DE1445858A1 - Process for the preparation of benzodiazepine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of benzodiazepine derivativesInfo
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Description
,RAH 4008/25 A k, RAH 4008/25 A k
P. Mottmaaa-I» Seche & Ca. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)P. Mottmaaa-I » Seche & Ca. Aktiengesellschaft. Basel, Switzerland)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lenzodiazepin-Berivaten* der allgemeinen FormelThe present invention relates to a method for Production of lenzodiazepine derivatives * of the general formula
(D ,(D,
worin R -and Rj. Wasserstoff oder Alkyl, Rg» B5 und R4
Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hitro,
Triflaormethyl, Carboacy, Garbalkoaqr, Carbaa^rl oder
Gyan bedeuten, wobei mindestens eines der mit R2» R3
und R4 bezeichneten Radikale eine Carboxy, Carbalkoxy, Carbamyl"oder Gyangruppe ist,
und Säureadddtionssalze dieser Verbindungen.where R -and Rj. hydrogen or alkyl, Rg »B5 and R4 hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, triflaormethyl, carboacy, Garbalkoaqr, Carbaa ^ rl or Gyan, where at least one of those with R2» R3 and R4 designated radical is a carboxy, carbalkoxy, carbamyl "or gyan group,
and acid addition salts of these compounds.
Zii/Og/ron
Goil.lati/Zü ·
2.3.62·.Zii / Og / ron
Goil.lati / Zü ·
2.3.62.
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-2 - Τ«5858-2 - Τ «5858
Eine, spezielle Äusfiihrungsf orm der vorliegenden Si*- " findung betrifft die Herstellung von Verbindungen der vorstehenden Formel Ir worin Ä2» a3 "0^ % Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Al&ylthio, Nitro, Triflnormethyl cdsr Cyan bedeuten, wobei mindestens einer dieser Stibstituenten R2» E3 und R4 eine Cyangruppe ist und vorhandene Alkylradikale niedere Alkylgruppen sind. Eine weitere Ausführungsform betrifft die Herstellung von solchen Verbindungen, worin R2 Wasserstoff oder Halogen, Sj eine Carboxy, Garbalkoxy, Carbamyl oder Cyangruppe in 7-Stellung und R4 Wasserstoff bedeuten und vorhandene Alkylradikale niedere Alkylradikale sind.A special embodiment of the present invention relates to the preparation of compounds of the above formula I r in which A 2 a 3 " 0 ^ % hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, Al & ylthio, nitro, trifinormethyl cdsr is cyano, where at least one of these substituents R2 »E3 and R4 is a cyano group and any alkyl radicals present are lower alkyl groups. Another embodiment relates to the preparation of compounds in which R2 is hydrogen or halogen, Sj is a carboxy, carbalkoxy, carbamyl or cyano group in the 7-position and R4 is hydrogen and any alkyl radicals present are lower alkyl radicals.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich sowohl auf geradkettig als auch auf verzweigte Kohlenwasserstoff radikale, wie z.B. Methyl,. Aethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck Carbalkoxy bezieht sich auf veresterte Carboxyradikale, wie S5.B» Carbomethoxy, Carboäthoxy und dergleichen»The term alkyl refers to both straight chain as well as branched hydrocarbon radicals, e.g. Methyl,. Ethyl, propyl, isopropyl and the like. The expression Carbalkoxy refers to esterified carboxy radicals, like S5.B »Carbomethoxy, Carboethoxy and the like»
Die Verbindungen der vorstehenden Formel I sind basisch und bilden Säureadditionsalze mit medizinisch verwendbaren Säuren, und zwar sowohl mit organischen alä auch mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsul-, fonsäure:, Fumarsäure:, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisen-, Essigsäure, und^ dergleichen. ' ,The compounds of the above formula I are basic and form acid addition salts with medicinally useful ones Acids, both with organic and inorganic acids, such as nitric acid, sulfuric acid, Hydrochloric acid, hydrobromic acid, p-toluenesul-, fonsäure :, fumaric acid :, succinic acid, maleic acid, formic, Acetic acid, and ^ the like. ',
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht 9 098 03/1111 The method according to the present invention consists of 9 098 03/1111
darin, dass man ein Senzdjphenonderivat der allgemeinen Formelin being a Senzdjphenonderivat of the general formula
(II),(II),
Bit einer oc-lminosäure der allgemeinen FormelBit of an oc-amino acid of the general formula
t1 t 1
(in),(in),
oder einem Ester davon umsetzt oder dass man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formelor an ester thereof or that this benzophenone derivative is reacted with a haloacyl halide of the general formula
9i9i
Hmlogen-CO-GH-Halogen (IV),Hmlogen-CO-GH-Halogen (IV),
umsetzt und das gebildete Halogenacylamido-benzophenon-Derivat mit Ammoniak behandelt und dass man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditiönsealz überführt . ,is reacted and the haloacylamido-benzophenone derivative formed is treated with ammonia and that, if desired, the reaction product obtained is converted into an acid addition salt. ,
Die Reaktion zwischen de« a-Jtoxfceraopbenon und der a-lminosäure wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Fyridi«i, Dimethylformamid oder dergleichen durchgeführt. Bs ist auch vorteilhaft, eines der vorhandenen Materialien in Form einesThe Reaction Between De «a-Oxfceraopbenone And The A-Imino Acid is preferably in a solvent such as Fyridi «i, Dimethylformamide or the like. Bs is too advantageous to use one of the existing materials in the form of a
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Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, wie z.B. Glycinhydrochlorid, G-lycinäthylesterhydrochchlorid, Alaninhydrochlorid, Pyridinhydrochlorid, und dergleichen.Salt of a strong organic or inorganic acid to use, such as glycine hydrochloride, glycine ethyl ester hydrochloride, Alanine hydrochloride, pyridine hydrochloride, and like that.
Beispiele für im erfindungsgemäsaen Verfahren verwendete Halogenacylhalogenide sind Bromacetylbromid, co-Brompropionylbromid, Chloracetylchlorid oder dergleichen. Die Umsetzung eines Halogenacylamidobenzophenons mit Ammoniak verläuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetämidobehzophenonderivat, das manchmal isoliert werden kann. Dieses letztere Derivat cyclisiert unter der Einwirkung'von Hitze. Vom praktischen Standpunkt aus ist es sehr zweckmässig, alkoholischen Ammoniak zu verwenden} man kann jedoch auch andere Ammoniaklösungen und flüssigen Ammoniak verwenden.Examples of haloacyl halides used in the process according to the invention are bromoacetyl bromide, co-bromopropionyl bromide, Chloroacetyl chloride or the like. The reaction of a haloacylamidobenzophenone with ammonia takes place via an intermediate aminoacetämidobehzophenonderivat, that can sometimes be isolated. This latter derivative cyclizes under the action of heat. From a practical standpoint, it is very convenient to be alcoholic To use ammonia} but other ammonia solutions can also be used and use liquid ammonia.
