DE1238911B - Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenmethyl- bzw. 6-Methyl-delta 4,17-pregnadien-3-onen - Google Patents

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c C O 7 J

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1238 911

Aktenzeichen: Sch 34921IV b/12 ο

Anmeldetag: 7. April 1964

Auslegetag: 20. April 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenmethyl- bzw. 6-Methyl-/J*'¹⁷-pregnadien-3-onen, die auch weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten, insbesondere Methyl-, Hydroxyl-, Acyloxy- und Ketogruppen, enthalten können.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden einen 3-Enoläther, ein 3-Enolacylat oder 3-Enamin des gegebenenfalls substituierten /d⁴'¹⁷-Pregnadien-3-ons

a) mit einem Tetrahalogenmethan umsetzt, das erhaltene 6-Trihalogenmethyl-zl^{4> 17}-pregnadien-3-on

b) dehydrohalogeniertunddaserhalteneo-Dihalogenmethylen-J *» ^l7-pregnadien-3-on durch katalytische Hydrierung dehalogeniert oder

c) das gegebenenfalls substituierte J^4>17-Pregnadien-3-on, gewünschtenfalls unter Lichteinwirkung in einem basischen organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur mit einem Tetrahalogenmethan umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch erwärmt und das erhaltene 6-Dihalogenmethylen-J⁴· ¹⁷-pregnadien-3-on wie unter b) beschrieben weiterbehandelt oder

d) das unter a) erhaltene 6-Trihalogenmethyl-J⁴·¹⁷-pregnadien-3-on gegebenenfalls schrittweise enthalogeniert und erhaltene 6/5-Methylverbindungen gegebenenfalls in ihre 6*-Isomeren umlagert.

Überraschend ist der Verlauf der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens. Bekanntlich addieren sich Tetrahalogenmethane unter dem Einfluß von Licht oder Peroxyden an olefinische Doppelbindungen; dabei werden «-Halogen-^-trihalogenmethyl-Verbindungen gebildet. Bekannt ist ferner, daß aus.d⁴-3-Ketosteroiden und Tetrahalogenmethanen unter den gleichen Reaktionsbedingungen 6-Trihalogenmethyl-A *-3-ketosteroide erhalten werden. Es war also nicht zu erwarten, daß sich die Tetrahalogenmethanaddition bei den /J⁴'¹⁷-Pregnadien-3-on-derivaten auf das enolisierte zJ*-3-Ketosystem beschränken würde.

Im einzelnen führt man das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durch. Zur Addition des Tetrahalogenmethans, z. B. CBr₄, CCl₄, CCl₃Br, CCl₂Br₂, CClBr₃, an das Steroid läßt man die Reaktionspartner zweckmäßig bei Raumtemperatur in einem vorzugsweise basischen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gewünschtenfalls unter Belichtung, aufeinander einwirken. Falls ein basisches Lösungsmittel verwendet wird, gelangt man durch Erwärmen des Reaktionsgemisches unmittelbar zu den entsprechenden 6-Dihalogenmethylensteroiden, die zweckmäßig in Verfahren zur Herstellung von
6-Halogenmethyl- bzw. 6-Methyl-
Δ ⁴¹⁷-pregnadien-3-onen

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:
Dr. Egbert Blanke, Kamen;
Dr. Bernhard Krieger, Bergkamen;
Dr. Emanuel Kaspar, Kamen

basischer Lösung über Pd/Sr CO₃ katalytisch zu den 6/3-Methylverbindungen hydriert werden. Es ist ebenfalls möglich, das stets zunächst entstehende 6-Trihalogenmethylsteroid zu isolieren, mit einer Base in das 6-Dihalogenmethylenderivat umzuwandeln und wie oben beschrieben weiter zu verfahren. Die 6-Trihalogenmethylsteroide können aber auch vollständig oder partiell enthalogeniert werden. Methoden für die Enthalogenierung sind an sich bekannt. Ihre Auswahl erfolgt so, daß die neben der 6-Trihalogenmethylgruppe im Molekül enthaltenen, gegen reduzierende Agenzien, z. B. katalytisch angeregten Wasserstoff empfindlichen Gruppen nicht angegriffen werden. Die nur partielle Enthalogenierung, welche anschließend die Einführung funktioneller Gruppen in die 6-MeÜiylgruppe erlaubt, kann durch geeignete Wahl des Tetrahalogenmethans erleichtert werden, da z. B. Bromatome in der Trihalogenmethylgruppe leichter als Fluor- oder Chloratome gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Im schwach basischen Milieu eventuell anfallende 6/3-Methylsteroide können anschließend gewünschtenfalls nach bekannten Methoden z. B. mit einer Säure in die entsprechenden 6«-Methylsteroide umgelagert werden.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial benutzten 3-Enoläther, -Enolacylate und -Enamine werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden^! ^4> * ⁷-Pregnadi en-3-onen gewonnen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen, insbesondere die 6a-Methylsteroide, sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese hochwirksamer Pharmazeutika. So läßt sich aus dem 6«-Methyl-zl^4>17-pregnadien-3-on nach an sich bekannten Methoden das Gestagen 6«-Methyl-

