DE1247704B - Verfahren zur Herstellung einer hoch Chloesterin haltigen Kontroll-Standard-Loesung fuer die Bestimmung des Blutcholesterinspiegels - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer hoch Chloesterin haltigen Kontroll-Standard-Loesung fuer die Bestimmung des BlutcholesterinspiegelsInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. Cl.:
GOln
DeutscheKl.: 421-3/54
Nummer: 1247 704
Aktenzeichen: H 53560IX b/421
Anmeldetag: 18. August 1964
Auslegetag: 17. August 1967
Die Erfindung bezieht sich auf eine Methode zur Herstellung einer hoch Cholesterin haltigen Kontroll-Standard-Lösung
für die Bestimmung des BlutchoIesterinspiegels auf dem Wege der Konzentrierung von
cholesterinreichen Proteinbestandteilen des normalen Blutserums, ohne daß dabei die Konzentrationen der
gewöhnlich vorhandenen nichtcholesterinartigen Bestandteile wesentlich geändert werden; damit werden
Blutseren gewonnen, die einen ungewöhnlich hohen Gehalt an Cholesterin enthaltenden Bestandteilen aufweisen,
deren Gehalt an cholesterinfreien Bestandteilen jedoch der übliche ist.
In den letzten Jahren hat man der Menge an Cholesterin im Serum eine ständig wachsende klinische
Bedeutung zugemessen. Manche Ärzte glauben, daß eine direkte Beziehung zwischen einem erhöhten
Cholesteringehalt im Serum und Gefäßstörungen, wie Arteriosklerose besteht. Diese Ansicht hat
bewirkt, daß immer mehr Routineuntersuchungen zur Bestirnmung des Cholesteringehaltes durchgeführt
werden, und dafür benötigt man Prüfungsmethoden, mit denen sich solche Bestimmungen leicht und
schnell durchführen lassen, ohne daß die Empfindlichkeit oder Genauigkeit leidet.
Normalerweise sind nur extrem hohe Cholesteringehalte im Blut von klinischem Interesse. Der Arzt,
der die Diagnose stellt, möchte wissen, ob das Blut seines Patienten normalen Cholesteringehalt oder
extrem hohen Cholesteringehalt hat. Obgleichsichdie Ärzte nicht absolut einig sind, was man als extrem
hohen Cholesteringehalt ansehen soll, so kann doch im allgemeinen davon ausgegangen werden, daß 100
bis 250 mg/% meßbaren Cholesterins den »Normalwert« oder »nicht erhöhten Wert« für die meisten
Altersgruppen darstellt. Cholesteringehalte, die etwa 250 mg/% übersteigen, werden als genügend hoch
angesehen, daß sich medizinische oder diätetische Maßnahmen zur Erniedrigung des Gehaltes rechtfertigen.
Zuverlässige Ergebnisse bei solchen chemischen analytischen Bestimmungen sind abhängig davon,
daß ständig mittels Testprüfungen die Geräte und Reagenzien, die man bei den Untersuchungen benutzt,
überprüft werden. Dies läßt sich am besten dadurch erreichen, daß man gleichzeitig Kontrollen
durchführt, z. B. »Standard«-Seren mitanaylsiert. Diese Kontroll-Proben oder Standard-Seren enthalten
bekannte Mengen des zu analysierenden Materials, beispielsweise an Cholesterin. Insbesondere bei
der Bestimmung des Cholesteringehaltes sind solche Kontrolluntersuchungen notwendig, weü zwischen
den verschiedenen analytischen Methoden, wie häu-Verfahren zur Herstellung einer hoch Cholesterin
haltigen Kontroil-Standaf d-Lösung für die Bestimmung des Blutcholesterinspiegels
Anmelder:
Hyland Laboratories, Inc.,
Los Angeles, Calif. (V. St. A.)
Los Angeles, Calif. (V. St. A.)