Einige der mit Rg, R3 u&d- % i-n Forme! I bezeichneten Radikale können-ineinander umgewandelt werden. Eine Carboxygruppe kann unter Bildung einer.Carbalkoxygruppe verestert werden, ζ»B. durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines neuen Katalysators, wie p-Toluolsulfosäureo Verbindungen mit Carboxygruppen können in solche mit Carbamy!gruppen übergeführt werden,■ Z0B0 durch Dehydratisierung eines Ammoniumsalzes der Carbonsäure oder durch Behandlung des Säurechlorides oder des gemischten Anhydrides mit Ammoniak«, Geeignete gemischte Anhydride Z0Bc, sind diejenigen, die fturch Umsatz mit einem Chlorkohlensäureester gewonnen wurden. Verbindungen mit CarbalkoxygruppenSome of the forms with Rg, R 3 u & d- % i- n ! Radicals designated I can be converted into one another. A carboxy group can be esterified to form a carbalkoxy group, ζ »B. by treatment with a suitable alcohol, preferably in the presence of a new catalyst, such as p-toluenesulfonic acid o compounds with carboxy groups can be converted into those with carbamyl groups, ■ Z 0 B 0 by dehydrating an ammonium salt of the carboxylic acid or by treating the acid chloride or the mixed anhydrides with ammonia, suitable mixed anhydrides Z 0 Bc, are those obtained by reaction with a chlorocarbonic acid ester. Compounds with carbalkoxy groups
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geben nach Behandlung mit Ammoniak ebenfalls die entsprechenden Carbamylderivate. Diese letzteren können durch Dehydratisierung in Cyanverbindungen übergeführt werden, z.B0 durch Behandlung mit Phosphoroxychiorid» Die in diesem Abschnitt erwähnten Umwandlungen können alle oder teilweise an einer beliebigen Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens vorgenommen werden.give the corresponding carbamyl derivatives after treatment with ammonia. This latter can be by dehydration in cyanogen compounds transformed, for example by treatment with 0 Phosphoroxychiorid "mentioned in this section may be partially conversions of the inventive method used to make all or at any stage.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können in 1-Stellung alkyliert werden, z„B„ durch Bildung des Natriumderivates mit einem Hatriumalkoholat, wie Uatriummethanolat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und Umsetzung des erhaltenen Fatriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in ejnam inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid .Compounds of the general formula I in which R is hydrogen can be alkylated in the 1-position, for example "B" by forming the sodium derivative with a sodium alcoholate, such as sodium methoxide, in an inert solvent such as Toluene, and reaction of the sodium derivative obtained with a dialkyl sulfate or an alkyl halide in ejnam inert Solvents such as a hydrocarbon or dimethylformamide .
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Carboxy-2-aminobenzophenone können aus dem entsprechenden Methyl-2-aminobenzophenon erhalten werden« Diese Verbindung kann unter Bildung von Methyl-2-acetamido-benzophenon acyliert werden» Letztere liefert nach Oxydation ein Carboxy-2-acetamido-benzophenon, welches durch Hydrolyse in das erwünschte Garboxy-2-amino-benzophenon umgewandelt wird.The carboxy-2-aminobenzophenones used as starting material can be obtained from the corresponding methyl-2-aminobenzophenone «This compound can be acylated to form methyl-2-acetamido-benzophenone» After oxidation, the latter gives a carboxy-2-acetamido-benzophenone, which by hydrolysis into the desired carboxy-2-aminobenzophenone is converted.
Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäss Formel I haben wertvolle medizinische Eigenschaften und können als Sedative, Tranquilizert Söiekelrelaxantien und Anticonvulsiva verwendetThe new benzodiazepine derivatives according to formula I have valuable medicinal properties and can be used as sedatives, tranquilizers t Söiekelrelaxantien and anticonvulsants used
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werden« Besondersbevorzugt sind Verbindungen der Formel Σ, : •worin R3 eine Cyangruppe in der 7-Stellung bedeutete .Si«-- können entweder in Form der Base oder Säureadditionssalze verabreicht werden» Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z„B0 in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung· finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral« Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten . ■ Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalk jlenglykole, Vaseline, usw* enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zVBV als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger: Form, 2.B0 ale Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen . Gegebenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder ' enthalten HÜfsstoffe, wie Eonservierungs-, Stabilisierungs-, Ketz- oder Jtoulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmo— tischen Druckes oder Puffer, Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten„be "Particularly preferred are compounds of the formula Σ: • wherein R3 is a cyano group in the 7-position meant .Si" - can be administered either in the form of the base or acid addition salts "The process products can be used as remedies" B z 0 of pharmaceutical in the form of preparations Use which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert suitable for enteral or parenteral administration. ■ Contain carrier material such as water, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. *. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, 2.B 0 all solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, heretics or additives, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren ohne dieses zu beschränken,, Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegebene The following examples illustrate that according to the invention Procedure without limitation, All temperatures are given in degrees Celsius
Belsiaiel 1 ; \ _ .■ .Belsiaiel 1; \ _. ■.
Bine Mischung aus 170 g S-Amino-i-fflethyl-benzophenoa, 300 ml BssigsaTarsaahyfirid uad 600 ml Benzol wird gerufertA mixture of 170 g S-Amino-i-fflethyl-benzophenoa, 300 ml of BssigsaTarsaahyfirid and 600 ml of benzene are called out
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■und während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt» Die Reaktions— mischung wird hierauf in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abgenutscht und mit Aether gewaschen0 Man erhält S-Acetamido-S-methyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 154-155".■ and heated for 2 hours at reflux "The reaction mixture is then cooled in an ice bath and the precipitate filtered off under suction and washed with ether to give 0 S-acetamido-S-methyl-benzophenone of melting point 154-155".
