DE1098517B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxopyrazolidinen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von3,5-Dioxopyrazolidinderivaten der allgemeinen Formel

R₃

CH

/ \
CO CO

R₁ — N N — R₂

in der R₁ einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest, R₂ einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest und R₃ einen Alkylrest mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, die noch durch Ätherreste substituiert sein können, bedeutet, durch Umsetzung eines Hydrazins der Formel

R₁-NH-NH-R₂

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Monocarbonsäureestern der Formel

R₃-CH₂-COO-AIk

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und Alk einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und einem Kohlensäuredialkylester in Gegenwart von mindestens 1 Mol eines alkalischen Kondensationsmittels in einem indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittel oder in einem Alkohol bei Endtemperaturen von 120 bis 160° C.

Es ist bekannt, die obigen Verbindungen aus monosubstituierten Malonsäureestern und Diarylhydrazinen in Gegenwart von Alkalialkoholaten herzustellen.

Ferner wird in den Chemischen Berichten, Bd. 90 (1957), S. 537 bis 542, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch Umsetzung von Monoacyldiarylhydrazinen mit Kohlensäureestern in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels beschrieben.

Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, daß sich diese Verbindungen auch durch Umsetzung eines Diarylhydrazins mit einem Kohlensäuredialkylester und einem Monocarbonsäureester der Formel

R₃CH₂COO-AIk

in der R₃ die obengenannte Bedeutung besitzt und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels erhalten lassen. Statt eines Diarylhydrazins kann in gleicher Weise auch ein Arylalkylhydrazin verwendet werden. Der besondere Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß aus den genannten Ausgangsmaterialien sich in einer Stufe in guter Ausbeute ein Produkt erhalten läßt, dessen Reinheit Verfahren zur Herstellung
von 3,5-Dioxopyrazolidinen

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G._r Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt,
München 8, Lucüe-Grahn-Str. 38

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Günther Hallmann, Konstanz, und Dipl.-Chem. Dr. Paul Rambacher, Rosenheim,

sind als Erfinder genannt worden

nach einmaligem Umkristallisieren sämtlichen pharmazeutischen Anforderungen entspricht.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise so durchgeführt, daß man zunächst das Hydrazinderivat und das alkalische Kondensationsmittel, z. B. ein Alkalihydrid, ein Alkaliamid oder ein Alkalimetall, in einem inerten Lösungsoder Verdünnungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem hochsiedenden Äther, löst bzw. suspendiert und hierauf allmählich unter Rühren das Gemisch des Kohlensäureesters und des aliphatischen Carbonsäureesters zutropfen läßt. Bei zu raschem Temperaturanstieg empfiehlt sich eine mäßige Außenkühlung. Sobald nach beendeter Zugabe die Temperatur nicht mehr ansteigt, wird vorsichtig angeheizt, die Außentemperatur allmählich bis auf etwa 150° C gesteigert und 12 bis 15 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich durch Lösen des Rückstandes in Wasser, Abtrennen der organischen Schicht und Ansäuern der wäßrigen Phase.

Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol läßt sich ein Produkt von hoher Reinheit erhalten, die Ausbeuten an Reinprodukt betragen 50 bis 65 %.

Man kann auch das Alkalisalz des betreffenden Dioxopyrazolidins aus dem Reaktionsgemisch direkt isolieren, indem man letzteres mit wenig Wasser versetzt, die organische Phase abtrennt und aus der wäßrigen Phase durch Aussalzen das Alkalisalz nahezu quantitativ abscheidet. Das meist etwas ölige Alkalisalz kann durch Verreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.

Dioxan—Äther, und anschließendes Umkristallisieren gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien werden in annähernd äquimolaren Mengen eingesetzt; ein Überschuß von 10 bis 30 °/₀ an Kohlensäuredialkylester hat sich als vorteilhaft

109 508/390

erwiesen. Beim Arbeiten in indifferenten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln soll das alkalische Kondensationsmittel (Alkanhydrid, -amid oder -metall) vorteilhaft in einem beträchtlichen Überschuß verwendet werden. Setzt man z. B. pro Mol der übrigen Ausgangsstoffe nur 1 Mol eines solchen alkalischen Kondensationsmittels ein, so beträgt die Ausbeute nur wenig über 20%. Das Optimum liegt bei der 4fachen molaren Menge, womit eine Ausbeute bis zu 65°/₀ an Reinprodukt erreicht werden kann. Aus der optimalen Menge von 4MoI Natriumhydrid kann geschlossen werden, daß in diesen Fällen als letzte Reaktion der Ringschluß eines N-Acyl-N'-carbalkoxydiarylhydrazins vorwiegt, entsprechend dem Reaktionsschema:

■O-Alk HiCH

CO + CO + 4NaH

JÖ-Alki [ Ö"~ AJk]

R₁- NjH;-

-NiHi-R₂

In gewissen Fällen, z. B. bei der Durchführung der beschriebenen Reaktion mit einem araliphatischen Carbonsäureester, läßt sich die Reaktion auch in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Alkalialkoholats durchführen, wobei das Lösungsmittel und der bei der Reaktion sich bildende Alkohol vorteilhafterweise laufend abdestilliert werden. Falls Natriumalkoholat bei Verwendung von araliphatischen Carbonsäureestern als alleiniges Kondensationsmittel in Alkohol als Lösungsmittel verwendet und der Alkohol laufend abdestilliert wird, ist ein Überschuß an alkalischem Kondensationsmittel (Natriumalkoholat) unnötig und nicht einmal vorteilhaft.

