DE1208449B - Process for the manufacture of the antibiotic ussamycin - Google Patents
Process for the manufacture of the antibiotic ussamycinInfo
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- DE1208449B DE1208449B DEC32458A DEC0032458A DE1208449B DE 1208449 B DE1208449 B DE 1208449B DE C32458 A DEC32458 A DE C32458A DE C0032458 A DEC0032458 A DE C0032458A DE 1208449 B DE1208449 B DE 1208449B
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. α.: Int. α .:
C12dC12d
Deutsche Kl.: 30 h -6German class: 30 h -6
Nummer: 1208Number: 1208
Aktenzeichen: C 32458IV a/30 hFile number: C 32458IV a / 30 h
Anmeldetag: 20. März 1964Filing date: March 20, 1964
Auslegetag: 5. Januar 1966Opened on: January 5, 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein neues wasserlösliches Antibiotikum, das im folgenden mit Ussamycin bezeichnet wird, und seine Salze.The invention relates to a new water-soluble antibiotic, which is described below with ussamycin is called, and its salts.
Das Antibiotikum Ussamycin entsteht bei der Kultur eines neuen Stammes von Streptomyces lavendulae, der durch Bestrahlung von Streptomyces lavendulae 7 Kl mit ultraviolettem Licht erhalten wurde und als Streptomyces lavendulae 7 Kl Mutante UV-9 bezeichnet wird. Der neue Stamm wird unter dieser Bezeichnung in Universidade de Recife, ίο Institute) de Antibioticos, Recife (Brasilien) aufbewahrt. Der Stamm S, lavendulae 7 Kl und seine Mutante UV-9 unterscheiden sich morphologisch: Nach der Klassifikation von P r i d h a m et al. (1958) gehört S. lavendulae 7 Kl zur Sektion Rectus-flexibilis (Sporenketten gerade, monopodial verzweigt, Durchmesser 0,3 bis 1,1 [X), die Mutante UV-9 jedoch zur Sektion Spira (Sporenketten in offenen Spiralen von 10 bis 20 μ Länge und 4 bis 6 μ Durchmesser). S. lavendulae 7 Kl bildet runde Sporen von 0,8 bis 1,1 μ Durchmesser, Mutante UV-9 ovale Sporen mit 1,5 bis 1,8 μ Durchmesser. Tabelle I zeigt einen Vergleich der Wachstumscharakteristiken von S. lavendulae 7 Kl und seiner Mutante UV-9 auf verschiedenen Nährböden. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums UssamycinThe antibiotic usamycin is produced in the culture of a new strain of Streptomyces lavendulae, which was obtained by irradiating Streptomyces lavendulae 7 Kl with ultraviolet light and is called Streptomyces lavendulae 7 Kl mutant UV-9. The new strain is kept under this name in Universidade de Recife, ίο Institute) de Antibioticos, Recife (Brazil). The strain S, lavendulae 7 Kl and its mutant UV-9 differ morphologically: According to the classification of P ridham et al. (1958) S. lavendulae 7 Kl belongs to section Rectus-flexibilis (spore chains straight, monopodially branched, diameter 0.3 to 1.1 [X), but the mutant UV-9 belongs to section Spira (spore chains in open spirals from 10 to 20 μ length and 4 to 6 μ diameter). S. lavendulae 7 Kl forms round spores with a diameter of 0.8 to 1.1 μ, mutant UV-9 forms oval spores with a diameter of 1.5 to 1.8 μ. Table I shows a comparison of the growth characteristics of S. lavendulae 7 Kl and its mutant UV-9 on different nutrient media. Process for the manufacture of the antibiotic ussamycin
Anmelder:Applicant:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr.Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies and Dr. rer. nat. D. Turk, Patent Attorneys, Opladen, Rennbaumstr.