Vertreter:
Dipl.-Ing.R.H.Bahr und Dipl.-Phys. Ε. Betzier, Patentanwälte, Herne, FreiHgrathstr. 19
Als Erfinder benannt:
Kingdon Lou,
Kingdon Lou,
North Hollywood, Calif. (V. St. A.) Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 20. August 1963 (303 421)
fig berichtet wurde, Unterschiede bestehen. Da bei verschiedenen Routineuntersuchungen verschiedene
Methoden der Cholesterinbestimmung angewendet werden, die untereinander verschiedene Fehlergrenzen und Fehlermöglichkeiten aufweisen, die sich aus
der Instabilität der Reagenzien oder der resultierenden Färbung erklären, ist die Bereitstellung von geeigneten
Kontroll-Proben und Standard-Seren besonders notwendig.
Kontroll-Seren, die einen Cholesteringehalt haben, der in dem normalen Bereich liegt, sind ohne
Schwierigkeiten erhältlich. Solche »Normalkontroll-Proben« können in großen Mengen erhalten werden
in der Weise, daß man einfach eine Anzahl von Seren mit normalein Cholesteringehalt zusammengibt.
Jedoch gab es bisher keine »hoch Cholesterin haltige Kontroll-Probe«, d. h. eine Probe, die einen im physiologischen
Sinne hohen Cholesteringehalt hat. Eine solche hoch Cholesterin haltige Kontroll-Probe muß
mehr als 300 mg/% Cholesterin enthalten. Eine solche hoch Cholesterin haltige Kontroll-Probe enthält ferner
die cholesterinfreien Bestandteile des Serums in üblicher Menge und ist daher, abgesehen von dem erhöhten
Cholesteringehalt, dem natürlichen Serum analog. Man kann Kontroll-Proben mit im physiologischen
Sinne hohem Cholesteringehalt nicht einfach durch z. B. Konzentrieren eines üblichen Serums
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oder durch Zugabe eines Konzentrates zu normalem Serum gewinnen. Zwar enthalten die resultierenden
Zusammensetzungen Cholesterin in größeren als normalen Mengen, jedoch sind auch die cholesterinfreien
Bestandteile (z. B. die anorganischen Bestandteile und gewisse Kohlehydrate und Proteine) des
Serums in einer höheren Menge als üblich vorhanden.
Es wird vorwiegend stets von cholesterinhaltigen Bestandteilen des Serums gesprochen und nicht von
Cholesterin. Dies geschieht, weil Cholesterin als solches im Serum nicht auftritt. Cholesterin ist nur in
organischen Lösungsmitteln löslich. Daher tritt Cholesterin im Serum immer nur in Kombination mit
solchen Substanzen auf, die es in einem wäßrigen Medium löslich machen können. In den meisten Fällen
handelt sich es bei diesen Substanzen um Proteine. Demzufolge ist der physiologische Zustand
des Cholesterins, in dem dieses im Blut vorliegt, eine Kombination mit Protein, hauptsächlich in Form
eines sogenannten ^-Lipoproteins. Bisher hat man angenommen, es sei nicht möglich, eine Kontroll-Probe
mit hohem Cholesteringehalt durch Zugabe von ^-Lipoproteinen zu normalem Serum zu erhalten.
Die /^-Lipoproteine sind äußerst instabil, und bei den Versuchen, sie aus dem Serum abzuscheiden,
ergab sich in der Regel eine irreversible Denaturierung des Proteins. Dabei spaltete sich dann entweder
wasserunlösliches Cholesterin ab, oder es bildete sich ein wasserunlöslicher Cholesterin-Protein-Niederschlag.
