DE1545778A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Benzisothiazole - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Benzisothiazole

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DE1545778A1
DE1545778A1 DE19651545778 DE1545778A DE1545778A1 DE 1545778 A1 DE1545778 A1 DE 1545778A1 DE 19651545778 DE19651545778 DE 19651545778 DE 1545778 A DE1545778 A DE 1545778A DE 1545778 A1 DE1545778 A1 DE 1545778A1
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lower alkyl
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Traverso John Joseph
Whitehead Calvert Watson
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Eli Lilly and Co
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Description

69 963
Eli lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A, Verfahren zur Herstellung substituierter Benzisothiazole
Die Erfindung betrifft die Herateilung neuer substituierter 1,2-Benzisothiazol-i,1-dioxyde, die hervorragende und überraschende Eigenschaften als blutdrucksenkende Mittel und Diuretika aufweisen.
Wenn man von o-sulfobenzoesäureimid (Saccharin) absieht, sind die 1,2™Benzisothiazol~1, "l· dioxyde in der pharmazeutischen Chemie nicht sehr bekannt. Man kennt gewisse Derivate von 6~Amino™1,2-benzlsothiasol-i,1-dioxtfd, die ale Verbindungen mit Antituberkuloeewirfiung und funglsiden Eigenschaften beschrieben wurden.Es wurde ferner ftitgeatellt, dafi Bit anderen 1,2-BensisothlaEol~1,1-diox3ff«n eine aymptoBatleehe leichterung bei bestimmten Arten von neuralgicehen, tischen und arthritischen anmi&g«n erzielt wird«. Wieder sggfttr«
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90ft4t/171i
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Vertreter dieser Verbindungsklageρ zeigen Antihistamlnwi rkung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten 1,2~Benziso— thiazoL-1,1-d:loxyde sind neue Verbindungen und weisen neue und unerwartete Eigenschaften ala blutdruokserkende Mittel und Biuretika auf.
Naoh dem erfindungagemäßen Verfahren werden daher neue 1,2-Benzisothiazol-Ί ,1*dioxyde hergeetellt, die eich in ihrer Struktur von dem wohlbekannten vorstehend erwähnten o~eulfo ·-· benzoesäureimid unterscheiden.
Inabeeondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2-Benzisothiaeol~1,1 dioxyden der Formel
309^41/1715
BAD OBlGlNAL
in der R und R Wasserstoff, R oino Alky!gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylreat mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und X und V* die untereinander gleich oder yeraclrleden sein können, Waaserstoffatome, Ilalogenatome, niedere AXkylreste, Trlfluormethylgruppen oder niedere Alkyloxygruppen
1 2
bedeuten, wobei R und R auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und R und R auch zusammen mit der
-N-N^C-Gruppierung, an die sie gebunden sind, Pyrazole, Halogen pyrazol-« durch niedere Alky!gruppen substituierte Pyrazole, Hydroxypyraaollin- oder durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydrojcypyraaolinringe bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
II
in der X und Y wie oben definiert sind unJ Z ein Halogenatom oder eine Hydraatnogruppe bedeutet» bei erhöhter Temperatur rai1i
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,, 4 ·■
a) einem aliphatischen, oder cycloaliphatischen Aldehyd oder Keton, wenn Z eine Hydrazinogruppe bedeutet, oder
b) Pyrazol, Halogenpyrazol, einem durch niederes Alkyl substituierten Pyrazol, Hydroxypyrazolin oder einem durch niederes Alkyl substituierten Hydroxypyrazolin umsetzt.
Die als Ausgangsstoffe flir das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Benzisothiazole lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen.
Erfindungsgemäß sind die an der Hydrazinogruppe substituierten 3 Hydrazinobenßisothiazolverbindungen duroh Umsetzung eines 3-Hydrazino~1,2~Benzisothlazol-1,1-dioxyde oder eines substituierten 3~HydraEino~1,2-Benzieothiazol- 1,1~dioxyde mit einer Carbonyverbindung, zum Beispiel einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Aldehyd oder Keton in einem inerten organischen gemeinsamen Lösungen!ttel, zum Beispiel Dloxan, Äthanol, Propanol oder Diäthylenglycol, unter Erwärmen der Reaktionemieohung auf eine Temperatur im Bereich von etwa 40 ble etwa 1300C, zweckmäßig von etwa 60 - 1000C und insbesondere auf RUckflußtemperatur der Reaktionsmischung für eine zur Erzeugung einer beträchtlichen Auebeute an dem gewünschten Kondensationeprodukt ausreichenden Zeltdauer erhältlich. Nach Abkühlen der Reaktionsmlschung auf Zimmer-
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temperatur werden die darin enthaltenen Feststoffe abfiltriert, Sie werden aus einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Kethanol, Äthanol-, Äthylacetat oder in manchen Fällen Was~ ser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man an der Hydrazinogruppe substituierte 3 Hydrazino~1,2~Benzisothiazol-1,1-dioxyde.