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Oswaldo Goncalves de Lima, Marisa Machado Albuquerque, Lizete Oliveira, Jose Sidney de Barros Coelho, Francisco Decio de Andrade Lyra, Vilneyde Mabel Queiroz, Dipl.-Landw. Carlos Antonio Albert, Ivan Leoncio Albuquerque, Ary Lacerda, Recife (Brasilien)Oswaldo Goncalves de Lima, Marisa Machado Albuquerque, Lizete Oliveira, Jose Sidney de Barros Coelho, Francisco Decio de Andrade Lyra, Vilneyde Mabel Queiroz, Dipl.-Landw. Carlos Antonio Albert, Ivan Leoncio Albuquerque, Ary Lacerda, Recife (Brazil)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Schweiz vom 27. März 1963 (3906), vom 24. April 1963 (5162)Switzerland of March 27, 1963 (3906), of April 24, 1963 (5162)
KulturmediumCulture medium
UV-9 7KlUV-9 7cl
Stärke-AgarStarch agar
Glycerin-Asparagin-Glycerine asparagine
A garA at all
Glycerin-Pepton-Agar Glycerin Peptone Agar
Glycerin-Ammonium-Agar Glycerine Ammonium Agar
Gelatine-AearGelatin Aear
Gl ucose-Asparagin-A garGlucose-Asparagine-A gar
Nährboden zur
MelaninbildunaBreeding ground for
Melanin formation
Weißes Luftmycel, lösliches Pigment, I verwelkt-braunWhite aerial mycelium, soluble pigment, I withered brown
Weißes Luftmycel, welches später grau wird. Kein lösliches PigmentWhite aerial mycelium, which later turns gray. No soluble pigment
Weißes Luftmycel ist später grau. Lösliches PigmentWhite aerial mycelium is later gray. Soluble pigment
1 Vegetatives cremefarbiges Wachstum. Luftmycel fehlt. Kein lösliches Pigment1 Vegetative cream-colored growth. Aerial mycelium is absent. No soluble pigment
Farbloses brillantes vegetatives Wachstum, das sich in der Mitte vertieft. Fehlen des LiiftmycelsColorless brilliant vegetative growth that deepens in the middle. Lack of Liiftmycels
Farbloses vegetatives Wachstum. Spärliches Luftmycel, welches grau \vird. Kein PigmentColorless vegetative growth. Sparse aerial mycelium, which turns gray. No pigment
Kein Melanin. Lösliches Pigment, das braun wird Rosafarbiges Luftmycel. Kein lösliches PigmentNo melanin. Soluble pigment that turns brown. Pink aerial mycelium. Not soluble pigment
Weißes Luftmycel, welches sich rosa färbt. Kein lösliches PigmentWhite aerial mycelium, which turns pink. No soluble pigment
Weißes Luftmycel. Kein lösliches Pigment Weißes Luftmycel. Kein lösliches PigmentWhite aerial mycelium. No soluble pigment. White aerial mycelium. No soluble pigment
Farbloses brillantes vegetatives Wachstum, ohne sich in der Mitte zu vertiefenColorless, brilliant vegetative growth without deepening in the middle
Weißes Luftmycel, das sich rosaartig färbt. Kein lösliches PigmentWhite aerial mycelium that turns pinkish in color. No soluble pigment
MelaninbildungMelanin formation
509 777/408509 777/408
Tabelle I (Fortsetzung)Table I (continued)
Kein lösliches PigmentCream-colored vegetative growth.
No soluble pigment
den NährbodenLight gray aerial mycelium. Pigment stains
the breeding ground
färbtWhite aerial mycelium, which later turns pink
colors
annimmt. Kein lösliches PigmentWhite aerial mycelium that is gray in color
accepts. No soluble pigment
Fehlen des Luftmycels. Lösliches
Pigment fehltTannin-colored vegetative growth.
Absence of the air mycelium. Soluble
Pigment is missing
fehlt. Lösliches Pigment, das den
Nährboden gelb färbtColorless vegetative growth. Aerial mycelium
is missing. Soluble pigment that denotes the
The culture medium turns yellow
Luftmycel fehlt. Lösliches braunes
PigmentLight brown vegetative growth.
Aerial mycelium is absent. Soluble brown
pigment
wird. Grünliches lösliches PigmentWhite aerial mycelium, which later turns rat gray
will. Greenish soluble pigment
rosafarbig wirdWhite aerial mycelium, which later
turns pink
AgarGlycerine calcium
Agar
lösliches PigmentSparse white aerial mycelium. No
soluble pigment
AgarPotato glucose
Agar
Kein lösliches PigmentWhite aerial mycelium, which then turns gray.
No soluble pigment
artig wird Pigment fehltWhite aerial mycelium, which is brightly cycled
pigment is absent
AgarPotato glycerin
Agar
Lösliches bräunliches PigmentWhite aerial mycelium that later turns gray.
Soluble brownish pigment
Pigment hellbraunAerial mycelium initially gray, then pink.
Pigment light brown
Tabelle II zeigt das chemische Verhalten der beiden Kulturen, Tabelle III die Verwertung verschiedener Kohlenstoffquellen.Table II shows the chemical behavior of the two cultures, Table III the utilization of different ones Carbon sources.
Kein Luftmycel. Keine Pigmentbildung.
Totale Verflüssigung am 15. TagSuperficial cuticle-like growth.
No aerial mycelium. No pigment formation.
Total liquefaction on the 15th day
Ringes. Kein Luftmycel. Lösliches
braunes Pigment. Totale Verflüssigung
am 15. TagDeveloping in the form of a brown
Ring. No aerial mycelium. Soluble
brown pigment. Total liquefaction
on the 15th day
Luftmycelbildung. Totale Peptonisation
am 20. Tag. Alkanlinisation 6,4 bis 8,0.
Keine Pigmentbildung und keine
KoagulationDevelopment on the surface with whiter
Aerial mycelia. Total peptonization
on the 20th day. Alkane linearization 6.4 to 8.0.
No pigment formation and none
Coagulation
Ringes, ohne Luftmycel. Totale Pepto
nisation zwischen dem 15. und 20. Tag.
Braunes lösliches Pigment. Leichte
Alkalinisation. Koagulation fehltDeveloping in the form of a brown
Ring, without aerial mycelium. Total pepto
nization between the 15th and 20th day.
