DE1056133B

DE1056133B - Process for the preparation of dibenzoazepines

Info

Publication number: DE1056133B
Application number: DEG23347A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Schindler
Original assignee: JR Geigy AG; National Starch and Chemical Investment Holding Corp
Current assignee: Novartis AG; National Starch and Chemical Investment Holding Corp
Priority date: 1956-11-13
Filing date: 1957-11-12
Publication date: 1959-04-30

Description

DEUTSCHESGERMAN

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzoazepinen (Iminostilbenen) der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture of dibenzoazepines (iminostilbenes) of the general formula

X —X -

Verfahren zur Herstellung
von DibenzoazepinenMethod of manufacture
of dibenzoazepines

NHNH {+χ{+ χ CH = CHCH = CH
/ Ό 11 \ / Ό 11 \ \\

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bei dem man ein 10,11-Dihydro-5-dibenzo-(b,f)-azepin (Iminodibenzyl) der allgemeinen Formelin which X is a hydrogen or halogen atom or a methyl group, in which one is a 10,11-dihydro-5-dibenzo- (b, f) -azepine (Iminodibenzyl) of the general formula

CH, — CH.CH, - CH.

X-IX-I

-μχ-μχ

IIII

in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel oder einem Chlorkohlensäurealkylester umsetzt, auf das erhaltene 5substituierte Azepin eine Halogen abgebende Verbindung, insbesondere N-Brom-succinimid, einwirken läßt und das entstandene 5substituierte 10-Halogen-10,ll-dihydro-5-dibenzo-(b,f)-azepin mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt und gleichzeitig oder anschließend in an sich bekannter Weise hydrolysiert.reacts in a manner known per se with an acylating agent or an alkyl chlorocarbonate, on the 5-substituted azepine obtained a halogen-donating compound, in particular N-bromo-succinimide, act leaves and the resulting 5-substituted 10-halogen-10, ll-dihydro-5-dibenzo- (b, f) -azepine treated with a hydrogen halide releasing agent and at the same time or then hydrolyzed in a manner known per se.

Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben dem Iminodibenzyl beispielsweise das 3,7-Dichlor-iminodibenzyl, 2,8-Dichlor-, 1,9-Dichlor-, 3,7-Dimethyl-, 2,8-Dimethyl- und 1,9-Dimethyl-iminodibenzyl, welche aus den entsprechenden Diamino-dibenzylen durch Erhitzen ihrer Monohydrochloride oder Phosphate oder durch Erhitzen der Basen mit Polyphosphorsäure erhältlich sind. Zur Überführung in leicht spaltbare 5substituierte Derivate kann man die genannten Iminodibenzyle beispielsweise mit Acetylchlorid, Chlorameisensäure-methylester oder -äthylester unter Erwärmen umsetzen. Als Halogen abgebende Verbindung eignet sich N-Brom-succinimid vorzüglich, ferner kommen beispielsweise N-Chlor-succinimid, N-Brom-phthalimid und N-Brom-acetamid in Betracht. Die Abspaltung von Halogenwasserstoff und die Hydrolyse können beispielsweise in einem Arbeitsgang mittels Alkalilauge in der Wärme durchgeführt werden. Bei der Behandlung der Ssubstituierten 10-Halogen-iminodibenzyle mit einer tertiären organischen Base, z. B. Kollidin, in der Wärme oder beim Einwirkenlassen einer Alkalilauge in der Kälte erhält man zunächst die 5substituierten Iminostilbene, Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)Suitable starting materials of the general formula II are, in addition to iminodibenzyl, for example 3,7-dichloro-iminodibenzyl, 2,8-dichloro, 1,9-dichloro, 3,7-dimethyl, 2,8-dimethyl and 1, 9-Dimethyl-iminodibenzyl, which can be obtained from the corresponding diamino-dibenzyls by heating their monohydrochlorides or phosphates or by heating the bases with polyphosphoric acid. To convert them into easily cleavable 5-substituted derivatives, the iminodibenzyls mentioned can be reacted, for example, with acetyl chloride, methyl or ethyl chloroformate with heating. N-bromo-succinimide is particularly suitable as a halogen-releasing compound, and N-chloro-succinimide, N-bromo-phthalimide and N-bromo-acetamide, for example, are also suitable. The splitting off of hydrogen halide and the hydrolysis can, for example, be carried out in one operation by means of alkali lye in the heat. When treating the S-substituted 10-halo-iminodibenzyls with a tertiary organic base, e.g. B. Kollidine, in the warmth or when an alkali lye is left to act in the cold, one first obtains the 5-substituted iminostilbenes, applicant:
JR Geigy A.-G., Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4Representative: Dr. F. Zumstein
and Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 13. November 1956Claimed priority:
Switzerland from November 13, 1956

