Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyr-ido-oxazins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfähren zur Herstellung neuer Derivate eines Pyrido-oxazins und ihre Säureadditionssaltze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff, einen niedem Alkylrest, Fluor, Chlor oder Brom und R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylreste oder Phenylreste bedeuten und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antitussive, spasmolytische, antiphlogistische, antipyretische und lokalanästbetische Wirksam- keit verbunden mit günstigem therapeutischem Index.
Sie eignen sich z. B. zur Linderung von Schmerzen verschiedener Genese und des Hustenreizes sowie zur Behandlung rheumatischer und anderer entzündlicher Krankheiten, wobei sie oral, rektal oder parenteral ver abreicht werden.'Überdieseignensich die Verbindun- gen der Formel I auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmackologisch wirksamer Stoffe.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge- hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Rl, R2 und Rg unabhängig voneinander als niedere Alkylreste beispielsw. eise Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isoprop. yl-, ln,-Butyl-. oder Isabutylreste.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 setzt man eine Säure der Formel II,
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in welcher RZ, R2 und R. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein xeaktionsfähiges funk tionelles Derivat einer solchen Säure ringschliessenden Bedingungen aus.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II kommen beispielsweise N, N-disubstituierte Amide, z. B. Dialkylamide, in Frage, die beim Erhitzen unter Freisetzung eines sekundären Amins in Verbindungen der Formel II übergehen. Unw ter milderenBedingungenlässtsich.derRingschlussan Estern vollziehen. Beispielsweis. e entstehen aus-niede- ren Alkylestern, Phenylestern oder Benzylestem bereits bei schwach erhöhter Temperatur die Verbindungen der Formel II. Daraus ergibt sich, dass man di e bei der Synthese solcher niederer Alkylester bzw.
Phenylester oder Benzylester nötige Herstellung einer Atherbin- dumg zwischen Pyridinkern und α-Stellung einer Carbonsäure und den Ringschluss am zweckmässigsten im gleichen Arbeitsgang vollzieht, indem man eine Alkalimetallverbindung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für Ri substituiertem 2-Amino-3-pyridinoI vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.
B. Dimethylsulfoxyd oder Dime- thylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 30 mit einem Ester der Formel IV,
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in welcher X Chlor, Brom, Jod oder einen Methansulfonyloxy-oder Arylsulfonyloxyrest und Y einen niedern Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet und R2 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das Reaktionsgemisch bis zur Freisetzung von Y-OH erwärmt, z. B. unter vermindertem Druck, d. h. bei Temperaturen zwischen ca. 30 und 100 , eindampft. Die als Ausgangsstoff verwendete Alkalimetallverbindung des gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-pyridinols wird vorzugsweise unmittelbar vor Verätherung und Ringschluss im gleichen Lösungs- mittel, z.
B. durch Umsetzung mit Natriummethylat, Natrium-oder Lithiumhydrid, gebildet. Es ist auch möglich, aber nicht vorteilhaft, die bei der Umsetzung solcher Alkalimetallverbindungen mit Verbindungen der Formel IV zunächst entstehenden Ester von Säu- ren der Formel II zu isolieren und den Ringschluss erst nachträglich durch Erwärmen zu vollziehen.
Andere funktionelle Derivate von Säuren der Formel II, die den Ringschluss weniger leicht vollziehen, können durch analoge Umsetzung von Alkalimetallver- bindungen des gegebenenfalls substituierten 2-Amino 3-pyridinols mit entsprechenden Derivaten von gegebenenfalls gemäss der Definition für R2 und Rs substi tuierten-Halogenessigsäuren oder Sulfonsäureestern von gegebenenfalls entsprechend substituierter Glykolsäure hergestellt werden, wobei je nach Reaktionsfä- higkeit der Umsetzungsprodukte bei der Aufarbeitung höhere Temperaturen mehr oder weniger weitgehend zu vermeiden sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Unter Eiskühlung werden 16, 5 g 2-Amino-3-pyridinol in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspen- diert und unter Rühren portionenweise mit 7, 2 g 50 loiger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch noch ca. eine halbe Stunde gerührt und dann 16, 5 g Chloressigsäure-methylester auf einmal zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei um ca. 30 . Es wird bis zur neutralen Reaktion weitergerührt (1-2 Stunden) und anschlies- send unter vermindertem Druck eingedampft.
Zur Ent fernung des Mineralöls wird der feste Eindampfrück- stand mit Petroläther verrieben und letzterer abdekan- tiert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt.
Das ungelöst bleibende 2H-Pyrido- [3, 2-b]-1, 4-oxazin3 (4H)-on wird abfiltriert. Es schmilzt bei 203-205 und nach Kristallisation aus Methanol bei 205-206 .
