugabe von 2,5n wässrigem Natrium=· hydroxid alkalisch gemachte Die alkalische Lösung wird mit Benzol extrahiert, über wasserfreiem Caliumcarbonat getrocknet und filtriert und das FiItrat im Vakuum destilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt.

Ersatz dee Alkohole durch die folgenden Alkohole: Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Octyl-, JJonyl-, Allyl-, J-Methyl-but-a-enyl-, Propinyl-, But-2-inyl-, Cyclohexyl-, Oyclopropyl-, CyclopropylUiethylalkohol, Phenol, p-Acetaninophenol, o-Carboxyphenol, o-Garbamylphenol, ß-Methoxynethyl-,

■ —vi ·■ 9098 86/163 8

-..·:-'. BAD ORIGINAL

B-Methoxyätbyl-, ß-Äthoxyäthyl-, Tetrahydrofurfurylalkohol, 1,3-Dimethoxyglycerin, Mannit, Sorbit, ß-Dimethylaminoäthyl-, ß-Dimethylaminopropyl-, 2-Dimethyl-3-diäthylaminopropyl-, i^-Dimethyl-J-dimethylaminopropyl-, ß-Phenyläthyl-, ß-(p-Methoxyphenyl)-äthyl-, 3-Ηιβϊ^1-ρΓθρ-2-βϊ^1-, Benzylalkohol, n-(ß-Hydroxyäthyl)-piperidin, N-ß-(^ydroxyäthyl)-pyrrolidin, N-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin, N-(ß-Hydroacyäthyl)-morpholin, 4—Dimethylaminocycloliexylalkohol, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethyl, N-Methyl-2-hydroxymethylpiperidin, N-Äthyl-3-hydroxypiperidin und N-(ß-Iiydroxyäthyl)-N'-methylpiperazin ergibt die entsprechenden Ester.

Beispiel 16 Herstellung von Metallsalzen

Die folgenden, zwei Arbeitsweisen sind typisch für Methoden, durch welche Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminiumsalze und andere Salze gemäß der Erfindung aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt werden, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen erhalten werden.

Insgesamt 0,05 Mol «c-ti-Cp-Trifluormethyl-benzoyD^-Cp-fluorphenyl)-5-methoacy-3~indolyl] -essigsäure und 0,05 Mol Natriumhydroxyd werden kräftig in 150 ml Wasser und ?3 ml Äthanol gerührt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt.

Insgesamt 0,02 Mol der im vorhergehenden Absats beschriebenen

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" BAO ORIGINAL

Jaurcu weruen au ί?ϋ ml «Yasser gegeben, das mit Stickstoff gespült wurde..Die Aufschlämmung wird unter Stickstoff gerührt, und 20 ml 1,05 π. Natriumcarbonat werden unter dauerndem Rühren zugegeben. Wenn eine klare Lösung erhalten iet, wird eine Lösung von 2,2 g Aluminiumeulfatoctadecahydrat in 8 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wird bis zur Homogenität gerührt und das feste Aluminiumsalz durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser und Äthanol gewaschen.

Beispiel 17 Herstellung von Aminsalzen

Dieses Beispiel ist typisch für die Arbeitsweise, durch welche die Alkylaminsalze, Arylalkylaminsalze und Cycloaminsalze innerhalb des Bereiches der Erfindung aus den freien Säuren her« gestellt werden, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen erhalten sind.

Insgesamt 0,05 Mol 2-£i~(1-p-Chlorbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-fluor-3-indolyl] -essigsäure und 0,05 Mol Triethylamin werden kräftig in 150 ml Äthanol bei etwa 25⁰C etwa 15 Minuten lang gerührt und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt ale Rückstand zurückbleibt.

Beispiel 18 Herstellung von Amiden

Die folgenden zwei Beispiele sind typisch für die Arbeitsweisen, die zur Herstellung von N-substituierten und -unsubstituierten Amiden innerhalb des Bereiches der Erfindung

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BAD

unter Verwendung der gemäß in den hier beschriebenen Beispielen hergestellten freien Säuren angewandt werden.

0,007 Mol Isobutylchlorformiat werden zu einer eisgekühlten unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,007 Mol a-[i-(p-

Chlorbenzoyl)-2-(m-methoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolyll-

eEseigsäure in einer äquimolaren Menge Triäthylamin in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan eugegeben. Nach «wandzigmi nütigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch filtriert und dae Filtrat sofort in eine Stickstoffatmosphäre gebracht.

