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Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolen Es wurde gefunden, daß
man 1,2,4-Triazole der allgemeinen Formel
worin R1 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder
Arylrest- steht und R2 und R3 Chloratome oder Perchloralkylreste bedeuten, einer
dieser beiden Reste aber auch ein gegebenenfalls substituierter Arylrest sein kann,
erhält, wenn man ein monosubstituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel
oder dessen Salze bei Temperaturen von -20 bis t200"C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel
und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, mit einem Polychlor-2-aza-propen der
allgemeinen Formel
umsetzt, wobei die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen: Das
erfindungsgemäß beanspruchte Verfahren verläuft schon bei niedrigen Temperaturen
sehr glatt und liefert die 1,2,4-Triazole im allgemeinen in guten Ausbeuten und
zum Teil sofort in vorzüglicher Reinheit. Die Polychlor-2-aza-alkene stellen sehr
reaktionsfähige Verbindungen dar, die sich mit nucleophilen Reagenzien zum Teil
äußerst heftig und in unkontrollierbarer Weise umsetzen. Es ist daher überraschend,
daß die Reaktion mit Hydrazinen sehr spezifisch, nur unter Abspaltung der für den
Triazolringschluß erforderlichen Chloratome abläuft. Das erfindungsgemäße Verfahren
kann besonders vorteilhaft in Gegenwart von Wasser und wäßrigem Alkali durchgeführt
werden. Diese Tatsache ist um so erstaunlicher, als die Polychlor-2-aza-propene
für sich sehr hydrolyseempfindlich sind.
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Als Hydrazine, die für das beanspruchte Verfahren in Frage kommen,
seien z. B. genannt: Phenylhydrazin, 2-, 3- und 4- Chlorphenylhydrazin, 2-, 3- und
4-Tolylhydrazin, 3,4- und 2,6-Dichlorphenylhydrazin, 2-, 3- und 4-Nitrophenylhydrazin,
2,4 - Dinitrophenylhydrazin, 3- Trifluormethylphenylhydrazin, 2-, 3- und 4-Methoxyphenylhydrazin,
Cyclohexylhydrazin bzw. die Salze der genannten Hydrazine, wie z. B. deren Hydrochloride
oder Sulfate.
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Geeignete Polychlor-2-aza-propene sind z. B. Trichlormethylisocyaniddichlorid,
Pentachloräthylisocyaniddichlorid, 1,3 - Bis - (trichlormethyl) - 1,3,3 - trichlor
- 2 - aza - propen, 3 - Phenyl -1,1,3,3 - tetrachlor-2 - aza - propen, 1 - Phenyl
- 1,3,3,3 - tetrachlor- 2 - azapropen, 3 - (2' - Chlorphenyl) -, 3 - (3' - Chlorphenyl)-und
3 - (4' - Chlorphenyl) - 1,1,3,3 - tetrachlor - 2 - azapropen, 3 - (3',4' - Dichlorphenyl)-
und 3 - (2',6' - Dichlorphenyl) - 1,1,3,3 - tetrachlor - 2 - aza - propen, 3 - (3'
- Trifluormethyl - phenyl) - 1,1,3,3 - tetrachlor-2 -aza -propen, 1 Trichlormethyl
- 3 - phenyl -1, 1,3,3 - trichlor - 2 - aza - propen, 1 - Phenyl - 3- trichlormethyl-1,3,3
- trichlor - 2 - aza - propen, 1 - Trichlormethyl-3 - (2' - chlorphenyl)-, 1- Trichlormethyl
- 3 - (3' - chlorphenyl)- und 1 - Trichlormethyl - 3 - (4' - chlorphenyl)-1,3,3
- trichlor - 2 - aza - propen, 1 - Trichlormethyl-3 - (3',4' - Dichlorphenyl)- und
1 - Trichlormethyl-3 -(2',6'-Dichlorphenyl)- 1,3,3 -trichlor-2-aza-propen.
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Ein Teil dieser Verbindungen kann nach Literaturvorschriften hergestellt
werden (vgl. Angewandte
Chemie, 74, S. 848 [1962]). Die arylsubstituierten
Polychlor-2-aza-propene werden gemäß eigenen Vorschlägen z. B. durch Chlorierung
von Arylmethylsenfölen, N - Methyt - arylthionamiden, N - Methylarylimidchloriden,
N - Äthyl - arylimidchloriden.
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N-Arylmethyl- formimidchlorid-hydrochloriden und N - Arylmethyl -
trichloracetimidchloriden erhalten.
