DE1593595B - Substituierte N (Trifluormethyl phenathyl) carbaminsaureathylester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte N (Trifluormethyl phenathyl) carbaminsaureathylester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der die Trifluormethylgruppe in m- oder p-Stellung
steht, R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R2 Wasserstoff oder den Äthylrest bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten N-tTrifluormethylphenäthyty-carbarninsäureäthylestern
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise*
Verbindungen der allgemeinen Formel
/~\- CH2-C-NH-R2
CF3 CH3
CF3 CH3
in der die Trifluormethylgruppe in m- oder p-Stellung
steht und R1 und R2 die oben angeführte
Bedeutung haben, · - τ
a) mit dem Chlorameisensäureäthylester der Formel ClCOOC2H5 umsetzt oder
b) mit dem Kohlensäurediäthylester der Formel
C2H5O-CO-OC2H5
umsetzt oder
c) mit Phosgen in Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel
ι* f2
/ V-CH2-C-N-C-Cl
CH3 O
CH3 O
verwandelt und diese mit dem Äthylalkohol umsetzt oder
d) im Falle von R2 = H, die Carbaminsäurechloride
der allgemeinen Formel III unter Chlorwasserstoffabspaltung in die entsprechenden
Isocyanate der allgemeinen Formel
ι*
f "V-CH,-C—N=C=O
IV
CF3 CH3
CF3 CH3
verwandelt und diese mit Äthylalkohol umsetzt.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte N-(Tnfluormethylphenäthyl)
- carbaminsäureäthylester · der
Ri R
ι Γ
CH2-^C-N-C-O-C2H5 I
CH,
in der die Trifluormethylgruppe in m- oder p-Stellung
am Phenylring steht, R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
und R2 Wasserstoff oder eine Äthylgruppe bedeutet. Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren
zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Tierexperiment eine sehr gute appetithemmende Wirksamkeit,
die derjenigen der zur Zeit für diese Indikation in der Humanmedizin verwendeten Verbindungen
etwa entspricht. Im Gegensatz zu einem Teil der auf dem Markt gängigen Verbindungen zeigen sie selbst
in subletalen Dosen keine erregende und motilitätssteigernde Wirkung und zeichnen sich insbesondere
durch eine außerordentlich gute Verträglichkeit und niedere Toxizität aus. So wurde z. B. bei N-Äthyl-N
- [1 - (m - trifluormethylphenyl) - propyl - (2)] - carbaminsäureäthylester
bei der einmaligen oralen Applikation an der Ratte eine LD50 von 1100 mg/kg ermittelt,
während die chemisch am nächsten stehende, in der Humanmedizin verwendete Verbindung
N-Äthyl-1 -(m-trifluormethylphenyl)-propylamin-(2) unter gleichen Bedingungen eine solche von 170 mg/kg
hat (D. Lorenz, Mitt. Arch. Pharmaz., 36, Heft 12
[1966]; vgl. auch J. C. Le Douarec, H. Schmitt undM.Laubic,Arch.int. Pharmacodyn., 161,S.211
[1966]).
Auch N - [2 - Methyl - 1 - (p - trifluormethylphenyl)-propyl-(2)]
- carbaminsäureäthylester besitzt eine LD50 von nur etwa 2000 mg/kg. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind demzufolge etwa fünf- bis zehnmal weniger toxisch als N-Äthyl-l-(m-trifluorrhethylphenyl)-propylamin-(2).