Sie heterocyclisch substituierten Benzisothiazole der Formel I kann man durch Erwärmen einer Mischung von 3-Chlor-1,2-Benziso~ thiazolyl,1-dioxyd und von Pyrazol selbst oder einem Pyrazol, das einen oder mehrere Substltuenten in seinem Ringsyetem aufweist, herstellen. Bei Bedarf kann man 2 Moläquivalente de· Pyrazole anwenden, damit das zweite Mol den während der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoff aufnimmt, für den gleiohen Zweck kann jedoch 1 Moläquivalent eines tertiären Amine, zum Beispiel Triäthylarain, Pyridin oder Tripropylamin verwendet werden. Man kanndie Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen. Im letzteren Fall werden höhere ReaktIonstemperaturen angewandt. Eine Sublimation eines Pyrazole während der Umsetzung wird durch entsprechende Regelung der Temperatur der Reaktionemisohung verhindert. Die Umsetzung, die exotherm verläuft, erfordert sorgfältige Steuerung Die Reaktionsmisohung wird folgendermaßen aufgearbeitet! Man wäscht die zur Entfernung des als unerwünschtes Nebenprodukt ge bilde sen Pyrazol oder tert.-Aminsalses mit Wasser, filtriert den wasserunlöslichen Rückstand ab und kristallisiert zur Gewinnung dee
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gewünschten Produkts (zum Beispiel 3~O PyrazolyljM,2-benzisothiasolL-1,1-dioxyd aus PyrazoL) ans einem geeigneten Lösungsmittel,. zum Beispiel Äthylacetat umo Falls die Reaktion in einem inerten gemeinsamen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel, Benzol, Dioxan oder Toluol, durchgeführt wird, kann man die Mischung zur Durchführung der Umsetzung auf Rückflußtemperatur erwärmen. Man kann die Reaktionsmischung im Vakuum einengen, so daß ein aus dem Reaktionsprodukt bestehender Rückstand hinterbleibt, der beim Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungemittel, zum Beispiel Äthylacetat, das gereinigte heterocyclisch substituierte 1,2~Benzisothiazol~1,1-dioxyd liefert«
Die vorstehenden-Ausführungen beziehen sich zwar nur auf Pyrazole und substituierte Pyrazolreste ale Substituenten in der 3~Stel-> lung des SenzisothiazolgerUsts, im Rahmen der Erfindung liegen jedoch sämtliche Verbindungen, die durch Umsetzung von 3-Chlor-1,2~benzi8othiazol-1,1~dioxyd mit stickstoffhaltigen Heterocyclen, die genügend basisch sind, um zur Umsetzung mit dieser Verbindung befähigt zu sein, erhältlich sind, zum Beispiel mit Imidazolen, Triazolen, Oxadiazinen, Oxatriasinen, Thiadiaaonen, Thiatriazinen, Azepinen und Diazepinen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
•09S41/1715 - BA0
Beispiel 1
3-f2-(2-Methyl-2-butenyliden)· hydrazino3~1.2-benziaothiazol
1.1-dloxyd
Man erwärmt ein·Mlfohung von 19,7 g (0,10 Mol) 3-Hydrazino-1,2= benzieothiazol 1,1-dioxyd und 12,6 g (0,15 Mol) Tiglinaldehyd in 200 ml Dioxan et*a 2 Stunden unter Rückfluß* Die Reaktionsmiechung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Fest produkt wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Fest produkte aue Methanol erhält man 3"*£2~(2-Methyl~2«butenyl~ iden)hydrazinoj-1,2-ben8ieothiazol-1,1-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von etwa .25O0C (Zero..). Auebeute: 20,3 g (77 fi der The orie)»
