DE1445793A1

DE1445793A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoxazin(1,3)-onen(4)

Info

Publication number: DE1445793A1
Application number: DE19641445793
Authority: DE
Inventors: Grigat Dr Ernst; Puetter Dr Rolf
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-12-18
Filing date: 1964-12-18
Publication date: 1968-12-19

Description

Es wurde gefunden, dass man in 2-Stellung durch Cyan-aminogruppen substituierte Benzoxazin (l, 3)-one (4) erhalt, wenn man Cyansäureester der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstioff Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl-oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, ncyloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, C, yanao-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoeeter-, Sulfonamido-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Cararoxy-, Carbamino-, Aldehydo-und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbunden sein können, ferner auch je zwei benachbarte Rest R2 bis R5 Bestanteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner von je 2 benachbarten Resten R2 bis R5 der eine für -OCN und der andere fUr stehen kann, mit Cyanamid bzw. dessen Salzen, gegebenenfalls in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base bei Temperaturen von etwa s -30 bis etwa +150°C, umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Ihre Herstellung sei am Beispiel der Umsetzung von 2-Cyanato-benzoesäuremethylester mit Cyanamid erläutert : Im allgemeinen läuft die Reaktion einstufig bis zum Endprodukt (III) durch, sie kann aber auch zweistufig verlaufen.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten o-Cyanatocarbonsäurederivate werden gemäß eigenen älteren Vorschlägen aus den entsprechenden o-Hydroxycarbonsäurederivaten durch Umsetzung nit Halogencyan in einem flüssigen Medium vorzugsweise unterhalb 65°C in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen einer Base dargestellt.
Als o-Cyanatocarbonsäurederivate können u. a. eingesetzt werden : 2-Cyanatobenzoesäuremethylester,-äthylester,-isobutylester, -amylester,-phenylester, 3-Methyl-2-cyanato-benzoesäuremethylester, 4-Methyl-2-cyanato-benzoesäureamylester, 3-Nitro-2-cyanatobenzoesäureester, 5-Chlor-3-methyl-2-cyanatobenzoesäureester, 5-tert.-butyl-2-cyanatobenzoesäureester, 3-Methoxy-2-cyanatobenzoesäureester, 4-Cyanatobenzoedicarbonsäure-(1,3)-dimethylester, 2, 5-Dicyanato-1, 4-benzoedicarbonsäureester, 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-2-cyanato-naphthalincarbonsäureester- (3), l-Cyanato-naphthoesäure- (2)-ester, 2-Cyanato-naphthoesäure- (l)-ester, 2-Cyanato-natphthoesäre-(3)-ester, 2-Cyanto-napthoesäure- (3)-sulfonsäure- (6).
Das Cyanamid kann auch in Form seiner Salze wie,. lkali oder fardalkalisalze eingesetzt werden. Es kann statt Cyanamid auch eine Verbindung eingesetzt werden, aus der während der Reaktion Cyanamid freigemacht wird wie z. B. Thioharnstoff oder Isothioharnetoffe.
Als die Reaktion katalysierende Basen können sowohl anorganische als auch organische Basen verwendet werden. Es seien hier beispielsweise genannt : NaOH, KOH, NaH, NaHC03, Na2C03, K2C03, NaOCH3, Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin.
Als flüssige Medien kommen organische Lösungsmittel wie Äther, Ketone, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatischegegebenenfalls halogenierte oder nitrierte-Kohlenwasserstoffe, Alkohole oder Wasser in Betracht. Es seien hier beispielsweise, genannt : Diäthyläther, Aceton, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Chloroform, Benzol, Ligroin, Methanol, Aethanol oder Isopropanol.
Die Umsetzung nimmt man durch Zusammengeben der Komponenten vorzugsweise in einem flüssigen Medium vor, bei einer Temperatur von etwa-30 bis etwa 150°C und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base als Katalysator. Nach beendeter Reaktion fallen meist die Cyan-amino-benzoxazinone oder die Zwischenverbindungen der Formel II, gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, aus und können so isoliert werden.
