DE112010004110T5 - Neue parasitentherapie - Google Patents

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Abstract

Hierin wird eine Zusammensetzung für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektion offenbart, wobei die Zusammensetzung eine oder mehrere der folgenden Kombinationen umfasst: mindestens ein Chinolon oder Fluorchinolon zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol: oder mindestens zwei Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuroat. Hierin wird auch ein Verfahren für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektion in Wirbeltieren, die dieser Behandlung bedürfen, offenbart, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einer Zusammensetzung, umfassend ein Chinolon oder ein Fluorchinolon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, oder (ii) eine Zusammensetzung der Erfindung oder (iii) einer Kombination aus mindestens einem Chinolon oder Fluorchinolon optional zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder (iv) eine Kombination von mindestens zwei Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidinonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuorat an das genannten Wirbeltier umfasst.

Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektionen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Viele Parasiten können einen Befall des menschlichen Gastrointestinaltraktes auslösen. Die meisten Fälle intestinalen Parasitenbefalls treten in Gegenden schlechter sanitärer Bedingungen, insbesondere in ”Dritte Welt”-Ländern, auf. Mit niedrigen finanziellen Mitteln für die Forschung in Dritte Welt-Ländern und niedrigen Markterwartungen aufgrund der Entwicklung antiparasitärer Therapien durch große ”Pharmaunternehmen” gab es einen nicht ausreichenden Druck des Marktes, um Medikationen selbst für die Bekämpfung der häufigsten Parasiten, die den Gastrointestinaltrakt befallen, zu entwickeln. Glücklicherweise gibt es außerhalb der ”Dritten Welt” eine Anzahl parasitärer Befalle, die in entwickelten Ländern häufig sind, die aber dennoch nicht ausreichend adressiert wurden, vielleicht, weil antiparasitäre Arzneistoffentwicklung mehr im Bereich der ”Dritten Welt” lag. Beispielsweise werden Malariaparasiten, Entamoeba histolytica, Shistosomiasis und ähnliche Parasiten selten in entwickelten Ländern wie den Vereinigten Staaten, Australien und Regionen von Europa, mit Ausnahme von Besuchern, die in solche Länder einreisen, beobachtet. Auf der anderen Seite haben Gastroenterologen und Allgemeinmediziner in entwickelten Ländern nur eine geringe Kenntnis der zwei Parasiten, die in entwickelten Ländern häufig sind, die jedoch unangemessen beachtet und nur mit Schwierigkeiten diagnostiziert werden. Diese umfassen verschiedene Stämme der Blastocystis hominis und Dientamoeba fragilis.
  • Überzeugende Literatur ist erschienen, die nahelegt, dass der Befall der Flora der Eingeweide durch Parasiten zu einer Symptomatik führen kann, die von dem sehr häufig auftretenden Zustand ununterscheidbar ist, der im Westen Reizkolon (Irritable Bowel Syndrome (IBS)) genannt wird [Yakoob et al 2004, Am J Trop Med Hyg 70: 383; Borody et al 2002, Gastroenterol Hepatol 17: Suppl A103). Der Reizkolon wird durch Änderungen der Eingeweideeigenschaften, umfassend Diarrhö, Verstopfung, Blähung, Schmerzen, Krampfen, Drang und zum Teil durch Übelkeit charakterisiert. Kürzlich ist dieser Zustand, von dem zuvor gedacht wurde, dass er durch Stress oder unangemessene Ernährung ausgelöst wird, nun vermehrt angenommen, dass dieser durch ”Überwachsen der Eingeweideflora” durch infektiöse Agenzien ausgelöst wird, die bakterielle Agenzien und Parasiten umfassen, von denen viele noch charakterisiert werden müssen. Somit können diese übersehen werden und eine ”IBS”-Bezeichnung kann benutzt werden, ohne dem Patienten die Möglichkeit für eine Heilung zu geben, wenn die Eingeweideflora in Patienten mit IBS-Symptomen nicht auf häufige Parasiten hin untersucht wird. Solche ”IBS” werden dann weiterhin fehldiagnostiziert, wobei sie von Anfang an durch die Entfernung der chronischen parasitären Infektion heilbar gewesen wären.