Im Verlaufe von 30 Minuten werden 71 g Kaliumpermanganat in kleinen Anteilen zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Mischung von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon und 2,5 1 Wasser zugesetzte Die erhaltene Mischung, welche Ausgangsmaterial, das Oxydationsprcdukt und Mangandioxyd enthält, lässt man während weiteren 2 Stunden, am Rückfluss kochen« Hierauf wird durch ein Filterhilfsmittel heiss filtriert,, Das klare Flltrat wird mit etwa 100 ml 5h Salzsäure angesäuert und im Kühlschrank über Sacht gekühlt« Das ausgeschiedene 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und während 12 Stunden bei 50° im Vakuum getrocknet» Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 211°.In the course of 30 minutes, 71 g of potassium permanganate are added in small portions to a stirred and refluxed mixture of 50 g of 2-acetamido-5-methyl-benzophenone and 2.5 1 of water added. The mixture obtained, which contains the starting material, the oxidation product and manganese dioxide is allowed to reflux for a further 2 hours filtered hot, the clear filtrate is with about 100 ml for 5h Hydrochloric acid acidified and chilled over softly in the refrigerator «The excreted 2-acetamido-5-carboxy-benzophenone is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 50 ° for 12 hours »after crystallization Ethanol, pale yellow needles with a melting point of 211 ° are obtained.
Eine Mischung von 40 g 2-Acetamido-5~carboxy-benzophenon, 400 ml absolutem Methanol und 8 g p-Ioluolsulfosäure wird während 24 Stundem am Rückfluss erhitzte Noch im heissen Zustand wird 1/4 des Lösungsmittel abgedampft, wobei 2-Amino-5-carboiaethoxy-benzophenon ausfällt*, Man kühlt über Nacht auf 0°, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit kaltem «Aether und trocknet im Vakuum bei 60° „ Nach Eristal-A mixture of 40 g of 2-acetamido-5-carboxy-benzophenone, 400 ml of absolute methanol and 8 g of p-ioluenesulfonic acid is refluxed for 24 hours. While still hot, 1/4 of the solvent is evaporated off, whereby 2-Amino-5-carboiaethoxy-benzophenone precipitates *, one cools overnight at 0 °, the precipitate is filtered off and washed with cold «ether and dry in a vacuum at 60 °" According to Eristal-
Ö09803/1111 SAO ORIGINALÖ09803 / 1111 SAO ORIGINAL
lisation aus Aethanol erhält man Prismen vom Schmelzpunkt 173-174°. . 'lization from ethanol gives prisms from the melting point 173-174 °. . '
Eine Lösung von 7»8 ml Bromacetylbromid in 20 ml Diöxan wird während 30 Minuten in Portionen zu einer Lösung von 20,4 g 2-Amino-5-carbomethoxy-benzophenon in 200 ml Dioxan zugestzt, wobei man die Lösung bei etwa 20° hält. Hierauf versetzt man mit 20 ml 3n Natronlauge im Verlaufe von 1 Stunde* Die Reaktionsmisehung wird nach Stehen über Facht mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 50 ml eingeengt. Hierauf versetzt man mit 100 ml Benzol und engt die erhaltene. Lösung auf etwa 100 ml ein. Diese-Lösung wird hierauf über Nacht bei 0° stehen gelassen und sodann filtriert. Das ausgeschiedene Produkt wird aus-Aceton kristallisiert, wobei man schwach gelbe Nadeln von 2-Bromoacetamido-5-carbomethoxy-behzophenon Vom Schmelzpunkt 151—152° erhält„A solution of 7 »8 ml of bromoacetyl bromide in 20 ml of Diöxan is added in portions over 30 minutes to a solution of 20.4 g of 2-amino-5-carbomethoxy-benzophenone in 200 ml of dioxane added, keeping the solution at about 20 °. 20 ml of 3N sodium hydroxide solution are then added over the course of 1 hour * The reaction mixture is mixed with ether after standing over a compartment extracted. The ether layer is washed four times with water, dried over sodium sulfate and concentrated to about 50 ml. 100 ml of benzene are then added and the mixture is concentrated the received. Solution to about 100 ml. This solution will then left to stand overnight at 0 ° and then filtered. The precipitated product is crystallized from acetone, being pale yellow needles of 2-bromoacetamido-5-carbomethoxy-behzophenone With a melting point of 151-152 °, "
5g 2-Bromoacetamido-5-caΓbomethoxy-benzophenon werden während 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 100 ml einer 40^6-igen Lösung von Ammoniak in Methanol umgesetzt,, Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie an aktiviertem Aluminiumoxyd (25^fächeMenge), welches 6# Wasser enthält, gereinigt» Nach Eluieren mit Benzol und sodann mit AetÄer zur iBliminierung von Verunreinigungen, erhält man durch Eluieren mit Aceton S-Phenyl-TT-carbömethoxy-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Nach Kristallisation aus5g of 2-bromoacetamido-5-caΓbomethoxy-benzophenone are reacted for 20 hours at room temperature with 100 ml of a 40 ^ 6 solution of ammonia in methanol Contains 6 # water, purified. After eluting with benzene and then with ether to eliminate impurities, eluting with acetone gives S-phenyl-TT-carbomethoxy-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one. After crystallization from
Methanol bildet das Produkt Prismen, die bei 219-220° schmelzen·Methanol forms the product prisms that melt at 219-220 °
'90 9 8 03/111 1 ;'90 9 8 03/111 1;
4,275 g 5-Phenyl-7-carbomethpagr-^^4-benzodiazepin-2(lH)-on werden unter Erwärmung in einer Mischung von 43 ml Dioxan und 43 ml Aethylenglykol gelöst. Nach dem Kühlen auf 20° versetzt man mit 86 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung (£>85£ Ammoniumhydroxyd in Wasser) und lässt die erhaltene Lösung während 8 Tagen bei Raumtemperatur stehen„ . Die Lösung wird herauf filtriert und der erhaltene Niederschlag mit Methanol und Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält S-Phenyl-T-carbamyl-^H-l^-benzodiazepin-2(lH)-on vpm Schmelzpunkt 268-271° (Zers.).4.275 g of 5-phenyl-7-carbomethpagr - ^^ 4-benzodiazepin-2 (lH) -one are heated in a mixture of 43 ml of dioxane and 43 ml of ethylene glycol dissolved. After cooling to 20 °, 86 ml of a concentrated aqueous ammonia solution are added (£> 85 £ ammonium hydroxide in water) and leaves the obtained Stand the solution for 8 days at room temperature. The solution is filtered up and the precipitate obtained is washed with methanol and ether and dried in vacuo. S-phenyl-T-carbamyl- ^ H-l ^ -benzodiazepin-2 (lH) -one is obtained vpm melting point 268-271 ° (decomp.).