Beispiel 2
19, 5 g 6-Methyl-2-amino-3-pyridinol werden in 230 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 10-15 mit 7, 2 g 50''/piger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl portionenweise versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird das Gemisch noch 15-30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 19, 5 g Chloressigsäure-methylester in 30 ml Dimethylsulfoxyd auf einmal zugegeben. Die Temperatur steigt hierbei um ca. 30 . Das Reaktionsgemisch wird 5-10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Hochvakuum unter 0, 1-1 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zur Entfernung des Mineralöls mit Petroläther extrahiert und hierauf mit 30ml Wasser versetzt, wobei das 6-Methyl-2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 150-156 aus- kristallisiert.
Analog wird aus 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol das 7 Methyl-2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 229-230 (in Kapillare, aus Butanon) und aus 4-Methyl-2-amino-3-pyridinol das 8-Methyl-2H-pyri dq[3,2-b]-l,4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 235 erhal- ten.
Die für dieses Beispiel nötigen Ausgangsstoffe werden z. B. wie folgt hergestellt :
30, 0 g 6-Methyl-3-pyridinol werden in 120 ml konz. Schwefelsäure gelöst und unter Rühren mit 60ml rauchender Salpetersäure tropfenweise versetzt.
Durch Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung wird die Temperatur des Nitriergemisches unterhalb 10 gehalten. Nach 10-bis 15-stündigem Stehenlassen wird die Lösung auf ca. 600 g Eis gegossen, wobei das 6-Methyl-2-nitro-3-pyridinol bereits analysenrein ausfällt. Nach dem Trocknen im Exsiccator schmilzt das Produkt bei 105-106 . Analog wird aus 5-Methyl3-pyridinol das 5-Methyl-2-nitro-3-pyridinol vom Smp.
130 und aus 4-Methyl-3-pyridinol das 4-Methyl-2-ni tro-3-pyridinol vom Smp. 87-89 hergestellt.
33, 8 g 6-Methyl-2-nitro-3-pyridinol werden in 750 ml Athanol gelöst, mit 22 ml Hydrazinhydrat versetzt und auf 60-70 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise so oft je ca. 5 g Raney-Nickel zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr erfolgt. Nach Zusatz von weiteren 10 ml Hydra zinhydrat wird die Zugabe von Raney-Nickel wiederholt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in möglichst wenig heissem Methanol gelöst und die Lösung mit Kohle entfärbt. Beim Erkalten kristallisiert das 6-Methyl-2-ami- no-3-pyridinol vom Smp. 153-154, 5 . Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch weiteres Reaktions- produkt vom Smp. 150-151 gewonnen werden. Analog erhält man aus 5-Methyl-2-nitro-3-pyridinol das 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol vom Smp. 193-197 und aus 4-Methyl-2-nitro-3-pyridinol das 4-Methyl 2-amino-3-pyrid, inol vom Smp. 173-179 .
Beispiel 3
11 g (0, 1 Mol) 2-Amino-3-pyridinol werden in einer Mischung von methanolischer Natriummethylatlösung, bereitet aus 2, 30 g Natrium und 50 ml Methanol, und 100 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die klare Lösung wird unter 10 Torr eingedampft, bis Dimethylsulfoxyd überzugehen beginnt (Kp. 69 /10 Torr). Die zurückbleibende methanolfreie Suspension wird auf 20 gekühlt. 10, 9 g (0, 10 Mol) Chloressigsäure-methyl- ester werden unter Rühren oder Schütteln auf einmal zugegeben. Die Mischung wird rasch dunkel und nahezu homogen, während die Temperatur auf ca. 50 steigt.
Nach 10 Minuten Schütteln oder Rühren wird die Mischung auf einem siedenden Wasserbad unter 10 Torr zur Trockene eingedampft. Der heisse halbfeste Rückstand wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und die entstandene Kristallsuspension auf 10 gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, je zweimal mit Wasser (50 bzw. 25 ml) und Methanol (50 bzw. 25 ml) gewaschen und bei 100 getrocknet. Das erhaltene 2H-Pyrido [3, 2 b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on schmilzt bei 205-206 (Hershberg-Apparat, korr.). Durch Umkristallisation aus Methanol (ca. 75 ml pro g Substanz) erhält man es als weisse Nadeln,, die ebenfalls bei 205-206 schmelzen.
In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden a-Halogencarbonsäureester erhalten :
Mit a-Brom-pópionsäure-äthylester das 2-Methyl2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on, Smp. 169-171 (aus Äthanol) ; mit a-Brom-buttersäure-äthylester das 2-Äthyl2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on, Smp. 141-142 (aus Äthanol) ; mit a-Brom-isobuttersäurväthylester das 2, 2-Di- methyl-2H-pyrido [3, 2-b]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on, Smp.