Bei Verwendung aliphatischer Carbonsäureester haben sich jedoch durchweg die weiter oben genannten indifferenten Lösungsmittel und im Überschuß vorhandenen Kondensationsmittel bedeutend besser bewährt. Der angegebene Endtemperaturbereich von 120 bis 160⁰C darf nicht wesentlich unterschritten werden. Bei Wasserbadtemperatur z. B. entsteht unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen hauptsächlich N-Carbalkoxydiarylhydrazin und N-Acyldiarylhydrazin. Temperaturen über 16O⁰C bringen keine besseren Ergebnisse, sondern rufen im Gegenteil eine teilweise Zersetzung des Produktes hervor. Infolge der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe und der bequemen Durchführbarkeit der einstufigen Reaktion ist dieses Verfahren sowohl dem Verfahren gemäß dem deutschen Patent 972 261 als auch den anderen bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von substituierten Dioxopyrazolidinen überlegen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

184 g Hydrazobenzol (1 Mol) werden in 21 Xylol gelöst und nach Zugabe von 200 g 50 %iger Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension (4,1 Mol) auf 75° C erhitzt. Hierauf wird innerhalb von 2 Stunden ein Gemisch von 166 g (1,15MoI) n-Capronsäureäthylester und 144 g (1,22MoI) Kohlensäurediäthylester zufließen gelassen, wobei die obengenannte Temperatur aufrechterhalten wird. Es entwickelt sich in dem Maße, wie die Kondensation vor sich geht, Wasserstoff; nach Beendigung der Zugabe erstarrt das Reaktionsgemisch, Man erhöht nun die Außentemperatur auf 140° C und hält 12 bis 15 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, wobei sich das Kondensationsprodukt auflöst. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Lösung des Kondensationsproduktes mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Es fällt das rohe l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin

R₁-N-

-N-R₂

so aus, das abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 190 g (62% der Theorie); Fp.: 105 bis 107° C.

Beispiel 2

184 g Hydrazobenzol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in Gegenwart von 200 g 50 %iger Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension mit 166 g n-Capronsäureäthylester und 144 g Kohlensäurediäthylester umgesetzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 1,51 Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und aus der wäßrigen Phase durch Zusatz von Natriumchlorid das Natriumsalz des l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins nahezu quantitativ ausgesalzen. Das etwas ölige Produkt wird abgetrennt und mit einem Gemisch von Äther und Dioxan 10:1 verrieben, wobei es durchkristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine Natriumsalz in kleinen farblosen Kristallen. Ausbeute: 181 g (54,8% der Theorie); Fp.: 264°C. Das Salz ist leicht wasserlöslich, eine 10 %ige wäßrige Lösung hat einen p_H 9,25.

Beispiel 3

150 g Hydrazobenzol werden in 1,51 Xylol gelöst und in Gegenwart von 162 g 50%iger Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 110 g Buttersäureäthylester und 125 g Kohlensäurediäthylester kondensiert und aufgearbeitet. Das rohe l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-äthylpyrazolidin wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 113,5 g (50% der Theorie); Fp.: 107 bis 108°C.

Beispiel 4

100 g Hydrazobenzol werden in 11 Xylol in Gegenwart von 108 g 50 %iger Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 103 g Phenylessigsäureäthylester und 84 g Kohlensäurediäthylester kondensiert. Das rohe l,2,4-Triphenyl-3,5-dioxopyrazolidin wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung getrocknet und die Hauptmenge des Chloroforms abgedampft. Nach Zusatz von Petroläther fällt die reine Verbindung in Form farbloser Kristalle aus. Ausbeute: 101 g (56,5% der Theorie); Fp.: 181 bis 183⁰C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 11 absolutem Methanol werden 184 g Hydrazobenzol, 212 g Phenylessigsäureäthylester und 153 g Kohlensäurediäthylester hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 110° C Außentemperatur angeheizt, wobei der als Lösungsmittel verwendete sowie der sich im Verlauf der

Reaktion abspaltende Alkohol abzudestillieren beginnt. Die Außentemperatur wird allmählich auf 120⁰C gesteigert und 1 .bis 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen, bis praktisch kein Alkohol mehr überdestilliert. Anschließend wird nach 12 bis 14 Stunden auf maximal 5 130⁰C erhitzt. Nach Erkalten wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit 20 %iger Salzsäure versetzt. Das ausgefallene rohe l,2,4-Triphenyl-3,5-dioxopyrazolidin wird abgenutscht, gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 200 g (61 °/₀ der Theorie); Fp.: 181 bis 183⁰C.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxopyrazolidinen der allgemeinen Formel

R₃

CH

CO

20

R₁-N-

CO

-N —R,

in der R₁ einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest, R₂ einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest und R₃ einen Alkylrest mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, die noch durch Ätherreste substituiert sein können, bedeutet, bzw. deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazine der Formel

R₁-NH-NH-R₂

in der R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, mit Monocarbonsäureestern der Formel

R₃-CH₂-COO-AIk

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und Alk einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und mit Kohlensäuredialkylestern in Gegenwart von mindestens 1 Mol eines alkalischen Kondensationsmittels in einem indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittel oder einem Alkohol bei Endtemperaturen von 120 bis 160⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazin, der Monocarbonsäureester sowie der Kohlensäuredialkylester in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Anwesenheit mehrerer, vorzugsweise 4 Mol eines Alkalihydrids durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Alkohol in Anwesenheit eines Mols Alkalialkoholat als alkalisches Kondensationsmittel durchgeführt wird, wenn R₃ einen Arylrest bedeutet.

109 508/390 1.