DE1445439A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von im Ring E durch eine Ketogruppe substituierten Yohimbanen - Google Patents

Description

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American Gyananid Coapany, Wayne, N.J., Y.St.λ.

▼erfahren «ur Herstellung von neuen Derivaten τοη ie Ring S durch eine Ketogruppe eubetltuierten Yoblibanen.

.Die Erfindung betrifft ein Verfahren «ür flirstillung von neuen Derivaten von la Ring S durch elfte Ketogruppe eubetltuierten Yohiabanen.

Sie naob des erflndungegeiiaaeen Verfahren erbÄlblieben neuen Verbindungen können durch folgende allgeailne Poreel stellt werden»

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V- *

In dieser Formel bedeutet R einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl- oder substituierten Pbenylrest. Der substituiert· Phenylrest kann beispielsweise ein in o-, b- oder p-»8tellung durcb einen niedere Alkylgruppe, Halogen oder eine nieder· AIkoxygruppe substituierter Pbenylrest oder ein In 3,4,5-8teilung durob niedere Alkoxygruppen substituierter Pbenylrest sein. Unter niederen Alkyl- und Alkoxygruppen sind solche Bit 1-6 Kohlenstoffatomen bu verstehen« wobei der Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Athoxyrest bevorsugt ist. Der Halogensubstltuent kann beispielsweise Chlor oder Brom sein.

Sie neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel sind Im Allgemeinen weieae bis bellbraune kristalline feste 8ubstarnen. In Form der freien Basen sind sie in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Chloroform, Dimethylformamid, Sloxan und Pyridin löalicb und Ihre SaIee sind in polaren Lösungsmitteln wie Waseer und niederen Alkanolen löelioh.

Die nach dem erflndungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen sind wertvolle Sepressoren fur das Zentralnervensystem von geringer Toxisitttt, die sowohl oral ale auob parenteral verabreicht werden können. Ss wurde gefunden, dass sie bei derartiger Verabreichung in Mengen von etwa 25 - 35o mg/kg Kör-

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pergewicht eine tranquillisierende Wirkung, die der des Keserplas ähnlich ist, ausüben. Auseerden haben einige der neuen VerbiB-düngen antibakterielle Eigenschaften.

Ib Bahnen dee erfindungsgeBässen Yerf ahrens können auch wertvolle nicht-toxische pharmazeutisch brauchbare Metallenolat- und Saureadditio&ssalse der neuen Verbindungen hergestellt werden. Beispiele für Hetallenolataalse eind die SatriUMBlie und Beispiele für Saureadditionssalse sind die Hydrochloride, Hydrobroai.de, Sulfate, Citrate, Tartrate und Suooinate. Die erfiaduagegeaass hergestellten Verbindungen können «war als eolohe ▼erwendet werden, dooh werden sie vorzugsweise in for« ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalse verabreicht, die sio|^\eicbt durch Usaetsung alt eines iquivalent einer Säure, wie Sadssiure, Schwefelsaure, Pbospboreäure oder Citronensäure in eines geeigneten Lösungsalttel herstellen lassen.

Bei der Durchführung des erfindungegeaäeeen Verfahrene gebt smn voa YohiBoan-17-on aus, das von Vitkop in Annalen, Band 554, 194?» Seite 83 beschrieben wurde. Die erste Stufe der Syntheee der neuen Verbindungen besteht in der Herstellung eines Tobia· ban-17-enaains durch Unsetsung ron Yoblaban-17-oa Bit eines sekundären aliphatischen AnIn, wie Diaethylaoin, DiäthylaBin,

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!Pyrrolidin, Piperidin, Morpbolin oder H-Methylplperasln. Die Umsetzung wird gewöhnlich durch etwa 3-24 stUndigee BUokfluea-Sieden eines Gemische aue dem Amin und den Yohiaiban-17-on in Benzol} Toluol, Xylol oder einem anderen inerten, Bit Waeeer nicht mischbaren Ltisungemlttel in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalyeatore, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, unter asseotroper Entfernung dee Wassers durchgeführt. Gute Ergebnisse werden erzielt» wenn man beispielsweise dae surüok~ flieseende Destillat durch ein Wasseradaorbens, wie Alu»lniuuoxyd oder wasserfreies Magnesiumsulfat in einen Soxbletextraktor leitet, wodurch das azeotrop destillierte Wasser kontinuierlich entfernt wird. Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden dann durch Eindampfen im Vakuum entfernt und das Snasin wird aus de« trockenen Rückstand In Chloroform oder eine« anderen geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dlchlormethan aufgenommen. Die auf diese Weise erhaltenen Bnaeine sind neue Verbindungen.