Trotz seiner Unlösüchkeit in Wasser hat man jedoch Cholesterin zur Gewinnung von
Kontroll-Proben mit hohem Cholesteringehalt eingesetzt, und zwar deswegen, weil der klinische Bedarf
für solche Kontroll-Proben vorhanden, aber keine zweckmäßigeren Substanzen existieren. Eine
hoch Cholesterin haltige Probe dieser Art hat eine Reihe von offensichtlichen Nachteilen. Da das Cholesterin
in dem Serum unlöslich ist, muß man die Kontroll-Probe sowohl erhitzen als auch stark rühren,
damit man eine gleichmäßige suspensionsartige Dispersion des Cholesterins erhält. Dazu benötigt
man spezielle Geräte und außerdem erhebliche Zeit; die Ergebnisse sind bestenfalls nur mittelmäßig genau
und sind nur mit geringer Genauigkeit reproduzierbar.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Methode zur Herstellung von hoch
Cholesterin haltigen Kontroll-Standard-Lösungen für analytische Zwecke in Vorschlag zu bringen, wobei
praktisch das gesamte Cholesterin in einem physiologischen Zustand vorliegt; erfindungsgemäß ist das
Verfahren - dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Serum, dessen Cholesteringehalt nicht erhöht
ist, Kalziumionen und ein wasserlösliches Salz eines sulfatierten Polygalakturonsäuremethylestermethylglykosids
zugibt, die resultierende Ausfällung von (S-Lipoprotein sammelt, diese Ausfällung, zweckmäßig
durch Dialyse, reinigt und die gereinigte Ausfällung in einer den gewünschten hohen Cholesteringehalt
sichernden Menge in einem Serum löst, dessen Cholesteringehalt nicht erhöht ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten hoch Cholesterin haltigen Kontroll-Proben zeichnen sich ferner
dadurch aus, daß auch alle übrigen Bestandteile in physiologischem Zustand vorliegen.
Die erfindungsgemäß hergestellten hoch Cholesterin haltigen Kontroll-Proben zeichnen sich weiterhin
dadurch aus, daß sie keinerlei unlösliches, nicht
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physiologisches Cholesterin enthalten, und es ist demnach nicht erforderlich, daß man sie vor Gebrauch
erhitzt oder stark rührt.
Weitere Abänderungen und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind aus der nachfolgenden
speziellen Beschreibung und an Hand der Beispiele veranschaulicht.
Die Ausfällung von ^-Lipoprotein mittels Polyanionen ist in folgenden Veröffentlichungen beschrieben
worden: J. Physiol. Paris, 49: S. 83 bis 86, 1957; The Am. Jour, of Clin. Path., 35, Nr. 3, S. 222 bis
226, 1961; Proc Soc Exptl. Biol. und Med., 104, Nr. 1, S. 618 bis 620, 1960.
Diese Veröffentlichungen befassen sich mit Methoden zur mengenmäßigen Bestimmung von Serumß-Lipoproteinen.
Es war daher für die Zwecke, die gemäß den Veröffentlichungen angestrebt wurden,
nicht erforderlich, daß das /3-Lipoprotein nicht denaturiert wurde. Die dort verwendeen Verfahrensmaßnahmen
sind vielmehr darauf abgestellt, daß mit Sicherheit vollständiger Niederschlag aller in dem
Serum enthaltener ^-Lipoprotein-Anteile erfolgt, und es ist dabei unerheblich, ob eine Denaturierung
eintritt oder nicht. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung müssen jedoch die Versuchsbedingungen
so ausgewählt sein, daß praktisch keinerlei Denaturierung eintritt, dagegen ist es nicht so wesentlich,
ob das /^-Lipoprotein vollständig ausgefällt wird.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten polyanionischen Fällungsmittel müssen solche Eigenschaften haben, daß das resultierende Präzipitat in Serum löslich ist. Das heißt, daß die Ausfällung reversibel sein muß. Vielerlei Polyanionen haben diese gewünschte Eigenschaft nicht. Jedoch ist das Natriumsalz von sulfatiertem Polygalakturonsäuremethylestermethylglykosid (das im nachfolgenden als »Mepesulfate« bezeichnet ist), gut geeignet. Für eine erfolgreiche Anwendung von Mepesulfate ist die Anwesenheit von Kalziumionen wesentlich. Die Kalziumionen können als wasserlösliche Kalziumsalze, wie Kalziumacetat oder Kalziumchlorid zugegeben werden.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten polyanionischen Fällungsmittel müssen solche Eigenschaften haben, daß das resultierende Präzipitat in Serum löslich ist. Das heißt, daß die Ausfällung reversibel sein muß. Vielerlei Polyanionen haben diese gewünschte Eigenschaft nicht. Jedoch ist das Natriumsalz von sulfatiertem Polygalakturonsäuremethylestermethylglykosid (das im nachfolgenden als »Mepesulfate« bezeichnet ist), gut geeignet. Für eine erfolgreiche Anwendung von Mepesulfate ist die Anwesenheit von Kalziumionen wesentlich. Die Kalziumionen können als wasserlösliche Kalziumsalze, wie Kalziumacetat oder Kalziumchlorid zugegeben werden.