Analyse—-Ber.: G 54,73? H 4,97; H 15«96; " ·: Gef.: C 54*80; H 5,14; N 16f06;
Beispiel 2
6~0hlor^3~r2>-(2-methyl-2-butenyliden)^hydrazlnoX-'1 ,2 -benzist»-·
thlazol-1.1-dioxyd
Nach der Arbeitswelse von Beispiel 1^ jedoch unter Ver wendung von 4 g (0,017 Mol) 6-Chlor-3-hydra*ino-1f2 benziöö thiazol-1,1~d*o>xyd und 2 g (0^024 MoJ) Tlgl Inai öehyd als
909841/1715 bad original
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Reakt ions teilnehmer wird 6 Chlor«3*£2=-(2"methyl-2-butenyliden^ hydrazine] 1^"benzisothiazol-i,1 dioxyd als Feststoff mit.ei nem Schmelzpunkt von etwa 25O0C (Zers.) nach Umkristallisieren aua Methanol erhalten. Ausbeute: 2,5 g (71 $ der Theorie)*
Analyse— Ber,: C 48,40; H 4,06; N 14,11 Gef,: C 48,43; H 4,28; H 13,99
Beiapiel 3
5«6-Dimethoxy-3-*£2· (2-methyl -2-butenyliden)~hydraginq3 ·«1,2-benzjaothiazol^i.1-dioxyd
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1,36 g (0*0053 Mol) 5,6-Dimethoxy«3-hydrazino-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd und 1 g (0,012 Hol) Tiglinaldehyd als Reaktionsteilnehmer wird 5»6-Diffltthoxy«3-£2-(2-aethyl)-2»butenyliden)-hydrazinoJ-1^-benzisothiazole 1,1-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von etwa 2300O (Zers.) nach Umkristallisieren au· Methanol erhalten. Ausbeute: 0,4 g (23 i° der Theorie).
Analyse-- Ber»: C 52P00| H 5,30; N 13.00 Gef.t C 51„89; H 5,44; N 12,74
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Beispiel 4 ?~(2~Bufcyl£flenhydrazlno)~1.2-benziBothiazol-1. 1 -dioxyd
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 19t7 g (0,10 Mol) 5-Hydraaino-1,2-benzieothiazol~1,1-dioxyd und 10 g (0,14 Mol) n-Butyraldehyd als Reaktioneteilnehmer wird 3~(2~Butylidenhydrazino)=i,2-benzlsothiazol~1,1« dioxyd als kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 950C erhalten. Es enthält naoh der Analyse 1 Mol Kristall· wasser, Ausbeute: 10 g (4-0 % der Theorie).
Analyse—Ber. ι C 49,O5i H 5,61 j N 15,60 Gef.s 0 50,10; H 5,84? N 15,24
Beispiel 5
3~C2~(2-Bttt»nyliden)hydra«lno3'~1.2-bengieothiazol-i . 1 -dioxyd
Naoh der Arbeitaweiee von Beispiel 1, Jedoch unter Verwendung Ton 10 g (0,05 Mol) 3-Hydra*in.o-1,2-beniieothiazol-1,1-dioxyd und 100 ml Crotonaldehyd (Überschuß al· Lösungsmittel) ale Reaktionsteilnehmer wird 3-£2"(2 Butenylidtn)hydraiinoJ-1,2-bensieothiftsol 1,1-dioxyd als Feststoff Mit eine» Sonaaliponkt ron etwa, ^&6?0 nach Umkristallisieren au« Methanol erhalten. Ausbeute1 t,5 f (76 * der Theorie)»
BAD ORIGINAL ·
Analyse- Ber.t C 52399; H 4,44; N 16,86 Gef.j C 52*29; H 4„75; N 16,53
Beispiel 6
3---.Γ.2 -..(2.-Methy 1- 2 -propyltden)hydrazinoJ 1,2 benziao-thiszol-
1,1 dioxyd
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 25 g (0r127 Mol) 3-Hydrazino~1 ^-benzisothiazole 1,1-dioxyd und 25 g (0,32 Mol) einer 90 #->igen wässrigen Lösung von (L ~Methy!acrylaldehyd als Reaktioneteilnehmer wird - (2-Methyl-2-propyliden)hydrazino3-V,2-benzieothiazol 1,1-
dioxyd als Feststoff mit einem Schmelzp-inkt von etwa 2110C nach Umkristallisieren aus Methanol erhalten. Ausbeute: 20 g (63,5 # der Theorie).