Das wie beschrieben erhaltene, in Löeung vorliegende Bnaaln wird dann mit einem Säurehalogenid umgesetit. Die UneetBung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung;

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^%0-H

Hierin bedeutet ~\j den Rest des sekundären aliphatischen Aalns und X Halogen (b.B. Cblor oder Broa) und B ha* die oben angegebene Bedeutung. Diese Uneetiung wird gewöbnliob unter waeserfrelen Bedingungen In einen Inerten Lusungsaittel, wie Chloroform, Dloxan, Tetrachlorkohlenstoff oder Diobloraetban bei Teaperaturen τοη etwa 0 - 100°C während etwa 5-24 etunden durchgeführt. Yorsugswelse wird ein 8äureakaeptor, wie Triätbylaaln, Ohlnolin oder Pyridin verwendet. lach den Ende der Un~ setsung wird das Beaktionsgonlscb in wäeerige Mineralsäure, b.B. Salzsäure oder Schwefelsäure eingegossen und das erhaltene Oenleob wird 1-5 Stunden bei ZlmaerteBperatur gerührt. Bohlteeelloh wird das Oenisoh Bit einer wässrigen Base auf einen pH-Wert ▼on etwa 7,5 eingestellt, worauf das Produkt alt OhloroforB, Bensol» Toluol oder dergleichen extrahiert und durch Blnengen der Extrakte gewonnen wird. Die Reinigung wird in bekannter

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Weise durchgeführt, !'/α den bei dem erflnd^ngegemässeii Yerfabren verwendbaren Säiirehalogeniden geboren unter anderen niedere Alkanoylbalogenlde, wie Acetylbrosid« Propionyloblorld und Butyrylcblorid und Aroylhalogenide, wie BsneoylChlorid_t o-Metnoxy· benzoylchlorld, o~Chlorbenaoylcblorid und 5,4,5-Trioetboxybenisoylbromid.

Sie nacb den erfindungsgemässeB Terfabr&i erbältlionen neuen Verbindungen eignen sich ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung von aa Hing E einen Hatareoyclus tragenden Derivaten von Yobimbeailkaloiden. So kann nan beispielsweise die neuen erfinungsgesaäss erhältlichen Verbindungen in as Hing £ einen Hetero-

cycluB tragende Derivate überführon, die wertvolle» Depreeeoren für das Zentralnerveneyetem und hypotetsive Kittel darstellen, in dem man nie mit Hydroxylamin, Hydrasin, durob einen niederen Alkylroot monosubetltuiertee Hydraein und Fbenylbydrailn uacetst. Diese Reaktion wird gewöhnlich in eines inerten Lutu&gsnitt·).; . wie Äthanol, Dioexau, Bisessig und dergleichen bei Teaper*türen von 25 - 15o°0, während einer Reaktionsie.it von etwa 15 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt. Bei Vervendung von Hydrazin wird «in beterocycliocheo Derivat des Binge E alt einen ringatändigen sekundären Stickstoffatom erhalten. Dieses ringetandige sekundär« Stickstoffatom kann nach Ublioben Arbeitsweisen, beispielsweise

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nit Methyliodid, Xthylbromid, Sseigeäureanbydrid oder Triaetboxybensoylohlorid, alkyliert bew. acyliert werden.

I.

