DE946899C

DE946899C - Process for the preparation of 5-pregnen-3, 17ª ‡ -diol-20-one

Info

Publication number: DE946899C
Application number: DEF12184A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Fritsch; Dr Werner Haede; Dr Heinrich Ruschig; Dr Josef Schmidt-Thome
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1953-06-27
Filing date: 1953-06-27
Publication date: 1956-08-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Pregnen-3, 13a-diol-20-on Es ist bereits bekannt, daß man bei der Kondensation von Aldehyden oder Ketonen mit sekundären Aminen die entsprechenden a, ß-ungesättigten Amine, die sogenannten Enamine, erhält (C. Mannich und H. D avidsen, Ber. d. dtsch. Chem. Ges., Bd. 69,1g36, S. 21o6). Es gelingt jedoch nicht, durch Kondensation von 2o-Ketosteroiden mit sekundären Aminen entsprechende 2o-Enamine darzustellen (F. W. Heyl und M. E. Herr, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. i918).Process for the preparation of 5-pregnen-3, 13a-diol-20-one It is already known that in the condensation of aldehydes or ketones with secondary Amines receives the corresponding α, ß-unsaturated amines, the so-called enamines (C. Mannich and H. D avidsen, Ber. D. Dtsch. Chem. Ges., Vol. 69,1g36, p. 21o6). However, it does not succeed by condensation of 2o-ketosteroids with secondary ones To prepare amines corresponding 2o-enamines (F. W. Heyl and M. E. Herr, Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 75, 1953, pp. 1918).

Man hat bereits vorgeschlagen, z7-Oxysteroide dadurch herzustellen, daß man 5-Pregnen-3ß-ol-2o-ketimin mit acylierenden Mitteln umsetzt, die Reaktionsprodukte nach partieller Verseifung und gegebenenfalls nach Oxydation der Oxygruppe in 3-Stellung mit organischen Persäuren oxydiert und die Oxydationsprodukte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.It has already been proposed to prepare z7-oxysteroids by that 5-pregnen-3ß-ol-2o-ketimine is reacted with acylating agents, the reaction products after partial saponification and optionally after oxidation of the oxy group in the 3-position oxidized with organic peracids and the oxidation products with hydrolyzing Means treated.