Dr. Walter Schindler, Riehen (Schweiz),
ist als Erfinder genannt wordenDr. Walter Schindler, Riehen (Switzerland),
has been named as the inventor

deren Hydrolyse ebenfalls mittels Alkalilauge in der Wärme durchgeführt werden kann.their hydrolysis also by means of alkali in the Heat can be carried out.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Dibenzoazepine dienen als Ausgangsstoffe für die Synthese von Arzneimitteln. The dibenzoazepines which can be prepared according to the invention serve as starting materials for the synthesis of drugs.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.The following examples are intended to explain the process according to the invention in more detail. Parts mean in it Parts by weight.

example 1

a) 100 Teile Iminodibenzyl werden mit 300 Teilen Acetylchlorid so lange unter Rückfluß gekocht, bis alles gelöst ist. Dann destilliert man das überschüssige Acetylchlorid ab und gießt den Rückstand in Benzin, wobei das 5-Acetyl-iminodibenzyl auskristaüisiert. Es wird aus wenig Alkohol umkristallisiert; F. 98° C. Ausbeute 92%.a) 100 parts of iminodibenzyl are refluxed with 300 parts of acetyl chloride until everything is resolved. The excess acetyl chloride is then distilled off and the residue is poured into gasoline, with the 5-acetyl-iminodibenzyl crystallized out. It will be out little alcohol recrystallized; 98 ° C. Yield 92%.

b) 45 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl und 33,8 Teile Bromsuccinimid werden in 400 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff bei starker Belichtung mit zwei 200-Watt-Lampen unter Rühren und Rückfluß gekocht. Sobald das anfänglich auf dem Boden des Kolbens liegende Bromsuccinimid verschwunden ist und auf der Flüssigkeit des Succinimid sich abgeschieden hat, wird abgekühlt und vom abgeschiedenen Succinimid abgesaugt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 6O⁰C abdestilliert.b) 45 parts of 5-acetyl-iminodibenzyl and 33.8 parts of bromosuccinimide are boiled in 400 parts by volume of carbon tetrachloride under high exposure to two 200-watt lamps with stirring and reflux. As soon as the bromosuccinimide initially lying on the bottom of the flask has disappeared and the succinimide has deposited on the liquid, it is cooled and the succinimide which has separated out is suctioned off. The carbon tetrachloride solution is washed with water and the solvent distilled off in vacuo at a bath temperature of 6O ⁰ C.

c) Das erhaltene rohe lO-Brom-5-acetyl-iminodibenzyl (Ausbeute 100%) wird ™* der 4fachen Menge Kollidin während 5 Stunden auf 140 bis ISO⁰C erwärmt. Das ausgeschiedene Kollidin-hydrobromid wird nach dieserc) The crude 10-bromo-5-acetyl-iminodibenzyl obtained (yield 100%) is heated to 4 times the amount of collidine at 140 to ISO ⁰ C for 5 hours. The secreted collidine hydrobromide is after this