  • In der ”Ersten Welt” umfassen häufige intestinale parasitäre Infektionen Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis und Giardia lamblia. Diese sind vielleicht die häufigsten parasitären Infektionen der Darmflora, insbesondere in solchen Ländern wie USA, Australien und Großbritannien. Ursprünglich wurde von Blastocystis nicht gedacht, dass es ein pathogener Parasit ist, aber in jüngerer Zeit ist – zumindest für einige Subtypen [insbesondere Typ 3] – gezeigt worden, Symptome auszulösen, die durch Behandlung gemildert werden können. D. fragilis ist als Pathogen bekannt, obwohl es milde Symptome wie IBS auch auslösen kann und manchmal Colitis durch diesen Parasiten ausgelöst worden ist (Shein et al, 1983 Am J Gastroenterol. 78: 634).
  • In dieser Anmeldung identifizieren die Erfinder das Fehlen von Therapien der ersten Linie und der zweiten Linie für die meisten chronischen Infektionen, die IBS-ähnliche Symptome in der entwickelten Welt auslösen können. Diese Situation hat ein unerfülltes Bedürfnis zurückgelassen und mit der immer häufigeren Diagnose von D. fragilis oder B. hominis wird eine wiederholte Behandlung und ein Behandlungsversagen beobachtet, wenn Ärzte, die nicht wissen, wie man Parasiten behandelt, einfach Metronidazol verwenden, das im Allgemeinen nur eine geringe Wirkung auf Parasiten hat. Diese Erfindung wird daher Therapien der ersten und zweiten Linie in Patienten beschreiben, die mit den häufigen Parasiten D. fragilis oder B. hominis oder beiden befallen sind. Einzelne antiparasitäre Mittel sind im Allgemeinen gegen diese Parasiten unwirksam und so sind Kombinationen erforderlich. Des Weiteren können Anwendungen auf andere Parasiten erweitert werden, die auf solche Kombinationen ansprechen können.
  • Ziel der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, mindestens einen der obigen Nachteile auszuräumen oder im Wesentlichen zu verbessern, oder eine geeignete Alternative zur Verfügung zu stellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektion zur Verfügung gestellt, wobei die Zusammensetzung eine oder mehrere der folgenden Kombinationen umfasst:
    mindestens ein Chinolon oder Fluorchinolon zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol: oder
    mindestens zwei Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuroat.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung eines Chinolons oder Fluorchinolons optional zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder
    mindestens zwei Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuorat für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektion zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektion in Wirbeltieren, die dieser Behandlung bedürfen, zur Verfügung gestellt, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einer Zusammensetzung, umfassend ein Chinolon oder ein Fluorchinolon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, oder (ii) eine Zusammensetzung der Erfindung oder (iii) einer Kombination aus mindestens einem Chinolon oder Fluorchinolon optional zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder (iv) eine Kombination von mindestens zwei Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidinonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuorat an die genannten Wirbeltiere umfasst.
  • Definitionen
  • Die folgenden Definitionen sind als allgemeine Definitionen gedacht und sollen in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung allein auf diese Begriffe begrenzen, sondern werden für ein besseres Verständnis der folgenden Beschreibung aufgeführt.
  • Wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert oder nicht spezifisch etwas anderes gesagt wird, umfassen ganze Zahlen, Schritte oder Elemente der Erfindung, die hierin als einzelne ganze Zahlen, Schritte oder Elemente aufgeführt sind, eindeutig sowohl Singular- als auch Pluralformen der angegebenen ganzen Zahlen, Schritte oder Elemente.
  • Durchgehend durch diese Beschreibung werden die Worte ”umfassend”, oder Variationen wie ”umfassen” oder ”umfasst”, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, so verstanden, dass sie den Einschluss des aufgeführten Schritts oder Elements oder der ganzen Zahl oder der Gruppe von Schritten oder Elementen oder ganzen Zahlen, aber nicht den Ausschluss eines anderen Schritts oder Elements oder einer ganzen Zahl oder eine Gruppe von Elementen oder ganzen Zahlen beinhalten. Somit bedeutet im Zusammenhang dieser Erfindung der Begriff ”umfassend” ”grundsätzlich umfassend, aber nicht notwendigerweise ausschließlich”.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die hierin beschriebene Erfindung anderen Variationen und Modifikationen, als den hierin beschriebenen zugänglich ist. Es soll verstanden werden, dass die Erfindung solche Variationen und Modifikationen umfasst. Die Erfindung umfasst auch alle Schritte, Merkmale, Zusammensetzungen und Verbindungen, auf die in dieser Beschreibung verwiesen wird, oder die einzeln oder gemeinsam angeführt werden, und beliebige und alle Kombinationen oder beliebige zwei oder mehr dieser Schritte oder Merkmale.