42,5 g 2-Acetamido-5~carboxy-benzophenon werden in 700 ml Chloroform gelöst, welches 15 g Triäthylamin enthält» Diese Lösung wird in der Kälte tropfenweise mit 16 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden gerührt, worauf man in der Kälte gasförmigen Ammoniak einleitet. Die Reaktionsmischung wird hierauf während 2 Tagen bei Raumtemperatur gehalten und hierauf filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und die Chloroformschicht zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das erhaltene wasserunlösliche Produkt aus Alkohol umkristallisiert f wobei man 2-Acetamido-5-carbamylbenzophenon vom Schmelzpunkt 207-208,5° erhält.42.5 g of 2-acetamido-5-carboxy-benzophenone are dissolved in 700 ml of chloroform which contains 15 g of triethylamine. 16 g of ethyl chlorocarbonate are added dropwise to this solution in the cold. The reaction mixture is stirred for 3 hours, after which gaseous ammonia is introduced in the cold. The reaction mixture is then kept at room temperature for 2 days and then filtered. The filtrate is acidified and the chloroform layer is evaporated to dryness. The residue is washed with water and the water-insoluble product obtained from alcohol recrystallized f to give 2-acetamido-5-carbamylbenzophenon of melting point 207 to 208.5 °.
43 β 2-Acetamido-5-carbamyl-benzophenon werden in 250 ml A^thylendichlprid gelöst." Diese Lösung wird tropfenweise bei ν ; 909803/111 I43 β 2-acetamido-5-carbamyl-benzophenone are dissolved in 250 ml of ethylene dichloride. "This solution is added dropwise at ν ; 909803/111 I.
ΰ 4 sä s s ΰ 4 sä ss
. 65° mit 33 ml Phqsphoroxychlorid versetzt, lian. friiitzt rtpcli weitere 2 Stunden auf 65°»wp'rauf die Reaktipnsmischung gekühlt und in ,600 ml einer !Mischung von Eis^un&iliasser gegps-. sen wird, DiB organisch© Schicht wird abgetrenni; und "bis zur Neutalität mit Wasser gewaschen. Hieraui trocknet man über Natriumsulfat und engt im Yakuum ein, wobei man rohes 2-Aeetamido-5-cyan-benzophenpn erhält, das filtriert und mit einer lisphung von Benzpl/Petrpläther (l|4| gewaschen wird» Durch Einengen des Filtrates zur Trockne erhält man zusätzliches ^eaktionsprpdukt.. 65 ° mixed with 33 ml of phosphorus oxychloride, lian. friiitzt rtpcli more The reaction mixture was cooled to 65 ° for 2 hours and poured into 600 ml of a mixture of ice and water. sen is, DiB organic © layer is separated; and "up to Neutrality washed with water. Hieraui is overdried Sodium sulfate and concentrated in a vacuum, crude 2-ethamido-5-cyano-benzophenpn is obtained, which is filtered and washed with a lisphung of Benzpl / Petrplether (l | 4 | through Concentration of the filtrate to dryness is also obtained ^ action product.
8r7 g S-AcetamidP-S-cyan-benzophenon. das man, wie vorstehend besehrieisen, durch^ Einengen des Filtrates erhält, werden iii 100 ial Methahol aufgenommen und noch im warmen Zustand mit 50 ml JO^iger Natronlauge behandelt» worauf sich fast unmittelbar ein kristallisierendes. Produkt ausscheidet» • Nachdem sich die Reaktipnsmischung durch Stehen während etwa 2-3 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das ; Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zxfeimal aus Alkohol kristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyan-benzophenon vom Schmelzpunkt 165,5-166,1° erhält.-8 r 7 g of S-acetamide P-S-cyano-benzophenone. which, as described above, is obtained by concentrating the filtrate, 100 ml of methanol are taken up and treated with 50 ml of sodium hydroxide solution while still warm, whereupon a crystallizing solution almost immediately forms. Product precipitates »• After the reaction mixture has cooled to room temperature by standing for about 2-3 hours, the ; The reaction product is filtered off, washed with water, dried and crystallized twice from alcohol, 2-amino-5-cyano-benzophenone having a melting point of 165.5-166.1 °.
5 g 2-Amino—5-cya&«benzophenQii . werden in einer Misphung von 100 ml Benzol und 100 ml Aether gelöst. Man versetzt sodann in der Kälte mit 2,7 g^Pyridin und 6,8 g Bromacetylbromid und lässt die-erhaltgMe'^eaktionsmischung über Nacht bei Raimtemperatur stehen. JSTach Zusatz eines tjeberschusses von Ouorwasserstoff ir Aei^ier wird -das Röaktionspr^eii^rilii^.5 g of 2-amino-5-cya & «benzophenQii. be in a misphung dissolved by 100 ml of benzene and 100 ml of ether. 2.7 g of pyridine and 6.8 g of bromoacetyl bromide are then added in the cold and leave the receiving mixture overnight stand at room temperature. JST after addition of a surplus Of hydrogen hydrogen in the egg, the Röaktionspr ^ eii ^ rilii ^.
,-9ö98ß37n>1 . tAD ORIGINAL, -9ö98ß37n> 1. tAD ORIGINAL
filtriert und mit Wasser gewaschen,, DurchEingengen der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktionsprodukt. Umkristallisation aus Methylenchlorid und Alkohol liefert 2-Bromacetamido-5-cyan-benzophenon vom Schmelzpunkt 144-145°.filtered and washed with water, by concentrating the mother liquor further reaction product is obtained. Recrystallization from methylene chloride and alcohol gives 2-bromoacetamido-5-cyano-benzophenone from a melting point of 144-145 °.
Eine lösung von 10,5 g 2-Bromacetamido-5-cyan~benz"o-phenon in 35 ml Dimethylformamid wird in 525 ml flüssigen Ammoniak geschüttet. Man lässt den Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid,, Das Reaktionsprodukt wird aus der Methylenchloridlösung in 10?S-ige Salzsäure übergeführt, die sodann mit natriumcarbonat alkalisch gestellt wird» Das Reaktionprodukt wird hierauf in Toluol und Methylenehlorid extrahiert. Nach Trocknen der erhaltenen Lösung wird das Methylenchlorid abdestilliert und die Toluollösung unter Verwendung eines Abscheiders zur Entfernung von Wasser über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Zu-A solution of 10.5 g of 2-bromoacetamido-5-cyano-benz "o-phenone in 35 ml of dimethylformamide is liquid in 525 ml Ammonia poured. The ammonia is allowed to evaporate and the residue is treated with water and methylene chloride ,, Das The reaction product is made from the methylene chloride solution in 10% strength Hydrochloric acid transferred, then with sodium carbonate is made alkaline »The reaction product is then extracted in toluene and methylene chloride. After drying the The resulting solution, the methylene chloride is distilled off and the toluene solution using a separator for removal refluxed by water overnight. Towards-
satz von Petroläther zur Toluollösung erhält man 5-Ehenyl-7-cyan-3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-on, das nach Kristallisation aus Mitromethan bei 253-255° schmilzt.Adding petroleum ether to the toluene solution gives 5-Ehenyl-7-cyano-3H-1,4-benzodiazepine ~ 2 (1H) -one, which melts after crystallization from mitromethane at 253-255 °.