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Als Lösungsmittel, in denen die Umsetzungen nach dem beanspruchten
Verfahren durchgeführt werden können, kommen z. B. Wasser, Äther wie Diäthyläther,
Dioxan und Tetrahydrofuran, aliphatische Kohlenwasserstoffe und deren Gemische wie
Hexan und Petrolätherfraktionen, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tri- und Perchloräthylen, aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, Sulfoxyde und Sulfone wie Dimethylsulfoxyd,
Dimethylsulfon und Tetramethylensulfon, Ester wie Essigester und Glykolmonomethyl-methylätheracetat,
Dimethylformamid, ferner Lösungsmittelgemische wie Dioxan-Wasser und zweiphasige
Systeme wie Methylenchlorid-Wasser in Betracht.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung der Polychlor-2-aza-propene mit monosubstituierten
Hydrazinen oder deren Salzen wird in einem Temperaturbereich von -20 bis +200°C,
vorzugsweise bei -10 bis + 1000 C, und gegebenenfalls in einem der genannten Lösungsmittel
durchgeführt. Zur Neutralisation der bei der Reaktion gebildeten Säure kann man
eine Base oder - bei Verwendung der freien Hydrazinbasen - einen Uberschuß an Hydrazin
zugeben.
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Es wird vorzugsweise mindestens die berechnete Menge einer Base oder.
-- bei Verwendung von freien Hydrazinbasen - vorzugsweise mindestens ein der Säuremenge
äquivalenter Uberschuß an Hydrazin zugegeben. Als Basen können z. B. Natronlauge,
Kalilauge, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, tert.-Amine-wie Pyridin,
Triäthylamin, N,N- Dimethyl- cyclohexylamin - und N,N- Dimethylanilin, Natrium-
und Kaliummethylat sowie Kaliumtert.-butylat eingesetzt werden.
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Die Zugabe von Basen oder überschüssigem Hydrazin zur Neutralisation
der bei der Reaktion entstehenden Salzsäure ist jedoch für die Durchführung des
beanspruchten Verfahrens nicht unbedingt erforderlich. Der Ringschluß- läßt sich
auch in der Weise bewerkstelligen, daß man die beiden Komponenten entweder in Substanz
oder in einem der obengenannten Lösungsmittel umsetzt und durch eine thermische
Behandlung den Chlorwasserstoff gasförmig abspaltet.
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Die Reaktionen verlaufen im allgemeinen exotherm, so daß gekühlt
werden muß. In einigen Fällen empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch nachträglich
einige Zeit zu erwärmen.
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Eine besonders günstige Ausführungsform des beanspruchten Verfahrens
besteht z. B. darin, daß man zu der Mischung des Hydrazinsalzes (z. B. des Hydrochlorids)
und des Polychlor-2-aza-propens in einem Zweiphasensystem, wies. B. Methylenchlorid-Wasser,
in einem Temperaturbereich von -10 bis +100°C unter kräftigem Rühren und äußerer
Kühlung die berechnete Menge einer wäßrigen Natronlauge tropft und so lange nachrührt,
bis der pH-Wert des Gemisches praktisch neutral ist.
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Durch Aufarbeiten der organischeii Phase in der üblichen Weise erhält
man das gewünschte 1,2,4Tnazol.
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Die nach dem beanspruchten Verfahren zugänglichen 1,2,4-Triazole
sind wertvolle Zwischenprodukte z. B. für die Herstellung von Pharmazeutika.
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Beispiel 1
Zur Suspension von 73 Gewichtsteilen Phenylhydrazinhydrochlorid in 500 Gewichtsteilen
Wasser gibt man die Lösung von 108 Gewichtsteilen Trichlormethylisocyaniddichlorid
in 700 Gewichtsteilen Methylenchlorid. Unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser
tropft man die Lösung von 80 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 200 Gewichtsteilen
Wasser bei 10 bis 15"C zu. Anschließend wird 1/4 Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt.
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Das Reaktionsgemisch ist dann praktisch neutral.
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Man trennt die Methylenchloridschicht ab, wäscht einmal mit Wasser
und destilliert das Methylenchlorid, zum Schluß im Vakuum, ab. Der Rückstand wird
im Vakuum destilliert. Bei 165 bis 169"C/ 15 mm gehen 64 Gewichtsteile (600/0 der
Theorie) 1 - Phenyl - 3,5 - dichlor - triazol - (1,2,4) als blaßgelbes <31 über,
das in der Vorlage zu groben Kristallen vom Schmp. 97 bis 98"C erstarrt.
