DE1445858B2 - 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4benzodiazepin-2-one derivatives - Google Patents

7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4benzodiazepin-2-one derivatives

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DE1445858B2 DE19621445858 DE1445858A DE1445858B2 DE 1445858 B2 DE1445858 B2 DE 1445858B2 DE 19621445858 DE19621445858 DE 19621445858 DE 1445858 A DE1445858 A DE 1445858A DE 1445858 B2 DE1445858 B2 DE 1445858B2
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Description

(Π)(Π)

in der R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Glycin oder einem Ester davon umsetzt, oder daß man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt und das gebildete Halogenacetamidobenzophenon-Derivat mit Ammoniak behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 — X, in der R2 einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom oder den Rest R2 — SO4 — bedeutet, umsetzt, und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. in which R and R 1 have the meaning given in claim 1, are reacted with glycine or an ester thereof, or that this benzophenone derivative is reacted with a haloacetyl halide and the haloacetamidobenzophenone derivative formed is treated with ammonia, or that a compound of the general formula I is treated , in which R is a hydrogen atom, in a manner known per se with a compound of the general formula R 2 - X, in which R 2 is a lower alkyl radical and X is a halogen atom or the radical R 2 - SO 4 -, and that if desired, the reaction product obtained is converted into an acid addition salt.

Die Erfindung betrifft neue 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives the general formula

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.in which R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R 1 is a hydrogen or a halogen atom, and acid addition salts of these compounds, and a process for the preparation of these compounds.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Kohlenwasserstoff-The term alkyl refers to both straight chain and branched hydrocarbon

radikale, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl.

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sind basisch und bilden Säureadditionssalze mit medizinisch verwendbaren Säuren, und zwar sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure.The compounds of the above general formula I are basic and form acid addition salts with medicinally useful acids, both organic and inorganic Acids, e.g. B. nitric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, Fumaric acid, succinic acid, maleic acid, formic acid, acetic acid.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man ein Benzophenonderivat der- allgemeinen FormelThe method according to the invention consists in that a benzophenone derivative in general formula

NCNC

in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Glycin oder einem Ester davon umsetzt, oder daß man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt und das gebildete Halogenacetamido-benzophenon-Derivat mit Ammoso niak behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 — X, in der R2 einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom oder der Rest R2 — SO4— bedeutet, umsetzt, und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. in which R and R 1 have the meaning given above, reacts with glycine or an ester thereof, or that this benzophenone derivative is reacted with a haloacetyl halide and the haloacetamido-benzophenone derivative formed is treated with ammonia, or that a compound of the general formula is treated I, in which R is a hydrogen atom, is reacted in a manner known per se with a compound of the general formula R 2 - X in which R 2 is a lower alkyl radical and X is a halogen atom or the radical R 2 - SO 4 - is, and that, if desired, the reaction product obtained is converted into an acid addition salt.

Die Reaktion zwischen ,dem 2-Aminobenzophenon und Glycin wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid durchgeführt. Es ist auch vorteilhaft, eine der Ausgangssubstanzen in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid.
Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Halogenacetylhalogenide sind Bromacetylbromid und Chloracetylchlorid. Die Umsetzung eines Halogenacetylamidobenzophenons mit Ammoniak ver-
The reaction between the 2-aminobenzophenone and glycine is preferably carried out in a solvent such as pyridine, dimethylformamide. It is also advantageous to use one of the starting substances in the form of a salt of a strong organic or inorganic acid, e.g. B. glycine hydrochloride, glycine ethyl ester hydrochloride.
Examples of haloacetyl halides used in the process of the invention are bromoacetyl bromide and chloroacetyl chloride. The reaction of a haloacetylamidobenzophenone with ammonia

3 43 4

läuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetamido- benzophenon in 35 ml Dimethylformamid wird in benzophenon-Derivat, das manchmal isoliert werden 525 ml flüssigen Ammoniak geschüttet. Man läßt den kann. Dieses letztere Derivat cyclisiert unter der Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand Einwirkung von Hitze. Vom praktischen Standpunkt mit Wasser und Methylenchlorid. Das Reaktionsaus ist es sehr zweckmäßig, alkoholischen Ammoniak 5 produkt wird aus der Methylenchloridlösung in zu verwenden. 10%ige Salzsäure übergeführt, die sodann mit Na-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R triumcarbonat alkalisch gestellt wird. Das Reaktionsein Wasserstoff atom bedeutet, können in 1-Stellung produkt wird hierauf in Toluol und Methylenchlorid alkyliert werden, z. B. durch Bildung des Natrium- extrahiert. Nach Trocknen der erhaltenen Lösung wird derivates mit einem Natriumalkoholat, wie Natrium- io das Methylenchlorid abdestilliert und die Toluolmethylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, lösung unter Verwendung eines Abscheiders zur und Umsetzung des erhaltenen Natriumderivates mit Entfernung von Wasser über Nacht unter Rückfluß einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in erhitzt. Nach Zusatz von Petroläther zur Toluollösung einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlen- erhält man 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benwasserstoff oder Dimethylformamid. i5 zodiazepin-2-on, das nach Kristallisation aus Nitro-runs over an intermediate aminoacetamido benzophenone in 35 ml dimethylformamide is in benzophenone derivative, which is sometimes isolated, poured 525 ml of liquid ammonia. One lets that can. This latter derivative cyclizes under the ammonia evaporate and treats the residue Exposure to heat. From a practical point of view with water and methylene chloride. The reaction from it is very useful, alcoholic ammonia is 5 product from the methylene chloride solution in to use. 10% hydrochloric acid transferred, which then with Na compounds of the general formula I, in which R is made alkaline trium carbonate. The reaction Hydrogen atom means, can in 1-position product is then in toluene and methylene chloride alkylated e.g. B. extracted by formation of the sodium. After drying the solution obtained, derivatives with a sodium alcoholate, such as sodium io, the methylene chloride is distilled off and the toluene methylate, in an inert solvent such as toluene, solution using a separator for and reacting the sodium derivative obtained with removal of water under reflux overnight a dialkyl sulfate or an alkyl halide heated in. After adding petroleum ether to the toluene solution an inert solvent, e.g. B. a carbon one receives 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-hydrogen or dimethylformamide. i5 zodiazepin-2-one, which after crystallization from nitro