Die Kombination von Mepesulfate und Kalziumionen stellt das bevorzugte Fällungsmittel für /J-Lipoprotein
beim erfindungsgemäßen Verfahren dar. Es wurde gefunden, daß 0,06 Mol an Kalziumion und
7 mg an Mepesulfate je Milliliter Serum eine optimale Ausfällung des /S-Lipoproteins ergeben. Mit Konzentration
an Kalziumion etwa zwischen 0,04 und 0,25 Mol je Milliliter Serum und Mengen an Mepesulfate
von 0,2 bis 0,8 mg je Milliliter Serum lassen sich erfindungsgemäß ausreichende Ausfällungen von
^-Lipoprotein erzielen. Dabei gilt, daß, je größer die Abweichung von der optimalen Kalziumkonzentration,
die innerhalb des zuvor genannten Bereiches liegt, ist, desto kleiner die Abweichung von der optimalen
Mepesulfate Konzentration sein sollte. Umgekehrt gilt, daß, je größer die Abweichung von der
optimalen Mepesulfatkonzentration, die in dem zuvor genannten Bereich liegt, ist, desto geringer die
Abweichung von der optimalen Kalziumkonzentration sein sollte.
Es wurde ein hoch Cholesterin haltiges Kontroll-Serum erfindungsgemäß wie folgt aus ACDPlasma
hergestellt:
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung einer hoch Cholesterin haltigen Kontroll-Standard-Lösung für die
Bestimmung des Blutcholesterinspiegels, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Serum, dessen Cholesteringehalt nicht erhöht
ist, Kalziumionen und ein wasserlösliches Salz eines sulfatierten Polygalakturonsäuremethylestermethylglykosids
zugibt, die resultierende Ausfällung von ^-Lipoprotein sammelt, diese Ausfällung, zweckmäßig durch Dialyse,
reinigt und die gereinigte Ausfällung in einer den gewünschten hohen Cholesteringehalt sichernden
Menge in einem Serum löst, dessen Cholesteringehalt nicht erhöht ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kalziumionen in einer
Menge von etwa von 0,04 bis etwa 0,25, vorzugsweise etwa 0,06 Mol je Milliliter Serum zugibt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das wasserlösliche Salz
in einer Menge von 2,0 bis 8,0, zweckmäßig etwa 7,0 mg dem Serum zugibt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt
ein Serum benutzt, dessen nicht erhöhter Cholesteringehalt unter 250 mg/% liegt, und daß man
eine solche Menge an gereinigter Ausfällung zusetzt, daß das resultierende hoch Cholesterin haltige
Serum einen Cholesteringehalt von mehr als 300 mg/% aufweist.
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Family Applications (1)
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US5296377A (en) * | 1992-12-15 | 1994-03-22 | Boehringer Mannheim Corporation | Control reagent containing a hydroxylamine or an antioxidant |
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1964
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- 1964-08-04 GB GB31255/64A patent/GB1064633A/en not_active Expired
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Also Published As
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