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Beispiel 2
Zur Mischung aus 100 Gewichtsteilen Wasser und 150 Gewichtsteilen Methylenchlorid
gibt man 14,5 Gewichtsteile Phenylhydrazinhydrochlorid und 38,2 Gewichtsteile 1,3
- Bis - (trichlormethyl) - 1,3,3- trichlor-2-aza-propen und tropft unter Rühren
und äußerer Kühlung bei 15 bis 20"C die Lösung von 10 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd
in 50 Gewichtsteilen Wasser zu. Das Reaktionsgemisch ist nach lstündigem Nachrühren
neutral. Man trennt die Methylenchloridschicbt ab, wäscht einmal mit Wasser und
dampft zur Trockene ein. Der blaß rosafarbene kristalline Rückstand stellt praktisch
reines 1-Phenyl-3,5-bis-(trichlormethyl)-triazol-(1,2,4) vom Schmp. 152 bis 154"C
dar; Ausbeute: 35 Gewichtsteile (920/0 der Theorie). Nach Umkristallisieren aus
Äthanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle schmelzen die farblosen Kristalle bei
154 bis 155"C.
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C10H5Cl6N8 (380) Berechnet... C 31,58,- H 1,32, Cl 56,05, N 11,05;
gefunden ... C 31,57, H 1,37, Cl 55,95, N 11,06.
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Beispiel 3
73 Gewichtsteile Phenylhydrazinhydrochlorid und 129 Gewichtsteile 3 - Phenyl - 1,1,3,3
- tetrachlor-2-aza-propen werden zur Mischung aus 300 Gewichtsteilen Wasser und
700 Gewichtsteilen Methylenchlorid gegeben. Unter Rühren und äußerer Kühlung werden
bei 15 bis 20"C 80 Gewichtsteile Natriumhydroxyd in 100 Gewichtsteilen Wasser zugetropft.
Man rührt 2 Stunden nach, trennt die Methylenchloridschicht ab, wäscht einmal mit
Wasser und dampft das Methylenchlorid, zum Schluß im Vakuum, ab. Zurück bleiben
125 g eines braunen Ols, das nur geringe Kristallisationstendenz zeigt.
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Durch Destillation im Wasserstrahlvakuum erhält man bei 240 bis 250"C/15
mm 1,3-Diphenyl-S-chlortriazol-(1,2,4) als gelbes Ol, welches nach einigem Stehen
in der Vorlage zu Kristallen vom Schmp. 66 bis 68"C erstarrt. Durch Umkristallisation
aus Methanol mit etwas Aktivkohle werden nahezu farblose Kristalle vom Schmp. 68
bis 70"C erhalten.
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C14HloCIN3 (255,5) Berechnet... C 65,75, H 3,91, Cl 13,90, N 16,44;
gefunden . . C 65,88, H 4,16, Cl 14,50, N 16,30.
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Beispiel 4
Zur Lösung von 14,4 Gewichtsteilen Methylhydrazinsulfat in 20 Gewichtsteilen Wasser
wird die Lösung von 21,6 Gewichtsteilen Trichlormethylisocyaniddichlorid in 150
Gewichtsteilen Chloroform gegeben. Bei 0 bis 5"C wird dann unter äußerer Kühlung
und kräftigem Rühren zu dieser Mischung die Lösung von 20 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd
in 20 Gewichtsteilen Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen.
Dann trennt man die Chloroformschicht ab, trocknet dieselbe über Natriumsulfat und
destilliert das Chloroform im Vakuum ab. Der-ölige Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Nach einem Vorlauf von etwas unumgesetztem Trichlormethylisocyaniddichlorid gehen
bei 96 bis 97°C/14 mm 4 Gewichtsteile eines farblosen Ols über, das beim Abkühlen
durchkristallisiert. Nach Umkristallisation aus Petrol-
äther schmelzen die farblosen
Kristalle des 1-Methyl-3,5-dichlor-triazols-(1,2,4) bei 26"C.
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C3H3Cl2N3 (152) Berechnet... C 23,68, H 1,97, Cl 46,71, N 27,63; gefunden
... C 23,68, H 2,24, Cl 46,6, N 27,40.