Brown soluble pigment. Easy
Alkalinization. There is no coagulation
(schwach 10. Tag, stark 20. Tag)Strong hydrolysis but slow
(weak 10th day, strong 20th day)
quellecarbon
source
++
Mutante UV-9 | S.lavendulae7Klgrowth
Mutant UV-9 | S. lavendulae 7 Cl
5555
6o6o
Es ist bekannt, daß der ursprüngliche Stamm Streptomyces lavendulae 7 Kl ein zunächst als Eurymycin bezeichnetes Antibiotikum produziert, das sich aber als identisch mit Neomycin erwies. Das vomIt is known that the original strain Streptomyces lavendulae 7 Kl a first as Eurymycin called antibiotic, but it turned out to be identical to neomycin. That from
Stamm S. lavendulae 7 Kl, Mutante UV-9, gebildete Antibiotikum Ussamycin ist hinsichtlich seiner biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften von Neomycin bzw. dessen Komponenten verschieden. So liefert es bei der sauren Hydrolyse Aminosäuren, ist also vermutlich ein Polypeptid. Im aufsteigenden Papierchromatogramm im System n-Butanol—Pyridin—Essigsäure—Wasser (15:10 : 3 :12) zeigt es einen Rf-Wert von 0,74, während Neomycin Flecken mit Rf-Werten >0,l und einen weiteren mit Rf = 0,13 bis 0,14 aufweist. Bei absteigender Chromatographie im System Wassergesättigtes n-Butanol mit Zusatz von 2% Toluolsulfonsäure findet man für Ussamycin einen Rf-Wert von 0,75 und für Neomycin einen solchen von 0,25 bis 0,27.Strain S. lavendulae 7 Kl, mutant UV-9, formed antibiotic ussamycin is biological in terms of its and physicochemical properties of neomycin and its components are different. In acid hydrolysis, for example, it supplies amino acids, so it is presumably a polypeptide. Im ascending Paper chromatogram in the system n-butanol — pyridine — acetic acid — water (15:10: 3:12) it shows an Rf value of 0.74 while using neomycin stains Has Rf values> 0.1 and another with Rf = 0.13 to 0.14. With descending chromatography in the system water-saturated n-butanol with the addition of 2% toluenesulfonic acid is found for ussamycin an Rf value of 0.75 and for neomycin from 0.25 to 0.27.
Es sind noch weitere durch Züchtung von Streptomyces lavendulae erhältliche Antibiotica bekannt, wie Streptothricin, Streptin, Lavendulin, Antibiotikum 136,Other antibiotics obtainable by cultivating Streptomyces lavendulae are known, such as Streptothricin, streptin, lavendulin, antibiotic 136,
5 65 6
Streptolin, Streptothricin VI und Valacidin. Diese so tritt Zersetzung ein. Bei der sauren Hydrolyse
Antibiotica unterscheiden sich vom Ussamycin in (6-n-Salzsäure, 20 Stunden, 100° C) eines Rohproduktes
folgender Weise: Streptothricin gibt bei der sauren des Ussamycins entsteht ein Gemisch von Amino-Hydrohse
3 ninhydrinpositive Substanzen, die keine säuren, von denen ein Teil auf papierchroinato-
\-Aminosäuren sind (vgl. Korzybski und Ku- 5 graphischem Wege vorläufig wie folgt identifiziert
rylowicz, »Antibiotica«, 1961, S. 408, Zeilen 9 werden konnte: Glycin, Alanin, Leucin, Serin, Asparabis
12), nämlich /i-Lysin, einen Aminozucker und ein ginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin.
2-Amino-imidazolidinderivat, während Ussamycin bei Zur Erzeugung des Antibiotikums Ussamycin wirdStreptolin, streptothricin VI and valacidin. This decomposition occurs. In acidic hydrolysis antibiotics differ from usamycin in (6-n-hydrochloric acid, 20 hours, 100 ° C) a crude product in the following way: Streptothricin gives off acidic hydrolysis of usamycin, a mixture of amino hydrosis 3 ninhydrin-positive substances that do not contain acids , some of which are on paper chroinato- \ amino acids (cf. Korzybski and Ku- 5 graphischem way provisionally identified as follows rylowicz, "Antibiotica", 1961, p 408, lines 9: glycine, alanine, leucine, serine , Asparabis 12), namely / i-lysine, an amino sugar and a gic acid, glutamic acid, arginine, lysine.
2-Amino-imidazolidine derivative, while ussamycin is used to produce the antibiotic ussamycin
der sauren Hydrolyse ^-Aminosäuren bildet, wie im der Stamm S. lavendulae 7 Kl, Mutante UV-9, in
Ausführungsbeispiel ausgeführt ist. Streptin wurde io wäßriger, eine Kohlenstoff- und Stickstoffquelle sowie
nur als Konzentrat hergestellt, die Substanz selbst anorganische Salze enthaltender Nährlösung gezüchtet,
wurde nicht isoliert und chemisch näher charakterisiert bis diese eine wesentliche antibakterielle Wirkung
(vgl. Merck Index, 7. Auflage, 1960, S. 980). Streptin aufweist, und das Ussamycin hierauf isoliert,
ist gegen Mycobakterien wirksam (vgl. W a k s m a η Als Kohlenstoff- und Stickstoffquelle kommen z. B.the acid hydrolysis ^ amino acids, as in the strain S. lavendulae 7 Kl, mutant UV-9, is carried out in the exemplary embodiment. Streptin was produced in aqueous form, a carbon and nitrogen source and only as a concentrate, the substance itself was grown with nutrient solution containing inorganic salts, was not isolated and chemically characterized in more detail until it had a significant antibacterial effect (cf.Merck Index, 7th edition, 1960, P. 980). Contains streptin, and the ussamycin is then isolated,
is effective against mycobacteria (cf.W aksma η Carbon and nitrogen sources are e.g.