  • Alle in dieser Anmeldung angeführten Referenzen werden spezifisch durch Verweis in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen. Es ist nicht beabsichtigt, dass die Aufnahme einer beliebigen Referenz hierin andeutet, dass die Referenz allgemein in Australien oder anderswo bekannt ist.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Hierin wird eine Zusammensetzung für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektionen offenbart, wobei die Zusammensetzung eine oder mehrere der folgenden Kombinationen umfasst:
    mindestens ein Chinolon oder Fluorchinolon zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder
    mindestens zwei Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidinonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfluroat.
  • Hierin werden auch mindestens ein Chinolon oder Fluorchinolon zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder mindestens zwei Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclinen, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuroat, aber ohne die doppelte Kombination aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin zu umfassen, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektionen.
  • In einer Ausführungsform ist das Chinolon oder das Fluorchinolon eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cinoxacin, Flumequin, Oxolinsäure, Piromidsäure, Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin, Nadifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Rufloxacin, Balofloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Pazufloxacinmesylat, Sparfloxacin; Temafloxacin, Tosufloxacin, Clinafloxacin, Gemifloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Sitafloxacin, Trovafloxacin, Ecinofloxacin und Prulifloxacin.
  • In einer Ausführungsform ist das Tetracyclin Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Minocyclin, Methacyclin, Rolitetracyclin und Penimepicyclin.
  • In einer Ausführungsform ist das Azol oder Imidazol ausgewählt aus Ketoconazol, Fluconazol, Miconazol, Clotrimazol, Tioconazol, Sulconazol, Econazol, Itraconazol und Gemischen davon.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung des Weiteren einen zusätzlichen antiparasitären Arzneistoff. In einer Ausführungsform ist der antiparasitäre Arzneistoff ausgewählt aus Emetin, Quinacrin, Satranidazol, Flunidazol, Ronidazol und Gemischen davon.
  • In einer Ausführungsform ist das Thiazolidon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitazoxanid, Denitrozoxanid, Tizoxanid und Gemischen davon.
  • In einer Ausführungsform ist das Nitroimidazol ausgewählt aus Metronidazol, Etronidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ornidazol, Furazolidon und Gemischen davon.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Norfloxacin und Ketoconazol.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Nitazoxanid, Furazolidon und Secnidazol.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Furazolidon und Nitazoxanid.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Diloxanidfuroat, Doxycyclin und Metronidazol.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Secnidazol, Diloxanidfuroat und Cotrimoxazol.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Metronidazol, Nitazoxanid und Furazolidon.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Cotrimoxazol, Diloxanidfuroat, Senidazol und Doxycyclin.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Kombination aus Nitazoxanid, Furazolidon, Secnidazol und Doxycyclin.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zwei Mittel ausgewählt aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin, Nitazoxanid und Doxycyclin, Nitazoxanid und Secnidazol, Furazolidon und Secnidazol, Furazolidon und Nitazoxanid, Doxycyclin und Secnidazol und Doxycyclin und Furazolidon und Gemischen davon.
  • Wie erforderlich, kann die Zusammensetzung einen geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Hierin ist auch ein Verfahren für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektionen in einem Wirbeltier, das einer solchen Behandlung bedarf, offenbart, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einer Zusammensetzung, umfassend ein Chinolon oder Fluorchinolon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder (ii) einer Zusammensetzung der Erfindung, oder (iii) eine Kombination von mindestens einem Chinolon oder Fluorchinolon optional zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder (iv) eine Kombination aus mindestens zwei Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidinonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuroat an ein solches Wirbeltier umfasst.
