DE1420981B2 - Process for the preparation of 6-acylaminopenicillanic acids - Google Patents
Process for the preparation of 6-acylaminopenicillanic acidsInfo
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Description
\
R —Si—X\
R-Si-X
/
R /
R.
(D(D
worin R einen Alkylrest bedeutet und X für die Aminogruppe oder eine der Gruppen der allgemeinen Formelnwhere R is an alkyl radical and X is the amino group or one of the general groups Formulas
-NHR -N-NHR -N
oderor
/ — NH- Si — R/ - NH - Si - R
steht, unter Erhitzen umsetzt, die erhaltenen N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester in einem nicht polaren, nicht protonenaktiven Lösungsmittel mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit einem Keten umsetzt und anschließend das Umsetzungsprodukt bei Zimmertemperatur oder darunter mit Wasser oder Alkohol behandelt.stands, reacts with heating, the resulting trialkylsilyl N-trialkylsilyl-6-aminopenicillanate in a non-polar, non-proton-active solvent with an acid chloride or acid anhydride in the presence of an acid acceptor or with a ketene and reacts then the reaction product at room temperature or below with water or alcohol treated.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I Hexamethyldisilazan ist.2. The method according to claim 1, characterized in that the compound of the general Formula I is hexamethyldisilazane.
ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem cine4glicdrigc ringförmige Lactamgruppierung, von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine chemische Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivatcn ist von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung siehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Hs ist zwar bereits bekannt, 6-Acylaminopcnicillansäurcn dadurch herzustellen, daß man 6-Aminopenicillansäure in schwach alkalischem Milieu löst und die so erhaltenen Lösungen von Salzen der 6-Aminopenicillansäure mit Säurechloriden oder Anhydriden umsetzt. Auch hierbei erfolgt aber eine mehr oder weniger weitgehende Hydrolyse des //-Lactamringes im Ausgangs- bzw. Endprodukt und darüber hinausauch der reaktionsfähigen Carbonsäurederivate, wodurch Ausbeute und Reinheit der Produkte vermindert werden.is. In addition to the sulfur-containing 5-ring system, this contains cine4glicdrigc ring-shaped lactam moiety known to be extremely easily broken down will. A chemical conversion of this basic structure to, for example, N-acyl derivatives is extremely important Interest, as this determines the number of penicillins available and thus the therapy options available could be expanded significantly. It is true that 6-acylaminopnicillanic acids are already known by dissolving 6-aminopenicillanic acid in a weakly alkaline medium and the solutions thus obtained of salts of 6-aminopenicillanic acid with acid chlorides or anhydrides implements. Here too, however, there is a more or less extensive hydrolysis of the // lactam ring in the starting or end product and also in the reactive carboxylic acid derivatives, thereby reducing the yield and purity of the products.
Bei der Bearbeitung der Aufgabe, 6-Acylaminopenicillansäuren unter Vermeidung der den Verfahren des Standes der Technik anhaftenden Nachteile bzw. Schwierigkeiten herzustellen, wurde nun das den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildende mehrstufige Verfahren gefunden, welches im wesentliehen darin besteht, daß die 6-Aminopenicillansäure in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugäng-Iiches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte dann in 6-Acylaminopenicillansäuren übergeführt werden.When working on the task, 6-acylaminopenicillanic acids while avoiding the disadvantages or Difficulties to produce now became the subject matter of the present application multistep process found, which essentially consists in that the 6-aminopenicillanic acid in compounds which can be used without difficulty in non-proton-active, non-polar solvents dissolve and at the amino group in the 6-position still an active one, which is accessible to the acylation reaction Have hydrogen atom, is converted, their acylation products then in 6-acylaminopenicillanic acids be transferred.
Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zunächst mit zwei Äquivalenten oder einem Überschuß einer Verbindung der allgemeinen FormelFor this purpose, the 6-aminopenicillanic acid is first with two equivalents or an excess of one Compound of the general formula
Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen FormelIt is known that the basic structure of penicillins is 6-aminopenicillanic acid of the general formula
\ R —Si—X\ R-Si-X
/ R/ R.