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der allge- methan bei 253 bis 255° schmilzt. Ausbeute: 5,6 g.For the production of the starting materials the general methane melts at 253 to 255 °. Yield: 5.6 g.

meinen Formel II geht man zweckmäßigerweise von 3,5 g 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-my formula II is expediently based on 3.5 g of 7-cyano-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzo-

entsprechenden 5-Methyl-2-aminobenzophenonen aus. diazepin-2-on werden in 47 ml methanolischer Na-corresponding 5-methyl-2-aminobenzophenones. diazepin-2-one are in 47 ml of methanolic Na-

Diese Verbindungen können unter Bildung von triummethylatlösung gelöst, welche man aus 0,33 gThese compounds can be dissolved with the formation of trium methylate solution, which is obtained from 0.33 g

Methyl-2-acetamido-benzophenonen acyliert werden 20 Natrium erhält. Man versetzt mit 4,7 ml MethyljodidAcylated methyl-2-acetamido-benzophenones, sodium 20 is obtained. 4.7 ml of methyl iodide are added

und liefern nach Oxydation 5-Carboxy-2-acetamido- und rührt hierauf die Reaktionsmischung bei Raum-and after oxidation deliver 5-carboxy-2-acetamido- and then stir the reaction mixture at room temperature

benzophenone, welche durch Hydrolyse in 5-Carboxy- temperatur während 3 Stunden. Das Lösungsmittelbenzophenones, which by hydrolysis in 5-carboxy temperature for 3 hours. The solvent

2-amino-benzophenone umgewandelt werden. Diese wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit2-amino-benzophenones are converted. This is evaporated in vacuo and the residue with

Carboxy-Verbindungen können in die entsprechenden Wasser behandelt. Durch Umkristallisation aus Ben-Carboxy compounds can be treated in the appropriate water. By recrystallization from ben-

Carbamyl-Verbindungen übergeführt werden, z. B. 25 zol—Äther und nachfolgende Extraktion mit ÄtherCarbamyl compounds are converted, e.g. B. 25 zol-ether and subsequent extraction with ether

durch Dehydratisierung eines Ammoniumsalzes der allein erhält man 7-Cyan-l-methyl-5-phenyl-l,2-di-by dehydrating an ammonium salt which alone gives 7-cyano-l-methyl-5-phenyl-l, 2-di-

Carbonsäure oder durch Behandlung des Säure- hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom SchmelzpunktCarboxylic acid or by treating the acid hydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one from the melting point

chlorides oder des gemischten Anhydrides mit Ammo- 158 bis 160°. Ausbeute: 2 g.chloride or the mixed anhydride with Ammo 158 to 160 °. Yield: 2 g.

niak. Geeignete gemischte Anhydride z. B. sind die- Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt jenigen, die durch Umsatz mit einem Chlorkohlen- 3° werden: Eine Mischung aus 170 g 2-Amino-5-methylsäureester gewonnen wurden. Die durch Veresterung benzophenon, 300 ml Essigsäureanhydrid und 600 ml erhältlichen Carbalkoxy-Derivate geben nach Be- Benzol wird gerührt und während 2 Stunden am handlung mit Ammoniak ebenfalls die entsprechenden Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird Carbamylderivate. Diese letzteren können durch hierauf in einem Eisbad^ gekühlt und der Niederschlag Dehydratisierung in Cyanverbindungen übergeführt 35 abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält werden, z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxy- 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon vom Schmelzchlorid, punkt 154 bis 155°. Ausbeute: 124,6 g, zusätzlich 16 gniak. Suitable mixed anhydrides e.g. B. The starting material can be prepared as follows those who are 3 ° by reaction with a chlorinated carbon: A mixture of 170 g of 2-amino-5-methyl acid ester were won. The esterified benzophenone, 300 ml of acetic anhydride and 600 ml available carbalkoxy derivatives give after loading benzene is stirred and am for 2 hours treatment with ammonia also heated the appropriate reflux condenser. The reaction mixture will Carbamyl derivatives. The latter can then be cooled in an ice bath and the precipitate Dehydration converted into cyano compounds 35 suction filtered and washed with ether. You get be e.g. B. by treatment with phosphoroxy-2-acetamido-5-methyl-benzophenone from the molten chloride, point 154 to 155 °. Yield: 124.6 g, an additional 16 g

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäß der eines Reaktionsproduktes vom Schmelzpunkt 151The new benzodiazepine derivatives according to that of a reaction product with a melting point of 151

allgemeinen Formel I haben wertvolle medizinische bis 153°.general formula I have valuable medicinal to 153 °.