Analyse — Ber.: C 53,21; H 4,05; V 16,92 Gef.» C 53,74; H 4,72; H 17,30
Beispiel 7 3~(Z-0yolohexylidephydragino)~1.2-bengieothiagol-1.1-dioxyd
der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung ▼on 10 g (0,05 Mol) 3-Hydrazino-1,2-benzieothiaaol-i,1-dioxyd und 4,97 g (0,05 Mol) Cyolohexanon als Reaktioneteilnehmer
*09·41/17ΐΐ
BAD ORIGlNAt
wird 3-(2 Cyclohexylidenhydarzino) 1,2-beniBieothieBol ·1,1 -di oxyd ale Feststoff mit einem Schmelzpunkt τοη etwa 17θ°0 nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhalten. Auebeutet 2 g (14,5 i> der Theorie).
Analyse — Be*.: C 56,29i H 5,45; N 15,15 Gef.: C 55,96i H 5,88} N 14,79
Beispiel 8 3-(4-0hlor-1-iHrragolyl)-1.2-ben«iaothla«ol-1.1-dloxyd
Eine Mischung von 10 -g (0,05 Mol) 3-0Hior-1,2-benBieothiaeol 1,1-dioxyd und 11,2 (0,11 Hol) 4-Chlorpyrmsol wird in Kolben in eine» ölbad geechmolsen und b»l Aieter etwa 2 Stunden lang gehalten. Di· Raa&tiontmiechung Wird abgekühlt und nlt kalte« ¥»ββer gvwfteohen, worauf sie eich τ·γ-feetigt. Die Feetatoff· werden abfiltrlart, iaa Mitre* witC verworfen. Ifach Uekrietallieleren dee Peetetoff· wem trookanea Benzol erhält nan 3~(4-*Chlor-1-pyraaolyl)<-1(2>*bencieothiaaol-1,1-dioxyd als Feetatoff mit einen Schaelzpunkt von etwa 145°C Ausbeute* 4 g (31 ^ der Theorie).
Analyse -Ber.: C 44,86; H 2,25; H 15,70 Gef.: C 45,17} H 2,48; Ϊ 15,63
BAD ORIGINAL
Nach der vorstehenden Arbeitsweise kann man unter Verwendung eines substituierten Pyrazole, Bum Beispiel 3t5-Dimethyl~ pyrazol oder 3,5,5~Trimethylpyrazol, entsprechend substituierte 3-=(Pyrazolyl)~1,2-benzisothiazol herstellen.
Beispiel 9
5 (4-Brom» 5 > 5-dimethyl-l~pyragolyl)-1. 2~benzlsothiazol-1«1 -
dioxyd
Eine Lösung von 26 g (0,10 Mol) ?-(3,5-I>initthyl"1<-pyra«olyl) · 1,2- benzisothiazole, i-dioiy* in 300 al Chloroform IaBt aaa mit 16 g (0,1 Mol) Brom fUr «ine Zeit τοη etwa 12 Stund«! bei Zimmertemperatur reagieren. Die Reaktionsniaohung wird durch Verdampfen des Lösungsmittels auf de* Dampfbad eingeengt· Der verbleibende Rückstand wird aus Xthylacetat UBkrittallieiert und liefert 3-(4-Brom-3,5"di«ethyl-1«p]rraeolyl)"1t2-b«Miieothiazol-1,1-dioxyd als Feststoff mit einen Schmelzpunkt τοη etwa 25O0G (Zers.). Ausbeutet 26 g (76,5 % der Theorie),
Analyse: Ber.: 0 42,36} H 2,96; H 12,35 Gef.: C 42,53? H 3,25; H 12,37
Ausser den vorstehend erwähnten Einzelverbindungen sind die folgenden Verbindungen Beispiele fUr weitere neue erfindungegemäB erhältliche Verbindungen»
909S41/171 S BAD OBlGlNAL
η -
3-(3i5?5~Trimethyl-2-pyrazolin~1~yl) Ί , thiazol· 1,1 dioxyd,
6-Chlor-3~(1~pyiazolyl)-1,2~benzieothiazol~1,1-dioxyd,
5,6-Diinethoxy-3~(1-pyi© zolyl)-1,2"benzieothiazol 1,1-dioxyd
5~Hethoxy-3-(1- pyrazolyl)-1»2-benzieothiaBol-1,1-dioxyd.