Das Filtrat wird in 10 ml I^-Dimethoacyät^han aufgenommen und es wird langsam Ammoniakgas unter Rühren bei etwa 5⁰C etwa 10 Stunden lang durchgeleitet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, wobei <-[i-(p-Chlorben8oyl)-2-(o-methoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolylJ-acetamid hinterbleibt,

0,07 Mol Isobutylchlorformiat werden zu einer eisgekühlten unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,07 Mol α&-£ΐ-(ρ-Chlorben«oyl)-2-(p-chlorphenyl)-5-methoxy-3-indolylJ-essigeäure In einer äquivalenten Menge Trimethylamin in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 20-minütigen Rühren bei etwa 5⁰C wird das Gemisch filtriert und das Filtrat sofort eisgekühlt und in eine Stickstoffatmoephäre gebracht.

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8AD ORIGINAL

0,08 Mol Μουphciirt in 10 mi 1,2~.uiinetiioxyäthaa wetdea dann zugegeben, und das Gemisch wird bei etwa i?°C etwa Ίο Stunden lang gerührte Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Morpholid als Rückstand zurückbleibt. Es wird durch Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther gereinigt.

Ersetzt man das Morpholin im vorhergehenden Beispiel durch Äthanolamin, Benzylamin, Ν,Ν-Diäthyläthylenamin, Piperidin, Pyrrolidin, N-Methylpiperazin, N-Phenylpiperazin_s N-Hydroxyäthylpiperazin, Piperazin, DiäthyJamin, Piäthanolamin_s Anilin, p-Äthoxyanilin, p-Chloranilin, p-Trifluor» methylanilin, Butylamin, Cyclohexylamin, Methylamin, D-Glucosamin, Tetra-O-acetyl-D-glucosamin, 1,2,5,^-Tetraäthyl-O-methyl-'D-glucosamin, D-Glycosylamin, D-Galactosylamin, D-Mannosylamin, Ν,Ν-Dimethylglyconaniid, N,N-Dibutylglycinamidy N-Methyl-2-aminoraethylpiperidin, N-Methyl-2-aminoinethylpyrrolidin, K-Methyl-3-aminopiperidin. N-Methyl-3-aminopyrrolidin, ß-Äthoxyäthylamin, Di(ß-äthoxyäthyD-amin, ß-Phenäthylamin, eC-Phenäth.-lamin, Dibenzylarain oder D-Mannosamin so erhält man die entsprechenden Amide.

Beispiel 19 Herstellung von Anhydriden

Dieses Beispiel ist typisch für die Herstellung von Anhydriden gemäß der Erfindung aus den entsprechenden freien Säuren, die gemäß, den hier beschriebenen Beispielen erhalten sind.

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0,05 MOA JJicvolüiiCÄylcäX'bouiiniia und 0,1 MoI^r Jji-Cp-0hlorbenzoyl)-2-(p-nuorphenyl)-5-methoxy-3-indoly^-e8sigsäure in 200 ml Tetrahydrofuran werden bei etwa 25⁰C etwa 2 Stunden stehengelassen. Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft, wobei das entsprechende Anhydrid als Rückstand zurückbleibt ο

Beispiel 20

Herstellung von freien Säuren aus Amiden

Dieses Beispiel ist typisch für die Arbeitsweise, nach welcher die gemäß den Beispielen hergestellten Amide in die entsprechenden freien Säuren überführt werden.

Zu einer Lösung von 2,2 g des N-unsubstituierftii Ami us in 50 ml Dimethoxyäth&n, .;as ^¹ ;nl ^Λ,^η ^alzsüure enthält, bei O⁰G werden 0,7 g Natriumnitrit unter Rühren zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat, wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen, und der .'.ifcdfcrscnlag wird mit Methylenchlorid extrahiert« Das Methylenchlorid wird mit dem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert und das gewünschte Produkt durch Ansäuern der Lösung mit 2n Salzsäure ausgefällt. Es wird durch Filtrieren gewonnen.

Beispiel 21

Me thy ta-j^i-Cp-chlorbenzoy^^-Cp-methyl phenyl )-5-allyloxy-

3-indoly.D-acetat

Ein Gemisch von 10 g Methyl~a-£2-(p-fluorphenyl)~5-

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Mctiioxy-3-iadolv^-acetcit und ^O g Pyridinhydrochlorid wird bei 1BO⁰C unter Stickstoff 1S Minuten lang behandelt. Das Reaktlonsgemißch wird dann auf etwa 50⁰C abgekühlt, in 150 al 1,5n methanolischein Chlorwasserstoff gelöst und 2 Stunden zum Rückfluß erhitst. Nach Abkühlen wird die Lösung im Vakuum ej.npeen^t, in Wasser geposnen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und 3 mal mit Je 50 ml >%-igem Natriumhydroxyd extrahierte Die vereinigten was:rigen Schichten werden auf pH 6 angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über ratriumculfat wird die ätherische X.5sung was das gewünschte Produkt ergibt.