Eigenschaften und können als Heilmittel mit sedativen, 40 Im Verlauf von 30 Minuten werden 71 g Kalium-Properties and can be used as a remedy with sedative, 40 In the course of 30 minutes, 71 g of potassium

tranquilisierenden, muskelrelaxierenden und anticon- permanganat in kleinen Anteilen zu einer gerührtentranquilizing, muscle relaxing and anticonpermanganate in small amounts to one stirred

vulsiven Eigenschaften verwendet werden. Sie können und zum Rückfluß erhitzten Mischung von 50 gvulsive properties are used. You can and reflux mixture of 50 g

entweder in Form der Base oder Säureadditionssalze 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon und 2,5 1 Wassereither in the form of the base or acid addition salts 2-acetamido-5-methyl-benzophenone and 2.5 l of water

verabreicht werden. zugesetzt. Die erhaltene Mischung, welche Ausgangs-administered. added. The mixture obtained, which starting

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäß der 45 material, das Oxydationsprodukt und MangandioxydThe new benzodiazepine derivatives according to 45 material, the oxidation product and manganese dioxide

allgemeinen Formel I haben sich im Antipentamethy- enthält, läßt man während weiteren 2 Stunden amgeneral formula I have been found in the antipentamethy, one leaves on for a further 2 hours

lentetrazol-Test sowie im Versuch an der wachen Rückflußkühler kochen. Hierauf wird durch einlentetrazole test as well as in the experiment on the awake reflux condenser. This is followed by a

Katze gegenüber dem bekannten 7-Chlor-2-methyl- Filterhilfsmittel heiß filtriert. Das klare Filtrat wirdCat filtered hot compared to the well-known 7-chloro-2-methyl filter aid. The clear filtrate will

amino-S-phenyl-SH-l^benzodiazepin^-oxydalsüber- mit etwa 100 ml 3N-Salzsäure angesäuert und imamino-S-phenyl-SH-l ^ benzodiazepine ^ -oxydalsüber- acidified with about 100 ml of 3N hydrochloric acid and im

legen erwiesen. 50 Kühlschrank über Nacht gekühlt. Das ausgeschiedenelay proven. 50 Refrigerator chilled overnight. The eliminated

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfin- 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon wird abfiltriert,The following examples illustrate the invention 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenone is filtered off,

dung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ange- \ mit Wasser gewaschen und während 12 Stunden beimanure. All temperatures are in degrees Celsius and washed with water for 12 hours

geben. 5j0° im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation ausgive. 5j0 ° dried in vacuo. After crystallization from

η ·..· , - Äthanol erhält man schwach gelbe Nadeln vomη · .. ·, - Ethanol, pale yellow needles are obtained from

aeisPiei l 55 Schmelzpunkt 211°. Ausbeute: 16,0g. aeis P iei l 55 melting point 211 °. Yield: 16.0g.

5 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon werden in einer · 42,5 g 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon werden5 g of 2-amino-5-cyano-benzophenone will be in a 42.5 g of 2-acetamido-5-carboxy-benzophenone

Mischung von ΙΟΟα,γοΙ Benzol und 100 ml Äther gelöst. in 700 ml Chloroform gelöst, welches 15 g Triäthyl-Mixture of ΙΟΟα, γοΙ benzene and 100 ml of ether dissolved. dissolved in 700 ml of chloroform, which contains 15 g of triethyl

Man versetzt sodann in der Kälte mit 2,7 g Pyridin amin enthält. Diese Lösung wird in der Kälte tropfen-2.7 g of pyridine amine are then added in the cold. This solution will drip in the cold-

und 6,8 g Bromacetylbromid und läßt die erhaltene weise mit 16 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt.and 6.8 g of bromoacetyl bromide and 16 g of ethyl chlorocarbonate are added to the resulting white.

Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur 60 Die Reaktionsmischung wird während 3 StundenReaction mixture overnight at room temperature 60 The reaction mixture is for 3 hours

stehen. Nach Zusatz eines Überschusses von Chlor- ^gerührt, worauf man in der Kälte gasförmigen Am-stand. After adding an excess of chlorine, stirred, whereupon gaseous am-

wasserstoff in Äther wird das Reaktionsprodukt ab- moniak einleitet. Die Reaktiönsmischung wird hieraufhydrogen in ether introduces the reaction product ammonia. The reaction mixture is based on this

filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Einengen während 2 Tagen bei Raumtemperatur gehalten undfiltered and washed with water. Maintained at room temperature by concentration for 2 days and

der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktions- hierauf filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und diethe mother liquor is obtained further reaction then filtered. The filtrate is acidified and the

produkt. Umkristallisation aus Methylenchlorid und 65 Chloroformschicht zur Trockene eingedampft. Derproduct. Recrystallization from methylene chloride and 65% chloroform layer evaporated to dryness. Of the

Alkohol liefert 2-Bromacetamido-5-cyan-benzophenon Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dasAlcohol gives 2-bromoacetamido-5-cyano-benzophenone residue is washed with water and the

vom Schmelzpunkt 144 bis 145°. Ausbeute: 7,1 g. erhaltene wasserunlösliche Produkt aus Alkoholfrom melting point 144 to 145 °. Yield: 7.1 g. obtained water-insoluble product from alcohol

Eine Lösung von 10,5 g 2-Bromacetamido-5-cyan- umkristallisiert, wobei man 2-Acetamido-5-carbamyl-A solution of 10.5 g of 2-bromoacetamido-5-cyano recrystallized, whereby 2-acetamido-5-carbamyl-

benzophenon vom Schmelzpunkt 207 bis 208,5° erhält. Ausbeute: 19,5 g.benzophenone with a melting point of 207 to 208.5 ° is obtained. Yield: 19.5 g.