und Lechvalier, »Actinomycetes and their Anti- 15 Kohlenhydrate, wie Glucose, Saccharose, Lactose, biotics«, Baltimore 1953, S. 227; Woodruff et al., Stärke, Alkohole, wie Mannit, Glycerin, Aminosäuren, J. Bacteriol., 52, S. 502 [1946]) und daher sicher nicht z.B. Glycin, Peptide, Proteine und deren Abbauidentisch mit Ussamycin, das gegen Mycobakterien produkte, wie Pepton oder Trypton, Fleischextrakte, nicht aktiv ist, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 wasserlösliche Anteile von Getreidekörnern, wie Mais ersichtlich ist. Lavendulin gibt im Gegensatz zu ao oder Weizen, Destillationsrückstände der Alkohol-Ussamycin eine negative Sakaguchi-Reaktion (vgl. herstellung, Cornsteep-liquor, Hefe, Samen, insbeson-Korzybski und K u r y 1 0 w i c z, a. a. O., S. 419, dere der Raps- und Soyapflanze, der Baumwollpflanze, letzte Zeile), weist also keine Guanidinogruppen auf Ammoniumsalze, Nitrate, in Frage. An anorganischen wie Ussamycin, das die Aminosäure Arginin enthält. Salzen enthält die Nährlösung beispielsweise Chloride, Antibiotikum 136 wurde nicht in reiner Form isoliert 25 Carbonate, Sulfate, Nitrate, Phosphate von Alkali-(vgl. B ο h ο η ο s et al., Arch. Biochem., 15 [1947], und Erdalkalimetallen, von Magnesium, Zink, Man-S. 217, Zeile 2), soll aber in seinen chemischen Eigen- gan, Eisen.and Lechvalier, »Actinomycetes and their anti-15 carbohydrates, such as glucose, sucrose, lactose, biotics ", Baltimore 1953, p. 227; Woodruff et al., Starch, alcohols such as mannitol, glycerin, amino acids, J. Bacteriol., 52, p. 502 [1946]) and therefore certainly not e.g. glycine, peptides, proteins and their breakdown identical to ussamycin, which is anti-mycobacterial products such as peptone or tryptone, meat extracts, is not active, as shown in Table 1 below, water-soluble fractions of cereal grains, such as maize can be seen. In contrast to ao or wheat, lavendulin gives distillation residues of the alcohol usamycin a negative Sakaguchi reaction (cf. manufacture, Cornsteep liquor, yeast, seeds, especially Korzybski and K u r y 1 0 w i c z, a. a. Cit., P. 419, those of the rapeseed and soy plants, the cotton plant, last line), so does not have any guanidino groups on ammonium salts, nitrates, in question. Inorganic like ussamycin, which contains the amino acid arginine. The nutrient solution contains salts, for example chlorides, Antibiotic 136 was not isolated in pure form 25 carbonates, sulfates, nitrates, phosphates of alkali (cf. B o h o η o s et al., Arch. Biochem., 15 [1947], and alkaline earth metals, from Magnesium, Zinc, Man-S. 217, line 2), but should, in its chemical property, be iron.
schäften Streptothricin ähnlich sein (vgl. a. a. O., Die Züchtung erfolgt aerob, also beispielsweise inbe similar to streptothricin (cf. loc. cit., cultivation takes place aerobically, for example in
S. 215, Zeile 9), das, wie oben ausgeführt, sehr ver- ruhender Oberflächenkultur, oder vorzugsweise subschieden
von Ussamycin ist. Antibiotikum 136 unter- 30 mers unter Schütteln oder Rühren mit Luft oder
scheidet sich durch sein antibakterielles Spektrum, Sauerstoff in Schüttelflaschen oder den bekannten
insbesondere durch seine Wirksamkeit gegenüber Fermenten. Als Temperatur eignet sich eine solche
säurefesten Mikroorganismen (vgl. a.a.O., S. 219) zwischen 18 und 4O0C, vorzugsweise 270C. Vorzugsvon
Ussamycin. Streptolin liefert bei der sauren weise kultiviert man in mehreren Stufen, d. h., man
Hydrolyse unter anderem /3-Lysin und einen Amino- 35 stellt zunächst eine Kultur in flüssigem Nährmedium
zucker (vgl. Korzybski und Kurylowicz, her, die dann im Verhältnis von etwa 1:20 in das
a. a. O., S. 414, Zeilen 15 und 16). Diese Substanzen eigentliche Produktionsmedium überimpft wird. Die
werden bei der sauren Hydrolyse von Ussamycin erste flüssige Kultur erhält man beispielsweise, indem
nicht erhalten. Streptothricin VI, auch S VI genannt man eine auf Kartoffelnährmedium gewachsene Kultur
(vgl. Hutchison, Swart und W a k s m a η, 4o von 8 bis 10 Tagen Alter in das flüssige Nährmedium
zitiert in Korzybski und Korylowicz, überimpft, sie während 48 Stunden wachsen läßt und
a. a. O., S. 411), hat sich als identisch mit Strepto- dann zum Produktionsmedium gibt,