909* 508/429909 * 508/429

1010

Zeit abgesaugt und das Kollidin im Vakuum völlig abgedampft. Der Rückstand wird in viel Äther aufgenommen, gründlich mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das 5-Acetyl-iminostilben auskristallisiert. Es wird abgesaugt, aus viel Äther umkristallisiert. F. 117 bis 119⁰C. Ausbeute 70%.Sucked off time and completely evaporated the collidine in a vacuum. The residue is taken up in a lot of ether, washed thoroughly with 2N hydrochloric acid and water, dried and concentrated to a small volume, the 5-acetyl-iminostilbene crystallizing out. It is sucked off, recrystallized from a lot of ether. M.p. 117 to 119 ^° C. Yield 70%.

Zum 5-Acetyl-iminostilben gelangt man auch, wenn man 30 Teile des obengenannten rohen Bromierungsproduktes in 120 Volumteüen absolutem Alkohol löst und mit 12 Teilen 50%iger Kalilauge versetzt. Die Kaliumbromidabscheidung beginnt sofort. Man läßt 2 Stunden stehen, versetzt dann mit 170 Teilen Wasser und rührt bis zur Kristallisation. Man saugt das 5-Acetyliminostilben ab, wäscht zuerst mit Wasser neutral und dann mit eisgekühltem Äther. Ausbeute 82%.5-Acetyl-iminostilbene can also be obtained by adding 30 parts of the above-mentioned crude bromination product Dissolves in 120 parts by volume of absolute alcohol and mixed with 12 parts of 50% potassium hydroxide solution. the Potassium bromide deposition begins immediately. The mixture is left to stand for 2 hours, then 170 parts of water are added and stir until crystallization. The 5-acetyliminostilbene is filtered off with suction, washed first with water and neutral then with iced ether. Yield 82%.

d) 5 Teile 5-Acetyl-iminostilben werden mit einer Lösung von 3 Teilen Ätzkali in 2 Teilen Wasser und 15 Volumteüen 96%igem Alkohol 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt man die Lösung in Wasser, saugt die orangefarbigen Kristalle ab und kristallisiert aus viel Alkohol um. Das Iminostilben schmilzt bei 206 bis 208° C. Ausbeute 90%.d) 5 parts of 5-acetyl-iminostilbene are mixed with a solution of 3 parts of caustic potash in 2 parts of water and Boiled 15 volumes of 96% alcohol under reflux for 18 hours. The solution is then poured into Water, sucks off the orange crystals and recrystallizes from a lot of alcohol. The iminostilbene melts at 206 to 208 ° C. Yield 90%.

Zur gleichen Verbindung gelangt man, wenn man 5 Teile rohes Bromierungsprodukt mit 6 Teilen Ätzkali, 4 Teilen Wasser und 30 Volumteüen 96%igem Alkohol 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Hierauf gießt man die Lösung in Wasser und saugt das Iminostilben ab. Ausbeute 61%.The same compound is obtained if 5 parts of crude bromination product are mixed with 6 parts of caustic potash, 4 parts of water and 30 parts by volume of 96% alcohol were heated under reflux with stirring for 18 hours. On that the solution is poured into water and the iminostilbene is filtered off with suction. Yield 61%.

Example 2

a) 57 Teile Iminodibenzyl werden in 400 Volumteilen absolutem Benzol gelöst, und bei 60 bis 70⁰C wird eine Suspension von 12 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Nach dem Zutropfen hält man noch 2 Stunden unter Einleiten von Stickstoff im Sieden. Dann kühlt man auf 20⁰C ab und tropft langsam 33 Teüe Chlorameisensäureäthylester zu. Die Temperatur steigt auf 30 bis 35⁰C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die benzolische Phase wird abgehoben, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Das 5-Carbäthoxy-iminodibenzyl schmilzt bei 95⁰C. Ausbeute 74%.a) 57 parts of iminodibenzyl are dissolved in 400 parts by volume of absolute benzene, and at 60 to 70 ⁰ C, a suspension of 12 parts of sodium amide in toluene is added dropwise. After the dropwise addition, the mixture is kept at the boil for a further 2 hours while passing in nitrogen. It is then cooled to 20 ⁰ C and slowly dropped 33 Teüe chloroformate to. The temperature rises to 30 to 35 ⁰ C. Then the reaction mixture is boiled for 5 hours under reflux, cooled and then decomposed with water. The benzene phase is lifted off, washed thoroughly with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether. The 5-carbethoxy-iminodibenzyl melts at 95 ⁰ C. 74% yield.