43 g 2-Acetamido-5-carbamyl-benzophenon werden in 250 ml Äthylendichlorid gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise bei 65° mit 33 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Man erhitzt noch weitere 2 Stunden auf 65 °, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und in 600 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Hierauf trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man rohes 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon erhält, das filtriert und mit einer Mischung von Benzol—Petroläther (1:4) gewaschen wird. Durch Einengen des Filtrates zur Trockne erhält man zusätzliches Reaktionsprodukt. Ausbeute: 22,1g.43 g of 2-acetamido-5-carbamyl-benzophenone are dissolved in 250 ml of ethylene dichloride. This solution will 33 ml of phosphorus oxychloride were added dropwise at 65 °. The mixture is heated to 65 ° for a further 2 hours, whereupon the reaction mixture is cooled and poured into 600 ml of a mixture of ice and water. The organic layer is separated and washed with water until neutral. Then dries one over sodium sulfate and concentrated in vacuo, crude 2-acetamido-5-cyano-benzophenone obtained, which is filtered and washed with a mixture of benzene-petroleum ether (1: 4). By Concentration of the filtrate to dryness gives additional reaction product. Yield: 22.1g.

8,7 g 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon, das man, wie vorstehend beschrieben, durch Einengen des Filtrates erhält, werden in 100 ml Methanol aufgenommen und noch im warmen Zustand mit 50 ml 30%'ger Natronlauge behandelt, worauf sich fast unmittelbar ein kristallisierendes Produkt ausscheidet. Nachdem sich die Reaktionsmischung durch Stehen während etwa 2 bis 3 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Alkohol kristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyanbenzophenon vom Schmelzpunkt 165,5 bis 166,1° erhält. Ausbeute: 6,6 g.8.7 g of 2-acetamido-5-cyano-benzophenone, which is as described above, obtained by concentrating the filtrate, are taken up in 100 ml of methanol and treated with 50 ml of 30% sodium hydroxide solution while it was still warm, whereupon almost immediately separates a crystallizing product. After the reaction mixture by standing has cooled to room temperature for about 2 to 3 hours, the reaction product is filtered off, washed with water, dried and crystallized twice from alcohol, taking 2-amino-5-cyanobenzophenone obtained from melting point 165.5 to 166.1 °. Yield: 6.6 g.

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

6,66 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon in 70 ml Pyridin und 1,5 g Piperidin werden mit 11,2 g Glycinäthylesterhydrochlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt wird. Der Ätherextrakt wird unter Bildung von 2 Fraktionen eingedampft. Die Fraktion 2 besteht im wesentlichen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial, während die Fraktion 1 nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid liefert. Ausbeute: 0,6 g. Nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol schmilzt das Produkt bei 238° (Zers.).6.66 g of 2-amino-5-cyano-benzophenone in 70 ml of pyridine and 1.5 g of piperidine are mixed with 11.2 g of glycine ethyl ester hydrochloride treated. The reaction mixture is refluxed for 16 hours, whereupon the solvent is removed by distillation and the residue is left between ether and water is distributed. The ether extract is evaporated to give 2 fractions. Fraction 2 exists essentially from recovered starting material, while fraction 1 after recrystallization from methylene chloride gives 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride. Yield: 0.6 g. After several recrystallizations from alcohol, the product melts at 238 ° (Dec.).

B ei sp i el 3Example 3

Eine Lösung von 12 g 2-Amino-5-cyan-2'-fluorbenzophenon in 200 ml wasserfreiem Äther, der 3,96 g Pyridin enthält, wird bei 0° mit 11,2 g Bromacetylbromid in 50 ml wasserfreiem Äther behandelt. Die'· erhaltene Suspension wird während Va Stunde bei 0° und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton Kühlers mit etwa 100 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Nach dem Rühren währends3 Stunden am Rückflußkühler wird der Trockeneiskühler durch einen üblichen Kühler ersetzt und der Ammoniak über Nacht abdampfen gelassen. So dann versetzt man mit 100 ml Wasser und rührt die Reaktionsmischung-während 1'Stünde bei Raumtemperatur. Man filtriert unlösliches Material ab und wäscht mit Wasser und Äther. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ein braunes festes Material, das nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol rosafarbige Mikrokristalle liefert. Diese werden während 30 Minuten in einem offenen Reaktionsgefäß auf 170° erhitzt. Nach dem Kühlen erhält man ein braunes Material, das dreimal mit Methanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert wird. Man erhält farblose Nadeln von 7-Cyan-5-(2-fluor-phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 239 bis 240°. Ausbeute: 0,52 g.A solution of 12 g of 2-amino-5-cyano-2'-fluorobenzophenone in 200 ml of anhydrous ether containing 3.96 g of pyridine, at 0 ° with 11.2 g of bromoacetyl bromide treated in 50 ml of anhydrous ether. The '· obtained suspension is for Va hour stirred at 0 ° and for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is then taken Using a dry ice-acetone cooler, add about 100 ml of liquid ammonia. After this Stirring for 3 hours in the reflux condenser is replaced by a conventional condenser replaced and the ammonia allowed to evaporate overnight. 100 ml of water are then added and stir the reaction mixture for 1 'hour at room temperature. Insoluble material is filtered off and washed with water and ether. After this Drying in vacuo gives a brown solid material which, after crystallization from a Mixture of methylene chloride and benzene produces pink microcrystals. These will last for 30 minutes heated to 170 ° in an open reaction vessel. After cooling, a brown one is obtained Material crystallized three times with methanol using activated charcoal. Colorless ones are obtained Needles of 7-cyano-5- (2-fluoro-phenyl) -l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-one from melting point 239 to 240 °. Yield: 0.52 g.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be made as follows:

ίο 160 g o-Fluor-benzoylchlorid werden unter Rühren auf 110° erhitzt. Sodann versetzt man im Verlauf von etwa 30 Minuten mit 47,2 g p-Toluidin. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann langsam auf 138° erhitzt und sodann mit 100 g Zinkchloridίο 160 g of o-fluoro-benzoyl chloride are stirred with stirring heated to 110 °. 47.2 g of p-toluidine are then added over a period of about 30 minutes. the The resulting reaction mixture is then slowly heated to 138 ° and then with 100 g of zinc chloride

is im Verlauf von etwa 30 Minuten versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Temperatur allmählich im Verlauf von 1 Stunde auf 225 bis 230° gesteigert und diese sodann 2 Stunden gehalten. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100° abgekühlt hat, versetzt man langsam mit 800 ml heißem Wasser und hebert die heiße wäßrige Lösung ab. Diese Extraktion mit heißem Wasser wird dreimal wiederholt. Der braune wasserunlösliche Rückstand wird durch Erhitzen unter Rückfluß während 6 Stunden mit einer Mischung von 70 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 130 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit Äther und Petroläther extrahiert. Die organische Schicht wird viermal mit Wasser, dreimal mit 3N-Natronlauge und abermals dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der organische Extrakt im Vakuum eingeengt, wobei man rohes 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenon erhält, welches nach Kristallisation aus Benzol—Hexan unter Bildung von gelben Nadeln kristallisiert, die bei 68,5 bis 69,5° schmelzen. Ausbeute: 51,1 g.is added over the course of about 30 minutes. To complete During the reaction, the temperature is gradually increased to 225-230 ° in the course of 1 hour increased and this then held for 2 hours. After the reaction mixture to 100 ° Has cooled, 800 ml of hot water are slowly added and the hot aqueous solution is siphoned off away. This extraction with hot water is repeated three times. The brown, water-insoluble residue is refluxed for 6 hours with a mixture of 70 ml of water, 100 ml Acetic acid and 130 ml of concentrated sulfuric acid hydrolyzed. The reaction mixture obtained is extracted with ether and petroleum ether. The organic layer is washed four times with water, three times with 3N sodium hydroxide solution and washed again three times with water. After drying over sodium sulfate is the organic extract concentrated in vacuo, leaving crude 2-amino-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone obtained, which crystallizes after crystallization from benzene-hexane with the formation of yellow needles, which at Melting 68.5 to 69.5 °. Yield: 51.1 g.

68,3 g des rohen 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenons und eine Mischung von 130 ml wasserfreiem Benzol, 130 ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Pyridin werden während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrides versetzt man mit 200 ml Methanol, was ein Kochen der Reaktionsmischung während mehreren Minuten verursacht. Nach Verdampfen eines Drittels der Lösungsmittel wird die erhaltene Lösung über Nacht bei 0° gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Benzol beinahe farblose Prismen vom Schmelzpunkt 162 bis 163° bildet. Ausbeute: 70,0 g.68.3 g of the crude 2-amino-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone and a mixture of 130 ml of anhydrous Benzene, 130 ml of acetic anhydride and 130 ml of pyridine are placed on a steam bath for 2 hours heated. To destroy the excess acetic anhydride, add 200 ml of methanol, what a boiling of the reaction mixture during several minutes. After evaporation of a third of the solvents, the obtained Solution kept at 0 ° overnight. The precipitate formed is filtered off and washed with petroleum ether washed. After drying in vacuo, 2-acetamido-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone is obtained forms almost colorless prisms with a melting point of 162 to 163 ° after crystallization from benzene. Yield: 70.0 g.

Eine Suspension' von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon in einer Lösung von 50 mg Magnesiumsulfat in 2,51 Wasser wird zum Rückfluß erhitzt. Diese Suspension wird unter lebhaftem Rühren im Verlauf von 5 Stunden mit 100 g Kaliumpermanganat versetzt. Geringe Schaumbildung tritt ein, und das gesamte Reagens wird verbraucht. Man läßt die braune Suspension auf etwa 70° abkühlen und ,... nutscht ab. Die letzten Spuren Mangandioxyd werden durch Filtration ohne Vakuum entfernt. Nachdemjdas klare Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (Kongorot) angesäuert wird, bildet sich ein voluminöser Niederschlag von 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon. Dieser wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum ofen bei 70° getrocknet. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man färb-A suspension of 50 g of 2-acetamido-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone in a solution of 50 mg of magnesium sulfate in 2.5 l of water is refluxed heated. This suspension is mixed with 100 g of potassium permanganate over a period of 5 hours with vigorous stirring offset. Little foaming occurs and all of the reagent is consumed. You let them Cool the brown suspension to about 70 ° and, ... sucks off. The last traces of manganese dioxide will be removed by filtration without vacuum. After the clear filtrate with concentrated hydrochloric acid (Congo red) is acidified, a voluminous precipitate of 2-acetamido-5-carboxy-2'-fluoro-benzophenone is formed. This is filtered off, washed thoroughly with water and oven-dried at 70 ° in a vacuum. Crystallization from methanol gives color

7 87 8

lose Nadeln vom Schmelzpunkt 251 bis 252°. Ausbeute: aus Äthanol—Hexan schmilzt das Produkt bei 170loose needles with a melting point of 251 to 252 °. Yield: from ethanol-hexane the product melts at 170

19,2 g. bis 172°. Ausbeute: 8,08 g.19.2 g. up to 172 °. Yield: 8.08 g.