Ein Gemisch von 3,4 g des gemäß 21A hergestellten Produktes, 2,4 g Allylbronid und 7»5 6 Caliumcarbonat in UO ml. 1,2-Diemthoxyäthan wird bei etwa 40⁰C etwa 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und in Vakuum eingeengt und der Rückstand an 60 g Bilicagel chromatooraphiert, wobei Äther-Petroläther (Vol./Vol. O-5056) als Elutionsmittel verwendet wird, wobei man dae gewünschte Produkt erhält.

C. Methyl-a-ft-Cp-chlorbenzoy^^-CpHaethylphenyl)-'-^

allyloxy-3-indolylI- acetat

Dieses Produkt wird gemäß der Arbeitsweise vom Beispiel 1B hergestellt=

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1 R 9 R 9 7

Methyl-o-[i-( P-chlorbenzoyl )-2-(p-fluorphenyl)-5-amino-

5idly]J- acetat

Dieres Beispiel ist typisch für die Arbeitsweise, durch welche ^-Aminoverbindungen gemäß der Erfindung aus den entsprechenden 5-Nitroverbindungen hergestellt werden, die gemäß den hier beschriebenen Feispielen erhalten sind.

Insgesamt 0,025 Mol Mfcthy 1-α-(ί-(p-chlorbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-nitro-?-indolylJ-acetat in 100 ml Äthanol werden in Gegenwart vor. 12C mg lOjS-igem Palladium auf Kohle-Katalysator bei 2,8 kg/cm² (40 lbs/in.²) Druck bei etwa ?3°C hydriert. Nachdem 0,O75iiol Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen und die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert. Dae Piltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt*

Beispiel 23

Methyl-a-£i-(p-chlorbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-niethylaiDino-3-indolyfl- acetat

Dieses Beispiel ist typisch für die Arbeitsweise, nach welcher 5-Alkylamino-Bubstituierte Verbindungen innerhalb des Bereichs der Erfindung aus den entsprechenden 5-Aminoverbindungen hergestellt werden, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen erhalten sind.

Ein Gemisch von 1,1 Mol Carbobenryloxychlorid, 500 ml Pyridin und 1,0 Mol der im vorhergehenden Beispiel hergestellten

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5°Aminoverbindung wird bei sia« 25⁰C 4- Stunden gerührt. Dann wird es in Wasser gegossen und die 5-Cⁱirbobenzy!lox.vamino-iridolyl· verbindung abfiltriert, gewaschen und getrocknet;. Die Verbindung wird dann zu einer Suspension von Katriumhydrid in Dimethylformamid unter Rühren bei etwa 5°C hinzugefügt. Nach 1 Stunde wird ein Überschuß von Methyljodid zugegeben und das Gemisch etwa 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemir.ch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Verdampfen der ätherischen Lesung und Chromatographieren dee Rückstandes an einer Aluminiumoxydsäule mit 15-25$ (Vol./ Vol.) Ather-Pfctroläther als Elutionsmittel erfibt *'ethyla-£i-(p-chlorbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)~5-(N-n»fcthylcarbonbenzyloxyainino)-3-indoly]^- acetat -.

Dieses Produkt wird bei Atmosphürendruck über einem Platinkatalysator in Athylacetatlöaung hydriert. Das Gemisch wird filtriert um den Katalysator zu entfernen, und das FiItrat in Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als
Rückstand zurückbleibte

Beispiel 24-

Methyl-a-f^p-chlorbenzoylW-Cp-fluorphenyl^'-bie-CS-hydroxyäthyl;-ainlno-3-indolyiU- acetat

Dieses Beispiel ist typisch für die Herstellung von 5-BiB(B-hydroxyäthyl)-amino-verbindungen innerhalb des Bereichs der Erfindung aus den entsprechenden Aminoverbindungen?

die gemäß den hier beschriebenen Beispielen hergestellt sind.

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ι;in Gemisch von Ί ,02 Hol der in Beispiel 22 hergestellten Verbindung, 0,044 Hol Äthylenoxyd und 0,3 Hol Essigsäure in 300 ml Dimethoxymethan wird IB Stunden in einem Autoklaven bei 1C)⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und filtriert um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Wenn eine äquivalente Menge Propylenoxyd in der obigen Arbeitsweise an Stelle von Ätnylen^xyd verwendet wird, erhält man die entsprechenden 5~Bis(.i -hydroxypropyl^aminoverbindungen.