thricin erwiesen (S wart, J. Am. Chem. Soc, 71, Die Isolierung des Antibiotikums aus dem Kultur-P. 215, line 9), which, as stated above, is very dormant surface culture, or preferably subdivided from ussamycin. Antibiotic 136 undergoes shaking or stirring with air or separates itself through its antibacterial spectrum, oxygen in shake flasks or the known ones in particular through its effectiveness against ferments. As the temperature, such an acid-resistant microorganisms (see ibid., P 219) is between 18 and 4O 0 C, preferably 27 0 C. Vorzugsvon Ussamycin. Streptolin supplies in the acidic way one cultivates in several stages, ie one hydrolysis among other things / 3-lysine and an amino 35 first a culture in a liquid nutrient medium sugar (cf. Korzybski and Kurylowicz, then in the ratio of about 1:20 in the loc. Cit., P. 414, lines 15 and 16). These substances actual production medium is inoculated. The first liquid culture obtained in the acid hydrolysis of ussamycin is obtained, for example, by not obtaining. Streptothricin VI, also called S VI, is inoculated into a culture grown on potato nutrient medium (cf. Hutchison, Swart and W aksma η, 40 from 8 to 10 days of age in the liquid nutrient medium cited in Korzybski and Korylowicz, allowed to grow for 48 hours and loc. cit., p. 411), has been found to be identical to Strepto- then to the production medium,
thricin proved (S wart, J. Am. Chem. Soc, 71, The isolation of the antibiotic from the culture
S. 2943 [1949]). Valacidin ist kein Peptid-Antibiotikum filtrat erfolgt nach an sich bekannten Methoden. wie Ussamycin, da es eine negative Ninhydrinreaktion 45 Man kann Adsorptionsmittel verwenden, z. B. Aktivgibt (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 112 608, Spalte 3, kohlen, wie Norit, aktivierte Erden, wie Fullererde Zeile 37); es unterscheidet sich auch schon durch oder Floridin, oder Harzadsorber, wie Asmit. Die seine rötlichbraune Farbe (a. a. O., Spalte 1, Zeile 50) Elution der Adsorbate erfolgt zweckmäßig mit von dem farblosen Ussamycin. Gemischen von mit Wasser mischbaren organischenP. 2943 [1949]). Valacidin is not a peptide antibiotic filtrate is carried out according to methods known per se. like ussamycin because it has a negative ninhydrin reaction. 45 Adsorbents can be used, e.g. B. Active gives (See German Auslegeschrift 1 112 608, column 3, carbon, such as Norit, activated earth, such as Fuller earth Line 37); it also differs by or floridin, or resin adsorber, such as asmit. the its reddish-brown color (loc. cit., column 1, line 50) elution of the adsorbates is expediently carried out with of the colorless ussamycin. Mixtures of organic miscible with water
Ussamycin ist eine organische Base und bildet dem- 50 Lösungsmitteln mit Wasser oder wäßrigen Säuren, zufolge Salze. In der Form des Hydrochlorids ist es z. B. mit Wasser—Methanol, verdünnter Salzsäure— sehr gut wasserlöslich. Auch in Methanol ist es löslich. Methanol (pH 2,0), verdünnter Essigsäure—Methanol, In Aceton und anderen organischen Lösungsmitteln, Wasser—Methanol—Eisessig—Butanol. Man kann wie Äther, Benzol, Chloroform, Petroläther, ist es das Antibiotikum auch an Ionenaustauscherharzen praktisch unlöslich. Es kann mit Sulfosäuregruppen 55 adsorbieren, insbesondere an Säuregruppen enthaltenenthaltenden Azofarbstoffen, wie Helianthin, gefällt den Harzen, wie Amberlite IRC-50. Die Elution werden. Auch bildet es ein Reineckat. Das Antibioti- erfolgt beispielsweise mit verdünnten Säuren oder kum Ussamycin besitzt in der Reinheit, wie es bisher Gemischen von Methanol und verdünnten Säuren, erhalten werden konnte, eine hellgelbe Farbe, die Weiter kann das Antibiotikum auch direkt ausUssamycin is an organic base and forms 50 solvents with water or aqueous acids, according to salts. In the form of the hydrochloride it is e.g. B. with water — methanol, dilute hydrochloric acid— very soluble in water. It is also soluble in methanol. Methanol (pH 2.0), dilute acetic acid — methanol, In acetone and other organic solvents, water — methanol — glacial acetic acid — butanol. One can like ether, benzene, chloroform, petroleum ether, it is the antibiotic also on ion exchange resins practically insoluble. It can adsorb with sulfonic acid groups, especially with those containing acid groups Azo dyes such as helianthin like resins such as Amberlite IRC-50. The elution will. It also forms a Reineckat. The antibiotic takes place, for example, with dilute acids or kum Ussamycin has the same purity as it has previously been possible with mixtures of methanol and dilute acids, could be obtained a light yellow color, which further can also take the antibiotic directly from it
zwischen pH 3 bis 8 unverändert bleibt. Folgende 60 dem Kulturfiltrat ausgefällt werden, z. B. in Form des