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oxyprogesteronacetat nun sehr einfach gewinnen. 6«-Methyl-Zl⁴'¹⁷-pregnadien-3-on stellt ferner ein Zwischenprodukt bei der Synthese von 6-Methylcorticoiden und von 5-Methylandrostendion dar, das wiederum in 6-Methyl-17-alkinyltestosterone umgewandelt werden kann.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1 a) 3-Äthoxy-J³'⁵-¹⁷-pregnatrien

6,8 g J^4>17-Pregnadien-3-on und 18,6 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 106 ml Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre gelöst. Danach werden 3,6 ml Orthoameisensäureäthylester und 3,6 ml absolutes Äthanol hinzugefügt. Diese Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 2,5 ml Pyridin versetzt, geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wiegt 7,44 g und ist ein hellgelbes Öl. Das IR-Spektrum zeigt bei 1640, 1625 und 117OCm-¹ charakteristische Banden. Ausbeute: quantitativ. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

b) 6-Dibrom-methylen-/l *' ¹⁷-pregnadien-3-on

7,44 g 3-Äthoxy-zJ³'⁶-^l7-pregnatrien werden in 75 ml frisch destilliertem 2,4,6-Kollidin bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre gelöst, mit 17 g CBr₄ versetzt und 75 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriett und das Filtrat unter Rühren in verdünnte Salzsäure getropft. Die ausfallende Substanz wird abfiltriert, getrocknet, in 75 ml Pyridin gelöst, 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und wieder in Eiswasser getropft. Der Niederschlag wird in CH₂Cl₂ gelöst, die Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt ist ein braunes öl. Eine Filtration über SiO₂ ergibt 4,2 g der gewünschten Substanz (40°/₀ der Theorie); Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äther: 171/172 bis 173⁰C. UV: 250 πψ. (ε = 10 350) und 285 πιμ. (β = 6260).

(c) 6a-Methyl-Zl⁴- ¹⁷-pregnadien-3-on

2,77 Dibrom-methylen-Zl⁴-^:l7-pregiiadien-3-on werden in 118 ml. absolutem Dioxan gelöst, mit 1,65 ml Trjäthylamin und mit 2,77 g Katalysator (Pd auf SrCO₃ [2%ig] in 118 ml absolutem Dioxan vorhydriert) versetzt und so lange in 'Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 3 Mol Wasserstoff aufgenommen worden sind. Hiernach wird vom Katalysator abfiltriert und das entstandene 6/?-Methyli⁴-¹⁷-pregnadien-3-on mit 26 ml einer 1 n-Salzsäure innerhalb von 2 Stunden durch Rühren unter Stickstoff bei Zimmertemperatur in das 6<x-Methyl-d⁴·¹⁷-pregnadien-3-on übergeführt. Diese Lösung wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag in CH₂Cl₂ gelöst, die Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (1,9 g) ist ölig- ''·*■' kristallin. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 110 bis 111 ° C. UV: 242 ΐημ. (e = 15 350).
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Beispiel 2

6-Dibrom-methylen-/J⁴'¹⁷-pregnadien-3-on

mg 3-Äthoxy-J^s·^B·* ⁷-pregnatrien werden in 20 ml ίο frisch destilliertem 2,4,6-Kollidin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gelöst, mit 1,7 g CBr versetzt und Stunden mit einer 300-Watt-Lampe bei 8O⁰C bestrahlt. Nach einer Stunde bildet sich ein Niederschlag, der mit zunehmender Reaktionszeit stärker wird. Dieser Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat in salzsaures Wasser gegeben, die ausgefällte Substanz wieder in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingeengt. Das ölige braune Rohprodukt wird über SiO₂ filtriert und ergibt 40% der Theorie 6-Dibrommethylen-Zl^4il7-pregnadien-3-on. Nach UmkristaDisieren aus Äther schmilzt die Substanz bei 171/172 bis 173° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenmethyl- bzw. o-Methyl-zh'^-pregnadien-S-onen, die auch weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten, insbesondere Methyl-, Hydroxyl-, Acyloxy- und Ketogruppen enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden einen 3-Enoläther, ein 3-Enolacylat oder 3-Enamin des gegebenenfalls substituierten J^4>17-Pregnadien-3-ons

   a) mit einem Tetrahalogenmetban umsetzt, das erhaltene 6-Trihalogenmethyl-zJ ^4>17-pregnadien-3-on

   b) dehydrohalogeniert und dehalogeniert oder das erhaltene 6-Dihalogenmethylen-/)^4>:i7-pregnadien-3-on durch katalytische Hydrierung

   c) das gegebenenfalls substituierte Zl^4>l7-Pregnadien-3-on, gewünschtenfalls unter Lichteinwirkung, in einem basischen organischen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur mit einem Tetrahalogenmethan umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch erwärmt und das erhaltene 6-Dihalogenmethylen- A *· ¹⁷-pregnadien-3-on, wie unter b) beschrieben, weiterbehandelt oder

   d) das unter a) erhaltene 6-Tribalogenmethyl-J-⁴'"pregnadien-3-on, gegebenenfalls schrittweise, enthalogeniert und erhaltene 6/J-Methylverbindungen gegebenenfalls in ihre 6a-Isomeren umlagert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegescbriften Nr. 1114 487,1105 412; Tetrahedron, Bd. 9, S. 149 ff. (1960).

   709 550/375 4.67 O Bundesdruckerei Berlin