Beispiel 2p

-a«(J-( p-chlorbenzoyl )-2-(p~f luorphenyl)~5-(4'-m

1 ^;-pipsrazlnyl)~3"indolyl3- acetat .

Dieses Beispiel ist typin3h für die Herstellung von 5-(V-Methyl-1⁵-piperazinyl)—substituierten Verbindungen p;emäß der Erfindung aus den entsprechenden Bis(ß-hydroxyäthyl)— aminoverbindungen, die ceiuäft den hier beschriebenen Eeispielen erhalten sind.

Das Produkt von Beispiel 24 wird bei 0⁰C in Pyridin mit

2 Molanteilen p-ToluolsulfonylChlorid gerührt, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und die 5-Bis(P*"toluolßulfonylox,y)-aiDinoverbindunc isoliert. Sie wird in Benzol gelöst und 1 Molanteil Methylamin zugegeben. Das Gemisch wird bri etwa 25⁰C etwa

3 Stunden stehengelassen. Dann wird es in Eiswasser gegoaeen, das 2 Äquivalente Natriumcarbonat enthält und sofort ■it Äther extrahiert. Verdampfen dee !there ergibt das

. 50 - 909886/1638

QAO ORIGINAL

gewünscht« Produkt.

Belapltl 26

Mfcthyl-a-n-(p-chlorbenzoyl)-2-(pifluorophenyl)-5'"('^i|"^l"^> morpholinyl)-2-lndolyJJ-acetat

Dieses Beispiel ist typisch für die Herstellung von 5-(4'-ilorpholinyl)-eubstituierten Verbindungen gemäß der Erfindung aus den entsprechenden 5-Bie(ß-hydroxyäthyl) -aminoverbindungen, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen hergestellt sind.

Eine Lösung von 0,1 Hol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,1 Mol der gemäß Beispiel 24- hergestellten Verbindung und 0,2 Hol Pyridin in 300 ml Benzol bei etwa 25⁰C innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat -getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Chromatographien des Sirups an einer Aluminiumoxydsäule unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol./Vol. 3O-5O#) als Elutionsmittel ergibt das gewünschte Produkt.

Beispiel 2? Hethyl-a-^-(p-chlorbenzojl)-2-(p-fluorphenyl)-5-acetainino-

Dieses Beispiel ist typisch für die Herstellung von 5-Acetamino-Verbindungen innerhalb des Bereichs der Erfindung aus den entsprechenden ^-Nitroverbindungen, die gemäß den hi er beschriebenen Beispielen hergestellt sind.

_{β 51} _ BAD ORIGINAL

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Zu 0,588 g Mfcthyi-α-|1-(p-chlorbtinzoyl)-2-(_kp~iluoiⁱphuayl;» 5-nitro-^-indolyj -acetat in 300 ml wasserfreiem Xthylacetat werden 0,306 g Essigsäure«nhydrid gegeben. Das Gemisch wird mit Raney-Nickel bei etwa 25⁰C und 2,8 kg/cn² (40 lbs/in.²) Druck reduziert. Nachdem die theoretische Kenne an Wasserstoff auf genossen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird ia Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und in Eiswasser-Äther gegospen. Die Ätherschicht wird ab-

•■'-v

getrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natrium» bicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum filtriert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt.

Beispiel 28 Mtthyl-a-E-(p-fluorphenyl)-5-(1^pyrrolidino)-3-indolyl] -

fccetat

In einem 125 »1 Kolben werden 80 ml Äthanol eingebracht, und dazu werden 1,0 g,Kethyl-a-|2-(p-fluorphenyl)-5-aiaino-3-indolylJ-ecetat, 0,99 g 1,4~Dibrombutan und 0,975 g wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei Rückfluß in einer Btickstoffatmosphäre 6 Stunden lang gerührt und abfiltriert und das FiItrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, das mit Äther verdünnt wird. Die ätherische Lösung wird 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel -unter Verwendung von 3:1 Äther-Petroläther als ElutionsmitteJ. chromatocraphiert, um das rewüns chte Produkt zu erhalten.

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Methyl-a-fj-Cp-chlorbenzoyl^^-Cp-fluorphenyl^-Ci¹-pyrrolidlno)-3-indoiyjI -acetat

In einen trockenen 125 nil Kolben werden 1,2 g des Produkts von Beispiel 28 in 60 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und 0,23 g einer 50#-igen Natriumhydridaufschlämmung in Mineralöl werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, und 0,8 g p-Chlorbenzoylchlorid in 5 ml wasserfreien Dimethylformamid werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgeraisch wird 4- Stunden bei O⁰C in einer Stickstoffatmoshäre gerührt. Dann wird es etwa 16 Stunden bei etwa 25⁰C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem Gemisch von Eiswasser und Äther gegeben, das 1 ml Essigsäure enthält. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden 1mal mit wässrigem Natriumcarbonat und 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getxocknet, filtriert' und im Vakuum eingedampft. Der Rücketand wird an 60 g Silicagel unter Verwendung von J:1 bis 1:1 Äther-Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die Beispiele 28 und 29 sind typisch für die Arbeitsweisen durch welche 5-«(1^l-Pyrrolidino)-3-indolyl-verbindungen gemäß der Erfindung aus den entsprechenden 5-Aminoverbinduncen hergestellt werden, die geaäS den hier beschriebenen Beispielen erhalten sind.