30,1 g 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon Eine Lösung von 4 g 2-Aminoacetamido-5-cyan-30.1 g of 2-acetamido-5-carboxy-2'-fluoro-benzophenone A solution of 4 g of 2-aminoacetamido-5-cyano-

werden in 400 ml Chloroform gelöst, das 11 g Triäthyl- 2'-chlor-benzophenon in 40 ml Pyridin wird währendare dissolved in 400 ml of chloroform, the 11 g of triethyl 2'-chloro-benzophenone in 40 ml of pyridine is during

amin enthält. Diese Lösung wird unter Rühren im 5 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wirdcontains amine. This solution is refluxed for 16 hours while stirring. The pyridine will

Verlauf von 1 Stunde bei 0 bis 5° mit einer Lösung im Vakkum entfernt und der Rückstand aus ÄthanolRemoved over the course of 1 hour at 0 to 5 ° with a solution in vacuo and the residue from ethanol

von 12 g Chlorkohlensäureäthylester in 50 ml Chloro- kristallisiert. Man erhält eine erste Fraktion von 1,5 gcrystallized from 12 g of ethyl chlorocarbonate in 50 ml of chloro. A first fraction of 1.5 g is obtained

form versetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf Kristalle, die bei 277 bis 279° schmelzen. Sie werdenshape shifted. The reaction mixture then becomes crystals which melt at 277 to 279 °. you will be

während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, verworfen. Eine zweite Fraktion, welche man zweimalstirred for 3 hours at room temperature, discarded. A second faction, which one twice

worauf man bei 0 bis 5° gasförmigen Ammoniak einlei- io aus Äthanol umkristallisiert, liefert 7-Cyan5-(2-chlor-whereupon gaseous ammonia is recrystallized from ethanol at 0 to 5 ° to give 7-Cyan5- (2-chloro-

tet. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vomtet. The mixture obtained is phenyl) -l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-one from at room temperature

über Nacht gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag von Schmelzpunkt 232 bis 233°. Ausbeute: 1,2 g.stirred overnight. A precipitate forms with a melting point of 232 to 233 °. Yield: 1.2 g.

2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon,derab- Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluoro-benzophenone, derab- The starting material can be prepared as follows

filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei werden:filtered, washed with water and in vacuo at:

60° getrocknet wird. Das Filtrat wird mit Chloroform 15 39 g o-Chlor-benzoylchlorid werden auf 110° erextrahiert und in 3 Anteilen mit insgesamt 300 ml wärmt und sodann unter Rühren mit 10,7 g p-Toluidin 1 N-Natronlauge und hierauf mit Wasser gewaschen. versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 182° erhitzt Der Chloroformextrakt wird hierauf über Natrium- und sodann mit 20 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei Die Reaktionsmischung wird auf 220° erhitzt und bei man eine zusätzliche Menge von 2-Acetamido-5-carb- 20 dieser Temperatur während einer weiteren Stunde amyl-2'-fluor-benzophenon erhält, das nach Kristalli- gehalten. Nach Kühlen auf 130° versetzt man mit 200 ml sation aus Äthanol farblose hexagonale Plättchen vom Wasser und läßt die Reaktionsmischung unter leb-Schmelzpunkt 221 bis 222° bildet. Ausbeute: 20,31 g. haftem Rühren während 5 Minuten am Rücknußkühler60 ° is dried. The filtrate is extracted with chloroform 15 39 g of o-chloro-benzoyl chloride to 110 ° and in 3 portions with a total of 300 ml warms and then with stirring with 10.7 g p-toluidine 1 N sodium hydroxide solution and then washed with water. offset. The reaction mixture is heated to 182 ° The chloroform extract is then added to sodium chloride and then to 20 g of anhydrous zinc chloride, sulfate dried and evaporated to dryness, the reaction mixture is heated to 220 ° and at an additional amount of 2-acetamido-5-carb-20 at this temperature for a further hour amyl-2'-fluoro-benzophenone is obtained, which is held after crystallization. After cooling to 130 °, 200 ml are added sation of ethanol colorless hexagonal platelets from the water and leaves the reaction mixture below the melting point 221 to 222 ° forms. Yield: 20.31 g. vigorous stirring for 5 minutes on the re-nut condenser

Eine Suspension von 38,09 g 2-Acetamido-5-carb- kochen. Die heiße Wasserschicht wird dekantiert undBoil a suspension of 38.09 g of 2-acetamido-5-carb-. The hot water layer is decanted and

amyl-2'-fluor-benzophenon, 380 ml Äthylendichlorid 25 dieser Vorgang dreimal wiederholt,amyl-2'-fluoro-benzophenone, 380 ml of ethylene dichloride 25 this process repeated three times,

und 38 ml Phosphoroxychlorid wird während 5 Stun- Der wasserunlösliche Rückstand wird hieraufand 38 ml of phosphorus oxychloride is added for 5 hours. The water-insoluble residue is then added

den zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird während 10 Stunden mit einer Mischung von 25 mlheated to reflux. The solution obtained is for 10 hours with a mixture of 25 ml

gekühlt und in 700 ml Eis und Wasser gegossen. Die Wasser, 35 ml Essigsäure und 50 ml konzentriertercooled and poured into 700 ml of ice and water. The water, 35 ml of acetic acid and 50 ml of concentrated

organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Schwefelsäure zum Rückfluß erhitzt. Die erhalteneorganic layer is separated, refluxed with water and sulfuric acid. The received