  • In einer Ausführungsform können die Mittel gleichzeitig verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform können die Mittel getrennt in jeder Reihenfolge verabreicht werden. Die Mittel, die getrennt verabreicht werden, können jede der oben angeführten Kombinationen sein. Beispielsweise die Kombination Norfloxacin und Ketoconazol; die Kombination Nitazoxanid, Furazolidon und Secnidazol, die Kombination 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Furazolidon und Nitazoxanid; die Kombination Diloxanidfuroat, Doxycyclin und Metronidazol, die Kombination Secnidazol, Diloxanidfuroat und Cotrimoxazol; die Kombination Metronidazol, Nitazoxanid und Furazolidon; die Kombination Cotrimoxazol, Diloxanidfuroat, Secnidazol und Doxycyclin; die Kombination Nitazoxanid, Furazolidon, Secnidazol und Doxycyclin; die Kombinationen 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin, Nitazoxanid und Doxycyclin, Nitazoxanid und Secnidazol, Furazolidon und Secnidazol, Furazolidon und Nitazoxanid, Doxycyclin und Secnidazol und Doxycyclin und Furazolidon.
  • In einer Ausführungsform ist der extrazelluläre Parasit Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis oder beides.
  • In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren die Verabreichung einer Dosierung von mindestens 1 mg bis 5 g pro Tag.
  • In einer Ausführunsgform ist das verwendete Chinolon oder Fluorchinolon Norfloxacin.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren für die Behandlungen extrazellulärer parasitärer Infektionen in Wirbeltieren, die einer solchen Behandlung bedürfen, beispielsweise wenn der Wirt mit entweder Blastocyctis hominis, Dientamoeba fragilis oder beiden infiziert ist. Sie kann auch für Befall, insbesondere mit Giardia lamblia (intestinalis) und Entamoeba histolytica, anwendbar sein.
  • Obwohl Metronidazol häufig für die Behandlung dieser Infektionen verschrieben wird, wird es aus unklaren Gründen zunehmend gegen Parasiten unwirksam. Nitazoxanid ist auch von Rossignol et al als gegen Blastocystis hominis in Ägypten wirksam beschrieben worden, ist aber nie in den USA getestet worden und ist in den USA deutlich weniger wirksam gegen US-Stämme. (Rossignol JF et al 2005 Clin. Gastroenterol. Hepatol. 3: 987). Es scheinen unterschiedliche Sensitivitäten gegen Blastocystis zu bestehen, da in entwickelten Ländern bei vielen Patienten die Behandlung mit Nitazoxanid als Monotherapie der ersten Linie versagt. Für D. fragilis ist bekannt, dass es gegen 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin sensitiv ist, aber alleine ist diese Medikation in der Mehrzahl der Patienten unwirksam und erfordert daher Kombinationstherapien. Tatsächlich wird die Monotherapie für viele Parasiten unwirksam, wie dies mit Helicobacter pylori geschehen ist, für den nunmehr 3–4 antimikrobielle Wirkstoffe verbunden werden müssen, um eine Ausrottung zu erreichen.
  • In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Behandlungsverfahren, das Chinolone oder Fluorchinolone und verwandte Medikationen für extrazelluläre Parasiten verwendet. Diese Verbindungen haben Ähnlichkeit zu Nalidixinsäure und mehrere Generationen solcher Arzneistoffe, die Cinoxacin, Flumequin, Oxolinsäure, Piromidsäure, Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin, Nadifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin und Rufloxacin umfassen, sind entwickelt worden. In der nächsten Generation sind Balofloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Pazufloxacinmesylat, Sparfloxacin, Temafloxacin und Tosufloxacin umfasst. Die neueste Generation dieser umfasst Clinafloxacin, Gemifloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Sitafloxacin, Trovafloxacin, Ecinofloxacin und Prulifloxacin. Für Fluorchinolone ist bekannt, dass sie gegen intrazelluläre Parasiten wirksam sind (z. B. Rajaa El Bekay et al Journal of Leukocyte Biology. 2002; 71: 255), sind aber nicht für die Behandlung extrazellulärer Parasiten verwendet worden oder als dafür nützlich beschrieben worden. Tatsächlich ist für Norfloxacin und die anderen verwandten Arzneistoffe bekannt, dass sie gegen Bakterien wirksam sind, aber es ist berichtet worden, dass sie gegen Viren, Parasiten oder Pilze unwirksam sind. Der überraschende Befund aus unserer klinischen Erfahrung und Verwendung war der, dass das antibakterielle Mittel Norfloxacin auch in der Behandlung gegen Blastocystis hominis und Dientamoeba fragilis wirksam ist, obwohl es häufig als Monotherapie unwirksam ist und zum Teil mit anderen Medikationen verbunden werden muss, insbesondere wenn die parasitäre Infektion zuvor mit anderen Mitteln behandelt worden ist. Somit umfasst das Verfahren der Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Norfloxacin oder anderen Fluorchinolonen, z. B. Levofloxacin oder Ciprofloxacin [oben aufgeführt] – über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen mit einer Dosierung von mindestens 1 mg bis 5 g pro Tag an einen Wirt. Um die Wirksamkeit der Medikation zu verbessern, kann eine Mischung aus zwei Fluorchinolonen wie Norfloxacin und Levofloxacin verwendet werden, da dies die Ausrottung von entweder Blastocystis hominis oder D. fragilis oder beiden zu verbessern scheint und einen synergistischen Effekt aufweist.