Es wurde nun gefunden, daß man 5-Pregnen-3, 17adiol-2o-on erhält, wenn man 5-Pregnen-3-01-2o-on mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-N Hz, in der R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Ketimine mit acylierenden Mitteln behandelt, die Umsetzungsprodukte anschließend mit solchen Reduktionsmitteln, die eine Doppelbindung im allgemeinen nicht angreifen, in bekannter Weise reduziert, die erhaltenen Verbindungen in ebenfalls bekannter Weise reit organischen Persäuren oxydiert und anschließend hydrolysiert. Die nachstehenden Formelbilder erläutern das erfindungsgemäße Verfahren: Ha @ Ha C H3 /CO-R' C =O C =N-R C-N\ R-NH, I R G > CH3 CH3 C H2 . R. - / C-N\ C =O R R' = Kohlen- wasserstoffrest Als Amine der allgemeinen Formel R - N H, seien beispielsweise genannt: Ammoniak, ferner primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin oder Anilin.It has now been found that 5-pregnen-3, 17adiol-2o-one is obtained if 5-pregnen-3-01-2o-one with compounds of the general formula RN Hz, in which R is hydrogen, alkyl, aralkyl or Aryl means, reacts, treats the ketimines obtained with acylating agents, then reduces the reaction products in a known manner with reducing agents which generally do not attack a double bond, and oxidizes the compounds obtained in a likewise known manner with organic peracids and then hydrolyzes them. The following formula images explain the method according to the invention: Ha @ Ha C H3 / CO-R ' C = OC = NR CN \ R-NH, IR G> CH3 CH3 C H2. R. - / CN \ C = O R. R '= carbon hydrogen residue Examples of amines of the general formula R - NH include: ammonia, and also primary amines, such as methylamine, ethylamine, benzylamine, phenylethylamine or aniline.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst 5-Pregnen-3-ol-2o-on mit einem der vorstehend genannten Amine unter Wasserabspaltung zu einem entsprechenden Ketimin unter Erwärmen, vorzugsweise auf go bis 7,oo°, umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. - Arbeitet man ohne Lösungsmittel, ist es zweckmäßig, die Reaktionsteilnehmer im Bombenrohr zu erhitzen. Vorteilhafter jedoch ist es, das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen, d. h. in Gegenwart eines mit Wasser azeotrope Gemische bildenden Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dichlorbenzol zu arbeiten. Das Wasser wird kontinuierlich aus -dem Reaktionsgemisch herausdestilliert, wobei bei Verwendung der üblichen Wasserabscheider das Lösungsmittel in das Reaktionsgemisch zurückgeführt wird. Die Reaktion kann aber ebenso auch in Gegenwart eines Lösungsmittels im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt werden. Bei der Einwirkung der acylierenden Mittel auf die Ketimine erfolgt gleichzeitig eine Umlagerung der Ketimine unter Bildung von Enacylaminen. Als acylierende Mittel kommen beispielsweise in Frage: Säureanhydride,wie Essigsäureanhy-_ drid oder Benzoesäureanhydrid, Säurechloride, wie Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, ferner Isopropenylacetat oder Keten. Die Acylierung kann sowohl in der Kälte wie auch in der -Wärme durchgeführt werden, wobei man auch tertiäre Basen, wie Pyridin oder N-Äthylpiperidin, zusetzen kann. Die Doppelbindung der Ketimine lagert sich bei dieser Reaktion vorzugsweise in die 1:7(2o)-Stellung um, was durch Ozon-Abbau der Seitenkette zum -entsprechenden r7-Ketosteroid bewiesen werden konnte. Anschließend werden die Enacylamine mit solchen Reduktionsmitteln, die im allgemeinen eine Doppelbindung nicht reduzieren, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder einem Gemisch .aus Lithiumchlorid und Kaliumborhydrid reduziert. Hierbei werden die entsprechenden tertiären Enamine gebildet; Doppelbindungen im Steroidgerüst werden niöht beeinflußt. Vorhandene Acetoxy-oder Oxogruppen werden verseift bzw. zu Oxygruppen reduziert.To carry out the process according to the invention, 5-pregnen-3-ol-2o-one is first used with one of the above-mentioned amines with elimination of water to form a corresponding one Ketimine with heating, preferably to 7, oo °, implemented. The reaction can be carried out in the presence or absence of solvents. - Is working one without a solvent, it is advisable to put the reactants in a sealed tube to heat. However, it is more advantageous to azeotropic the resulting water Remove distillation, d. H. in the presence of a mixture azeotropic with water forming solvent, such as benzene, toluene, xylene or dichlorobenzene to work. The water is continuously distilled out of the reaction mixture, whereby when using the usual water separator, the solvent in the reaction mixture is returned. However, the reaction can also be carried out in the presence of a solvent can be carried out in a closed vessel under pressure. When exposed to the acylating Agent on the ketimines takes place at the same time a rearrangement of the ketimines under Formation of enacylamines. Possible acylating agents are, for example: Acid anhydrides, such as acetic anhydride or benzoic anhydride, acid chlorides, such as acetyl chloride or benzoyl chloride, also isopropenyl acetate or ketene. the Acylation can be carried out either in the cold or in the heat, it is also possible to add tertiary bases such as pyridine or N-ethylpiperidine. In this reaction, the double bond of the ketimines is preferably deposited in the 1: 7 (2o) position, resulting in the corresponding r7 ketosteroid through ozone depletion of the side chain could be proven. The enacylamines are then treated with reducing agents such as which generally do not reduce a double bond, for example with lithium aluminum hydride, Lithium borohydride or a mixture of lithium chloride and potassium borohydride. The corresponding tertiary enamines are formed here; Double bonds in The steroid structure is not affected. Existing acetoxy or oxo groups are saponified or reduced to oxy groups.