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Beispiel 30

ο- [i-(p-Chlorbenzoyi;-2-(p-fluorphenyl)-$-methoxy-5-indoly3-„ , essigsäure

Α· Benzyl-a-B-C p-f luorphenyl)~5-methoxy-j-lndolyj-acetat Eine Lösung von 15 g Methyl-α- J2-(p~fluorpiiieii:/l)--5-methoxy-3-indolylJ-acetat und 0,2 g Natrium in 6C ml Fenzylalkohol wird langsam innerhalb einer Zeitspanne von 4 1/2 Stunden in einer Vigreux-Kolonne fraktioniert, um Methanol zu entfernen. Der überschüssige Benzylalkohol wird durch Destillation im Vakuum entfernt, wobei daß gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt.

B. lienzyl-a-^- ( p-chlorbenzoyl)-2- ( p-f luorphenyl )$-rae thoxy -

3-indolyii—acetat

DiesesProdukt wird aus dem Produkt von Teil A gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1B hergestellt.

C. α- Γΐ-(p-chlorbenzoyl)-3r(p-fluorphenyl)-5-methoxy-3-

*~ indo IyIi-essipsäure

Insgesamt 1,5 g des in Teil B erhaltenen Esters werden zu 20 ml Äthylacetat gegeben, das einen Tropfen enthält und katalytisch bei etwa 25⁰C in Gegenwart eines Platinkatalysators reduziert. Kach beendeter Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt»

Beispiel 31

Methyl-a-fi-(p-metbylaminobenzoyl3-2-(p-fluorphenyl}-5-

methqy^indolylJ·* ace tat

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A₀ p-Carbobenzyloxyaminober.aoesäure

Ein Gemisch von 1,1 Mol CarbobenzyloxyChlorid, 1,0 Mol p-Aminobenzoesäure und 300 ml Pyridin wird 4- Stunden bei 25°C gerührt* Bann wird es in Wasser gegossen und die ausgefallene Carbobenzyloxyaminobenzoesäure filtriert.

B. p-Nitrophenyl-p-carbobenzyloxyaminobenzoat

In einem 500 nl Rundkolben (die ganze Apparatur ist Slammgetrocknet) werden 13*9 £ p-Nitrophenol und 12,3 g p-Carbobenzyloxyaniinobenzoesäure in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran Gegeben. Durch einen Tropftrichter werden innerhalb 20 Minuten 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird unter Rühren über Nacht ablaufen gelassen. Der sich während der Reaktion bildende Dicyclohexylharnstoff wird , filtriert. Der Filterkuchen wird mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschene Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und die Petit subs tanz in Benzol aufgenommen, mit Natriurabicarbonat-2ösung und dann mit Wasser cewarchen und über wasserfreiem ,.Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das feste p-Nitrophenyl-p-caibobenzyloxyaminobenzoat wird dann aus Benzol umkristallisiert·

C. p-Iiitrophenyl-p-H-methyl-H-cartObenzyloxyaminobenzoat p-Kitropheriyl-p-carbobenzyloxyaminobenzoat wird zu einer Suspension von Katriumhydrid in Dimethylformamid unter Rühren and Eiskühlen zugefügt. Nach einer Stunde wird Methyljodid zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt.

Das Reaktionsgendsch wird in Eiswasser gegossen und mit BAD ORIGINAL

"^?5~ 909886/1638

Äther extrahiert;. Verdampfen der ätherischen Lösung und Chromatographieren an einer AluminiumoxydEäule outer Verwendung von 15-25$'Vol./Vol. Äther in Petroläther als Elutionsmittel ergibt p-ilitrophenyl-p-N-methyl-N-carbobenzyloxj aminobenzoat.

I) „ ΪΑκ thyl- α- £ΐ~ •'p-N-r.e thy j.-N-carbobenzy ipxyami.no benzoyl)- £i£ij?Α '"lJ^9Iy-Ii ;.ac<*tat .