  • Der nächste Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Kombinationen von Therapien. Das Chinolon oder Fluorchinolon, z. B. Norlfoxacin, kann auch mit Tetracyclin kombiniert werden, z. B. Doxycyclin, um eine bessere Ausrottung von entweder Blastocystis hominis oder D. fragilis zu erzielen. Das Norfloxacin kann auch mit 5,7-Diiod-chinolin-8-ol in den oben erwähnten Dosierungen oder mit Doxycyclin verbunden werden. Tetracyclin kann auch jedes Tetracyclin umfassen, umfassend Tetracyclin selbst, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Minocyclin, Methacyclin, Rolitetracyclin und Penimepicyclin.
  • Des Weiteren können Doppeltherapien 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin oder Nitazoxanid und Doxycyclin, Nitazoxanid und Secnidazol, Furazolidon und Secnidazol, Furazolidon und Nitazoxanid oder Doxycyclin und Secnidazol und Doxycyclin und Furazolidon und Gemische davon umfassen. Nitazoxanid ist ein Beispiel der Thiazolidongruppe, die hier verwendet werden kann, des Weiteren umfassend z. B. Denitrozoxanid und Tizoxanid. Andere Nitroimidazole können Metronidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ornidazol, sowie Furazolidon und andere umfassen. In einer anderen Ausführungsform ist die Kombination von 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin ausgeschlossen.
  • Doppeltherapien haben einen Vorteil und eine Synergie gegenüber Einzeltherapien, weil sie innerhalb des Parasiten mehrere Enzymsysteme blockieren, sodass sie einen größeren Effekt auf den Befall ausüben. In einigen Fällen, insbesondere bei Resistenz, kann sogar die Kombination von Dreifachtherapien erforderlich sein, um eine Heilung zu bewirken. Daher betrifft die Erfindung auch eine Zusammensetzung, die drei Arzneistoffe zusammen kombiniert. In einer Ausführungsform kann das Chinolon oder das Fluorchinolon mit einem Azol oder einem Imidazol-Antipilzmittel verbunden werden. Im Hinblick darauf ist eine wichtige synergistische Kombination die Verwendung von Norfloxazin und Ketoconazol. Andere Arzneistoffe in dieser Gruppe der Azol- oder Imidazol-Antipilzmittel, die mit dem Chinolon oder Fluorchinolon verbunden werden können, umfassen Fluconazol, Miconazol, Clotrimazol, Ticonazol, Sulconazol, Econazol und Itraconazol.
  • Diese können in Verbindung mit anderen antiparasitären Arzneistoffen in dieser Anwendung oder Gemischen davon in ähnlichen Konzentrationen verwendet werden. Andere Arzneistoffe umfassen Emetin, Quinacrin, Satranidazol, Flunidazol und Ronidazol.
  • In anderen Aspekten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf dreifach-Kombinationsarzneistoffe. In bestimmten Fällen, insbesondere bei Resistenz, müssen selbst Dreifachtherapien verbunden werden, um eine Heilung herbeizuführen. Daher betrifft die Erfindung auch Zusammensetzungen, bei denen drei Arzneistoffe zusammen verbunden werden. Beispielsweise die Verwendung von Nitazoxanid, Secnidazol und Furazolidon oder ähnliche Dreifachkombinationen von verschiedenen Klassen der oben aufgeführten Arzneistoffe. Die Verwendung dieser Kombination, selbst in widerstandsfähigen, schwer zu heilenden D. fragilis oder B. hominis Infektionen führt zur Ausrottung der Infektion in mehr als 80% der Patienten. Wiederum erfordert die Behandlung 1 mg bis 5 g/Tag jeder der Komponenten für 1 bis 50 Tage. Andere Dreifachkombinationen können 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Furazolidon und Nitazoxanid umfassen. Die Kombinationen können auch Diloxanidfuroat, Doxycyclin und Metronidazol in verschiedenen Dreifachkombinationen umfassen.