Erhält man auf diese Weise zunächst die Zwischenverbindungen der Formel II, so überführt man diese durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem höhersiedenden Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie z. B. NaOH, Na2C03, NaH, NaOCH3, Triäthylamin, Pyridin nachträglich in die erfindungsgemäBen Verbindungen. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise im Molverhältnis Cyanatgruppe : Cyanamid wie 1:1 umgesetzt. wird statt Cyanamid eine Verbindung, die Cyanamid abspaltet wie Thioharnstoff oder' Isothioharnstoff, eingesetzt, so werden im allgemeinen 2 Mol Cyans. iureester mit einem Mol (Isoj-thioharnstoff umgesetzt.
Die Reaktion sei am Beispiel der Umsetzung mit dem 2-Cyanatobenzoesäure-methylester erläutert : Die erfindungsgemäßen durch Cyanaminogruppen substituierten Benzoxazin (l, 3)-one (4) sind neu und stellen wertvolle Zwischeprodukte für die Pharmazeutika dar.
Beispiel 1 f In eine auf 0°G gekühlte Lösung von 4. 2 g (0. 1 Mol) Cyanamid in 40 ml Aceton wird unter Kíihlung eine Lösung von 4 g (0. 1 Mol) NaOH in 40 ml Wasser so eingegossen, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Diese Lösung tropft man bei 0 bis 5°C in eine Lösung von 17. 7 g (0. 1 Mol) 2-Cyanato-benzoesäuremethylester in 100 ml Aceton. Es entsteht ein dicker Brei, der nach halbstiindigem Nachrühren abgesaugt wird. Der Nutschrückstand ist mit neutraler Reaktion im Wasser zu lösen. Daraufhin wurde die gesamte Menge in Wasser suspendiert, mit Salzsäure kongosauer gestellt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
12. 1 g (=65% der Theorie) der Verbindung der Formel vom Fp. 244 bis 245°C (aus Alkohol) wurden so erhalten.
Analyse : 0 9H5N3 02 (187) N. 0 Mol. Gew.
Ber. : 57, 7 % ; 2, 68% ; 22,5 % ; 17, 1 % ; 187 Jef* : 57,60% 2,81%; 22,47% ; 17,37%; 183 Das I. R. Spektrum weist eine starke Bande bei 4. 5 µ auf.
Beispiel 2 menuet man statt 2-Cyanatobenzoesauremethylester den Phenylester an, erhält man bei sonst gleicher Verfahrensweise wie in Beispiel 1 lasselbe Produkt wie dort.
Wendet man statt 2-Cyanato-benzoesäuremethylester den Isobutylester an, erhalt ptan bei sonst gleicher Verfahrensweise wie in Beispiel 1 das gleiche Produkt wie dort.
Beispiel4 8. 6 g (0. 1 Mol) Dinatriumeyanamid werden in 30 ml Eisgwasaer ge-<t löst und kalt mit 25 ml Salzsäure (enthaltend ca. 3. 6 g HC1) versetzt. Diese Lösung wird unter guter Kühlung in eine LUsung von 17. 7 g (0. 1 Mol) 2-Cyanatobenzoesäuremethylester in 50 ml Aceton gegeben. Die Temperatur steigt bis 35°C. Der entstehende gelbliche Brei wird 1/2 Stunde nachgerührt, mit verdünnter Salzsäure versetzt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 11. 8. g (63 % der Theorie) ; Fp. : 244°C Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen (Misch-Schmelzpunkt ; identisches I. R.-Spektrum).
Beispiel 5 Bei 0° tropft man langsam eine Lösung von 8. 6 g (0. 1 Mol)Dinatriumcyanamid in 50 ml Wasser in eine Lösung von 17. 7 g (0. 1 Mol) 2-Cyanatobenzoesäuremethylester in 80 ml Aceton. Der ent standene dicke Brei wird nach 30-minütigem Nachrühren abgesaugt.
Man erhält nach Behandlung rlit Salzsäure wie in Beispiel 4 das gleiche Produkt wie in Beispiel 1.
Beispiel 6 Analog Beispiel 1 erhält man aus O. 42 g Cyanamid 2. 27 g 1-Cyanatonapthoeaäure (2)-methylester und 0. 4 g NaOH in Aceton/Wasser bei 0°C die Verbindung der Formel, vom Fp. 256°C (Zersetzung) Ausbeute : 2. 2 g (93 %. der Theorie) -Analyse : C13H7N3O2 (237) C H N 0 Mol Gew.
Ber. : 65. 9 % ; 3, 0 % ; 17. 7 % ; 13. 5 % ; 237 Gef. :. 66.44% ; 3. 39% ; 17,38% ; 13.55% ; 238 Beispiel. 7 Analog Beispiel 1 erhält man aus Cyanamid und 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester die Verbindung der Formel : vom Fp. 242°C Analyse : C10H7N3O2 (201) C H N 0 Mol Gew.
Ber. : 59,7% ; 348% ; 20, 9% ; 15,9%; 201 Gef. : 59, 32% ; 3,85% ; 20, 75% ; 16, 07% 203 I. R. : starke Bande bei 4. 5/u Beispiel 8 Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Chlor-2-cyanato-benzoesäureäthylester und Cyanamid die Verbindung der Formel von Pp. 243°C (Zersetzung) Analyse : C9H4ClN3O2 (221,5) C H N O Cl Ber.: 48.8%; 1.81%; 19.0%; 14.5%; 16.1%; Gef. : 48.74% ; 2. 09% ; 18.59% ; 14. 64% ; 15.75 ; Beispiel 9 Setzt man 17. 7 g (0. 1 Mol) 2-Cyanato-benzoesäuremethylester mit 3. 8 g (0. 05 Mol) Thioharnstoff in acetonischer Lösung bei 20 bis 35°C um, so bildet sich zunächst das Produkt vom Fp. : 253°C (6. 7 g = 75% der Theorie) Analyse : C8H5N02S (179) Ber.: 53.6%; 2.81% 7.82% 17.8%; Gef. : 54.00% ; 2.84% ; 8. 45% ; 17. 69% Bei Zugabe vo, n w§esriger NaOH reagiert nun auch das gebildete Cyanamid mit dem überschüssigen Cyanat in gleicher Weise wie in Beispiel 1 zu der dort beschriebenen Verbindung.