worin R einen Alkylrest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl- oder Propylrest bedeutet und X für eine der Gruppenwherein R is an alkyl radical, preferably a lower alkyl radical, in particular methyl, ethyl or Propyl radical and X for one of the groups
oderor
-NH, -NHR —N-NH, -NHR —N
— NH-Si —R- NH-Si -R
steht, unter Erhitzen umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N-TrialkyIsiIyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylester gewonnen. Zweckmäßig'wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Gegebenenfalls können dabei übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden.is implemented under heating. The product of this reaction is the respective trialkylsilyl N-TrialkyIsiIyl-6-aminopenicillanate won. The reaction mixture is expediently refluxed for several hours. If necessary, you can do this Customary non-proton-active solvents are added.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I derart durchgeführt, daß mit einem Überschuß, und zwar insbesondere mit einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittcls gearbeitet wird. Wenn man gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung d'e 6-Aminopenicillansaurcz. B. mit Hcxamclhyldisilazi'n silyliert, kann man z. B. mit einem lOfachen gewich' mäßigen Überschuß des Silylierungsmittels arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmittels kann nachIn a particular embodiment of the invention, the reaction of 6-aminopenicillanic acid with a compound of the general formula I carried out in such a way that with an excess, namely in particular, a considerable excess of the silylating agent is used. If according to this embodiment of the invention d'e 6-aminopenicillansaurcz. B. with Hxamclhyldisilazi'n silylated, you can z. B. with a tenfold weight Work excess of the silylating agent. This excess of the silylating agent can after
Beendigung der Reaktion abdestilliert werden, wobei man die 2fach silylierte 6-Aminopenicillansäure gewinnt. Completion of the reaction are distilled off, whereby the 2-fold silylated 6-aminopenicillanic acid is obtained.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird aber die nächste Stufe des Gesamt-Verfahrens durchgeführt, ohne diesen Überschuß des Silylierungsmittels zu entfernen. Der Überschuß des Silylierungsmittels wirkt dann auch in der zweiten Verfahrensstufe als Lösungsmittel.In a further preferred embodiment of the invention, however, the next stage of the overall process carried out without removing this excess of the silylating agent. The excess of the The silylating agent then also acts as a solvent in the second process stage.
Besonders überraschend ist es, daß in der ersten Verfahrensstufe Steuerungsmittel eingesetzt werden können, die bei der Silylierungsreaktion z. B. Ammoniak bilden.It is particularly surprising that control means are used in the first process stage can that in the silylation reaction such. B. form ammonia.
Trotz der erhöhten Reaktionstemperatur (z. B. kann das Hexamethyldisilazan bei seinem Siedepunkt [1260C] eingesetzt werden) und trotz der an sich gegebenen Empfindlichkeit der zu silylierenden Verbindung gegen hydrolytische Einflüsse, hat es sich gezeigt, daß diese bei der Silylierung auftretende Ammoniakbildung keinen nachteiligen Einfluß hat.Despite the increased reaction temperature (for example, the hexamethyldisilazane can be used at its boiling point [126 ° C.]) and despite the inherent sensitivity of the compound to be silylated to hydrolytic influences, it has been shown that this ammonia formation which occurs during the silylation has no adverse effect.
Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I einzusetzen, in denen R für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslieh. Man konnte nicht voraussehen, daß durch die Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung wesentlich verbessert werden. Tatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere bevorzugte Silylierung mit den Trimethylsilylverbindungen zu Produkten führt, die in den üblichen unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.It is particularly preferred to use such compounds of general formula I in where R stands for a methyl group. The products obtained are usually not proton-active excellently soluble in non-polar solvents. One could not foresee that through the Introduction of such short-chain alkyl radicals, the lipophilic properties of the compound which is insoluble per se can be significantly improved. In fact, it has been shown that the particularly preferred Silylation with the trimethylsilyl compounds leads to products in the usual non-polar Solvents are extremely soluble.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen Trialkylsiryl-o-aminopenicillansäure-trialkylsilylester in Gegenwart nicht protonenaktiver, unpolarer Lösungsmittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors oder mit einem Keten. Als Säurenakzeptor kann eine entsprechende organische Base, insbesondere eine tertiäre Base, eingesetzt werden, jedoch kann als solcher auch ein aus der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens vorhandener Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel I dienen. Im letzteren Fall kann man auf die zusätzliche Verwendung basischer Verbindungen verzichten. Grundsätzlich kann die Acylierung mit insbesondere Acylchloriden bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch beliebige Carbonsäurereste als Acylgruppen in die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Gerüst zu kondensieren.In the second stage of the process according to the invention, those obtained in the first stage are obtained Trialkylsiryl-o-aminopenicillanic acid trialkylsilyl ester acylated in the presence of non-proton-active, non-polar solvents. The acylation takes place in the usual way Way with an acid chloride or an acid anhydride, optionally in the presence of an acid acceptor or with a keten. A corresponding organic base, in particular a tertiary base can be used, but one from the first stage of the invention can also be used as such Process existing excess of a compound of the general formula I serve. in the in the latter case, the additional use of basic compounds can be dispensed with. Basically the acylation can be carried out with, in particular, acyl chlorides at room temperature. Heating is not necessary. Practically any carboxylic acid residues can be used as acyl groups in the amino group can be introduced. It succeeds z. B. also, polypeptide residues with the 6-aminopenicillanic acid structure to condense.