  • Die Erfindung kann als Behandlung, die als Kapseln, enterisch beschichtete Kapseln oder als Flüssigkeit verabreicht werden, verwendet werden. Insbesondere können bei persistierenden Infektionen, insbesondere, wenn die Patienten Nebenwirkungen bei der oralen Dosierung aufweisen, Einläufe von einer oder mehreren der verwendeten Arzneistoffe, beispielsweise von drei Arzneistoffen [oder andere Kombinationen und Gemische der oben angeführten Medikationen] aber in höherer als in der oralen Konzentration verbunden werden. Die Einlaufdosierung kann von 1 mg bis 30 g jedes Arzneistoffs reichen, aber die beste Kombination entspricht der vierfachen Menge der gegenwärtig gegebenen oralen Dosierung, die als ein einzelner Einlauf oder durch ein Kolonoskop in das terminale Ileum oder irgendwo zwischen dem terminalen Ileum oder dem Anus administriert wird. Dies kann als einzelner Einlauf oder als einzelne Infusion durch ein Kolonoskop in einem Volumen von 10 ml bis 1 Liter Flüssigkeit oder in Form wiederholter Einläufe verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun mit Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben werden, die nicht als diese Erfindung beschrankend angesehen werden sollen.
  • BEISPIEL 1
  • Eine 27 Jahre alte Frau mit wiederkehrendem IBS-artigen Symptomen, die durch Durchfall, Aufgeblähtheit, Blähungen und krampfartige Schmerzen in der rechten iliakalen Fossa charakterisiert waren, wurde kolonoskopiert und es wurden keine Abnormalitäten gefunden, Es wurde jedoch nach Entnahme von Darmflüssigkeit während der Kolonoskopie gefunden, dass sie eine B. hominis Infektion aufweist. Sie wurde mit einer Kombination aus Norfloxazin und Ketoconazol behandelt. Vier Wochen nach Beendigung einer Verabreichung über zehn Tage verblieb sie bis zu vier Wochen später, als ein Stuhltest durchgeführt wurde, und darüber hinaus asymptomatisch. Für sie wurde gefunden, dass sie von B. hominis geheilt war und dass sie bei einer Nachuntersuchung nach 6 Monaten gesund war.
  • BEISPIEL 2
  • Für einen 16 Jahre alten Mann mit wiederkehrendem Durchfall, Krämpfen, Abdominalschmerzen und Juckreiz wurde nach einer Mehrzahl von Untersuchungen und Besuchen bei einem Psychiater zur Behandlung einer Erkrankung, die als Angst-getriebene IBS diagnostiziert wurde, durch Stuhltests gefunden, dass er D. fragilis aufweist. In Stuhltests wurde gefunden, dass er positiv auf B. hominis war und er wurde mit 400 mg Norfloxacin für 14 Tage zweimal am Tag behandelt. Seine Symptome gingen etwa nach dem 20. Tag zurück und bei einer Nachuntersuchung nach 4 Wochen war er für B. hominis negativ. Er war wiederum nach 6 Monaten für B. hominis negativ und war weiterhin bei negativem Stuhltest asymptomatisch.
  • BEISPIEL 3
  • Eine Patientin wurde nach 3 verschiedenen Behandlungen mit Metronidazol und Tinidazol gegen eine kombinierte B. hominis und D. fragilis Infektion überwiesen. Im Hinblick auf die zuvor fehlgeschlagenen Therapien, wurde ihr eine Kombination aus Nitazoxanid, Furazolidon und Secnidazol verabreicht. Ihre Symptome begannen nach zwei Wochen nachzulassen. In der Woche 4 waren ihre Stuhlproben normal und ihre Symptome waren im Wesentlichen verschwunden. Es benötigte einige Zeit, damit ihre Symptome vollständig zurückgingen, aber sie verlor den Juckreiz am Anus nicht vollständig. Nichtsdestotrotz waren D. fragilis und B. hominis bei dem 4-Wochen- und 8-Wochen-Stuhltest nicht vorhanden.
