DE1225171B - Verfahren zur Herstellung von racemischer trans-Chrysanthemummonocarbonsaeure - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

S88873IVb/12o
23. Dezember 1963
22. September 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung von laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure.

Bekanntlich ist Chrysanthemummonocarbonsäure der Säurerest des »Pyrethrins«, »Cinerins«, »Allethrins«, »Cyclethrins« und anderer Pyrethrumverbindungen, welcher die insektizid wirksamen Ester mit den cyclischen Ketoalkoholen Pyrethrolon, Cinerolon, Allethrolon, Cyclothrolon und ihren Analogen bildet.

Von den Isomeren der trans-Chrysanthemummonocarbonsäure liefert das laevo-Isomere optisch aktive Ester mit sehr geringer insektizider Aktivität im Vergleich zum dextro-Isomeren. Es ist daher von Vorteil, wenn es gelingt, das weniger aktive laevo-Isomere in das dextro-Isomere überzuführen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nun laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure in racemische trans - Chrysanthemummonocarbonsäure übergeführt, die unmittelbar zur Herstellung von Pyrethrumverbindungen verwendet oder in die optischen Antipoden unter Gewinnung des wertvollen dextro-Isomeren aufgeteilt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure mit einem wasserlöslichen Alkalioder Erdalkalipermanganat bei etwa 25 bis 100⁰C zu laevo - 2,2 - Dimethyl - 3 - (Γ - oxo - 2' - methyl - 2' - hydroxypropyl) -1,3 - trans - cyclopropan -1 - carbonsäure oxydiert, die erhaltene Säure in üblicher Weise in einen laevo-niedermolekularen Alkylester überführt, diesen mit einem niedermolekularen Alkalialkoholat racemisiert, anschließend den racemischen Ester in üblicher Weise zur racemischen Säure verseift und diese mit Hydrazin in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder niedermolekularen Alkalialkoholats zur racemischen trans-Chrysanthemummonocarbonsäure reduziert.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure mit einem Alkali- oder Erdalkalipermanganat zur laevo-2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl - 2' - hydroxypropyl) - 1,3 - trans - cyclopropan-1-carbonsäure oxydiert. Diese Verbindung hat die

^Formel H₃C_x /CH₃

H₃Cv /C\

^NCH — COOH

H₃C

I Il

OH O

Die Bedingungen für die Oxydation mit Permangan ί t werden derartig gewählt, daß ohne Verfahren zur Herstellung von racemischer
trans-Chrysanthemummonocarbonsäure

Anmelder:

Sumitomo Chemical Company, Ltd.,
Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. rer. nat. V. Vossius, Patentanwalt,

München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Masanao Matsui, Tokio;

Kosuke Yoshioka, Hirakata-shi (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 25. Dezember 1962 (58 845, 58 846)

Spaltung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine Oxydation der olefinischen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung erfolgt. Im allgemeinen wird ein in Wasser lösliches Alkali- oder Erdalkalipermanganat, z. B. das Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalz, in einer Menge des Ein- bis Dreifachen der theoretischen Menge einer wäßrigen Lösung oder Dispersion von laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure, vorzugsweise in Form ihres wasserlöslichen Salzes, bei einer Temperatur von etwa 25 bis 100°,C und vorzugsweise unter kräftigem Rühren und intensivem Mischen der Reaktionsteilnehmer zugegeben, überschüssiges Permanganat wird nach beendeter Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Methanol oder Formaldehyd, reduziert, das Reaktionsprodukt vom ausgeschiedenen Mangandioxyd abgetrennt und durch Ansäuern in Freiheit gesetzt.

Man kann das Reaktionsprodukt auch isolieren, indem man in das Reaktionsgemisch Schwefeldioxydgas einleitet und hierdurch das Mangandioxyd in ein wasserlösliches Salz umwandelt.