145-146 (aus Methanol) ; und mit a-Brom-a, a-diphenylessigsäure-methylester das 2, 2-Diphenyl-2H-pyrido [3, 2-]-1, 4-oxazin-3 (4H)-on Smp. 240-241 (aus Methanol).
Process for the preparation of new derivatives of a pyr-ido-oxazine
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of a pyrido-oxazine and their acid addition salts with valuable pharmacological properties.
Compounds of formula I,
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in which R1 is hydrogen, a lower alkyl radical, fluorine, chlorine or bromine and R2 and Rg are independently hydrogen, lower alkyl radicals or phenyl radicals and their acid addition salts have not yet become known. As has now been found, the compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, antitussive, spasmolytic, antiphlogistic, antipyretic and local anesthetic activity combined with a favorable therapeutic index.
They are suitable e.g. B. to relieve pain of various origins and the coughing stimulus and for the treatment of rheumatic and other inflammatory diseases, where they are administered orally, rectally or parenterally ver.'Überdiesich the compounds of formula I are also suitable as intermediates for the preparation of other pharmacologically active substances .
In the compounds of the formula I and the associated starting materials mentioned below, R1, R2 and Rg are, independently of one another, as lower alkyl radicals, for example. also methyl, ethyl, n-propyl, isoprop. yl-, ln, -butyl-. or isabutyl residues.
To prepare the compounds of the formula 1, an acid of the formula II is used
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in which RZ, R2 and R. have the meaning given under formula I, or a reactive functional derivative of such an acid from ring-closing conditions.
Reactive functional derivatives of acids of the formula II include, for example, N, N-disubstituted amides, e.g. B. dialkylamides, which are converted into compounds of the formula II on heating with the release of a secondary amine. Under milder conditions, the ring connection can be made to esters. For example. The compounds of the formula II are formed from lower alkyl esters, phenyl esters or benzyl esters even at a slightly elevated temperature. This means that the e is used in the synthesis of such lower alkyl esters or
Phenyl ester or benzyl ester necessary preparation of an ether bond between the pyridine nucleus and α-position of a carboxylic acid and the ring closure is most conveniently carried out in the same operation by an alkali metal compound of optionally substituted 2-amino-3-pyridinoI according to the definition for Ri, preferably in one suitable organic solvents, such as.
B. dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, at temperatures between about 0 and 30 with an ester of the formula IV,
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in which X is chlorine, bromine, iodine or a methanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical and Y is a lower alkyl radical or the phenyl radical and R2 and Rs are as defined above, and the reaction mixture is heated until Y-OH is released, e.g. B. under reduced pressure, d. H. at temperatures between approx. 30 and 100, evaporated. The alkali metal compound of the optionally substituted 2-amino-3-pyridinol used as the starting material is preferably immediately before etherification and ring closure in the same solvent, e.g.
B. formed by reaction with sodium methylate, sodium or lithium hydride. It is also possible, but not advantageous, to isolate the esters of acids of the formula II initially formed in the reaction of such alkali metal compounds with compounds of the formula IV and to only carry out the ring closure subsequently by heating.
Other functional derivatives of acids of the formula II, which are less easy to complete the ring closure, can be obtained by analogous reaction of alkali metal compounds of the optionally substituted 2-amino 3-pyridinol with corresponding derivatives of haloacetic acids or optionally substituted according to the definition for R2 and Rs Sulphonic acid esters of optionally substituted glycolic acid are prepared, depending on the reactivity of the reaction products in the work-up, higher temperatures are more or less largely avoided.
As mentioned above, the new compounds of the formula I are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the formula I.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
With ice-cooling, 16.5 g of 2-amino-3-pyridinol are suspended in 300 ml of anhydrous dimethylformamide and 7.2 g of 50% sodium hydride suspension in mineral oil are added in portions with stirring. After the evolution of hydrogen has ceased, the mixture is stirred for about half an hour and then 16.5 g of methyl chloroacetate are added all at once. The temperature of the reaction mixture increases by about 30. The mixture is stirred until the reaction is neutral (1-2 hours) and then evaporated under reduced pressure.
To remove the mineral oil, the solid evaporation residue is rubbed with petroleum ether and the latter is decanted off. 30 ml of water are added to the residue.
The 2H-pyrido- [3, 2-b] -1, 4-oxazin3 (4H) -one which remains undissolved is filtered off. It melts at 203-205 and after crystallization from methanol at 205-206.