Claims

Patentansprüche 1} Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoxazih- (l, 3)-onen (4), dadurch gekennzeichnet, dass man Cyansäureester der allgemeinen Formel worin RI einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl-oder Arylrest, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoester-, Sulfonamido-, Darboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, Aldehydo-und Acylrest bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbudnen sein können, ferner auch je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner von je zwei benachbarten Resten R2 bis R5 der eine für O -OCN und der andere für -C-OR1 stehen kann, mit Cyanamid oder dessen Salzen bzw. einer Verbindung die Cyanamid abspaltet, gegebenenfalls in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anweseriheit einer Base bei Temperaturen von etwa-30 bis etwa +150°C umsetzt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren zweistufig ausführt und zunächst das Iminokohlensäure (2-aroxy- bzw. 2-alkoxy-carbonyl-aryl)-ester-N-cyanamid als Zwischenstufe isoliert und dann durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem höhersiedenden Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, in die erfindungsgemäBen 2-Cyanamino-benzoxazin (l, 3) one (4) überführt.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyanamid abspaltende Verbindung Thioharnstoff oder Isothioharnstofi verwendet werden.
4) Substituierte Benzoxazin (1, 3) one (4) der allZemeinen Formel worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2, R, R und R Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituierte Alkyl-oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Acylmerkapto-, Nitro-, Cyano-, Cyanato-, Isocyanato-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfo-, Sulfoester-, Sulfonamido-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaroxy-, Carbamino-, Aldehydo-und Acylreste bedeuten, die gegebenenfalls auch mit einem weiteren Rest der Formel I verbunden sein können, ferer auch je zwei benachbarte Reste R2 bei R5 Bestandteil weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenefalls heteroatome enthaltender Ringsysteme sein können und ferner je 2 benachbarte Reste R2 bis R5 für eine weitere Gruppierung stehen können.