Farbteste sind negativ: Maltol, Glucosamin, Molisch, Reinneckates. Die Überführung der schwerlöslichen
Millon. Der Ninhydrin- und der Sakaguchitest sind Salze in leichtlösliche Salze des Antibiotikums wird
positiv. Das Antibiotikum ist relativ stabil: eine stark entweder mit Mineralsäuren oder an Ionenaustauschersaure Lösung kann 10 Minuten auf dem Wasserbad harzen, z. B. an Amberlite IRA-400, durchgeführt,
erwärmt werden, und alkalische Lösungen bleiben bei 65 Diese Methode kann auch zur Anreicherung des
Zimmertemperatur während 30 Minuten stabil. Werden Antibiotikums verwendet werden,
hingegen neutrale Lösungen oder Lösungen in 5%iger Eine Anreicherung des Antibiotikums wird auchremains unchanged between pH 3 to 8. The following 60 are precipitated from the culture filtrate, e.g. B. in the form of the color test are negative: Maltol, Glucosamine, Molisch, Reinneckates. The transfer of the poorly soluble Millon. The ninhydrin and sakaguchi tests are salts in easily soluble salts of the antibiotic becomes positive. The antibiotic is relatively stable: a solution that is strong either with mineral acids or with ion exchange acid can resin for 10 minutes on the water bath, e.g. B. on Amberlite IRA-400, carried out, heated, and alkaline solutions remain at 65. This method can also be used to enrich the room temperature for 30 minutes. Will antibiotic be used
on the other hand neutral solutions or solutions in 5% iger An enrichment of the antibiotic is also
Natronlauge 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, dadurch erzielt, daß man wäßrige oder alkoholisch-Sodium hydroxide solution heated on a water bath for 30 minutes, achieved by using aqueous or alcoholic
wäßrige Lösungen der Salze mit einem Überschuß von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Dioxan, versetzt, wobei anorganische Salze und andere Begleitstoffe ausgefällt und beseitigt werden.aqueous solutions of the salts with an excess of organic, water-miscible solvents, such as acetone, dioxane, added, whereby inorganic salts and other accompanying substances are precipitated and eliminated will.
Eine weitere Anreicherungs- und Reinigungsmethode stellt die Chromatographie dar, z. B. Adsorptionschromatographie an verschiedenen Materialien, wie Norit, Aluminiumoxyd, Magnesiumsilikaten, sowie Verteilungschromatographie mit Cellulose, Stärke, Silicagel als Trägersubstanzen oder aber Chromatographie an Ionenaustauscherharzen, z. B. an Dowex-50, Amberlite IRC-50.Another enrichment and purification method is chromatography, e.g. B. Adsorption chromatography on various materials, such as Norit, aluminum oxide, magnesium silicates, as well as partition chromatography with cellulose, starch, Silica gel as a carrier or chromatography on ion exchange resins, e.g. B. at Dowex-50, Amberlite IRC-50.
Ferner kann das Antibiotikum durch Gegenstromverteilung nach Craig zwischen zwei nicht mischbaren Lösungsmittelphasen angereichert werden.Furthermore, the antibiotic can be mixed between two immiscible ones by countercurrent distribution according to Craig Solvent phases are enriched.
Die Salze des Antibiotikums und seiner Komponenten leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, beispielsweise von der Salzsäure, den Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Valerian-, Palmitin- oder Ölsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Mandelsäure. Ihre Herstellung erfolgt durch Einwirkung der entsprechenden Säuren auf die freie Base oder durch doppelte Umsetzung von Salzen.The salts of the antibiotic and its components are derived from inorganic or organic Acids, for example from hydrochloric acid, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, acetic acid, Propionic acid, valeric, palmitic or oleic acid, succinic acid, citric acid or mandelic acid. Her Production takes place by the action of the corresponding acids on the free base or by doubling them Implementation of salts.
Das Antibiotikum Ussamycin und seine Salze besitzen eine hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber grampositiven Mikroorganismen, eine geringere gegenüber gramnegativen Mikroorganismen und keine Wirkung gegenüber säureresistenten Mikroorganismen in einer Konzentration bis zu 100 y/ml (vgl. Tabelle 1).The antibiotic ussamycin and its salts have a high antibiotic effectiveness against it gram-positive microorganisms, a smaller one compared to gram-negative microorganisms and none Effect against acid-resistant microorganisms in a concentration of up to 100 μg / ml (see Table 1).