b) 27 Teile des 5-Carbäthoxy-iminodibenzyls werden in 200 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff mit 18 Teilen Bromsuccinimid 4 Stunden bei Belichtung mit zwei 200-Watt-Lampen unter Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit wird abgekühlt und das ausgeschiedene Succinimid abgesaugt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 60⁰C völlig eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung in 400 Volumteüen Benzin aufgenommen, filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 45 Teile eines Öles, das das rohe lO-Brom-5-carbäthoxy-iminodibenzyl darstellt.b) 27 parts of 5-carbethoxy-iminodibenzyl are refluxed in 200 parts by volume of carbon tetrachloride with 18 parts of bromosuccinimide for 4 hours with exposure to two 200-watt lamps. After this time it is cooled and the succinimide which has separated out is suctioned off. The carbon tetrachloride solution is washed with water and completely evaporated in vacuo at a bath temperature of 60 ⁰ C. For cleaning, the residue is taken up in 400 parts by volume of gasoline, filtered and evaporated. There remain 45 parts of an oil which is the crude 10-bromo-5-carbethoxy-iminodibenzyl.

c) 24 Teile der rohen Bromverbindung werden in 60 Volumteüen Alkohol gelöst und mit 10 Teilen 50%iger Kalilauge versetzt, wobei die Temperatur auf 40° C steigt. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf—5° C ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Sie werden zuerst mit wenig Alkohol und dann mit Wasser ionenfrei gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des 5-Carbäthoxy-iminostilbens liegt bei 126 bis 127° C. Ausbeute 75%.c) 24 parts of the crude bromine compound are dissolved in 60 parts by volume of alcohol and mixed with 10 parts of 50% strength Potash is added, the temperature rising to 40 ° C. The mixture is left to stand at room temperature for 1 hour and then cooled then to -5 ° C and sucks the precipitated crystals away. They are first washed free of ions with a little alcohol and then with water and dried. The melting point of 5-carbethoxy-iminostilbene is 126 to 127 ° C. Yield 75%.

d) 5 Teile 5-Carbäthoxy-iminostilben werden mit einer Lösung von 3 Teilen Ätzkali, 1 Teil Wasser und 15 Volumteüen Alkohol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, saugt das in Form von orangefarbenen Blättchen anfallende Iminostilben ab und wäscht es gründlich mit Wasser. Ausbeute 84%. Zum Iminostilben gelangt man auch, wenn man 5 Teile der rohen Bromverbindung mit 10 Teüen Ätzkali, 2 Teilen Wasser und 30 Volumteüen Alkohol 20 Stunden unter Rückfluß kocht. Ausbeute 60%.d) 5 parts of 5-carbethoxy-iminostilbene are with a Solution of 3 parts of caustic potash, 1 part of water and 15 parts by volume of alcohol boiled under reflux for 20 hours. It is cooled to room temperature and the iminostilbene, which accumulates in the form of orange-colored leaflets, is sucked off and wash it off thoroughly with water. Yield 84%. You can also get to the iminostilbene by using 5 parts the crude bromine compound with 10 parts of caustic potash, 2 parts of water and 30 parts by volume of alcohol for 20 hours boils under reflux. Yield 60%.