Die erhaltene laevo-2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl - 2' - hydroxypropyl) - 1,3 - trans - cyclopropan-1-carbonsäure ist eine bisher in der Literatur nicht beschriebene Verbindung. Sie kristallisiert in langen Prismen vom Fp. 144,5 bis 145,5⁰C; [a]f = -13,5° (in Pyridin).

609 667/437

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die erhaltene laevo-Ketolsäure jn an sich bekannter Weise in einen laevo-niedermolekularen Alkylester übergeführt. Gewöhnlich kann man die Ketolsäure mit einem Gemisch eines niedermolekularen Alkohols und einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, behandeln. Man kann die Ketolsäure auch mit einem niedermolekularen Alkohol in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit dessen Hilfe man das bei der Veresterung gebildete Wasser azeotrop abdestillieren kann, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfon säure, erhitzen. Die Ketolsäure kann auch mit einem niedermolekularen Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in wäßrig-alkalischem Medium unter Erwärmen zur Umsetzung gebracht werden. Zur Herstellung des Methylesters der Ketolsäure kann auch Diazomethan als Veresterungsmittel verwendet werden.

In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der laevo-niedermolekulare Alkylester der Ketolsäure racemisiert. Die Racemisierung wird durch Behandlung des laevo-Esters mit einem niedermolekularen Alkalialkoholat durchgeführt. In der Ketolsäure stehen die Substituenten in der 1- und der 3-Stellung des Cyclopropanringes zueinander in trans-Stellung. Die Racemisierung der optisch aktiven Ketolsäure erfordert die gleichzeitige Epimerisierung der 1- und der 3-Stellung, wobei die transKonfiguration der Substituenten in der 1- und der 3-Stellung auch nach der Epimerisation noch beibehalten wird. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich die Racemisierung überraschenderweise leicht durchführen.

Bei der Durchführung dieser erfindungsgemäßen Stufe wird der laevo-Ketolsäureester mit einem niedermolekularen Alkalialkoholat in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise mindestens 1 Mol je Mol des Ketolsäureesters in einem inerten flüssigen Medium bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei einer geeignet erhöhten Temperatur zur Umsetzung gebracht. Die Racemisierung verläuft in hoher Ausbeute unter gleichzeitiger Umesterung, wenn die Alkylreste im eingesetzten Ketolsäureester und im Alkalialkoholat voneinander verschieden sind. Als niedermolekulares Alkalialkoholat kann Natriumäthylat, Kaliumäthylat, tertiäres Kaliumbutylat, tertiäres Natriumamylat, tertiäres Kaliumamylat oder ein anderes Alkoholat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden, das die Umestemngsreaktion katalytisch beschleunigen kann. Als Lösungsmittel können in dieser Verfahrensstufe niedermolekulare Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder tertiäres Butanol, verwendet werden. Es können auch andere Lösungsmittel, wie flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Erdöldestillate, wie Petroläiher oder Ligroin, sowie andere Lösungsmittel, welche die Racemisierungsreaktion nicht stören, entweder allein oder im Gemisch miteinander oder mit einem niederen Alkohol verwendet werden. Die Arbeitstemperatur für die Racemisierungsreaktion liegt im allgemeinen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 150⁰C, doch kann man auch bei höheren oder niederen Temperaturen arbeiten. Die Umsetzung kann gegebenenfalls auch in einem Autoklav durchgeführt werden. Die zur Umsetzung erforderliche Zeit hängt von der Temperatur ab. Je höher die Temperatur, desto rascher verläuft die Umsetzung. Im allgemeinen genügen bei einer Arbeitstemperatur von etwa 80⁰C etwa 5 bis 10 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird der racemische Ketolsäureester verseift, gewöhnlich indem man Wasser in genügender Menge zugibt und das erhaltene Gemisch erhitzt, das organische Lösungsmittel durch Destillation abtrennt und das zurückbleibende Reaktionsgemisch

ίο ansäuert und die racemische Ketolsäure abtrennt.