3f5 g 5-Phenyl-7-cyan-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on werden in 47 ml methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, welche man aus 0,33 g Natrium erhält. Man versetzt mit 4f7 ml Methyl j odid und rührt hierauf die Reaktiönsmischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden. Das lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Durch Umkristallisation aus Benzol/Aether und nachfolgende Extraktion mit Aethdr allein erhält man l-Methyl-5-phenyl*7Hpyäno-3H-3yl·-b6El2D-3.5 g of 5-phenyl-7-cyano-3H-1,4-benzodiazepin-2 (lH) -one are dissolved in 47 ml of methanolic sodium methylate solution, which is obtained from 0.33 g of sodium. It is mixed with 4 f 7 ml methyl iodide and stirred for j then the Reaktiönsmischung at room temperature for 3 hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is treated with water. Recrystallization from benzene / ether and subsequent extraction with ethdr alone gives l-methyl-5-phenyl * 7Hpyano-3H-3yl -b6El2D-
909803/1 1 1 1909803/1 1 1 1
d3azep±^-2(lH)-on vom Schmelzpunkt 158-160° „·d3azep ± ^ -2 (lH) -one with a melting point of 158-160 ° „·
6,66 g 2~lmino-5-"Cyan-benaophenoii in 70 ml Pyridin und 1,5 g Piperidin werden mit 1192 g G-'lycinäthylesterhydrochlorid behandelt« Die Reaktionsmischung wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand zwischen Aether und Wasser ver— teilt wird „ Der Aetherextrakt wird unter Bildung von 2 Fraktioneneingedampft„ Die fraktion 2 besteht im wesentlichen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial, während die Fraktion nach Fmkristall,istion aus Methylenchlorid S-Phenyl-T'-eyän-3H-l?4-benzodiazepin-2(lH)^on-hydrochlorid liefert,, Hach mehreren TJmkristallisationsn aus Alkohol schmilzt das Pro~ dukt bei 238°' (2erso)e 6.66 g of 2 ~ imino-5- "cyan benaophenoii in 70 ml of pyridine and 1.5 g of piperidine are 11 9 2 g of G-treated'lycinäthylesterhydrochlorid" The reaction mixture is heated for 16 hours at reflux, then the solvent by Distillation is removed and the residue is distributed between ether and water. "The ether extract is evaporated to form 2 fractions." Fraction 2 consists essentially of recovered starting material, while the fraction, according to crystal, is composed of methylene chloride S-phenyl-T'-eyan -3H-l? 4-benzodiazepin-2 (lH) ^ one hydrochloride yields ,, Hach several TJmkristallisationsn from alcohol melts the pro ~ domestic product at 238 ° '(2ers o) e
• Beispiel 4 • Example 4
160 g o-Fluor-benzoylchlorid werden unter Rühren auf 110° erhitzte Sodann versetzt man im Verlaufe von etwa 30 Minuten mit.-47,2 g p-Toluidin0 Die erhaltene Reaktions- ' mischung wird sodann langsam auf 138° erhitzt und sodann mit 100 g Zinkchlorid im Verlaufe von etwa 30 Minuten versezto Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Temperatur allmählich im Verlaufe von 1 Stunde auf 225-230° gesteigert und dies© sodann 2 Stunden gehaltene Nachdem man , die Reaktionsmischung auf 100° abgekühlt hat, versetzt man160 g of o-fluoro-benzoyl chloride are added under stirring to 110 ° heated Then are added in the course of about 30 minutes mit.-47.2 g of p-toluidine 0 The reaction resulting 'mixture is then slowly heated to 138 ° and then treated with 100 g of zinc chloride added in the course of about 30 minutes To complete the reaction, the temperature is gradually increased over the course of 1 hour to 225-230 ° and this is then held for 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 100 °, it is added
9Ό98037 1 1 11 .:9Ό98037 1 1 11.:
langsam mit 800 ml heissem Wasser und hebest die heisse wässrige Lösung ab» Diese Extraktion mit heissem Wasser wird dreimal wiederholt» Der braune wasserunlösliche Rückstand wird durch Erhitzen am Rückfluss während 6 Stunden mit einer Mischung von 70 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 130 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert» Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit Aether und Petroläther extrahierte Die organische Schicht wird viermal mit Wasser, dreimal mit 3n Natronlauge und abermals dreimal mit Wasser gewaschen. Fach Trocknen über Natriumsulfat wird der organische Extrakt im "Vakuum eingeengt, wobei man rohes 2-Amino-5-methyl-2'-fluor—benzophenon erhält, welches nach Kristallisation aus Benzol/Hexan unter Bildung von gelben Nadeln kristallisiert, die bei 68,5-69,5° schmelzen»slowly with 800 ml of hot water and lift the hot one aqueous solution from »This extraction with hot water is repeated three times» The brown, water-insoluble residue is made by refluxing for 6 hours with a mixture of 70 ml of water and 100 ml of acetic acid and 130 ml of concentrated sulfuric acid hydrolyzed »The reaction mixture obtained is treated with ether and petroleum ether The organic layer is extracted four times with water, three times with 3N sodium hydroxide solution and again three times with water washed. Drying over sodium sulfate, the organic extract is concentrated in vacuo, leaving crude 2-amino-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone obtained, which after crystallization from benzene / hexane with the formation of yellow needles crystallized, which melt at 68.5-69.5 ° »
68,3 g des rohen 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenons und eine Mischung von 130 ml wasserfreiem Benzol 9 130 ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Pyridin werden während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt» Zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrides versetzt man mit 200 ml Methanol, was ein Kochen der Reaktionsmischung während mehreren Minuten verursacht. Nach Verdampfen eines Drittels der lösungsmittel wird die erhaltene Lösung über Nacht bei 0° gehalten» Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2-Aegfcamido-S-methyl^'-fluor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Benzol beinahe farblose Prismen vom Schmelzpunkt 162-163° bildet.68.3 g of the crude 2-amino-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone and a mixture of 130 ml of anhydrous benzene 9 130 ml of acetic anhydride and 130 ml of pyridine are heated on a steam bath for 2 hours »To destroy the excess acetic anhydride 200 ml of methanol are added, which causes the reaction mixture to boil for several minutes. After evaporation of a third of the solvents, the solution obtained is kept at 0 ° overnight. The precipitate formed is filtered off and washed with petroleum ether. After drying in vacuo, 2-aegfcamido-S-methyl ^ '- fluoro-benzophenone is obtained, which after crystallization from benzene forms almost colorless prisms with a melting point of 162-163 °.