Die Einwirkung der organischen Persäuren geschieht in an sich bekannter Weise. Sie kann -auch bei tiefer Temperatur durchgeführt werden. Als organische Persäuren seien beispielsweise .genannt: Perameisensäure, Peressigsäure, Benzopersäure und Phthahnonopersäure. Nach der üblichen Aufarbeitung wird direkt das entsprechende 5-Pregnen-3, 17a-diol-2o-on erhalten. Es ist nicht erforderlich, die Aufspaltung des zwischenzeitig entstehenden =7, 2o-Oxidopregnens durch besondere Verfahrensmaßnahmen vorzunehmen, "d"a die Hydrolyse bereits in Gegenwart einer geringen Wassermenge in neutralem Medium spontan erfolgt. Hervorzuheben ist die sehr hohe Reaktionsgeschwindigkeit der Umsetzung der tertiären Enamine mit Persäuren, wodurch es möglich ist, auf einen Schutz anderer, im Steringerüst vorhandener, insbesondere der 5 (6)-ständigen Doppelbindung zu verzichten.The action of the organic peracids occurs in a manner known per se Way. It can also be carried out at a low temperature. As organic Examples of peracids are: performic acid, peracetic acid, benzoperic acid and phthalene monoperacid. After the usual work-up, the corresponding 5-Pregnen-3, 17a-diol-2o-one obtained. It is not necessary to split it up of the = 7, 2o-Oxidopregnens which has developed in the meantime through special procedural measures make "d" a hydrolysis even in the presence of a small amount of water occurs spontaneously in a neutral medium. The very high reaction speed should be emphasized the implementation of the tertiary enamines with peracids, which makes it possible to use one Protection of other existing in the sterol framework, especially the 5 (6) double bond to renounce.

Dieses Verhalten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren tertiären Enamine, die eine kernständige Doppelbindung enthalten, gegenüber Persäuren, ist außerordentlich überraschend, da beispielsweise bei der Einwirkung von Benzopersäure auf 2o-Steroidenolacetate, die eine kernständige Doppelbindung aufweisen, die Beschränkung der Einwirkung von Benzopersäure auf die Enolgruppierung nicht gelingt, vielmehr greift die Benzopersäure auch die kernständige Doppelbindung in gleichem Maße an. Das erhaltene 5-Pregnen-3, i7a-diol-2o-on ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Darstellung von Nebennierenrindenhormonen.This behavior can be produced by the method according to the invention tertiary enamines, which contain a double bond in the nucleus, compared to peracids, is extremely surprising because, for example, when exposed to benzoperic acid the restriction to 2o-steroid olacetates which have a double bond in the nucleus the action of benzoperacid on the enol group does not succeed, rather the benzoperacid also attacks the nuclear double bond to the same extent. That The 5-pregnen-3, i7a-diol-2o-one obtained is a valuable intermediate for preparation of adrenal cortex hormones.

Beispiel i a) Eine Lösung aus 22 g 5-Pregnen-3-ol-2o-on wird mit 7o ccm frisch destilliertem Benzylamin versetzt und 7 Stunden am Wasserabscheider zum lebhaften Sieden erhitzt: -ßach-dieser Zeit hat sich die theoretische Menge Wasser abgeschieden. Nach Verdampfen des Xylols und des überschüssigen Benzylamins, zuletzt im Hochvakuum bei ioo°, wird eine Probe des erhaltenen Rückstandes aus wenig Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so gereinigten 5-Pregnen-3-01-2o-on-benzylketimins liegt bei 115 bis i2o° (Koflerbank).Example i a) A solution of 22 g of 5-pregnen-3-ol-2o-one is with 7o ccm of freshly distilled benzylamine and 7 hours on the water separator for lively boiling: after this time the theoretical amount of water has increased deposited. After evaporation of the xylene and the excess benzylamine, last in a high vacuum at 100 °, a sample of the residue obtained is made from a little ether recrystallized. The melting point of the 5-pregnen-3-01-2o-one-benzylketimine purified in this way lies at 115 to i2o ° (Koflerbank).

b) Die Hauptmenge des erhaltenen rohen 5-Pregnen-3-01-2o-on-benzylketimins wird in 300 ccm Pyridin gelöst, mit 150 ccm Essigsäureanhydrid versetzt und 2o Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 11 Eiswasser eingerührt und mit i5o ccm eines Gemisches aus Benzol und Äther im Verhältnis i : 2 ausgeschiittelt. Die Benzol-Äther-Schicht wird mit 2n Schwefels`ure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt, dann mit etwas Petroläther versetzt, scharf abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Gemisch aus Petroläther und Äther im Verhältnis 2: 1 gewaschen. Die Ausbeute an 5, 17 (2o)-Pregnadien-3-ol-2o-acetylbenzylaminacetat beträgt 21 g; Schmelzpunkt 169 bis i7o° (Koflerbank). Aus der Mutterlauge können noch weitere 2,5 g einer Verbindung mit einem etwas niedrigeren Schmelzpunkt abgetrennt werden.b) Most of the crude 5-pregnen-3-01-2o-one-benzylketimine obtained is dissolved in 300 cc of pyridine, 150 cc of acetic anhydride are added and the mixture is left to stand for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is then stirred into 1 liter of ice water and extracted with 150 cc of a mixture of benzene and ether in a ratio of 1: 2. The benzene-ether layer is washed neutral with 2N sulfuric acid, sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is triturated with a little ether, whereupon crystallization occurs, then mixed with a little petroleum ether, suction filtered sharply and the filter residue washed with a mixture of petroleum ether and ether in a ratio of 2: 1. The yield of 5, 17 (2o) -Pregnadien-3-ol-2o-acetylbenzylamine acetate is 21 g; Melting point 169 to 170 ° (Koflerbank). A further 2.5 g of a compound with a somewhat lower melting point can be separated off from the mother liquor.