Man kann das flüssige Reaktionsmedium auch

nach beendeter Umsetzung ohne Zugabe von Wasser abtrennen, den Rückstand abkühlen und dann mit Wasser behandeln und die Hydrolyse so gut wie möglich vermeiden, wobei man den kristallinen racemischen Ketolsäureester erhält. Der Alkylrest des eingesetzten Esters wird dabei gegen den Alkylrest des Alkoholate ausgetauscht, wenn die beiden Alkylreste voneinander verschieden sind. In der vom Ester abgetrennten wäßrigen Phase liegt das Alkalisalz von unvollständig racemisierter Ketolsäure vor. Diese kann erneut verestert und dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren racemisiert werden. Der abgetrennte racemische Ketolsäureester kann nach herkömmlichen Methoden verseift werden. Die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltene racemische 2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl) -1,3 - trans-cyclopropan-1 -carbonsäure ist ebenfalls eine bisher in der Literatur nicht beschriebene Verbindung vom Fp. 142,5 bis 143,0⁰C. In der vierten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die racemische Ketolsäure mit Hydrazin in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder niedermolekularen Alkalialkoholats zur racemischen trans-Chrysanthemummonocarbonsäure reduziert. Bekanntlich kann man ein Keton nach W ο 1 f—K i s h η e r reduzieren, indem man das Keton mit Hydrazin in das Hydrazon überführt und dieses in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder niedermolekularen Alkalialkoholate erhitzt. Unter Stickstoffabspaltung wird die Ketogruppe zur Methylengruppe reduziert.

Im erfindungsgemäßen Verfahren sollte man daher erwarten, daß 2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-l,3-trans-cyclopropan-l-carbon- säure nach Wolf—Kishner zur 2,2-Dimethyl-3 - (2' - methyl - 2' - hydroxypropyl) -1,3 - trans - cyclopropan-1-carbonsäure nach folgenden Reaktionsgleichungen reduziert wird:

H₃C

C — C — HC

OH O

CH₃

CH — COOH

NH₂NH₂

H₃C

H₃C

C — C — HC

I Il
OH NNH₂

CH₃

— COOH

-N₂

H C

C-CH₂-HC

CH

CH — COOH

Wasser umkristallisiert werden. Die langen Prismen ^^er erhaltenen laevo-2,2-Dimethyl-3-(l'-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl) - 1,3 - trans - cyclopropan-1-carbonsäure schmelzen bei 144,5 bis 145,5°C;

H3C

Es wurde jedoch festgestellt, daß die Umsetzung der Ketolsäure unter den Bedingungen der Wolf-Kishner-Reaktion überraschenderweise unter Wasserabspaltung aus der intermediär gebildeten 2,2-Dimethyl-3-(2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-1,3-transcyclopropan-1-carbonsäure unmittelbar die trans-Chrysanthemummonocarbonsäure liefert.

Die in dieser Verfahrensstufe angewandten Bedingungen entsprechen dem herkömmlichen Verfahren bei der Wolf-Kishner-Reduktion. Hydrazin wird in praktisch äquimolekularer oder der theoretisch notwendigen Menge oder in geringem überschuß in Form von Hydrazinhydrat, als wäßrige Lösung oder in wasserfreier Form verwendet. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, um eine glatte und vollständige Reaktion sicherzustellen. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind höhersiedende Alkohole, wie Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol. Da die Stick-Stoffabspaltung gewöhnlich erst bei verhältnismäßig hohen Temperaturen, z. B. im Bereich von 180 bis 220⁰C, verläuft, wird ein Lösungsmittel verwendet, dessen Siedepunkt im Bereich der Stickstoffabspaltungstemperatur oder darüber liegt. Da die Stickstoffabspaltungstemperatur von verschiedenen Bedingungen abhängt, z. B. der Art des Lösungsmittels, des Katalysators usw., ist die Temperatur nicht notwendig auf den vorgenannten Bereich beschränkt. Die in einer Menge von mindestens 1 Mol je Mol der Ketolsäure für die Wolf-Kishner-Reduktion verwendeten Alkalihydroxyde und niedermolekularen Alkoholate sind z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 1 bis 5 Stunden beendet, doch kann sie auch kürzer oder länger sein, je nach der Art der übrigen Reaktionsbedingungen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch angesäuert und die gewünschte racemische trans-Chrysanthemummonocarbonsäure z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