9 09 803/ 1 1 119 09 803/1 1 11
Eine Suspension von 50 g 2-Acetamido-5~methyl-2l-£luorbenzophenon in einer Lösung von 50 mg Magnesiumsulfat in 2,5 Liter Wasser wird zum Rückfluss erhitzte Diese Suspension wird unter lebhaftem Rühren im Verlaufe von 5 Stunden mit 100 g Kaliumpermanganat versetzt. Geringe Schaumbildung tritt ein und das gesamte Reagens wird verbraucht „ Man lässt die braune.Suspension auf etwa 70° abkühlen und nutscht ab. Die letzten Spuren Mangandioxyd werden durch Filtration ohne Vakuum enfernto Nachdem das klare 'Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (Kongorot) angesäuert wird, bildet sich ein voluminöser Fiederschlag von 2-Acetamido-5--carboxy-29-fluor-benzophenon. Dieser wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 70° getrocknet» DurchA suspension of 50 g of 2-acetamido-5-methyl-2 l -luorbenzophenone in a solution of 50 mg of magnesium sulfate in 2.5 liters of water is heated to reflux. This suspension is mixed with 100 g of potassium permanganate over the course of 5 hours with vigorous stirring offset. Little foaming occurs and all of the reagent is used up. "The brown. Suspension is allowed to cool to about 70 ° and suction filtered. The last traces of manganese dioxide are removed by filtration without vacuum. After the clear filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid (Congo red), a voluminous precipitate of 2-acetamido-5-carboxy-2 9 -fluoro-benzophenone forms. This is filtered off, washed thoroughly with water and dried in a vacuum oven at 70 ° »by
Kristallisation aus Methanol erhält man farblose Fädeln vom Schmelzpunkt 251-252°. ·Crystallization from methanol gives colorless threads from Melting point 251-252 °. ·
30,1 g ^-Acetamido-S-carboxy-SNfluor-benzophenon werden in 400 ml Chloroform gelöst, das 11 g Triäthylamin enthält. Diese Lösung wird unter Rühren iin Verlaufe von 1 Sturde bei 0-5° mit einer Lösung von 12 g Chlorkohlensäureäthylester in 50 ml Chloroform versetzt. Die Reaktionsmisehung wird hierauf während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt9 worauf man bei 0-5° gasförmigen Ammoniak einleiteto Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur über Facht gerührt» Bs bildet sich ein Fiederschlag von 2-AcetamIdo->5-oarbamyl-2'-fluor-benzophenon, der abfiltriert, "nit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet wird0 Da-s Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und in 3 Anteilen mit insgesamt 300 ml30.1 g of ^ -acetamido-S-carboxy-SNfluoro-benzophenone are dissolved in 400 ml of chloroform which contains 11 g of triethylamine. A solution of 12 g of ethyl chlorocarbonate in 50 ml of chloroform is added to this solution while stirring in the course of 1 hour at 0-5 °. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at room temperature 9 whereupon gaseous ammonia is passed in at 0-5 ° o The mixture obtained is stirred at room temperature over fold. fluoro-benzophenone, which is filtered off, 'washed nit water and vacuum dried at 60 ° is 0-s As filtrate is extracted with chloroform, and in 3 portions with a total of 300 ml
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In Natronlauge und hierauf mil; Wasser gewascheno Der Chloroformextrakt wird jhierauf über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft,· wobei man eine zusätzliche Menge von 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-f luor-benzophenon erhält, das nach Kristallisation aus Aethanol farblose hexagonale Plätchen vom Schmelzpunkt 221-222° bildet.,In caustic soda and then mil; Water washed o The chloroform extract is jhierauf evaporated dried over sodium sulfate and concentrated to dryness, · wherein one, an additional amount of 2-acetamido-5-carbamyl-2'-f luor-benzophenone obtained colorless after crystallization from ethanol hexagonal Plätchen a melting point of 221 -222 ° forms.,
line Suspension von 58,09 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon, 380 ml Aethylendichlorid und 38 ml Hios- · phoroxychlorid wird während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzte Die erhaltene lösung wird gekühlt und in 700 ml Eis und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser tod In natronlauge und Wasser gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft,» Das rohe Produkt wird aus Methanol kristallisiert, worauf man feine schwach-gelbe Nadeln von 2-Acetamido-5-cyan-2'-fluor-benzophenon vom Schmelzpunkt 144-145° erhält»line suspension of 58.09 2-acetamido-5-carbamyl-2'-fluoro-benzophenone, 380 ml of ethylene dichloride and 38 ml of Hios- phosphorus oxychloride is refluxed for 5 hours The resulting solution is cooled and poured into 700 ml of ice and water. The organic layer is separated with Water to death Washed in sodium hydroxide solution and water, then over Sodium sulfate dried and evaporated to dryness in a vacuum, » The crude product is crystallized from methanol, whereupon fine pale yellow needles of 2-acetamido-5-cyano-2'-fluoro-benzophenone obtained from the melting point 144-145 ° »
Eine Suspension von 33»3 g dieses 2-A.cetamido-5-cyan-2l-fluor-benzophenonsin 333 ml Methanol und 120 ml 3n Natronlauge wird während 2\ Tagen bei Raumtemperatur gerührt» Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus etwa 250 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 2-Amino-5-eyan-2f -fluor-benzophenon in Form feiner gelber Nadeln erhält, die nach Kristallisation aus Benzol bei 128-129° schmelzen»A suspension of 33 »3 g of this 2-A.cetamido-5-cyano-2 l -fluoro-benzophenone 333 ml of methanol and 120 ml of 3N sodium hydroxide solution is stirred for 2 \ days at room temperature recrystallized from about 250 ml of benzene, whereby 2-amino-5-eyan-2 f -fluoro-benzophenone is obtained in the form of fine yellow needles, which melt at 128-129 ° after crystallization from benzene »
Eine Lösung von 12 g 2-Amino-5-cyan-2!-fluor-benzophenon QnQftn3/ 1111A solution of 12 g of 2-amino-5-cyano-2 ! -fluorobenzophenone QnQftn3 / 1111