In einen 250 ml Rundkolben ' flamincetrocknet) werden bei O O unter Stickful";' i;>0 mL trockenes Dime -hyJ foxwnid '■η - 1Of5 g Methyl'a-^-(p-fluorphenyl)»5»mt.thoxy->5-indolyyacetat einßebracht. Dazu werden 2,5 g 50#~iges Natriumhydrid-Minei-alülßernisch gegeben, nachdem das Gemisch 20 Minuten gerührt wurde, wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 11 g p-Nitrophenyl-p-H-methyl-N-carbobenzyloxyaminobenzoat in 50 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsf;emisch wird 4 Stunden bei 0⁰C unter Stickstoff und dann über Nacht bei 25⁰C unter Stickstoff nerührt. D_ann wird das Reaktionsgemisch in eine Eiswasser-Ktherlösung gegossen, die einige ml Essigsäure enthält, und die Schichten werden retrennt. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert and die Ätherextrakte werden vereinigte Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das gewünEchte Produkt als Rückstand zurückbleibte

Ε» Methy.UaJi-(p-mcthylaminobenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-ffifct hox.y^3-indoly3j -acetat

Das im obigen Teil D erhaltene Produkt wird bei Atmosphärendruck über einem Platinkatalysator in Äthylacetatlösung bei

BAD ORiGiNAi. - 56 ■· 9 0 9 8 8 6/1638

etwa 25°c hydritrt. Dae Gemisch wird filtriert ua dta Katalysator zu entfernen und d*e JiItrat la Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand .zurückbleibt.

Beispiel 32

α- Pl-(p-Chlorbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5,7-dimethoxy-3-

indolyfl- essigsäure „

Α» 2-.Cp-Fluorphenyl)-ft,^-diroethoxy-flratnin Eine Lösung von 0,032 Mol2-(p-Pluorphenyl)-5»7rdiraethoxyindol in 40 ml Dioxan wird tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten zu einem eisgekühlten gerührten Gemisch von 40 ml Dioxan, 40 ml Essigsäure und 3,2 ml 36#-igen Formaldehyd und 8,8 ml 25^-igem wässrigen Diraethylamin gegeben. Die klare Lösung wird gerührt und 2 Stunden gekühlt und dann über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Zu dieser Lösung werden 300 ml Wasser gegeben ο Das trübe Gemisch wird dann mit Aktivkohle behandelt und durch eine kieselsäurehaltige Filterhilfe filtriert. Das klare Filtrat wird mit 400 ml verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und zum Abkühlen in einen Eisschrank gegeben. Das Gemisch wird dann filtriert und das feste Gramin mit Wasser gewaschen und getrocknet .

^B° 2°(P"Fluorphenyl)-5t7-dimettoxy-3-fodolyl-acetonitril 0,106 Mol des in Teil A erhaltenen Gramins werden zu 420 ml Methyljodid unter kräftigem Rühren und Eiskühlen innerhalb einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionen

BAD OBiQiNAL -57- 909886/1638

gemisch wird dann 15 Stunden bei 5°C belaeeen. Die Lösung wird filtriert und der Methiodiäkuchen im Vakuum getrocknet. Diese Feotsubstanz wird in einer Lösung von 60 g Natriumcyanid in 1 Liter Wasser gelöst und 2 Stunden bei BO C erwärmt. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform extrahitrt, das dann verdampft wird, um daß rohe ölige Produkt zu ergeben. Das öl wird dann in 250 ml Äther gelöst und filtriert und das Filtrat eingeengt. Dieses Konzentrat wird dann mit Petroläther verdünnt, wobei dae gewünschte Produkt ausfällt. Das Gemisch wird dann filtriert und der Kucher vertrocknet.

C. 2-(p-yiuorphenyl)-5«7-diaethoxy-3-indolyl-!essigsäure 0,08 Mol des in Teil B erhaltenen Nitrile werden zu einer Lösung von 140 ml Alkohol, 100 ml Wasser und 10 g Keliuruhydroxyd gegeben und 15 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in Vakuum auf etwa 100 ml eingpengt, in 200 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter SaIzßäure angesäuert und das Produkt mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, und zu einem Rückstand eingedampft und an einer Säule von 400 g Silicancel chromatographiert, wobei Äther-Petroläther (VoI./Vol. 40-10050 als Elutionsmittel verwendet wird.