^{a e b p e l}

a) 20 g laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure ([a]i° — —18,5° in CHCI3) werden in einer Lösung von 8 g Natriumhydroxyd und 800 ml Wasser gelöst. In die Lösung werden bei 40 bis 42⁰C unter Rühren langsam 60 g Kaliumpermanganat eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Uberschüssiges Kaliumpermanganat wird durch Zusatz von 10 ml Methanol reduziert. Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht und das abgetrennte Mangandioxyd mit 200 ml heißem Wasser gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wird im Vakuum auf etwa 100 ml eingedampft, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleiben 22 g farblose Kristalle, die aus siedendem

b) Eine aus 20 g Nitrosomethylharnstoff hergestellte Ätherlösung von Diazomethan wird zu einer Ätherlösung von 20 g laevo-2,2-Dimethyl-3-(l'-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-l,3-trans-cyclopropan-

1-carbonsäure gegeben. Sobald die kräftige Gasentwicklung aufhört, wird die Lösung mit Essigsäure versetzt, um überschüssiges Diazomethan zu zersetzen. Danach wird die Ätherlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, dann mit Wasser ausgeschüttelt und hierauf getrocknet.

Nach dem Abdampfen des Äthers werden 22 g des Methylesters der Säure in Form eines farblosen, klaren viskosen Öls erhalten.

Die Veresterung der vorstehend genannten Säure kann auch folgendermaßen durchgeführt werden:

8 g Chlorwasserstoff werden in 400 ml wasser-

freiem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 35 g laevo-2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-1,3-trans-cyclopropan-1-carbonsäure versetzt und 1 Woche bei Raumtemperatur stehengelassen.

Zur Neutralisation des Reaktionsgemisches wird Natriumbicarbonat zugegeben und das Gemisch filtriert. Nach dem Abtrennen des Methanols wird der Rückstand mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird einmal mit kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleiben 34,0 g des Methylesters der vorstehend genannten Säure.

c) Eine aus 4 g Kalium und 200 ml tertiärem Butanol hergestellte tertiäre Kaliumbutylatlösung wird mit 3,9 g laevo-2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl - 2' - hydroxypropyl) - 1,3 - trans - cyclopropan-1-carbonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf das tertiäre Butanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit trockenem Benzol versetzt und das Gemisch mit eiskaltem Wasser ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt ein fast farbloses oder hellbraunes öl, das leicht zur Kristallisation gebracht werden kann. Fp. 94 bis 97⁰C, Ausbeute 2,8 g. Nach Umkristallisation aus η-Hexan werden farblose Blättchen vom Fp. 98 bis 99°C erhalten. Die Analyse stimmt mit den berechneten Werten für den tertiären 2,2-Dimethyl-3-(l^/-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyty-l^-trans-cyclopropan-l-carbonsäurebutylester überein.

q jt q .

Berechnet
gefunden

C 65,60, H 9,34%;
C to,44, ti y,44 /₀.

Der Ester wird durch Rückflußkochen in verdünnter alkoholischer Kaliumhydroxydlösung verseift, und die freie Säure wird in an sich bekannter Weise abgetrennt. Die erhaltene racemische 2,2-Dimethyl - 3 - (Γ - oxo - 2' - methyl - 2' - hydroxypropyl)-1,3-trans-cyclopropan-1-carbonsäure schmilzt bei 142,5 bis 143,0⁰C. Sie stimmt mit einer authentischen Probe hinsichtlich des Ultraviolettabsorptionsspektrums überein. Der Mischschmelzpunkt ist nicht erniedrigt.