in 200 ml wasserfreiem Aethers der 3,96-g Pyridin enthält, wird bei 0° mit 11,2 g Bromacetylbromid in 50 ml wasserfreiem1 Aether behandelt« Die erhaltene Suspension wird während £ Stunde bei Ö° und während 3 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton Kühlers,mit etwa 100 ml flüssigem Ammoniak versetzt„· Nach dem Rühren während 3 Stunden am Rückfluss wird der Trockeneiskühler durch einen.üblichen Kühler ersetzt und der Ammoniak über Nacht abdampfen gelasseno Sodann versetzt man mit 100 ml Wasser und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperaturβ Man filtriert unlösliches Material ab und wäscht mit Wasser und- Aether„ Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ein braunes festes Material, das nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol rosafarbige Mikrokrlstalle liefert. Diese werden während 30 Minuten in einem offenen Reaktionsgefäss auf 170° erhitzte Nach dem Kühlen erhält man ein braunes Material, das dreimal mit Methanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert wird. Man erhält farblose Nadeln von 5-(2~i1luor-phenyl)-7-Qyein-3H-li:4-benzodiazepin-2(lH)-on vom Schmelzpunkt 239-240°e in 200 ml of anhydrous ether s of 3.96 g of pyridine-containing, is anhydrous ether 1 treated at 0 ° with 11.2 g of bromoacetyl bromide in 50 ml "The resulting suspension is stirred for £ hour at east ° and for 3 hours at temperature tree . Thereafter, the reaction mixture using is a dry ice-acetone condenser, with about 100 ml of liquid ammonia "· added After stirring for 3 hours at reflux the dry ice condenser is replaced by einen.üblichen condenser and the ammonia overnight allowed to evaporate o Then offset one with 100 ml water and the reaction mixture stirred for 1 hour at room temperature β is filtered insoluble material and washed with water and-ether "after drying in vacuo to obtain a brown solid material, the pink color after crystallisation from a mixture of methylene chloride and benzene Microcrystalline supplies. These are heated to 170 ° in an open reaction vessel for 30 minutes. After cooling, a brown material is obtained which is crystallized three times with methanol using activated charcoal. Colorless needles of 5- (2 ~ 1 luoro-phenyl) -7-Qyein-3H-1 i : 4-benzodiazepin-2 (1H) -one with a melting point of 239-240 ° e are obtained
Beispiel 5 '■ ,. 'Example 5 '■,. '
39 g o-Ghior-beDaoylchlorid werden auf 110° erwärmt und sodann unter Rühren mit, 10,7 p-Toluidin versetzt β Die Reaktionsmischung wird auf 182° erhitzt und sodann mit 20, g . . ' wasserfreiem Zinkchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung39 g o-Ghior-beDaoylchlorid are heated to 110 ° and then with stirring, 10.7 p-toluidine was added β The reaction mixture is heated to 182 ° and then treated with 20 g. . 'Added to anhydrous zinc chloride. The reaction mixture
'909803/11 11'909803/11 11
wird auf 2200 erhitzt und bei dieser Temperatur während einer weiteren Stunde gehalten«. Hach Kühlen auf 130° versetzt man mit 200 ml Wasser und lässt die Reaktionsmischung unter lebhaftem Rühren während 5 Minuten am Rückfluss kochen» Die heisse Wasserschicht wird dekantiert und dieser Vorgang dreimal "wiederholt.is heated to 2200 and at this temperature for a held for another hour «. After cooling to 130 °, it is added with 200 ml of water and let the reaction mixture reflux for 5 minutes while stirring vigorously hot water layer is decanted and this process three times "repeated.
Der wasserunlösliche Rückstand wird hierauf während 10 Stunden mit einer Mischung von 25 ml Wasser, 35 ml Essigsäure und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure zum Rückfluss erhitzt«, Die erhaltene dunkle Lösung wird gekühlt, in Eiswasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit 2n Natronlauge geschüttelt,, Durch Einengen der dunklen Aetherlösung erhält man 2-Amino-5-methyl^-2*-chlor-benzophenon als gelbes OeI, das nach dreimaliger Kristallisation aus Hexan bei 106-107° schmilzt„The water-insoluble residue is then treated with a mixture of 25 ml of water and 35 ml of acetic acid for 10 hours and 50 ml of concentrated sulfuric acid heated to reflux «, The dark solution obtained is cooled in ice water poured and the reaction product extracted with ether. The ether solution is shaken with 2N sodium hydroxide solution. Concentration of the dark ethereal solution gives 2-amino-5-methyl ^ -2 * -chlorobenzophenone as a yellow oil which, after three crystallization from hexane, melts at 106-107 ° "
Eine Mischung von 10 g 2-Amino-5-methyl-2'-ehlor-benzophenon, 10 ml Essigsäureanhydrid, 5 ml Pyridin und 100 ml Benzol wird während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert don Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan, wobei man Kristalle von 2-Acetamido-5-methyl-2'-ehlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 158° erhält.A mixture of 10 g of 2-amino-5-methyl-2'-chloro-benzophenone, 10 ml of acetic anhydride, 5 ml of pyridine and 100 ml of benzene are refluxed for 2 hours. Man removes the solvent in vacuo and crystallizes don Residue twice from acetone / hexane, crystals of 2-Acetamido-5-methyl-2'-chlorobenzophenone of melting point 158 °.
Bine Suspension von 10 g 2-Acetamido-5-methyl-2'-chlorbenzophenon in 5QO ml Wasser wird zum Rückfluss erhitzt» In kleinen Anteilen und unter lebhaftem Rühren versetzt man dieA suspension of 10 g of 2-acetamido-5-methyl-2'-chlorobenzophenone in 5QO ml of water is heated to reflux »In Add small portions and stir vigorously
9 0 9.803/1 ii 19 0 9.803 / 1 ii 1
zum Rückfluss erhitzte Mischung mit 10 g Kaliumpermänganat. Die Reaktionsmischung wird hierauf während weiteren 8 Stunden bei Ruckflusstemperatur gehalten. Die heisse Reaktionsmischung wird durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat mit 2 η Salzsäure, angesäuert."Der erhaltene weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2-Acetamido-5-earboxy--2l-chlor-benzophenpn als weisses Pulver erhält, das nach dreimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol bei 263-265° schmilzt.mixture heated to reflux with 10 g of potassium permanate. The reaction mixture is then kept at the reflux temperature for a further 8 hours. The hot reaction mixture is filtered through diatomaceous earth and the filtrate is acidified with 2 η hydrochloric acid. "The white precipitate obtained is filtered off, washed with water and dried in vacuo, 2-acetamido-5-earboxy - 2 l -chlor- benzophenpn is obtained as a white powder which, after three crystallizations from methylene chloride / ethanol, melts at 263-265 °.