Tabelle 1
Antimikrobielles Spektrum des Antibiotikums UV-9Table 1
Antimicrobial spectrum of the antibiotic UV-9
(y/ml)activity
(y / ml)
B. subtilis 27
B. anthracis
B. mycoides
B. cereus
S. aureus W
S. aureus ATCC
M. citreus
Sarcina lutea
Str. haemolyticus
K. pneumoniae
S. typhosa
E. coli N
Sh. paradysenteriae
A. aerogenes
N. catarrhalis
Pr. morganii
Pr. mirabilis
Pr. vulgaris
Br. suis B. subtilis 9
B. subtilis 27
B. anthracis
B. mycoides
B. cereus
S. aureus W
S. aureus ATCC
M. citreus
Sarcina lutea
St. haemolyticus
K. pneumoniae
S. typhosa
E. coli N
Sh. paradysenteriae
A. aerogenes
N. catarrhalis
Pr. Morganii
Pr. Mirabilis
Pr. Vulgaris
Br. Suis
5,0 bis 10,0
> 100,0
> 100,0
> 100,0
0,2 bis 0,4
0,2 bis 0,4
2,0 bis 4,0
0,2 bis 0,4
6,0 bis 8,0
20,0 bis 40,0
15,0 bis 20,0
20,0 bis 40,0
15,0 bis 20,0
60,0 bis 80,0
8,0 bis 10,0
60,0 bis 80,0
80,0 bis 100,0
60,0 bis 80,0
4,0 bis 6,0
4,0 bis 6,0
4,0 bis 6,0
> 100,0
> 100,0
> 100,0
40,0 bis 60,0
> 100,0
40,0 bis 60,00.1 to 0.2
5.0 to 10.0
> 100.0
> 100.0
> 100.0
0.2 to 0.4
0.2 to 0.4
2.0 to 4.0
0.2 to 0.4
6.0 to 8.0
20.0 to 40.0
15.0 to 20.0
20.0 to 40.0
15.0 to 20.0
60.0 to 80.0
8.0 to 10.0
60.0 to 80.0
80.0 to 100.0
60.0 to 80.0
4.0 to 6.0
4.0 to 6.0
4.0 to 6.0
> 100.0
> 100.0
> 100.0
40.0 to 60.0
> 100.0
40.0 to 60.0
Br. abortus
Mycobacterium 607
Mycobacterium phlei
Mycobacterium smegmatis
N. asteroides
C. albicans IBB-50
Cr. neoformans ENCB Br. Melitensis
Br. Abortus
Mycobacterium 607
Mycobacterium phlei
Mycobacterium smegmatis
N. asteroides
C. albicans IBB-50
Cr. neoformans ENCB
In vivo weist das Antibiotikum eine antitumorale Wirkung gegenüber dem Karzino-Sarkom Walker 256 bei der Prüfung an weißen Ratten (Sprague Dawley) auf. Die Toxizität des neuen Antibiotikums ist gering. An weißen Ratten, denen während 10 Tagen täglich 50 mg/kg des Antibiotikums intraperitoreal verabreicht wurden, wurde keinerlei Abnormität bemerkt.In vivo, the antibiotic has an anti-tumor effect against the carcino-sarcoma Walker 256 when tested on white rats (Sprague Dawley). The toxicity of the new antibiotic is low. In white rats given 50 mg / kg of the antibiotic intraperitoreally daily for 10 days no abnormality was noticed.
Das Antibiotikum Ussamycin und seine Salze können als Heilmittel in der Veterinär- und Humanmedizin, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Betracht, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pulver, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Weiter kann das Antibiotikum als Desinfektions- und Konservierungsmittel sowie als Beifuttermittel verwendet werden.The antibiotic ussamycin and its salts can be used as remedies in veterinary and human medicine, z. B. in the form of pharmaceutical preparations, use. These include the above Compounds mixed with a pharmaceutical suitable for enteral or parenteral administration organic or inorganic carrier material. For the same, such substances come into consideration, who do not respond to the new connections, such as B. gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, vegetable oils, benzyl alcohol, or other known excipients. The pharmaceutical Preparations can e.g. B. as tablets, dragees, powders, suppositories or in liquid form as solutions, Suspensions or emulsions are present. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary materials, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. You can have others too Contain therapeutically valuable substances. The antibiotic can also be used as a disinfectant and preservative as well as be used as feed supplement.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in the following example. The temperatures are in degrees Celsius specified.
a) Streptomyces lavendulae UV-9 wird nach der Methode der zwei Stufen unter aeroben Bedingungen in einer Nährlösung gezüchtet, die pro Liter Leitungswasser 30 g Glucose, 12,5 g Cornsteep liquor (50 %)> 5 g trockene Bierhefe, 5 g Ammoniumnitrat und 4 g Calciumcarbonat enthält. Die sterilisierte Nährlösung zeigt ein pH von 6,5 bis 6,8. Die Animpfung erfolgt mit einer Kultur, die in Kartoffelnährmedium in Erlenmeyerkolben von 125 ml aufbewahrt wurde und 8 bis 10 Tage alt ist. Ein Achtel dieser Kultur wird jeweils in Fernbachflaschen von 2000 ml Inhalt mit 300 ml Nährlösung übertragen. Nach 48 Stunden Inkubation unter Schütteln (etwa 200 U/Min.) werden die flüssigen Kulturen im Verhältnis 1:20 in das Produktionsmedium überimpft.a) Streptomyces lavendulae UV-9 is made according to the method of two stages under aerobic conditions grown in a nutrient solution containing 30 g of glucose per liter of tap water, 12.5 g of Cornsteep liquor (50%)> Contains 5 g of dry brewer's yeast, 5 g of ammonium nitrate and 4 g of calcium carbonate. The sterilized nutrient solution shows a pH of 6.5 to 6.8. The inoculation is carried out with a culture which is grown in potato nutrient medium in 125 ml Erlenmeyer flask is 8 to 10 days old. One eighth of this culture will be Transfer each into Fernbach bottles of 2000 ml content with 300 ml nutrient solution. After 48 hours Incubation with shaking (approx. 200 rpm), the liquid cultures in a ratio of 1:20 are poured into the Production medium inoculated.
b) In gleicher Weise, wie unter a) beschrieben, wird S. lavendulae UV-9 in einer Nährlösung gezüchtet, die pro Liter Leitungswasser 20 g Sojamehl, 20 g Glucose, 5 g Natriumchlorid und 2 g Calciumcarbonat enthält. Nach der Sterilisation ist das pH 6,7 bis 6,9.b) In the same way as described under a), S. lavendulae UV-9 is grown in a nutrient solution, the per liter of tap water 20 g soy flour, 20 g glucose, 5 g sodium chloride and 2 g calcium carbonate contains. After sterilization, the pH is 6.7 to 6.9.