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Beispiel 5
Zur Mischung der Lösungen von 53,7 Gewichtsteilen 4-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid
in 200 Gewichtsteilen Wasser und von 64,8 Gewichtsteilen Trichlormethylisocyaniddichlorid
in 300 Gewichtsteilen Methylenchlorid wird unter Rühren und äußerer Kühlung bei
20"C die Lösung von 48 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 150 Gewichtsteilen Wasser
getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden nachgerührt und dann in der üblichen
Weise aufgearbeitet. Nach Eindampfen der Methylenchloridschicht wird ein rotbraunes
kristallines Produkt erhalten, das nach Umkristallisation aus Methanol mit etwas
Aktivkohle in farblosen Kristallen vom Schmp. 103 bis 104,5"C anfällt. Aus: beute:
49 Gewichtsteile (660/0 der Theorie).
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CsH4Cl3N3 (248,5) Berechnet. .. C 38,63, H 1,61, Cl 42,86, N 16,90;
gefunden . . C 38,55, H 1,80, Cl 42,3, N 16,81.
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Beispiel 6
Man verfährt wie im Beispiel 5, verwendet jedoch anstatt 4-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid
2-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und erhält 51 Gewichtsteile (68 0/o der Theorie)
1-(2'-Chlorphenyl)-3,5-dichlor-triazol-(1,2,4) als farblose Kristalle vom Schmp.
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72,5 bis 74"C (Sdp. 180 bis 182"C/16 mm).
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CgH4Cl3N3 (248,5) Berechnet... C 38,63, H 1,61, Cl 42,86, N 16,90;
gefunden . . C 38,77, H X,60, Cl 42,85, N 16,52.
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Beispiel 7
Aus 56,9 Gewichtsteilen 3-Nitrophenylhydrazinhydrochlorid erhält man nach dem in
den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren 47 Gewichtsteile (600/0 der Theorie),
1-(3'-Nitrophenyl)-3,5-dichlor-triazol-(1,2,4) als orangefarbene Kristalle vom Schmp.
108,5 bis 110°C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol mit Aktivkohle
gelingt es, blaßgelbe Kristalle zu erhalten, deren Schmelzpunkt jedoch unverändert
ist.
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CsH4Cl2N402 (259) Berechnet: C 37,07, H 1,54, Cm27,41, N 21,62, 0
12,36; gefunden: C 37,57, H 1,89, Cl 27,65, N 21,20, 0 12,44.
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Beispiel 8
Aus 56 Gewichtsteilen 3-Hydrazino-thiacyclopentan-t,1-dioxyd-hydrochlorid erhält
man nach dem in den Beispielen 5, 6 und 7 beschriebenen Verfahren 61 Gewichtstei]e
(790/0 der Theorie) farblose Kristalle (aus Athanol) vom Schmp. 148 bis 149,5°C.
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C6H7Cl2N302S (256) Berechnet ... C28,13, H2,73, C127,73, N 16,41,
0 12,50 S 12,50; gefunden .. C 28,68, H 2,77, Cl 27,50, N 16,30, 0 13,00, S 12,85.
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Beispiel 9
Zum Gemisch der Lösungen von 75 Gewichtsteilen Methylhydrazinsulfat in 300 Gewichtsteilen
Wasser
und von 190 Gewichtsteilen 1,3-Bis-(trichlormethyl) - 1,3,3 - tetrachlor - 2 - aza
- propen in 500 Gewichtsteilen Methylenchlorid wird unter Rühren und äußerer Kühlung
bei 15"C die Lösung von 100 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 200 Gewichtsteilen
Wasser getropft. Nach Eindampfen der Methylenchloridschicht bleibt ein farbloser
kristalliner Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird. Dabei wird das 1-Methyl-3,5-bis-(trichlormethyl)-triazol-(1,2,4)
in farblosen Kristallen vom Schmp. 125 bis 126,5"C erhalten. Ausbeute: praktisch
quantitativ.
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C5H3C16N3 (318) Berechnet ... C 18,87, H 0,94, Cl 66,98, N 13,21;
gefunden . . . -C 19,22, H 1,19, Cl 66,3, N 13,33.
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Beispiel 10 Man erhitzt das Gemisch aus 19,1 Gewichtsteilen 1,3 -Bis-(trichlormethyl)-
1,3,3 -trichlor-2-aza-propen und 7,2 Gewichtsteilen Phenylhydrazinhydrochlorid auf
180"C. Unter kräftiger Abspaltung von Chlorwasserstoff steigt die Temperatur der
homogenen Schmelze in exothermer Reaktion auf 200"C. Man hält die Temperatur des
Reaktionsgemisches bis zur beendeten Chlorwasserstoffentwicklung (etwa 1/2 Stunde)
bei 200"C. Durch Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle
oder durch Destillation werden 14 Gewichtsteile des im Beispiel 2 beschriebenen
1-Phenyl-3,5-bis-(trichlormethyl)-triazols-(1,2,4) erhalten. F. 152 bis 154"C.