* λ * λ
Eine Lösung von 3»2 g 2-Acetamido-5-carboxy-2'-chlorbenzophenon, 50 ml (Jhloroform und 1 ml Triäthylamin wird in der Kälte mit 1,1 g Chlorkohlensäureäthylester behandelt. Die Reaktionsmischung wird, währ end 2 Stunden gerührt, worauf während einer ,Tiertelstunde ein lebhafter Ström gasförmigen Ammoniaks eingeleitet wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und sodann zur lösung des Niederschlages mit weitem Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird mit 2 η Salzsäure/ Wasser, 2 η Natronlauge und abermals mit Wasser gewaschen. Sie wird hierauf über Natriumsulfat getrochnet und zur Trockne eingedampft. Man erhält weisse Kristalle von 2-Acetamido-5-earbamyl^'-chlor-benzophenon, das.nach Kristallisation aus , Aethanol Prismen vom Schmelzpunkt 216-217° bildet.A solution of 3 »2 g of 2-acetamido-5-carboxy-2'-chlorobenzophenone, 50 ml (chloroform and 1 ml triethylamine is in treated the cold with 1.1 g of ethyl chlorocarbonate. The reaction mixture is stirred for 2 hours, whereupon a brisk stream of gaseous ammonia is introduced for a quarter of an hour. The reaction mixture is kept overnight at room temperature and then to solution of the precipitate mixed with additional chloroform. The chloroform solution is with 2 η hydrochloric acid / water, 2 η Sodium hydroxide solution and washed again with water. she will then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. White crystals of 2-acetamido-5-earbamyl ^ '- chlorobenzophenone are obtained, das.after crystallization, ethanol forms prisms with a melting point of 216-217 °.
61. ml Phosphoroxyehlorid werden in eine auf 65° erhitzte lösung von 5,9 g ^-Acetamido-S-carbamyl^'-chlor-benzophenon6 1 . ml of phosphorus oxychloride are in a solution heated to 65 ° of 5.9 g of ^ -Acetamido-S-carbamyl ^ '- chlorobenzophenone
909803/1111909803/1111
in 40 ial Aethylendichlorid eingetragen. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung während weiteren 1^· Stunden "bei 65° gehalten. Hierauf giesst man auf Eis/Wasser. Die organische Schicht wird mit . ITätriTuBbicarbonatlösung neutral gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein beinahe weisses kristallisiertes Produkt» das nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol weisse Nadeln von 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor—benaophenoa vom Schmelzpunkt 153-154° liefert.entered in 40 ial of ethylene dichloride. After complete Addition is the solution for a further 1 ^ · hours "at 65 ° held. This is then poured onto ice / water. The organic layer is made with. ITätriTuBbicarbonatlösung washed neutral and then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, an almost white crystallized product is obtained after two recrystallizations from methanol, white needles of 2-acetamido-5-cyano-2'-chloro-benaophenoa with a melting point of 153-154 °.
4,3 g 2-Acetamido~5-cyan-2'-chlor-benzophenon werden In 70 ml auf 50° erwärmtem Methanol gelöst. Zu dieser heissen Lösung setzt man 25' ml 30$ige Natronlauge zu. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ex-4.3 g of 2-acetamido ~ 5-cyano-2'-chloro-benzophenone become Dissolved in 70 ml of methanol heated to 50 °. To this 25 ml of 30% sodium hydroxide solution are added to the hot solution. the The mixture is kept at room temperature for 3 hours and then diluted with water and ex-
> trahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol, wobei man gelbliche Prismen von 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 151-152° erhält. > traits. The methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from benzene, yellowish prisms of 2-amino-5-cyano-2'-chlorobenzophenone having a melting point of 151-152 °.
13 g Bromacetylbromid werden bei 25° in eine Suspension von 13 g 2-Amino-5-cyan-2J-chlor-benzophenon und 250 ml absoluten Aether eingetragen. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Der erhaltene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.. Nach zweimaliger Umkristallisation liefert der Rückstand 2-Bromacet-' amdio-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 158-159°.13 g of bromoacetyl bromide are in a suspension at 25 ° of 13 g of 2-amino-5-cyano-2J-chlorobenzophenone and 250 ml of absolute Aether entered. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The yellowish precipitate obtained is filtered off, washed with water and dried in vacuo. After twice Recrystallization gives the residue 2-bromoacet- ' amdio-5-cyano-2'-chlorobenzophenone with a melting point of 158-159 °.
909803/111 1909803/111 1
14 g 2-BromacetamIdo-5--Qyan-2'-c]3.1or-'benzopJienQn werdaa. zu 200 ml .flüssigem Ammoniak zugesetzt. Es "bildet sich, eine gelbe lösung. Man lässt den Ammoniak über Nacht abdampfen und behandelt den kristallisierten Rückstand mit Wasser und Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit 2 η Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit Natronlauge verdünnt, •worauf sich 2-Aminoacetam&do-5-cyan-2r-"Chlor-benzophenon als weisser Niederschlag abscheidet, der abfiltriert,.mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wirde Nach zweimaliger Umkris tallis'ation aus Aethanol/Hexan schmilzt das Produkt bei'170-1720.14 g of 2-bromoacetamido-5-Qyan-2'-c] 3.1or-'benzopJienQn werdaa. added to 200 ml of liquid ammonia. A yellow solution is formed. The ammonia is allowed to evaporate overnight and the crystallized residue is treated with water and chloroform. The chloroform layer is extracted with 2 η hydrochloric acid and the acidic extract is diluted with sodium hydroxide solution, whereupon 2-aminoacetam & do-5 -cyano-2 r - "chlorine-benzophenone as a white precipitate separates out, which was filtered off, washed .with water and dried in vacuum E After two Umkris tallis'ation from ethanol / hexane melts the product bei'170-1720.
Eine Lösung von 4 g 2-Aminoacetamido-5-cyan-21-chlorbenzophenon in 40 ml Pyridin wird während 1§ Stunden zum ■Rückfluss erhitzte Das X^ISin wird im Vakuum ®nfferjit und der. Rückstand aus Aethaaol kristallisiert. Man erhält eine erste Fraktion von 1*5 g Kristaller die bei 277-279° öchm©lzen£ Sie werden verworfen. Eine zweite Fraktion, welche man zweimal aus Aethano3, 'umkristallialert, liefert S-CS-Ohlorpfeeny^-?- cyan-?3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on vom Schmelzpunkt 232-2330,,A solution of 4 g of 2-aminoacetamido-5-cyano-2 1 -chlorobenzophenone in 40 ml of pyridine is refluxed for 1§ hours. The X ^ ISin is in a vacuum ®nfferjit and the. Residue crystallized from Ethaaol. There is obtained a first fraction of 1 * 5 g of crystals r in the 277-279 ° öchm © £ lzen They are discarded. A second fraction, which is recrystallized twice from Aethano3, 'gives S-CS-Ohlorpfeeny ^ -? - cyan-? 3H-1,4-benzodiazepin-2 {1H) -one with a melting point of 232-233 0 ,,
ORIGINAL.ORIGINAL.
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