Das nach a) oder b) erhaltene Kulturfiltrat wird an Aktivkohle adsorbiert und mit Methanol, das mit Salzsäure bis zum pH 2,0 angesäuert wurde, eluiert. Das Eluat wird auf pH 6 gebracht, im Vakuum bis zur Sirupdicke eingeengt, filtriert und dann mit Methanol auf das Dreifache verdünnt. Dann wird Aceton im Überschuß dazugegeben. Man filtriert vom Niederschlag ab, säuert das Filtrat an (pH 2,0) und dampft zur Sirupdicke ein. Es fällt ein aktives Rohprodukt aus, das mit Aceton gewaschen, in Wasser gelöst und mit Reineckesalz als Reineckat gefällt wird. Dieses wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser von 60 bis 700C gewaschen, wobei das Reineckat in Lösung geht. Man filtriert vom unlöslichen Rückstand ab und kühlt dasThe culture filtrate obtained according to a) or b) is adsorbed on activated charcoal and eluted with methanol which has been acidified with hydrochloric acid to pH 2.0. The eluate is brought to pH 6, concentrated in vacuo to the syrup thickness, filtered and then diluted three times with methanol. Then acetone is added in excess. The precipitate is filtered off, the filtrate is acidified (pH 2.0) and evaporated to a syrup thickness. An active crude product precipitates out, which is washed with acetone, dissolved in water and precipitated as Reineckat using Reineckesalz. This is filtered and washed several times with water of 60 to 70 0 C, said reineckate goes into solution. The insoluble residue is filtered off and cooled
ίοίο
FiltrataufOCab. Nach mehrstündigem Stehen beiO°C fällt das Reineckat als gelförmiger Niederschlag aus. Dieser wird in bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt. Dieses ist eine cremefarbene Substanz, die in wäßriger Lösung bei einem pH von 3 bis 8 keine Veränderungen erleidet. Beim Erhitzen einer neutralen Lösung auf 1000C während 30 Minuten verliert die Substanz ihre Aktivität großenteils; fast völlig inaktiv wird sie, wenn man sie in 5%iger Natronlaugelösung 30 Minuten auf 1000C erhitzt.Filtrate on OCab. After standing for several hours at 0 ° C, the pure sugar precipitates out as a gel-like precipitate. This is converted into the hydrochloride in a known manner. This is a cream-colored substance that does not undergo any changes in aqueous solution at a pH of 3 to 8. When a neutral solution is heated to 100 ° C. for 30 minutes, the substance largely loses its activity; It becomes almost completely inactive if it is heated to 100 ° C. for 30 minutes in 5% sodium hydroxide solution.
Die Maltol-, Glucosamin-, Molisch- und Millon-Reaktion sind negativ, die Reaktion nach Sakag u c h i und mit Ninhydrin positiv.The maltol, glucosamine, Molisch and Millon reactions are negative, the reaction according to Sakag u c h i and positive with ninhydrin.
Im Papierchromatogramm im System n-Butanol— Pyridin—Essigsäure—Wasser (15:10: 3 :12), aufsteigende Entwicklung, 20 Stunden auf Whatman-Nr. 1-Papier, ist der Rf-Wert 0,74. Bei absteigender Entwicklung im System Wasser—gesättigtes n-Butanol +2% Toluolsulfonsäure ist der Rf-Wert 0,75.In the paper chromatogram in the system n-butanol - pyridine - acetic acid - water (15:10: 3: 12), ascending Development, 20 hours on Whatman no. 1 paper, the Rf value is 0.74. With a downward trend in the system water — saturated n-butanol + 2% toluenesulfonic acid, the Rf value is 0.75.
Bei der sauren Hydrolyse (6 n-Salzsäure, 20 Stunden bei 100°C) werden Aminosäuren erhalten. Im zweidimensionalen System sek.-Butanol—Ameisensäure—· Wasser (75 :15 :10) = I und Phenol—Wasser (80: 20) = II lassen sich durch Anfärben mit Ninhydrin folgende Aminosäuren nachweisen: Glycin, Alanin, Leucin, Serin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin und Lysin.In the acid hydrolysis (6 N hydrochloric acid, 20 hours at 100 ° C) amino acids are obtained. In two-dimensional System sec-butanol - formic acid - · Water (75: 15: 10) = I and phenol — water (80:20) = II the following amino acids can be detected by staining with ninhydrin: glycine, alanine, Leucine, serine, aspartic acid, glutamic acid, arginine and lysine.
Claims (1)
Korzybski und Kurylowicz, »Antibiotica«, 1961, S. 406 bis 411 und 419.Considered publications:
Korzybski and Kurylowicz, "Antibiotica", 1961, pp. 406 to 411 and 419.
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