D. a-[i-.(p-chlorbenzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5i7-dimethoxy-5-indolylJ-essigsäure ·

: e Verbin-iunc wird aus dem in Teil C erhaltenen Produkt unter Anwendung der Arbeitsweise der Beispiele 5,4,5 und

- 58 909886/ 1 63|_{A0 0RJGJNAL}

hergestellte

Beispiel 33

Äthyl-a-[i-( ρ-methyl thioben2oyl)-2-(p-f luorphenyl )-5-metboxy-

3-indoly]J- acrylat

A. Athyl-tt-jj?»(p-nuonnethyl)-5-methoxy-3-indolyJI«.acrylat 500 ml trockener Äther, 36,02 g Mtthyltriphenylphosphoniumbromid, hergestellt aus äquivalenten Mengen TriphenylphoBphin und Methylbromid, und 94·, 36 ml 1,10 η n-Putyl lithium werden 1 Stunde bei etwa 2^TZ unter Stickstoff ^erührt. 3Q g Äthyl-£2-(p-fluorphenyl)-5-ni^€!thoxy-3-indoly^- glyoxylat in 260 ml Benzol und 500 ml trockener Äther werden zugegeben und das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsf-eraipch wird dann in eine Druckflasche überführt und in der verschlossenen Flasche 5 Stunden lang bei etwa 65-70⁰C erhitzt. Die Flüssigkeit wird aus der Druck- ' flasche gegossen und die Schmiere wird mit 500 ml 33#-igem Benzol in Äther verrührt. Die Lösungen werden vereinigt und 3mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wird in Benzol aufgeschlämmt und auf eine Säule von 200 g aktiviertem Aluminiumoxyd aufgegeben. Das gewünschte Produkt wird durch Waschen der Säule mit 3CWi Äther in Petrolather eluiert, und die Eluatlösunrsaittel werden durch Verdampfen entfernt«

B jp(peth

fl- crylat

Diene Verbindung wird eus dem Produkt von Teil A unter An-

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_BA0

wendung der Arbeitsweise von Beispiel 1fi hergestellt.

Diese Arbeitsweise ict typisch für die Herstellung anderer Acrylate gemäß der Erfindung einschließlich der Acrylatannloccn der in Beispiel 1B aufc^führten Verbinduncen.

Die Acrylsiiureanalonen dieser Verbindungen werden hergestellt, indem Verbindungen hydrolysiert werden, die durch Verseifen der in 1-Stellung unsubstitutierten Indoly]-acrylate mit Alkali und Verwendung der erhaltenen Indolylacrylsäuren in den Arbeitsweisen der Beir^pic] e 3i^/f»5 und 6, hereectellt sind.

Verfährt man nach der Arbeitsweise von Teil A und B unter Verwendung der folnenden Alkylbromiue austeile von Methylbromid:

Äthylbromid; Propylbromid; Butyl Bromid;

sec-Butylbromid und

Isopropylbromid so erhält man die folgenden Verbindungen:

ttethoxy-5-indolyil-crotonat;

Äthyl-a-p-(p-ipethylthiobenzoyl)-2-(p-fluoroethyl)-5-iDsthoxy-5-indolyl{-pent-2-enoat; "
Äthy?.«.e-[i-(p-»:ethylthiob£nzoy!)~2-(p-fluormethyl)«2

- SO 909886/ 1638

BAD ORIGINAL

Äthyl-*- £i -(p-metbyltbiobenzoyl)-2-(p-fluoraethyl)-2-methoxy-3-indoly3j ^-methyl-pent^-enoat; Ätbyl-«t-[1-(p-methylthiobenzoyl)-2-(p-fluormethyl)-2-methoxy-3-indolylJ -ß-methyl-crotanat.

Beispiel 34-

Äthyl-oi- [i-(p-methiobenzoyl)-2-(p-f luorphenyl)-5-inethoxy-3-indoly33 - -al IyI-ac et at

A. Äthyl-ot-äthoxy-oxallyl-<rt-[2-(p-fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolyX3 -acatat

Zu einer Lösunc von 2,3 g Natrium In 200 ml trockenen Äthanol werden 0,15 Mol Diäthyloxalat und 0/1 Iäol2-(p-Fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl-8cetat gegeben. Das Geraisch wird gelinde auf einem Dampfbad 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann auf etwa 25⁰C abgekühlt. Nach Verdünnen^mit 800 ml Äther wird der Niederschlag auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und in verdünnter 1n Schwefelsaure gelöst. Die wässrige Lösung wird 3mal mit Je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft um das Produkt zu erhalten.