In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylreste lassen sich ganz außerordentlich leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspalten. Setzt man also den nach der Acylierung gebildeten und die Silylreste noch enthaltenden Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder Alkohol zu, so wird sofort der siliziumhaltige Rest abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoffatom wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am Ende der Reaktionsfolge wird bei Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt. Vorzugsweise werden nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt.In the subsequent third process stage, the silicon-containing residues are treated with a mild Split off hydrolysis. The silyl radicals introduced in the first process stage can be quite extraordinary easily split off again by hydrolysis or alcoholysis. So if you put the one after the acylation formed and the silyl radicals still containing compounds sufficient amounts of water or If alcohol is added, the silicon-containing residue is split off immediately and the active hydrogen atom instead reintroduced. This mild hydrolysis at the end of the reaction sequence occurs at room temperature or below performed. Only those required for splitting off the silyl radicals are preferred Amounts of the hydrolysis medium used.
Es wird nur Schutz für den gesamten Verfahrenszug, nicht aber für dessen Einzelelemente oder daraus zusammenstellbare Teilkombinationen begehrt.It only provides protection for the entire process, but not for its individual elements or from them configurable partial combinations are in demand.
2 g 6 - Aminopenicillansäure wurden mit 20,0 g Hexamethyldisilazan 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wobei die 6-Aminopenicillansäure in Lösung ging. Beim Abkühlen fielen 0,3 g der vorgenannten Substanz wieder aus der Lösung aus, welche abgesaugt wurden, so daß für die nachfolgende Reaktion noch 1,7 g 6-Aminopenicillansäure zur Verfügung standen.2 g of 6 - aminopenicillanic acid were refluxed with 20.0 g of hexamethyldisilazane for 45 minutes, whereby the 6-aminopenicillanic acid went into solution. On cooling, 0.3 g of the aforementioned fell Substance again from the solution, which were sucked off, so that for the subsequent reaction 1.7 g of 6-aminopenicillanic acid were still available.
Zu der zuvor gewonnenen Lösung des N-Trimethylsilyl - 6 - aminopenicillansäuretrimethylsilylesters in Hexamethyldisilazan wurden bei Zimmertemperatur 0,9 g Triäthylamin (10% Überschuß) und 1,3 g Phenylessigsäurechlorid (10% Überschuß) zugegeben, wobei sich sofort die theoretisch zu erwartende Menge an Triäthylamin-hydrochlorid ausschied.To the previously obtained solution of the N-trimethylsilyl - 6 - aminopenicillanic acid trimethylsilyl ester in hexamethyldisilazane were 0.9 g of triethylamine (10% excess) and at room temperature 1.3 g of phenylacetic acid chloride (10% excess) were added, the theoretically expected result immediately Amount of triethylamine hydrochloride precipitated.
Man ließ das Reaktionsgemisch, welches sich bei der Acylierung auf etwa 400C erwärmte, abkühlen und filtrierte das Triäthylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluß ab. Das klare Filtrat wurde bei max. 5O0C Wasserbadtemperatur im Vakuum eingeengt und überschüssiges Hexamethyldisilazan in einer mit Aceton-CO2 gekühlten Falle aufgefangen.The reaction mixture, which heated to about 40 ° C. during the acylation, was allowed to cool and the triethylamine hydrochloride was filtered off with the exclusion of moisture. The clear filtrate was concentrated. Max at 5O 0 C water bath temperature in vacuum and collected excess hexamethyldisilazane in a cooled with acetone-CO 2 trap.
Als Rückstand verblieb ein honiggelber Sirup von Penicillin-G-trimethylsilylester, welcher durch Zugabe von wenig Wasser bei Zimmertemperatur in Penicillin-G überführt wurde. Ausbeute etwa 90%.A honey-yellow syrup of penicillin G-trimethylsilyl ester remained as residue, which was obtained by adding of a little water at room temperature in penicillin-G was convicted. Yield about 90%.