  • BEISPIEL 4
  • Ein 47 Jahre alter Patient wurde nach verschiedenen Behandlungen mit Metronidazol, Furazolidon und Nitazoxanid gegen eine Kombination von B. hominis und D. fragilis überwiesen. Jedes mal, wenn der Patient behandelt wurde, verbesserten sich die Symptome, aber dann kehrten sie zurück und die Stuhluntersuchung zeigte wiederum weiterhin B. hominis und D. fragilis. Der Patient wurde in die Klinik gebracht und nach einer Vorbereitung der Eingeweide wurde eine transkolonoskopische Infusion von Furazolidon, Nitazoxanid und Secnidazol ausgeführt. Vier Wochen später waren die Patientenstuhltests negativ und die Symptome waren abgeklungen.
  • BEISPIEL 5
  • Der Patient war zuvor gegen resistente B. hominis mit einer Kombinationstherapie behandelt worden, wies aber weiterhin positive Stuhltests mit Symptomen von Blähungen, Juckreiz des Anus und Bauchblähungen auf. Der Patient wurde mit 400 mg Secnidazol drei mal am Tag, 500 mg Diloxanidfuroat drei mal am Tag und einer Tablette Septrin (Cotrimoxazol) doppelte Stärke DS zwei mal am Tag für zehn Tage behandelt. Die Symptome des Patienten nahmen zunehmend ab und der Stuhltest wurde negativ.
  • BEISPIEL 6
  • Ein 67-jähriger Patient mit Gewichtsverlust und Durchfall wurde für eine Endoskopie vorgestellt. Es wurden keine abnormalen Befunde gemacht, aber in der Histologie wurde eine chronische Giardiasis gefunden. Er wurde zuvor durch seinen Arzt aufgrund spekulativer Behandlung mit Metronidazol in angemessenen Dosen behandelt. Dennoch wurde die Diarrhö nicht beseitigt und der Patient hatte weiterhin eine Giarda lamblia-Infektion, die histologisch bei der Endoskopie gefunden wurde. Der Patient wurde mit 400 mg Metronidazol zwei mal am Tag zusammen mit 500 mg Nitazoxanid zwei mal am Tag und 100 mg Furazolidon drei mal am Tag behandelt und es war möglich, ihn von der Infektion zu befreien, wie bei der nächsten Folgeuntersuchung durch einen Stuhltest gezeigt. Der Durchfall wurde geheilt.
  • BEISPIEL 7
  • Bei dem Patienten hatte zuvor eine drei-Arzneistoff-Kombination in der Behandlung von B. hominis und D. fragilis versagt. Der Patient wurde in die Klinik zur Behandlung überwiesen. Die Symptome waren schwerwiegend und ihm wurde eine Kombination aus 4 Medikamenten, umfassend Septrin DS (Cotrimoxazol) zweimal am Tag, 500 mg Diloxanidfuroat drei mal am Tag und 400 mg Secnidazol drei mal am Tag zusammen mit 50 mg Doxycyclin zwei mal am Tag verabreicht. Seine Symptome lösten sich in etwa drei Wochen, obwohl einige schwerwiegende Nebenwirkungen mit Übelkeit und fortschreitendem Unwohlsein auftraten, verbesserten sich die Symptome des Patienten zwei bis drei Monate später.
  • BEISPIEL 8
  • Der Patient hatte eine sehr widerstandsfähige Blastocystis hominis-Infektion und wurde für die weitere Behandlung nach mehrfacher unwirksamer Metronizadoltherapie überwiesen. Er wurde mit einer Rettungstherapie behandelt, die 500 mg Nitazoxanid zwei mal am Tag, 100 mg Furazolidon drei mal am Tag, 400 mg Secnidazol drei mal am Tag und 50 mg Doxycyclin zwei mal am Tag für zehn Tage umfasste. Seine Symptome lösten sich zunehmend auf und er war in einem Stuhltest, der mehrmals nach 4 und 6 Wochen ausgeführt wurde, infektionsfrei.