Es sei darauf hingewiesen, daee die erfindungegeaaes erhaltenen neuen Verbindungen in verschiedenen tautoaeren Tomen rorliegen kOnnen, die durch folgende Formeln YeranecbaulioQt werdent

worin but Vereinfachung lediglich der Hing X der Yoniafonatruktur dargestellt ist und worin R die oben, angegebene Bedeutung besitst. Ib Eahaen dee erfin^ungsgeottssen Verfahrene können dieee verschiedenen Tautom·reη erhalten werden. ·

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie su besohriaken.

BeiBPiel 1

dee Prrrolidinenanine τοη Toblsban^i7«on

Sin Oeaiecb uue 2,94 g (o,o1o Mol) Tohiaban-17-on, 5_to g trookenea friech destilliertes Pyrrolidin und 5o al nit Hatriua jpe-

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trocknetem Benzol wurde 18 Stunden in einem Soxhletextriäktor eum Sieden unter Rückfluss «rhitat. Das Rohr des Soxhlets ent* Melt wasserfreies Aluminiumoxyd eur Sntfoxtmnf des aseotrop destillierten Wasser®. Sie erhaltene Lusung wurde unter vermin* dertem Druck eingeengt. Her- Rückstand vfurd in 25 ml trockenem Chloroform gelöst tmd das Lösungsmittel wurde unter vermindertes Bnsck erneut entfernt. Die hierbei erhaltene rötliche glasartige Sufesta&E wurde 2 Stunden im Höcbvakuus .auf 9o — 1oo^#ö ervttrsst, um die I®t2t@m Spuren pyrrolidin ku entfernen»

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Si® wässrige* !!©!sietef wuri®--4 sül alt. Je 1öö al

-form extrahiert und'die ws-ein'igten * Ohl@s?@? crsw?*xträkte *m»S*Sii:»it.

2oo ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verolndertem Sruok eingedampft. Die binterblelbende feste Substans wurde mit Äthanol'verrieben, wodurch 14,1 g kristalline Substans erbalten wurden. Durch wiederholtes !rekristallisieren aus Methanol

aus und ansofailessend/BaslgBäureäthylester wurde das Yoblabans17-on aus dem Produkt abgetrennt und man erhielt 3,74 g 18*Aoetylyobla-> ban-17-on als brtktnljcte Kristalle von P = 22^-226·0 (Zere.).

Beispiel 3 ' ·

Herstellung von 18-Bencoylyofalaban-17~on

Das wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,94 g Yohlnsban-17-on erhaltene Pyrrolidinenamin wurde in 2ο ml trockenen Obloroforn gelöst. Die Lösung wurde in einem Elsbad gekUblt und alt 1,4o al trockenem Triätbylansin versetzt. Zu der rotbraunen Lusung wurden o,93 ml BenzoylchlorAd gegeben. Hach \$ stttndlg·· Stebenlaeeen des Oemiechs bei Zimmertemperatur unter Stickstoff wurden 2o al eines Gemische aus gleloben Teilen Sssigsiur« und Wasser sugesetst. Hacb 1 stUndigea Rühren wurde das Oealeon alt rerdftante* Ammoniuabydroxyd auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und alt weiteren 25 al Chloroform verdünnt. lach dea Abfiltrieren wurde die organische Sobiobt abgetrennt und die waserige 8oblobt 5 aal alt Je 5o al Chloroform extrahiert. Dl· alt den Obloroforaeitimkten

BAD

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vereinigte organised® Sebicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ευ einer glasartigen Macse einge~ dampft, die mit 60 ml beissen Methanol verrieben wurde. Durch Kühlen und Abfiltrieren erhielt man 1,48 g kristalline Sutostans vom ? ■ 2oo «* 22o°ö (Zers.) MehreretJmkristallisationeii. aus Aceton^Waeaer ergaben ό,33ο g 18~28nsoy27oblaiten<»17->on als brimnliche Nadeln vom P « 231 - 235^eC (Sera.).