Ihre appetithemmende Wirkung ist jedoch nur etwa zwei- bis dreimal geringer, so daß die therapeutische Breite zwei- bis dreimal
größer ist. Sie lassen daher eine wesentlich sichere Handhabung in der Humanmedizin erwarten als die
bisher verwendeten Präparate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach an sich
bekannten Verfahren aus Aminen der allgemeinen Formel
CF3
CH2-C-NH-R2
CH3
CH3
II
in der R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung
.. haben, erfolgen, indem man diese
a) mit Chlorameisensäureäthylester der Formel
ClCOOC2H5
ClCOOC2H5
umsetzt oder
b) mit Kohlensäurediäthylester der Formel
b) mit Kohlensäurediäthylester der Formel
C2H5O-CO-OC2H5
umsetzt oder
umsetzt oder
c) mit Phosgen in Carbaminsäurechlorid der allgemeinen
Formel
CF,
,—C—N—C-
■ ι Ii
CH3 O
Cl
III
umwandlet und diese mit Äthylalkohol umsetzt oder
d) im Falle von R2 = H, die Carbaminsäurechloride
III unter Chlorwasserstoffabspaltung in die
. entsprechenden Isocyanate der allgemeinen Formel
CF3
CH2-C-N=C=O
CH3
CH3
IV
umwandelt und diese mit Äthylalkohol umsetzt. Beispiel 1
a) 0,03 Mol 1 - (m - Trifluormethylphenyl) - propylamin-(2) werden in Eisessig gelöst und unter Kühlung
mit einem 25%igen Überschuß an Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf
50° C gehalten, dann mit· Eis-Wasser zersetzt und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit
1/lOn-Salzsäure ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat
getrocknet, abgedampft und der Rückstand in warmem Ligroin aufgenommen. Durch starkes Abkühlen
kristallisiert N-[l-(m-Trifluormethylphenyl)-propyl-(2)]-acetamid vom Schmelzpunkt 59 bis 62° C
aus. Die Ausbeute liegt bei 90% der Theorie.
b) 0,02MoI N-[I -(m-Trifluormethylphenyl)-propyl-(2)]-acetamid
werden in wasserfreiem Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,07 Mol Lithiumaluminiumhydrid
in absolutem Äther unter Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit zugetropft. Nach
5stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 20%iger Natronlauge zersetzt, nitriert,
das Filtrat mit ätherischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhält N-Äthyl-l-(m-trifluormethylphenyl)-propylamin-(2)-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 166° C. Durch Lösen in Wasser und Versetzen mit Natronlauge erhält man die Base, die durch Aufnahme
in Äther abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abdampfen des Äthers und
Destillation des Rückstandes erhält man N-Äthyl-1 - (m - trifluormethylphenyl) - propylamin - (2) vom
Siedepunkt 98 bis 100°C/10mm Hg und einem Brechungsindex von n!S 1,4545.
c) Zu einer Lösung von 1,1 Mol Chlorameisensäureäthylester in 96%igem Alkohol tropft man unter
Rühren und Kühlen 1,0MoI N-Äthyl-l-(m-trifluormethylphenyl)-propylamin-(2)
in 96%igem Alkohol bei etwa 00C zu und versetzt dann im Laufe von
20 Minuten mit einer wäßrigen gesättigten Kaliumhydrogenkarbonatlösung. Nach 3stündigem Rühren
wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom
Äther befreit. Man erhält nach Destillation im Hochvakuum N-Äthyl-N-[ l-(m-trifluormethy lphenyl)-propyl-(2)]-carbaminsäureäthylester
vom Siedepunkt 83 bis85°C/5-10-4mmHg.
Zu 1,1 Mol Chlorameisensäureäthylester in 96%igem Alkohol tropft man unter Rühren und
Kühlen auf etwa O0C eine alkoholische Lösung von 1 Mol 1 - (m - Trifluormethylphenyl) - propylamin - (2).
Man setzt eine gesättigte wäßrige Lösung von Kaliumhydrogenkarbonat zu und rührt mehrere Stunden.
Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 c) erhält man N - [1 - (m - Trifluormethylphenyl) - propyl - (2)] - carbaminsäureäthylester
vom Siedepunkt 81 bis 82° C/ 10~4 mm Hg und einem Brechungsindex von n'S 1,4612.
6 g 2 - Methyl -1 - (p - trifluormethylphenyl) - propylamin-(2)
werden in Äthylenchlorid gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 3,1 g Chlorameisensäureäthylester
in Äthylenchlorid versetzt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung von 2,9 g Kaliumhydrogenkarbonat
bei 4 bis 6° C zugetropft und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei 200C gerührt. Die
abgetrennte Äthylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand wird in Petroläther umkristallisiert. Man erhält N-[2-Methyl-l-(p-trifluormethylphenyl)
- propyl - (2)] - carbaminsäureäthylester in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Schmelzpunkt:
72 bis 73° C.
Claims (1)
1. Substituierte N - (Trifluormethylphenäthyl)-carbaminsäureäthylester
der allgemeinen Formel
CH2-C-N-C-O-C2H5
CH,
Family
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