c) 4 g 5, 17 (2o)-Pregnadien-3-ol-2o-acetylbenzylaminacetat, gelöst in 32 ccm Tetrahydrofuran, werden tropfenweise und unter Eiskühlung in eine Lösung aus 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 24 ccm Tetrahydrofuran eingerührt, das Reaktionsgemisch wird hierauf 4 Stunden unter Rückfluß und Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf o° wird vorsichtig unter Eiskühlung mit 24 ccm Aceton versetzt. Nach Zugabe von 8o ccm Äther und 25,5 ccm 2n Natronlauge wird voni ausgefallenen Niederschlag scharf abgenutscht und der Filterrückstand zweimal mit je 15 ccm Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Es wurden so insgesamt 3,2g 5,i7 (2o)-Pregnadien-3-01-2o-äthylbenzylaminvom Schmelzpunkt 8o bis 83° erhalten.c) 4 g of 5, 17 (2o) -Pregnadien-3-ol-2o-acetylbenzylamine acetate, dissolved in 32 cc of tetrahydrofuran, are dissolved dropwise and with ice-cooling stirred in from 1.9 g of lithium aluminum hydride in 24 cc of tetrahydrofuran, the reaction mixture is then heated to boiling under reflux and stirring for 4 hours. After cooling down 24 cc of acetone are carefully added to 0 ° while cooling with ice. After adding 8o cc of ether and 25.5 cc of 2N sodium hydroxide solution are precipitated from i sharply sucked off and the filter residue washed twice with 15 ccm of acetone each time. The combined filtrates are washed with water and dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo; the residue is made from a mixture of acetone and petroleum ether recrystallized. A total of 3.2 g of 5,17 (2o) -pregnadiene-3-01-2o-ethylbenzylamine were obtained in this way Melting point 8o to 83 ° obtained.

d) Zu einer auf -15° gekühlten Lösung von i g 5, 17 (2o)-Pregnadien-3-ol-2o-äthylbenzylamin in einem Gemisch aus 25 ccm Benzol und 25 ccm Toluol wird unter Rühren eine Lösung aus 330 mg Benzopersäure, 15 ccm Benzol und io ccm Toluol eingetropft. Nach weniger als i Minute ist die Benzopersäure verbraucht. Es wird mit Äther verdüimt, mit i n Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-Pregnen-3, i7a-diol-2o-on beträgt 22o mg; Schmelzpunkt 273° (Kupferblock), korr. Die Mischprobe mit der nach einem bekannten Verfahren hergestellten Verbindung zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung. Der Vergleich der Infrarotspektren zeigt keine Unterschiede.d) To a solution of ig 5, 17 (2o) -pregnadien-3-ol-2o-ethylbenzylamine in a mixture of 25 ccm benzene and 25 ccm toluene, a solution of 330 mg benzoperic acid, 15 cc of benzene and 10 cc of toluene were added dropwise. The benzoperacid is used up in less than 1 minute. It is diluted with ether, washed with sodium hydroxide solution and water, dried with sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from glacial acetic acid. The yield of 5-pregnen-3, i7a-diol-2o-one is 22o mg; Melting point 273 ° (copper block), corr. The mixed sample with the compound produced by a known method shows no lowering of the melting point. The comparison of the infrared spectra shows no differences.