Example 2
19.5 g of 6-methyl-2-amino-3-pyridinol are dissolved in 230 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and 7.2 g of 50 ″ / piger sodium hydride suspension in mineral oil are added in portions while stirring and cooling at 10-15. After the evolution of gas has ceased, the mixture is stirred for a further 15-30 minutes. Then a solution of 19.5 g of methyl chloroacetate in 30 ml of dimethyl sulfoxide is added all at once. The temperature rises by about 30. The reaction mixture is stirred for 5-10 hours at room temperature and then evaporated in a high vacuum under 0.1-1 torr.
The residue is extracted with petroleum ether to remove the mineral oil, and 30 ml of water are then added, the 6-methyl-2H-pyrido [3, 2-b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -one having a melting point of 150 -156 crystallized out.
Similarly, from 5-methyl-2-amino-3-pyridinol, the 7-methyl-2H-pyrido [3, 2-b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -one of melting point 229-230 (in capillary , from butanone) and from 4-methyl-2-amino-3-pyridinol the 8-methyl-2H-pyridq [3,2-b] -l, 4-oxazin-3 (4H) -one with a melting point of 235 receive.
The starting materials required for this example are z. B. manufactured as follows:
30.0 g of 6-methyl-3-pyridinol are concentrated in 120 ml. Dissolved sulfuric acid and adding 60ml of fuming nitric acid dropwise while stirring.
The temperature of the nitration mixture is kept below 10 by cooling with an ice-common salt mixture. After 10 to 15 hours of standing, the solution is poured onto about 600 g of ice, the 6-methyl-2-nitro-3-pyridinol already precipitating in analytically pure form. After drying in the desiccator, the product melts at 105-106. Analogously, 5-methyl-2-nitro-3-pyridinol is obtained from 5-methyl-3-pyridinol with a melting point of.
130 and from 4-methyl-3-pyridinol the 4-methyl-2-nitro-3-pyridinol with melting point 87-89.
33.8 g of 6-methyl-2-nitro-3-pyridinol are dissolved in 750 ml of ethanol, 22 ml of hydrazine hydrate are added and the mixture is warmed to 60-70. At this temperature, about 5 g of Raney nickel are added in portions with stirring until there is no longer any evolution of gas. After adding a further 10 ml of hydrazine hydrate, the addition of Raney nickel is repeated. After the reaction has subsided, the nickel is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The evaporation residue is dissolved in as little hot methanol as possible and the solution is decolorized with charcoal. On cooling, the 6-methyl-2-amino-3-pyridinol of melting point 153-154.5 crystallizes. Further reaction product with a melting point of 150-151 can be obtained from the mother liquor by concentration. 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol with a melting point of 193-197 is obtained from 5-methyl-2-nitro-3-pyridinol and 4-methyl from 4-methyl-2-nitro-3-pyridinol 2-amino-3-pyrid, inol of m.p. 173-179.
Example 3
11 g (0.1 mol) of 2-amino-3-pyridinol are dissolved in a mixture of methanolic sodium methylate solution, prepared from 2. 30 g of sodium and 50 ml of methanol, and 100 ml of dimethyl sulfoxide. The clear solution is evaporated to less than 10 torr until dimethyl sulfoxide begins to pass (bp 69/10 torr). The remaining methanol-free suspension is cooled to 20. 10.9 g (0.10 mol) of methyl chloroacetate are added all at once with stirring or shaking. The mixture quickly turns dark and almost homogeneous as the temperature rises to about 50.
After shaking or stirring for 10 minutes, the mixture is evaporated to dryness on a boiling water bath under 10 torr. The hot semi-solid residue is shaken with 50 ml of water and the resulting crystal suspension is cooled to 10. The crystals are filtered off, washed twice with water (50 or 25 ml) and methanol (50 or 25 ml) and dried at 100%. The 2H-pyrido [3, 2 b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -one obtained melts at 205-206 (Hershberg apparatus, corr.). Recrystallization from methanol (approx. 75 ml per g of substance) gives it as white needles, which also melt at 205-206.
In an analogous manner, using the corresponding α-halocarboxylic acid esters, the following are obtained:
With a-bromopionic acid ethyl ester, 2-methyl2H-pyrido [3, 2-b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -one, melting point 169-171 (from ethanol); with a-bromo-butyric acid ethyl ester, 2-ethyl2H-pyrido [3, 2-b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -one, melting point 141-142 (from ethanol); with ethyl a-bromo-isobutyrate, 2,2-dimethyl-2H-pyrido [3, 2-b] -1,4-oxazin-3 (4H) -one, m.p.
145-146 (from methanol); and with methyl a-bromo-a, a-diphenylacetate, 2,2-diphenyl-2H-pyrido [3, 2 -] - 1,4-oxazin-3 (4H) -one, m.p. 240-241 (from methanol ).