Die von der Benzollösung abgetrennte wäßrigalkalische Lösung wird im Vakuum eingeengt und dann mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich braune Kristalle ab, die aus Wasser mit Aktivkohle umkristallisiert werden. Man erhält 600 mg unvollständig racemisierte Säure vom Fp. 140,5 bis 142,O⁰C. Die Racemisierung kann auch folgendermaßen durchgeführt werden:

Zu einer aus 2 g Natrium und 60 ml Methanol hergestellten Natriummethylatlösung werden 2,0 g laevo-2,2-Dimethyl-3-(l'-oxo-2'-methyl-2^/-hydroxypropyrj-l^-trans-cyclopropan-l-carbonsäuremethylester gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach gemäß Beispiel b) aufgearbeitet. Man erhält 0,3 g einer neutralen Verbindung, die beim Stehen kristallisiert. Fp. nach dem Waschen mit Petroläther 42 bis 43 ⁰C. Diese Verbindung ist identisch mit einer authentischen Probe von racemischem 2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-l,3-trans-cyclopropan- l-carbonsäuremethylester. Der Mischschmelzpunkt ist nicht erniedrigt, und die Ultraviolettabsorptionsspektren stimmen überein.

Die Hydrolyse des Esters liefert die gleiche racemische Säure wie im Beispiel b).

d) Ein Gemisch von 3 g racemischer 2,2-Dimethyl-3 - (1' - 0x0 - 2' - methyl - 2' - hydroxypropyl) -1,3 - transcyclopropan-1-carbonsäure, 2,8 g Kaliumhydroxyd. 5 ml 85%iger Hydrazinhydratlösung und 15 ml Diäthylenglykol wird innerhalb etwa 90 Minuten unter Rühren langsam auf 195 ⁰C erhitzt. Während dieser Zeit wird das Wasser aus dem Reaktionssystem abdestilliert. Das Reaktionssystem wird bei 195 bis 205⁰C unter Rühren gehalten, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 15 ml Wasser versetzt und dann mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 1,5 g eines fast farblosen öligen Produktes, das nach Reinigung über das-40 S-Benzylthiuroniumsalz gereinigte racemische trans-Chrysanthemummonocarbonsäure vom Fp. 49 bis 53°C liefert. Die Verbindung stimmt mit einer authentischen Probe hinsichtlich ihres Mischschmelzpunktes und des Ultrarotabsorptionsspektrums überein. _

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung racemischer trans-Chrysanthemummonocarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure mit einem wasserlöslichen Alkali- oder Erdalkalipermanganat bei etwa 25 bis 100⁰C zur laevo-2,2-Dimethyl-3-(r-oxo-2'-methyl-2^/-hydroxypropyl)-l,3-transcyclopropan-1-carbonsäure oxydiert, die erhaltene Säure in üblicher Weise in einen laevo-niedermolekularen Alkylester überführt, diesen mit einem niedermolekularen Alkalialkoholat racemisiert, den racemischen Ester in üblicher Weise zur racemischen Säure verseift und diese mit Hydrazin und in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder niedermolekularen Alkalialkoholats zur racemischen trans-Chrysanthemummonocarbonsäure reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Racemisierung des laevoniedermolekularen Alkylesters der 2,2-Dimethyl-3-(l'-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl)-l,3-transcyclopropan-1-carbonsäure mit einem niedermolekularen Alkalialkoholat in einem inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 150⁰C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der racemischen 2,2-Dimethyl-3-(l'-oxo-2'-methyl-2'-hydroxypropyl) -1,3 - trans - cyclopropan -1 - carbonsäure durch Erhitzen mit mindestens einer äquimolekularen Menge Hydrazin in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder niedermolekularen Alkalialkoholats auf eine Temperatur von 180 bis .220⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchführt, dessen Siedepunkt im Bereich der Stickstoffabspaltungstemperatur hegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man laevo-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure in alkalisch-wäßriger Lösung oxydiert.