1,0 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10,0 g Hexamethyldisilazan etwa 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen 0,15 g 6-Aminopenicillansäure durch Abfiltrieren zurückgewonnen. Das klare Filtrat versetzte man mit 0,5 g Triäthylamin und tropfte die für einen molaren Umsatz berechnete Menge (Roh-) Truxillsäurechlorid (0,65 g) gelöst in wenigen Millilitern CCl4 hinzu. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen von Triäthylamin-HCl wurde überschüssiges Hexamethyldisilazan durch Destillation im Vakuum zurückgewonnen. Die Silylverbindung des Endproduktes überführte man durch Stehen an der Luft in das freie Truxillsäure-dipenicillin. Ausbeute nahezu quantitativ.1.0 g of 6-aminopenicillanic acid was refluxed with 10.0 g of hexamethyldisilazane for about 45 minutes and, after cooling, 0.15 g of 6-aminopenicillanic acid was recovered by filtration. The clear filtrate was mixed with 0.5 g of triethylamine and the amount of (crude) truxil chloride (0.65 g), dissolved in a few milliliters of CCl 4 , calculated for a molar conversion, was added dropwise. The reaction mixture remained at room temperature overnight. After removing triethylamine-HCl, excess hexamethyldisilazane was recovered by distillation in vacuo. The silyl compound of the end product was converted into the free truxillic acid dipenicillin by standing in the air. Almost quantitative yield.
Die Testung auf die antibiotische Wirksamkeit dieses Präparates lieferte im Vergleich mit üblichem Penicillin-G-Na folgendes Ergebnis:The test for the antibiotic effectiveness of this preparation provided a comparison with the usual Penicillin-G-Na the following result:
Das Präparat ist also gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegen die das bekannte Penicillin G unwirksam ist.The preparation is therefore effective against strains of staphylococci, against which the well-known penicillin G is ineffective.
4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 5,8 g Trimethylsilyldiäthylamin versetzt und unter Rühren für 40 Minuten auf 600C erwärmt. Die dabei erhaltene klare Lösung wird mit 50 ml absolutem Toluol versetzt, und aus der dabei gewonnenen ebenfalls klaren Lösung werden die flüchtigen Anteile im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst. Diese Lösung wird nach Zugabe von 2,8 ml Triäthylamin auf -50C gekühlt. Unter Rühren gibt man langsam eine Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther zu. Man läßt noch 45 Minuten nachreagieren, filtriert und wäscht den Rückstand zunächst mit 50 ml absolutem Äther, dann dreimal mit je 30 ml wassergesättigtem Äther.' Die vereinigten Filtrate bleiben 15 Minuten stehen, werden dann erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Der dabei gebildete kristalline Niederschlag wird nach 30 Minuten abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin-G in einer Ausbeute von 7,1 g gleich 81,6% der Theorie. Die Reinheit des Produktes wurde jodometrisch zu 90% bestimmt.4.32 g of 6-aminopenicillanic acid are mixed with 5.8 g of trimethylsilyldiethylamine and heated to 60 ° C. for 40 minutes with stirring. The clear solution obtained in this way is mixed with 50 ml of absolute toluene, and the volatile components are distilled off from the likewise clear solution obtained in the process in a water-jet vacuum. The residue is dissolved in 70 ml of absolute ether. This solution is cooled to -5 0 C by addition of 2.8 ml triethylamine. A solution of 3.08 g of phenylacetic acid chloride in 30 ml of absolute ether is slowly added with stirring. The reaction is allowed to continue for 45 minutes, the mixture is filtered and the residue is washed first with 50 ml of absolute ether, then three times with 30 ml of water-saturated ether each time. The combined filtrates are left to stand for 15 minutes, are then filtered again and 2.8 ml of triethylamine are added. The crystalline precipitate formed is filtered off with suction after 30 minutes and washed with absolute ether. The triethylamine salt of penicillin-G is thus obtained in a yield of 7.1 g, equal to 81.6% of theory. The purity of the product was determined iodometrically to be 90%.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 5,16 g Triäthylsilylamin versetzt und unter Rühren für 40 Minuten auf 60°C erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 50 ml absolutem Toluol versetzt und die so resultierende klare Lösung im Wasserstrahlvakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird in 70 ml absolutem Äther gelöst, mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt, auf - 5° C gekühlt und wie im Beispiel 3 mit einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther behandelt. Nach Weiterbehandlung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 3 erhält man das Triäthylaminsalz des Penicillin G in einer Ausbeute von 7,2 g gleich 82,7% der Theorie, dessen Reinheit jodometrisch auf 85% bestimmt wurde.4.32 g of 6-aminopenicillanic acid are mixed with 5.16 g of triethylsilylamine and stirred for Heated to 60 ° C for 40 minutes. The clear solution obtained is mixed with 50 ml of absolute toluene and the resulting clear solution is freed from volatile constituents in a water jet vacuum. Of the The residue is dissolved in 70 ml of absolute ether, 2.8 ml of triethylamine are added and the mixture is cooled to -5.degree and as in Example 3 with a solution of 3.08 g of phenylacetic acid chloride in 30 ml of absolute ether treated. After further treatment of the reaction mixture as in Example 3, the triethylamine salt is obtained of penicillin G in a yield of 7.2 g equal to 82.7% of theory, its purity was determined iodometrically to 85%.
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