5-0hlor-3*(1-pyrazolyl)-1,2-bensieothiazol-1,1-dioxyd,
6~Fluor~3-(1-pyrazolyl)-1,2~beAzi«othiazol~1,1-dioxyd,
5-Trifluormethyl«3~(1-pyrazolyl)-1,2-benzleothiazol-1,1-dioxyd,
3- (3»4,5-TriBethyl-1-pyrftsolyl)-1,2-benslaothlasol« 1,1-dioxyd,
3-(3 f5- Dimethyl-1 pyrazolyl)-1,2-benzieothiazole 1,1-dioxyd,
3-(3,5-Biäthyl-1^pyrazolyl)-1,2-benziiothiazql-i,1-dioxyd·
fO9f41717li

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung substituierter- 1,i-Benzisothiajsol-1 * 1 -dioxyde der allgemeinen Formel
    2 1-
    In der R und R Wasser et off atome, R einen Alkylreet alt 1
    bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest alt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und X und Y9 die untereinander gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere JLlkylreste, Trifluoraethylgruppen oder niedere Alkoxy-
    1 2
    gruppen bedeuten, wobei R und R susammen Bit de« Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Cyoloalkylgruppen ■it 5. bis 6 Kohlenetoffatoaen und R und 1 summmb alt 4er
    M-HbO -Gruppierung! an die «ie gebunden sind, auch einen Pyrazol«, Halogenpyraaol-, durch niederes Alkyl substituierten Fyrazol-, Hydroxypyraeolin- oder durch nieder«· Alkyl substutuierten Hydroxypyrasolinring bedeuten kunnen, dadurch ge-
    §0lt41/171S
    kennzeichnet,, daß man eine Verbindung der Formel
    in der X und Y wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom oder eine Hydrasinogruppe gedeutet, bei erhöhter Temperatur mit
    a) einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Aldehyd oder Keton« wenn Z.eine Hydrasinogruppe bedeutet, oder
    b) Pyrazol, einem H&logenpyrasol, einem duroh niederes Alkyl substituierten Pyraeol, Hydroxypyrasolin oder einem duroh niederes Alkyl substituierten Hydroaqrpyrazolin, wenn Z ein Halogenaton bedeutet,
    umsetzt.
    BAD ORlGiNAL
    I0984WT715
    2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Auegangsverbindung als Gruppe Z eine Hydrazino · gruppe enthält und daß man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten gemeinsamen organischen Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur der Mischung durchfuhrt«
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Ausgangeverbindung als Gruppe Z ein Halogenated enthält und daß man die Umsetzung durch Schmelzen der Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit «Ines LusungSBittels durchführt.
    4. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch eekenneeiehnet, daß dl· verwendete Ausgangsyerbindtinf all Gruppe % ein Halogenatom «nthalt und daß aaa einen eilmolaren Überschuß dee heterocyclischen Reaktlonetellnehirare oder eines andereh tertiäre^ Amins als Halogenwasserstoff aoseptor verwendet.
    5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch fekennaeiohnet, dal nan 3~Hydr&zino-1,2~bensi8othiasol~1,1~dioxyu> alt Tiglinaldehyd in eine* inerten Lösungsmittelf aua Beispiel Dioxan, unter Rückfluß eu 3-f2-(2-Methyl-2-butenyliden)-hydrasinoJ -1,2- benzisothiazol-1f1-dioxyd umeetet,
    BADORlOlNAt
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-=0hlor'3~hydrazino-1,2-~l)enEiHothiasDl-i,1-Hdio3qrd ait Tiglinaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, «um Beispiel Dioxan, unter Rückfluß zn 6-Chlor-3-£2-{2-ae*hyl-2~Tmtenyli~ den)- hydrazinoj »1,2 -"benziSDthiazol-1, 1 -dioxyd luwetzt ·
    1, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,6-Dlmethoxy-3-hydrazino-1,2-ben*ioethiasol-1,1-dioxyd alt Tiglinaldehyd In tinen Inerten Löfungi«itt#l, sun Beispiel Dioi&n, unter Rückfluß iu 5»&~MMifeoxy-3~£2-i2HMtliyl 2-butenyliden)hydrazino 3 -1,2-benziBOthiazol"1,1-dioxyd umsetzt»
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß san 3-Chlor-1,2-benBieothia*ol-1,1-dioxyd nit Pyraiol zu 3-· (1 Pyraeolyl) ■ 1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd ueeetit.
    9« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Cülor-1,2-benziiοthiaBol-1,1-dioxyd alt 3,5~Di»ethylpyrazol zu 3"(3,5-Di«thyl-1-pyraiolyl)-1,2"»enziiothiajK)l-1,1 Dioxyd umaetet. -
    BAD ORfGINAl
    •§••4.1/1711
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