Be i a ίο ie I 4

Herstellung von i8^(3.4.5-'Tri!aetbogybengoyl)^.vobimbatt-"17«»on

Bas wie in Beispiel f bescbrieben aus Z₉ 94 β Yobimbaa-17-on Qt-

."■■■■■ β - _: - '

baltene Pyrrolidineaaain wurde in 2o ml trockenem Cblorofora gelöst. Die LSsung wurde in einesa Eisbad gekübit und"alt 1*4o el trockenem Triätbylamin versetst. Zu dieser L3sung wurdea 1,84 g 3»4t5^<»Trimetboxybensoyloblorld sugesetst. laob 18 etüadigem Steaen·» lassen des Gemiechs bei Ziismarteaperatur unter Stickstoff wurde verdünnte Essigsäure sugegeben. Haon 1 stflndigem fiUbren bei Ziaaertemperatür wurde das Gemisch mit 25 sal Chloroform verdünnt und mit verdünntem Ammoniumbydroxyd auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die organiecbeSchicht wurde abgetrennt und di« wässrige Schiebt mit Chloroform extrahiert. Die mit den Chloroforiiextrakten vereinigte organische Schicht wurde mit 25 si gesättigter latriuB-bicarbonatldsunggewaschen, über Hatriumsulfat ge trocknet und unter verminderten Druck eingeengt. Ss blaterblieb eine rttiliobe

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. 11. ·

glasartige Masse, die in Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Einengen des Filtrate unter vermindertem Druck erhielt man eine glasartige Masse, die aus wässrigen Äthanol umkristalliaiert wurde und o,91 g rosafarbene Kristalle von F = 2oa - 2o5*C (Sere.) ergab. Diese Kristalle wurden in einem Gemisch aus gleichen feilen Chloroform und Äthanol gelöst und die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt. Es bildete sich ein Gel worauf 1o ml Aceton sugegeben wurden. Durch Verdünnen mit Wasser und Filtrieren erhielt man o,454 g 18-(3,4,5~Trimetboxybeneoyl)~yotainiban-17-cfc in Form bräunlicher »adeln vom F ■ 222 - 228°C (Sere.).

Beispiel 5 . Herstellung von 18-(p-Brombengoyl)~yohiabaa-17-on

Eine Lösung von O,o25 Mol des Pyrrolidinenamlne des Yobinban-17-

ons in 72 ml trockenem Dichlormetbau und 25 ml trockenem Triätbylamin wurde mit 4,94 g p-Brombeneoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 5o ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf ein Gemisch aus 75 g Eis und 2o ml Eisessig gegossen. Bach 2 otündigem Rühren bei Zimmer» temperatur wurde das Gemisch abgekühlt und mit konzentriertem

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Ammoniumbydroxyd auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt· Nach Eugabe von 5o~ ml Chloroform wurde die organische Schicht abgetrennt.

Die wässrig© Schicht wurde 4 mal nit je foo ml Gbloroforn extrahiert. Die vereinigten Ohloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter veroindertes Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Bensol sugesetst und anschliessend unter vermindertem Druck wieder entfernt. Durch. Verreiben des Rückstands alt Äthanol und Filtrieren erhielt man 5,42 g brauner Kristalle. Des Umkristallisieren aus Aceton unter Verwendung von Aktivkohle lieferte 1,6o g Yobimban-17-oii und 3,75 g unreines 18-(p-BrombenBoyl>«»yohiiaban«17-On. Durch ÜEokrietallisieren aus Äthanol und aus Aceton erhielt man das Produkt in Form Hellgelber Stäbchen vom P ■_« 241 * 244°0 (8«re.).

Beispiel 6 Herstellung von 18-(p-goluyl)^vohimban-»17-»on Sine Lösung von o,o25 Hol des fyrrolldinenamlns von

on in 72 ml trockenem Diohlormethan und 25 el trockene» amln wurde mit 3t48 g p-7oluylohlorid versettt· Das Geaiecb vurd* kurz in einem Eisbeutel gekühlt und 19 Stunden bei 2imoBMirt«Bp«zmtuz unter Stickstoff stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter

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BAD OBIG'NAL

vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 5o ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf ein Gemisch aus 75 g Eis und 2o ml Eisessig gegosson. Das Gemisoh wurde 2 Stunden bei Zinnertemperatur gerührt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert·· Nacb Zusatz von 5o ml Chloroform wurde die organische Schicht ab* getrennt und die wässrige Schicht 4 mal mit je 1oo ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Cblorofcrmlösungen über Magnesiumsulfat wurde dao Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zum Rückstand zugesetzt und unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 15o ml Äthanol verrieben und das sich bildende Gel wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Gel wurde unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd bei Zimmertemperatur getrocknet* Man erhielt 6,58 g trockene feste Substanz, die aus wässrigem Aceton unter % > Verwendung von Aktivkohle umkristallislert wurde. Man erhielt ^:'Ή 5,5o g unreines 18-(p-Toluyl)-yohimban-17-on_f das Über 13o^eC unter Bildung einer viskosen Masse sintert, die dann langsam sohmilst. · Das Umkristallisieren auo wässrigem Aoeton liefert das Produkt In Porm bräunlicher Kristalle vom P « 19o - 195*0 (2ere. nach Sintern zu einer viskosen Masse über 13o^eC).

Beispiel 7

Herstellung von IS^Propionylyohlmban-IT^on und le-Pyopipnylvohim·» ban-17-on-Kvdroohlorld

Eine Lösung von o,o25 Mol Pyr olidinenamin von Yobieban-17-on in

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72 ml trockenem Dicblorm@than und 25 al Triäthylamin word· Bit 2, ο ml Pr thionylchlorid versetzt. Das demieob wurde kurz abgeküblt and .46 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand trarde in 6ο ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf ein Gemisch aus 75 g Sis und 2 ο ml Si oe es Ig gegossen und nach 3 etUndigem Rühren hei Zimmertemperatur wurde der pH-Wert des 0 eels ehe mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 7*5 eingestellt. Kioto Zugab« von 15o ml Chloroform bildete siob eine Emulsion, die Bit 5o aal Äthanol und 5o ml Wasser versetst wurde. Die organische Schiebt tfurde abgetrennt und die wässrige Schiebt 5 mal Bit je too al Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vo» Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Xthanol, wässrigem Äthanol* wässrigem Aceton und Esaigsäureäthylester wurden Yohimban-17-on und andere YerUnreigungen aus dea Produkt ab* Setrennt, das als die am stärksten lSellohe Koaponenie eurttckblieb. Auf diese Welse erhielt man scbliesslicb eine beniollusliche glasartige Masse, die aus der Bensollttsung mit Cyolohexan gefällt wurde. Man erhielt das 18-PropionylyohiMban-17-on als bräunliche amorphe feste Substansvom Ϊ « 194 - 159*0 (Sera.). Durch Einleiten von Oblorwasserstoff In die ätherisch· Lösung des Produkts und abfiltrieren bildete sieb das Qjrdroohlorld, das au« ietbanol/Aceton umkristallisiert wurde* Hierdurch erhielt nan bräunliche Kristalle vom P * 268 * 212°0 (Zers.')■*...'

* ßÄD

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Claims (3)

1. Patentansprüche

   BBSSSSSSCBSSSSSSSSSaSSBSSSSSS

   Verfahren zur Herstellung ron neuen Derivaten von im Ring X durch eine Ketogruppe substituiertem Yobinban, dadurch gelcenneei ebnet, dass man Yobimban-17-on mit einem sekundären aliphatischen Amin umsetst, das dadurch gebildete Yobimban«* 17-enaniin mit einem Säure halogenid der Formell

   B-C-X

   worin E einen niederen Alkylreet oder einen unaubetituierten oder substituierten Phenylrest und X ein Halogenatom bedeuten, in eine Verbindung der allgemein·* Formel

   worin B die oben angegebene Bedeutung beeitet oder eine tautomere Fora dieser Verbindung überführt und diese Verbindung, gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen pharmar jBeutlsch annehmbaren Metallenolat- und Saureadditioneealie^ ge« winnt.

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die ümsetsung In einem inerten Lösungsmittel und in einem Semperaturbereioh von 25 - 1§o°C durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet_s dass man als sekundäres aliphatisches Amin Pyrrolidin oder Biäthyl- . amis, verwendet.

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