DE1492029B - Verfahren zur Herstellung eines Überzugs auf Arzneimittel - Google Patents

Description

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nahmen so gerichtet werden, daß sie in irgendeiner Stahl ausgestattet war. Unter Rühren wurden 3,311 kg

Richtung durch oder über das Bett strömt. Die Teil- Hydroxypropylmethylcellulose 50 cP zur Vermeidung

chengröße der suspendierten Teilchen und die Visko- von Klumpenbildung zugegeben. Dann wurden in der

sität der Überzugsmasse werden streng kontrolliert. angegebenen Reihenfolge 0,828 kg Diallylphthalat

Vorzugsweise setzt man der Überzugsmasse eine 5 und 75,251 Chloroform USP zugegeben, und der

kleine Menge Farbstoff, Talcum, Titandioxyd oder Inhalt wurde gemischt, bis die Hydroxypropyl-

Diäthylphthalat zu. methylcellulose gelöst war. 30,0 1 dieser Lösung wurden

. . in einen zweiten Mischkessel gegeben, der mit einem

Beispiel! luftgetriebenen Rührer aus rostfreiem Stahl ausge-

60,75 1 wasserfreies Äthanol wurden in einen io stattet war, und unter Rühren wurden dazu 4,515 kg

Behälter aus rostfreiem Stahl eingebracht, der mit Titandioxyd und 1,505 kg Talcum USP zugefügt. Das

einem hochtourigen, luftgetriebenen Rührer ausge- Mischen wurde fortgesetzt, bis eine gleichförmige

rüstet war. Unter Rühren wurden 2,673 kg Hydroxy- Suspension erhalten war, die dann durch einen

propylmethylcellulose 50 cP langsam zur Vermeidung Homogenisator bei etwa 350 Atmosphären Druck

von Klumpenbildung zugegeben. Dann wurden in der 15 geleitet wurde. Die so gemahlene Suspension wurde

angegebenen Reihenfolge 0,668 kg Diäthylphthalat zum Rest der Hydroxypropylmethylcelluloselösung

und 60,751 Chloroform USP zugegeben, und der zugegeben und gut damit gemischt. Das erhaltene

Inhalt wurde gemischt, bis die Hydroxypropylmethyl- Material wurde in zwei gleiche Teile geteilt, die mit

cellulose gelöst war. Danach wurden unter Rühren Überzugssuspension »A« und Überzugssuspenion »B«

3,645 kg Titandioxyd USP, 1,215 kg Talcum USP und 20 bezeichnet wurden. Zu 10,0 1 der Überzugssuspension

0,365 kg eines gelben Farbstoffs zugegeben, und das »B« wurden 0,219 kg eines roten Farbstoffs unter

Rühren wurde fortgesetzt, bis eine gleichförmige Rühren zugegeben, bis eine gleichförmige Suspension

Suspension erzielt worden war. Diese Suspension erzielt war, und die Suspension wurde dann durch den

wurde dann durch einen Homogenisator bei etwa Homogenisator bei etwa 560 Atmosphären Druck

350 at mit einer Geschwindigkeit von 276 1/Std. und 25 geleitet. Die so gemahlene Suspension wurde dann zu

1,75 kg/cm² Sog gegeben. dem Rest der Überzugssuspension »B« zugegeben und

40,5 kg gepreßte Kerne, die jeweils 0,25 g L-a-Me- eingemischt.