1 N-Natronlauge und Wasser gewaschen, hierauf über 30 dunkle Lösung wird gekühlt, in Eiswasser gegossenWashed 1 N sodium hydroxide solution and water, then over 30 dark solution is cooled, poured into ice water

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert,Sodium sulfate dried and in vacuo to dryness and the reaction product extracted with ether,

eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Methanol Die Ätherlösung wird mit 2 N-Natronlauge geschüttelt,evaporated. The crude product is made from methanol. The ethereal solution is shaken with 2N sodium hydroxide solution,

kristallisiert, worauf man feine schwachgelbe Nadeln Durch Einengen der dunklen Ätherlösung erhält mancrystallizes, whereupon fine, pale yellow needles are obtained by concentrating the dark ethereal solution

von 2-Acetamido-5-cyan-2'-fluor-benzophenon vom 2-Amino-5-methyl-2'-chlor-benzophenon als gelbes öl,from 2-acetamido-5-cyano-2'-fluoro-benzophenone from 2-amino-5-methyl-2'-chloro-benzophenone as a yellow oil,

Schmelzpunkt 144 bis 145° erhält. Ausbeute: 33,3 g. 35 das nach dreimaliger Kristallisation aus Hexan beiMelting point 144 to 145 °. Yield: 33.3 g. 35 after three crystallization from hexane

Eine Suspension von 33,3 g dieses 2-Acetamido- 106 bis 107° schmilzt. Ausbeute: 8,0 g.A suspension of 33.3 g of this 2-acetamido-106 to 107 ° melts. Yield: 8.0 g.

5-cyan-2'-fluor-benzophenons in 333 ml Methanol und Eine Mischung von 10 g 2-Amino-5-methyl-2'-chlor-5-cyano-2'-fluoro-benzophenons in 333 ml of methanol and a mixture of 10 g of 2-amino-5-methyl-2'-chloro

120 ml 3 N-Natronlauge wird während 2 1J2 Tagen bei benzophenon, 10 ml Essigsäureanhydrid, 5 ml Pyridin120 ml of 3 N sodium hydroxide solution is treated with benzophenone, 10 ml of acetic anhydride, 5 ml of pyridine for 2 1 and 2 days

Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird und 100 ml Benzol wird während 2 Stunden zumRoom temperature stirred. The reaction product is and 100 ml of benzene is for 2 hours to

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus etwa 250 ml 40 Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel imfiltered off, washed with water and refluxed from about 250 ml. The solvent is removed in

Benzol umkristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyan- Vakuum und kristallisiert den Rückstand zweimal ausBenzene recrystallized, 2-amino-5-cyano-vacuum and the residue crystallized twice

2'-fluor-benzophenon in Form feiner gelber Nadeln Aceton—Hexan, wobei man Kristalle von2-Acetamido-2'-fluoro-benzophenone in the form of fine yellow needles acetone-hexane, whereby crystals of 2-acetamido-

erhält, die nach Kristallisation aus Benzol bei 128 bis - 5-methyl-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunktobtained after crystallization from benzene at 128 bis - 5-methyl-2'-chlorobenzophenone from the melting point

129° schmelzen. Ausbeute: 25,45 g. 158° erhält. Ausbeute: 10,0 g.Melting 129 °. Yield: 25.45 g. 158 °. Yield: 10.0 g.

45 Eine Suspension von 10 g 2-Acetamido-5-methyl-45 A suspension of 10 g of 2-acetamido-5-methyl-

Beispiel 4 2'-chlorbenzophenon in 500 ml Wasser wird zumExample 4 2'-chlorobenzophenone in 500 ml of water is used for

Rückfluß erhitzt. In kleinen Anteilen und unterHeated to reflux. In small portions and under

13 g Bromacetylbromid werden bei 25° in eine lebhaftem Rühren versetzt man die zum Rückfluß13 g of bromoacetyl bromide are added to the reflux at 25 ° with vigorous stirring

Suspension von 13 g 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzo- erhitzte Mischung mit 10 g Kaliumpermanganat. DieSuspension of 13 g of 2-amino-5-cyano-2'-chloro-benzo-heated mixture with 10 g of potassium permanganate. the

phenon und 250 ml absoluten Äther eingetragen. Nach 50 Reaktionsmischung wird hierauf während weiterenphenone and 250 ml of absolute ether entered. After 50 reaction mixture is followed by further

vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung bei 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. DieWhen the addition is complete, the reaction mixture is kept at reflux temperature for 8 hours. the

Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Der heiße Reaktionsmischung wird durch DiatomeenerdeStirred at room temperature for 5 hours. The hot reaction mixture is replaced by diatomaceous earth

erhaltene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert, mit filtriert und das Filtrat mit 2N-Salzsäure angesäuert.The yellowish precipitate obtained is filtered off, filtered with and the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid.

Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mitWashed with water and dried in vacuo. After the white precipitate obtained is filtered off, with

zweimaliger Umkristallisation liefert der Rückstand 55 Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobeitwice recrystallization gives the residue 55 washed water and dried in vacuo, whereby

2-Bromacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom man 2-Acetamido-5-carboxy-2'-chlor-benzophenon2-Bromoacetamido-5-cyano-2'-chloro-benzophenone from the one 2-Acetamido-5-carboxy-2'-chloro-benzophenone

Schmelzpunkt 158 bis 159°. Ausbeute: 14,5 g. als weißes Pulver efMlt, das nach dreimaliger Kristalli-Melting point 158 to 159 °. Yield: 14.5 g. as a white powder, which after three crystallization

'14 g 2-Bromacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon sation aus Methylenchlorid—Äthanol bei 263 bis 265°14 g of 2-bromoacetamido-5-cyano-2'-chlorobenzophenone cation from methylene chloride-ethanol at 263 to 265 °

werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Es schmilzt. Ausbeute: 4,5 g.are added to 200 ml of liquid ammonia. It melts. Yield: 4.5 g.

bildet sich eine gelbe Lösung. Man läßt den Ammoniak 60 Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetamido-5-carboxyüber Nacht abdampfen und behandelt den kristalli- 2'-chlor-benzophenon, 50 ml Chloroform und. !«.ml sierten Rückstand mit Wasser und Chloroform. Die Triäthylamin wird in der Kälte mit 1,1 g Chlorkohlen-Chloroformschicht wird mit 2N-Salzsäure extrahiert säureäthylester behandelt. Die Reaktionsmischung und der saure Extrakt mit Natronlauge verdünnt, wird während 2 Stunden gerührt, worauf während worauf sich 2-Aminoacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzo- 65 einer Viertelstunde ein lebhafter Strom gasförmigen phenon als weißer Niederschlag abscheidet, der Ammoniaks eingeleitet wird. Die Reaktionsmischung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und getrocknet wird. Nach zweimaliger Umkristallisation sodann zur Lösung des Niederschlages mit weiterema yellow solution forms. The ammonia is allowed to pass over a solution of 3.2 g of 2-acetamido-5-carboxy Evaporate overnight and treat the crystalline 2'-chloro-benzophenone, 50 ml of chloroform and. ! «. Ml sated residue with water and chloroform. The triethylamine is in the cold with 1.1 g of chlorocarbon-chloroform is extracted with 2N hydrochloric acid and treated with ethyl acetate. The reaction mixture and the acidic extract is diluted with sodium hydroxide solution, is stirred for 2 hours, whereupon during whereupon 2-aminoacetamido-5-cyano-2'-chloro-benzo-65 is a vigorous stream of gaseous form for a quarter of an hour phenone separates as a white precipitate, which ammonia is introduced. The reaction mixture filtered off, washed with water and kept in vacuo overnight at room temperature and is dried. After two recrystallization then to dissolve the precipitate with further

Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird mit 2N-Salzsäure, Wasser, 2N-Natronlauge und abermals mit Wasser gewaschen. Sie wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält weiße Kristalle von 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-chlor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Äthanol Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis 217° bildet. Ausbeute: 2,2 g.Added chloroform. The chloroform solution is with 2N hydrochloric acid, water, 2N sodium hydroxide solution and again washed with water. It is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Man receives white crystals of 2-acetamido-5-carbamyl-2'-chlorobenzophenone, which after crystallization from Ethanol forms prisms with a melting point of 216 to 217 °. Yield: 2.2 g.

6 ml Phosphoroxychlorid werden in eine auf 65° erhitzte Lösung von 5,9 g 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-chlor-benzophenon in 40 ml Äthylendichlorid eingetragen. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung während weiteren ll/z Stunden bei 65° gehalten. Hierauf gießt man auf Eis—Wasser. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.6 ml of phosphorus oxychloride are added to a solution, heated to 65 °, of 5.9 g of 2-acetamido-5-carbamyl-2'-chlorobenzophenone in 40 ml of ethylene dichloride. After complete addition the solution is kept for further l l / z hours at 65 °. Then it is poured onto ice — water. The organic layer is washed neutral with sodium bicarbonate solution and then dried over sodium sulfate.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein beinahe weißes kristallisiertes Produkt, das nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol weiße Nadeln von 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 153 bis 154° liefert. Ausbeute: 5,8 g.After evaporation of the solvent, an almost white crystallized product is obtained, which after twice recrystallization from methanol white needles of 2-acetamido-5-cyano-2'-chlorobenzophenone provides a melting point of 153 to 154 °. Yield: 5.8 g.

4,3 g 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon4.3 g of 2-acetamido-5-cyano-2'-chlorobenzophenone

werden in 70 ml auf 50° erwärmtem Methanol gelöst.are dissolved in 70 ml of methanol heated to 50 °.

Zu dieser heißen Lösung setzt man 25 ml 30°/0ige Natronlauge zu. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol, wobei man gelbliche Prismen von 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 151 bis 152° erhält. Ausbeute: 3,2 g.To this hot solution are added to 25 ml of 30 ° / 0 sodium hydroxide solution. The mixture is kept at room temperature for 3 hours and then diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from benzene, yellowish prisms of 2-amino-5-cyano-2'-chlorobenzophenone having a melting point of 151 ° to 152 °. Yield: 3.2 g.

Claims (4)

Patentansprüche:Patent claims: 1. T-Cyan-S-phenyl-l^-dihydro-S H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel1. T-Cyano-S-phenyl-1,4-dihydro-S H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives the general formula in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.in which R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R 1 is a hydrogen or a halogen atom, and their acid addition salts. 2. T-Cyan-l-methyl-S-phenyl-l ,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on. 2. T-Cyano-1-methyl-S-phenyl-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-one. 3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 3. A pharmaceutical preparation consisting of a compound according to claim 1 and usual pharmaceutical carriers and / or diluents. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel4. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one is a benzophenone derivative of the general formula
DE19621445858 1961-03-20 1962-03-17 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4benzodiazepin-2-one derivatives Expired DE1445858C3 (en)

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