Die obige Verbindung wird in einem Ölbad bei 15O-200°C in Gegenwart von gepulvertem Glas unter Stickstoff erhitzt, bis die Entwicklung von Kohlenmonoxyd beendet ist« Das zurückbleibende öl wird durch Chromatographieren an einer Silicagei-Säule unter Verwendung von Ather-PetroLäther (Vol./Vol. 5O-IOO56) als Elutionsmittel chromatofiraphiert um das Produkt zu erhalten^

*" ^{61 =} 9 0 9 8 8 6/1638

BAD ORIGINAL

C. Diäthyl-all7l-[2-(p-fl-uorphenyl)-5-niethuxy-,^:5-indolyl]-malonat . ^

Zu einer Lösung von 0,11 MolNafcriumathylac und 0,1 Mol den obifen Malonats in JCO rrl trockenem Äthanol werden tropf&uweipo 0,11 ifiolAllylbrcmid unter Rühren zugegeben, Das Gemisch wird dann bei etwa 25⁰C gerührt bis et> gegen Phenolphtbalein neutral ist. Die Lößunc wird im Vakuum auf etwa 100 ml ein^eenpt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, einfjedarr.pf t und an einer Silicapel-Säule unter Verwendung von Ather-Petroläther (VoI./Vol. 40-100%) als Elutionsmittel chromatographiert.

D. et- {]2-(p-Fluorphenyl)-5-methoxy-3-indolylJ-ct-allylessigsaure _

0,05 Moldee obigen Malonats werden in 150 ml. 90^-igem wässrigem Äthanol gelöst, der 0,2MoI Natriumhydroxyd enthält, und die Lösung wird bei etwa 25⁰C 18 Stunden lang stehengelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt» im Vakuum auf etwa 150 ml eingeengt, in Wasser gegossen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und in einem Dampfbad erwärmt bis die Entwicklung von Kohlendioxyd beendet ist. Die Losung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingedampft um das Produkt zu erhalten.

E. Methyl-et-r2-(p-fluorphenyl)-5-eethoxy-3-indolyl] -*- 5iiyilS£2ii§£Jl

Die obige Säure wird in ihren Metnylester überführt, indem sie mit 5% Schwefelsäure in Methanol bei Rückflußtemperatur

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8AD ORJGiNAL

lan^ behandelt wird

F. Athyⁱ-<-[j-(p-methio3enzoyl)-2-(p-fluorphenyl)-5-aiethoxy-

Dieses Produkt wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B hergestellt.

Diese Arbeitsweise ist typisch für die Herstellung anderer OL-Allylacetate gemäß der Erfindung.

juie den obigen Allylacetaten entsprechenden Säuren werden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 3,4,5 und 6 erhalten, wobei die gemäß Teil D erhaltenen Produkte alβ Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Veifährt man nach der Arbeitsweise diese« Beispiels unter Verwendung äquivalenter Mengen von Methallylbromid oder ' Crotylbromid anstelle von Allylbromid, so wird die entsprechende eC-Alkenyl verbindung erhalten.

Beispiel 35 n-Butyl-ot- [1 -(p-chlorbeneoyl)-2- (p-f luorpnenyl) -5-me thoxy-

Diese Verbindung wird gemäß den Arbeitsweisen von Beispiel 1A und 1B unter Verwendung von n-Butyl-3-bensoyl-propionat anstelle von 3-Benzyl-propionsäure hergestellt. Pie Arbeitsweise zeigt die direkte Herstellung von Estern aus Propanoaten.

BAD ORIGINAL

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Beispiel yo Herstellung von Säureadditionssalzen

Saureadditionssalze der freien Basen_t die ceniäß den obigen Beispielen hergestellt sind, werden nach einem von zwei Wegen hergestellt.

Bei einer Arbeitsweise, die besonders auf flüchtige Säuren, wie Chlorwasserstoff, anwendbar ist, wird die Säure in eine Lösung der freien Base in einem Lösungsmittel, wie Äther, eingeleitet. Die Säure fällt im allgemeinen im Maße der Bildung und kann durch Filtrieren gewonnen werden. Wenn es nicht ausfällt, kann es durch Destillieren des Lösuncs« mittele gewonnen werden.

ORIGINAL

(A

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Claims (2)

P 15 95 97?. 6 1. Oktober 1969 Merck A Co., Inc. 92^2 / M 67 839 Neue Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher bedeuten:

A Benzoyl, Halogenbenzoyl oder niedrig-Alkylthiobenzoyl;

R₂ Halogen oder niedrig-Alkyl;

R, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl;

R^ Wasserstoff, niedrig-Al Ic₁Yl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino,

niedrig-Alkylamino oder Di-(niedrig-alkyl)-amino; und M Hydroxyl, Amino oder niedrig-Alkoxy.

2. Verfahren zur Herstellung dor Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NHNH₂

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in welcher R₅ die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O R, » t3

C-CH₂CHCOM

in weloher R₂, R-. und N die in Anepruoh 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem Benzoyl-, Halogenbenzoyl oder niedrig-Alkylthiobenzoylreet aoyliert.

Arzneimittelwirketoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anepruoh 1 ist.

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