thyldopa enthielten, wurden in eine 107-cm-Überzugs- 50,00 kg gepreßte Kerne, die eine Kombination pfanne aus rostfreiem Stahl gebracht, die mit einem von jeweils 0,250 mg L-a-Methyldopa und 15 mg Luftgebläse- und Absaugsystem ausgestattet war. Die 30 Hydrochlorthiazid enthielten, wurden in eine 107-cm-Absaugung wurde eingeschaltet, Trocknungsluft wurde Überziehpfanne aus rostfreiem Stahl eingebracht, die auf den Boden des Tablettenbettes gerichtet und auf mit einem Luftgebläse- und absaugsystem ausgestattet eine Temperatur von etwa 88⁰C eingestellt. Die war. Die Absaugung wurde eingeschaltet, und Trock-Pfanne wurde dann mit etwa 19 UpM gedreht, was nungsluft wurde auf den,Boden des Bettes der Kerne bewirkte, daß die Kerne eine gleichförmige Rollbe- 35 gerichtet und auf eine Temperatur von etwa 88° C wegung annahmen. Eine Anordnung mit 4 Flüssig- eingestellt. Die Pfanne wurde dann mit etwa 19 UpM keitsdüsen, die mit einer Luftdüse und einer Ablaß- gedreht, was bewirkte, daß die Kerne eine gleichöffnung ausgestattet war, bewirkte, daß kontinuierlich förmige rollende Bewegung annahmen. Eine Andie von den Kernen eingenommene volle Fläche der Ordnung mit 4 Flüssigkeiten, die mit einer Luftdüse Pfanne beschichtet wurde. Die vorher zubereitete 40 und einer Ablaßöffnung ausgestattet war, bewirkte, Suspension war in einem Vorratsgefäß enthalten, daß kontinuierlich die volle von den Kernen eingedas etwa 25 cm über der Düsenanordnung angebracht nommene Fläche der Pfanne beschichtet wurde. Die war, und wurde den Düsen durch einen Heber züge- Überzugssuspension »A« war in einem Vorratsgefäß führt. 40,5 1 der Suspension wurden von den Düsen enthalten, das etwa 25 cm über der Düsenanordnung unter Verwendung eines Zerstäubungsluftdruckes von 45 angebracht war, und wurde durch einen Heber den 3,23 Atmosphären versprüht. Der Sprühstrahl war in Düsen zugeführt. 25,00 1 der Überzugssuspension »A« einem Winkel auf die Vorderseite der Pfanne gerichtet wurden von den Düsen unter Verwendung eines und traf links und in entgegengesetzter Richtung zum Zerstäubungsluftdruckes von 3,23 Atmosphären verFluß der Tabletten auf. Der durchschnittliche Abstand sprüht. Der Sprühstrahl war in einem Winkel auf die zwischen den Sprühdüsen und der Beschickung der 50 Vorderseite der Pfanne gerichtet und traf links und Pfanne lag im Bereich von etwa 17,8 bis 20,3 cm. Die in entgegengesetzter Richtung zum Fluß der Tabletten Strömungsgeschwindigkeit der Suspension lag im auf. Der durchschnittliche Abstand zwischen den Bereich von etwa 0,225 bis etwa 0,250 kg/min, und die Sprühdüsen und der Beschickung der Pfanne lag im Beschickung der Pfanne wurde bei einer Temperatur Bereich von etwa 17,8 bis 20,3 cm. Die Fließgeschwinim Bereich von etwa 28 bis etwa 33⁰C bei vollkommen 55 digkeit der Suspension lag im Bereich von etwa geöffneter Absaugzugklappe gehalten. Nach beendetem 0,225 bis etwa 0,250 kg/min, und die Beschickung der Besprühen wurden die überzogenen Tabletten durch Pfanne wurde bei einer Temperatur von etwa 28 bis Kunststoffschöpfer in ausgekleidete Trocknerhorden etwa 33°C bei vollständig geöffneter Absaugzugklappe überführt und in einem Zwanglufttrocknungsraum gehalten. Nach dieser Sprühstufe wurden 25,001 etwa 18 Stunden bei etwa 57° C getrocknet. Die er- 60 der Überzugspension »B« auf die rollenden Kerne in haltenen Tabletten besaßen einen klaren, gefärbten, entsprechender Weise aufgesprüht. Die Kerne wurden kontinuierlichen Filmüberzug, der hohen Glanz an- dann durch Kunststoffschöpfer in ausgekleidete nahm, wenn sie in Carnaubawachs geschüttelt wurden. Trocknerhorden überführt und in einem Zwangsluft-. ·ι₀ trockenraum für etwa 18 Stunden bei etwa 57° C Beispiel 2 g₅ ge^d^t. Dj_e erhaltenen Tabletten besaßen einen

75,25 1 wasserfreies Äthanol wurden in einen Be- klaren, gefärbten, kontinuierlichen Filmüberzug, der

hälter aus rostfreiem Stahl eingebracht, der mit einem durch Schütteln in Carnaubawachs einen hohen Glanz

hochtourigen, luftgetriebenen Rührer aus rostfreiem annahm.