Example 3

a) 26 Teüe 3,7 Dichlor-iminodibenzyl werden in 300 Volumteüen Benzol zum Sieden erhitzt und innerhalb von 2 Stunden 110 Teüe Acetylchlorid zugetropft. Anschließend wird die Reaktionslösung noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Acetylchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das 5-Acetyl-3,7-dichlor-iminodibenzyl schmilzt bei 147 bis 148° C.a) 26 parts of 3,7 dichloro-iminodibenzyl are heated to the boil in 300 parts by volume of benzene and within 2 hours 110 parts of acetyl chloride was added dropwise. The reaction solution is then under for a further 4 hours Refluxed. The solvent and excess acetyl chloride are then evaporated off in vacuo and the residue recrystallized from alcohol. The 5-acetyl-3,7-dichloro-iminodibenzyl melts at 147 to 148 ° C.

b) 53 Teüe 5-Acetyl-3,7-dichlor-iminodibenzyl und 37 Teile Bromsuccinimid werden in 500 Volumteüen Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung mit einer UV-Lampe so lange zum Sieden erwärmt, bis das Succinimid oben schwimmt (etwa 2³V₂ Stunden). Man kühlt ab, saugt ab und dampft den Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum vollständig ab.b) 53 parts of 5-acetyl-3,7-dichloro-iminodibenzyl and 37 parts of bromosuccinimide are heated to boiling in 500 parts by volume of carbon tetrachloride under exposure to a UV lamp until the succinimide floats on top (about 2 ³ V ₂ hours) . It is cooled, filtered off with suction and the carbon tetrachloride is completely evaporated in vacuo.

c) Der Rückstand (67 Teile) wird in 150 Volumteilen Alkohol gelöst und mit 25 Teilen 50%iger Kalilauge versetzt. Nach halbstündigem Stehen wird mit 150 Volumteüen Wasser versetzt, die Kristalle des 5-Acetyl-3,7-dichlor-irninostübens werden abgesaugt, mit wenig kaltem Alkohol gewaschen und getrocknet. F. 184 bis 185° C.c) The residue (67 parts) is in 150 parts by volume Dissolved alcohol and mixed with 25 parts of 50% potassium hydroxide solution. After standing for half an hour, 150 volume units are added Water is added, the crystals of 5-acetyl-3,7-dichloro-irninostübens are suctioned off, washed with a little cold alcohol and dried. F. 184 to 185 ° C.

Ausbeute 86%.Yield 86%.

d) 42,2 Teile 5-Acetyl-3,7-dichlor-iminostüben und 26 Teile Kaliumhydroxyd werden in 130 Volumteüen absolutem Alkohol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit kühlt man ab und saugt das rohe 3,7-Dichlor-iminostilben ab. Man wäscht es zuerst mit Alkohol, dann gründlich mit Wasser und kristallisiert es aus Äther um. F. 282 bis 284° C. Ausbeute 90%.d) 42.2 parts of 5-acetyl-3,7-dichloro-iminostubes and 26 parts of potassium hydroxide are in 130 parts by volume absolute alcohol refluxed for 4 hours. After this time, the mixture is cooled and the crude 3,7-dichloro-iminostilbene is filtered off with suction away. It is washed first with alcohol, then thoroughly with water and crystallized from ether around. M.p. 282 to 284 ° C. Yield 90%.

3535

4040

Claims

Claim:

Process for the preparation of dibenzoazepines of the general formula

CH = CH

■4- x■ 4- x

NH

in which X is a hydrogen or halogen atom or a Means methyl group, characterized in that a 10, ll-dihydro-5-dibenzo- (b, f) -azepine is used general formula

CH ₂ -CH ₂

NH

in a manner known per se with an acylating agent or a chlorocarbonic acid alkyl ester converts to the 5-substituted azepine obtained Let the halogen-donating compound act and the resulting 5-substituted lO-halogen-10,11-dihydro-5-dibenzo- (b, f) -azepine treated with a hydrogen halide-releasing agent and at the same time or then hydrolyzed in a manner known per se.