  • Obwohl die Erfindung im Hinblick auf die spezifischen Beispiele beschrieben worden ist, wird der Fachmann erkennen, dass die Erfindung in vielen anderen Formen ausgeführt werden kann.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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    • Rossignol JF et al 2005 Clin. Gastroenterol. Hepatol. 3: 987 [0039]
    • Rajaa El Bekay et al Journal of Leukocyte Biology. 2002; 71: 255 [0040]

Claims (23)

  1. Eine Zusammensetzung für die Behandlung extrazellulärere parasitärer Infektionen, wobei die Zusammensetzung eine oder mehrere der folgenden Kombinationen umfasst: mindestens ein Chinolon oder Fluorchinolon zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder mindestens zwei Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuroat.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Chinolon oder das Fluorchinolon eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cinoxacin, Flumequin, Oxolinsäure, Piromidsäure, Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin, Nadifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Rufloxacin, Balofloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Pazufloxacinmesylat, Sparfloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Clinafloxacin, Gemifloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Sitafloxacin, Trovafloxacin, Ecinofloxacin und Prulifloxacin ist.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Tetracyclin Tatracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Minocyclin, Methacyclin, Rolitetracyclin und Penimepicyclin ist.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Azol oder Imidazol ausgewählt ist aus Ketoconazol, Fluconazol, Miconazol, Clotrimazol, Tioconazol, Sulconazol, Econazol, Itraconazol und Gemischen davon.
  5. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, des Weiteren enthaltend einen weiteren antiparasitären Wirkstoff.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei der antiparasitäre Wirkstoff ausgewählt ist aus Emetin, Quinacrin, Satranidazol, Flunidazol, Ronidazol und Gemischen davon.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Thiazolidon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nitazoxanid, Denitrozoxanid, Tizoxanid und Gemischen davon.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Nitroimidazol ausgewählt ist aus Metronidazol, Etronidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ornidazol, Furazolidon und Gemischen davon.
  9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 umfassend Kombinationen von drei oder vier verschiedenen Mitteln.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend die Kombination Norfloxazin und Ketoconazol.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend die Kombination Nitazoxanid, Furazolidon und Secnidazol.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend die Kombination 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Furazolidon und Nitazoxanid.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend die Kombination Diloxanidfuroat, Doxycyclin und Metronidazol.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend die Kombination Secnidazol, Diloxanidfuroat und Cotrimoxazol.
  15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend die Kombination Metronidazol, Nitazoxanid und Furazolidon.
  16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend die Kombination Cotrimoxazol, Diloxanidfuroat, Secnidazol und Doxycyclin.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend die Kombination Nitazoxanid, Furazolidon, Secnidazol und Doxycyclin.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Kombination zwei Mittel ausgewählt aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol und Doxycyclin, Nitazoxanid und Doxycyclin, Nitazoxanid und Secnidazol, Furazolidon und Secnidazol, Furazolidon und Nitazoxanid, Doxycyclin und Secnidazol und Doxycyclin und Furazolidon und Gemische davon umfasst.
  19. Verfahren für die Behandlung extrazellulärere parasitärer Infektionen in Wirbeltieren, die einer solchen Behandlung bedürfen, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einer Zusammensetzung, umfassend ein Chinolon oder ein Fluorchinolon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder (ii) eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, oder (iii) eine Kombination von mindestens einem Chinolon oder Fluorchinolon optional zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder (iv) eine Kombination von mindestens zwei Mitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanid Furoat an das Wirbeltier umfasst.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei der extrazelluläre Parasit Blastocyctis hominis, Dientamoeba fragilis oder beide ist.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, umfassend die Verabreichung einer Dosierung von mindestens ein Milligramm bis fünf Gramm pro Tag.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 20, wobei das Chinolon oder Fluorchinolon Norfloxacin ist.
  23. Verwendung von mindestens einem Chinolon oder Fluorchinolon, optional zusammen mit mindestens einem Tetracyclin, 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, einem Azol oder Imidazol; oder Mindestens zwei Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5,7-Diiod-chinolin-8-ol, Thiazolidonen, Tetracyclin, Nitroimidazolen, Cotrimoxazol und Diloxanidfuroat für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung extrazellulärer parasitärer Infektionen.
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