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Beispiel 3 Anwendung von heißer Trocknungsluft wurde zum

Überziehen der Tabletten angewandt.

20,01 der folgenden Überzugspension, die im . . . _

wesentlichen wie im Beispiel 1 hergestellt worden war, e ι s ρ ι e

wurden auf etwa 33,0 kg gepreßte Kerne, die jeweils 5 Überzugslösung Menge

mg Indomethacin enthielten, nach der Arbeitsweise Methylcellulose 25 cP 4 g

von Beispiel 1 aufgesprüht. Alkohol, wasserfrei ..'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 100 ml

Bestandteil Menge Chloroform ..;....·.... 100 ml

Hydroxypropylmethylcellulose TiO₂ , ·■·; ··—·· 0,5g

5OcP 0,435kg ¹⁰ Gelber Farbstoff ^ '...' 0,05g

Titandioxyd USP 0,593 kg _ „ _ ■·, ' = ■'■■■'. , .·. „, ... .

Diäthylphthalat 0,109 kg Der gelbe Farbstoff wurde zuerst in Wasser gelost,

j ^J Tj^p 0197 ke ^u "lese Losung wurde in das Titanpigment emge-

_o , T₇ V'."tt' n'm f. v„ bracht. Die erhaltene Aufschlämmung wurde getrock-

Schwarzer Farbston 0,016 kg ,, . _ , . . jr-τ?·,,

X_t, , _f · oqni ¹S net, und das trockene Produkt wurde auf eine Teilchen-

^Irotrusp .:::::::::::::%l\ ^.™*^™™?™f>^«*^&**■

zugslosung eingebracht wurde. Diese Losung wurde

Die Tabletten besaßen einen opaken, kontinuier- kontinuierlich unter kontinuierlicher Anwendung von

liehen Filmüberzug, der durch Schütteln in Carnauba- heißer Trocknungsluft auf die Tabletten aufgesprüht,

wachs einen hohen Glanz annahm. 20 τι · ■ 1 a

Nach den im einzelnen in den Beispielen 1 und 2 Beispiel»

beschriebenen Arbeitsweisen wurden 700-g-Chargen Eine 5000-g-Charge von 130-mg-Tabletten, die als

von 7,94 mm üblichen, gewölbten Tabletten gemäß Wirkbestandteil 25 mg Amitriptylin-hydrochlorid ent-

den folgenden Beispielen 4 bis 7 überzogen. hielten, wurde durch kontinuierliches Besprühen unter

25 intermittierender Anwendung von heißer Trocknungsluft mit der folgenden Lösung überzogen: Beispiel 4

Überzugslösung Menge Menge

Methylcellulose, 25 cP 4 g Methylcellulose, 25 cP 50 g

Alkohol, wasserfrei 100 ml 30 Alkohol, wasserfrei 1250 ml

Chloroform 100 ml Chloroform 1250 ml

Gelber Farbstoff 0,01 g Gelbe Farbstoffe 1,250 g

Ein kontinuierliches Sprühen ohne Trocknungsluft „ . · 1 ο

wurde mit Erfolg zum Überziehen der Tabletten 35 tf ei spiel

verwendet. Eine 1650-g-Charge von 130-mg-Tabletten, die als

Wirkbestandteil 10 mg Nor-amitriptylin-hydrochlorid

ο . · 1 5 enthielten, wurde unter Anwendung der im Beispiel 8

P beschriebenen Arbeitsweise mit der folgenden Lösung

Überzugslösung Menge 40 überzogen:

Methylcellulose, 15 cP 10 g Menge

Alkohol, wasserfrei 100 ml Methylcellulose, 25 cP 40 g

Chloroform 100 ml Chloroform 640 ml

Eisenoxydbraun Ig Alkohol, wasserfrei 640 ml

⁴5 Blauer Farbstoff 40 mg

Kontinuierliches Sprühen bei 0,35 Atmosphären

Druck auf die Überzugslösung wurde unter konti- B e i s d i e 1 10 nuierlicher Anwendung von heißer Trocknungsluft

zum Überziehen der Tabletten angepaßt. Unter Anwendung der im Beispiel 8 beschriebenen

zum Überziehen der Tabletten angewandt. 50 Arbeitsweise wurde eine 5000-g-Charge von 130 mg-

Tabletten, die als Wirkbestandteil 25 mg Amitriptylin-

Beispiel 6 pamoat enthielten, mit der folgenden Lösung über-

Überzugslösung Menge zogen:

Methylcellulose, 25 cP 4 g ^M„^e"^ge

Chloroform 100 ml ⁵⁵ Methylcellulose, 25 cP 20 g

Alkohol, wasserfrei 100 ml t}^ · ■ · · ·,; · · · · J* S

Γτ-jQ ₀ e Gelber Farbstoff 20 mg

² ' ^s Alkohol, wasserfrei 500 ml

Kontinuierliches Sprühen unter kontinuierlicher Chloroform 500 ml

Claims (1)

1 2

wendig; außerdem muß jede Tablette in mehreren

Patentanspruch: Lagen unter dem Sprühstrahl hindurchgehen. Die

obere Grenze der Turbulenz ist diejenige, die einen

Verfahren zur Herstellung eines Überzuges auf Abrieb und ein Brechen der Tablette bewirkt. Das Arzneitabletten durch kontinuierliches Besprühen 5 Gewicht des Tablettenbettes über dem Überzug der rotierenden Arzneitabletten mit einer Lösung unterstützt die Formung des Filmes zu einem glatten eines Überzugsmittels in Äthanol und Chloro- kontinuierlichen Überzug. Der Druck des Sprühform und kontinuierliches Verdampfen des Lö- Strahles reicht aus, um einen Teil der bewegten Tasungsmittelgemisches, dadurch gekenn- blettenmassen merklich einzudrücken, eine Wirkung, zeichnet, daß man die Arzneitabletten mit io die merklich zu dem Vermischen der Tabletten beieiner Lösung eines Überzugsmittels aus Hydroxy- trägt, da sie eine Änderung der Richtung in einem propylmethyl- oder Methylcellulose überzieht, Teil der Masse mit sich bringt. Die bevorzugte Arwobei das Volumenverhältnis von Äthanol zu beitsweise, um die erforderliche Turbulenz zu erzielen, Chloroform 1:1 ist, und das Lösungsmittel- ist das Rollen der Tabletten in einem Dragierkessel, gemisch gleichzeitig verdampft. 15 der mit einer Luftzufuhr und einem Luftabzug ausgerüstet ist.

Wichtigste Faktoren, die zu dem erfindungsgemäßen

Verfahren beitragen, sind die Teilchengröße der sus-

Aus der deutschen Patentschrift 1106 454 ist ein pendierten Teilchen und der Sprühtröpfchen und die Verfahren zur Herstellung eines Überzuges auf Arznei- 20 Aufprallgeschwindigkeit. Diese werden durch Retabletten durch Besprühen der rotierenden Arznei- gulieren der Größe sowohl der Luft- als auch der tabletten mit einer Lösung eines Überzugsmittels in Flüssigkeitsdüsen, des Druckes auf das Sprühmaterial, Äthanol und Chloroform und Verdampfen des Lö- das durch die Flüssigkeitsdüse strömt, und des Drucks sungsmittelgemisches bekannt, wobei als Überzugs- der Zerstäubungsluft, falls solche angewandt wird, mittel eine Mischung eines hydrierten Rizinusöls mit 25 gesteuert. Sie werden auch durch Einstellung der Viseinem Cellulosederivat, z. B. Methylcellulose, verwen- kosität und des Feststoffgehaltes der Überzugsmasse, det wird. Man besprüht die Arzneitabletten zunächst die Anzahl der Düsen, den Sprühabstand, die Größe mit der Lösung des Überzugsmittels und verdampft und Form des Sprühmusters, die Richtung des Sprühdann das Lösungsmittel. Besprühen und Verdampfen Strahls bezüglich des Weges der Tabletten und den wechseln sich also ab. Ein ähnliches Verfahren ist aus 30 Sprühwinkel eingestellt. Die Anzahl der Düsen ändert der Zeitschrift Drageeproduktion, Jg. 26, S. 91 bis 93, sich nicht direkt mit dem Gewicht der Pfannenbekannt. Derartige Verfahren haben den Nachteil, beschickung. Ein ebenfalls wichtiger Faktor ist das daß ein Materialtransport von einer Tablette zur Verhältnis der Sprühgeschwindigkeit zur Trocknungsanderen stattfinden kann, da manche Tabletten stärker geschwindigkeit. Dies wird leicht durch die Verwenbefeuchtet werden als die anderen. Dementsprechend 35 dung von Durchflußmeßgeräten und die Kontrolle erhält man auf verschiedenen Tabletten unterschied- der Bettemperatur, die eine Funktion der Verdampliche Überzugsdicken. Auf Einkerbungen der Tabletten fungsgeschwindigkeit des Lösungsmittels ist, einwird der Überzug häufig ungleichmäßig abgeschieden. gestellt. Die Temperatur des Bettes wird überwacht Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur und innerhalb vorgeschriebener Grenzen gehalten. Herstellung eines Überzuges auf Arzneitabletten durch 40 Zu keinem Zeitpunkt im Überzugsverfahren dürfen kontinuierliches Besprühen der rotierenden Arznei- die Tabletten naß werden. Die Tabletten fühlen sich tabletten mit einer Lösung eines Überzugsmittels in am Ende des Sprühzyklus ganz trocken an.
Äthanol und Chloroform und kontinuierliches Ver- Der durchschnittliche Tropfendurchmesser beträgt dampfen des Lösungsmittelgemisches, das dadurch vorzugsweise 18 Mikron, was die gewünschte Art des gekennzeichnet ist, daß man die Arzneitabletten mit 45 Überzuges ergibt. Wenn jedoch eine geringe Änderung einer Lösung eines Überzugsmittels aus Hydroxy- im Tropfendurchmesser gewünscht ist, kann die propylmethyl- oder Methylcellulose überzieht, wobei folgende Gleichung als Leitfaden zur Einstellung der das Volumenverhältnis von Äthanol zu Chloroform Strömungsverhältnisse und der physikalischen Eigen-1:1 ist, und das Lösungsmittelgemisch gleichzeitig schäften der Sprühlösung angewandt werden:

verdampft. 50

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die _{Do =} j^_ (σ)⁰·⁵ _{+ 59?} -QO⁰'⁴⁵ (1000 QL)¹-⁵

obenerwähnten Nachteile der bekannten Verfahren ν ρ£ VagL QA
vermieden. Das Verfahren hat keine getrennten

Sprüh- und Trocknungszyklen, da Besprühen und Darin bedeutet:

Verdampfen des Lösungsmittels gleichzeitig erfolgen. 55 _{Do = mitt}lerer Oberflächendurchmesser in Mi-

Methylcellulose ist im wesentlichen der Dimethyl- ^_Γ0η

^äth,fJ°u Ρ,¹,¹¹',¹⁰⁵⁶', ^Hy.^droxyP^roPy!^met _c ^hyl^ce!^lulose y = relative Geschwindigkeit von Luft zu

stellt Methylcellulose dar, in welcher eine Substitution Flüssigkeit m/sec

von Propylenglykoläther- und Methoxygruppen in _{σ y L ρ£}, ₌ Oberflächenspannung, Viskosität und

wechselnden Verhaltnissen vorliegt. Die Lösung von Me- 60 _{Dichte der Flüssigkeit in cgs}._Einheiten,

thylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose wird _{0LjQA = Volumen der ströme}nden Flüssigkeit/

in feinstverteiltem Zustand auf die Arzneitabletten auf- ~ Volumen der strömenden Luft,
gesprüht, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit,

daß die Arzneitabletten praktisch ein trockenes Aus- Die Trocknungsgeschwindigkeit kann kontrolliert

sehen beibehalten und keine Übertragung des Überzugs 65 werden, indem die Temperatur und das Volumen der

oder dessen Lösung von Tablette zu Tablette erfolgt. Trocknungsluft und die Geschwindigkeit, Richtung

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist eine und das Volumen der Absaugluft eingestellt werden,

ziemlich starke Turbulenz in der Tablettenmasse not- Die Luft kann durch verschiedene mechanische Maß-