Beispiel 2 a) 12 g 5-Pregnen-3-ol-2o-on und 9o ccm einer io°/oigen Lösung aus Methylamin in Äthanol werden in einem Bombenrohr 5 Stunden auf ioo° erwärmt. Nach Abfühlen auf o° werden die ausgeschiedenen Xristalle-äbgenutscht,-mit wenig Äthanol gewaschen und bei 6o° im Vakuum getrocknet; Schmelzpunkt 221 bis 22q.°. Die Ausbeute beträgt 11,3 g 5-Pregnen-3-ol-2o-on-methylketimin.Example 2 a) 12 g of 5-pregnen-3-ol-2o-one and 90 ccm of a 100% Solution of methylamine in ethanol are heated to 100 ° in a sealed tube for 5 hours. After feeling down to 0 °, the Xcrystals that have separated out are sucked up - with little Washed ethanol and dried at 60 ° in vacuo; Melting point 221 to 22q. °. The yield is 11.3 g of 5-pregnen-3-ol-2o-one methyl ketimine.

b) io g 5-Pregnen-3-ol-2o-on-methylketimin werden in ioo ccm Essigsäureanhydrid gelöst und i Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft (Badtemperatur 7o bis 8o°) und der Rückstand aus 2o ccm Äther umkristallisiert. Es werden io,7 g 5, i7 (2o)-Pregnadien-3-ol-2o-acetylmetliylaminacetat vom Schmelzpunkt 172 bis 174° erhalten. Es kann, wie im Beispiel i beschrieben, in 5-Pregnen-3, 17a-diol-2o-on übergeführt werden.b) 10 g of 5-pregnen-3-ol-2o-one methyl ketimin are dissolved in 100 cc of acetic anhydride dissolved and refluxed for 1 hour. The reaction mixture is reduced under reduced Pressure evaporated to dryness (bath temperature 7o to 8o °) and the residue from 2o ccm of ether recrystallized. There are io.7 g of 5, i7 (2o) -Pregnadien-3-ol-2o-acetylmetliylamine acetate obtained from melting point 172 to 174 °. As described in example i, it can be converted into 5-pregnen-3, 17a-diol-2o-one.

Beispiel 3 a) Eine Lösung aus 3 g 5-Pregnen-3-ol-2o-on in 8o ccm Benzol, auf die im Schüttelautoklav 6 bis 7 at Ammoniak und 5o at Stickstoff aufgedrückt wurde, wird 5 Stunden unter Schütteln auf i5o° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch sofort mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne leingedampft.Example 3 a) A solution of 3 g of 5-pregnen-3-ol-2o-one in 8o ccm of benzene, on the 6 to 7 atmospheres of ammonia and 50 atmospheres of nitrogen in the shaking autoclave is heated to 150 ° for 5 hours with shaking. After cooling down, this will be Reaction mixture immediately dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

b) Der kristalline Rückstand besteht aus einem Gemisch von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und 5-Pregnen-3-ol-2o-ketimin. Das Gemisch wird in 5o ccm Acetanhydrid gelöst und i Stunde auf dem Dampfbad erwärmt; dann wird im Vakuum zurTrockne eingeengt, und der Rückstand aus Cyclohexan fraktioniert umkristallisiert. Als schwerlöslicher Anteil werden 250 mg 5, 17 (2o)-Pregngdien-3-ol-2o-acetylaminacetat vom Schmelzpunkt i2o bis 13o° abgetrennt.b) The crystalline residue consists of a mixture of unreacted starting material and 5-pregnen-3-ol-2o-ketimine. The mixture is dissolved in 50 cc of acetic anhydride and heated on the steam bath for one hour; then it is concentrated to dryness in vacuo, and the residue is recrystallized fractionally from cyclohexane. 250 mg of 5,17 (2o) -pregngdien-3-ol-2o-acetylamine acetate with a melting point of 120 ° to 130 ° are separated off as the sparingly soluble portion.

Aus der Mutterlauge können noch etwa 4oo bis 500 mg 5-Pregnen-3-ol-2o-on-acetat gewonnen werden. Es läßt sich in der in Beispiel i beschriebenen Weise in 5-Pregnen-3, 17a-diol-2o-on überführen. About 400 to 500 mg of 5-pregnen-3-ol-2o-one acetate can still be obtained from the mother liquor. It can be converted into 5-pregnen-3, 17a-diol-2o-one in the manner described in Example i.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of 5-pregnen-3, 17a-diol-2o-one, characterized in that 5-pregnen-3-ol-2o-one is mixed with compounds of the general formula R - N H2, in which R is hydrogen, alkyl , Aralkyl or aryl means, is reacted, the ketimines obtained are treated with acylating agents, the reaction products are then reduced in a known manner with reducing agents which generally do not attack a double bond, and the compounds obtained are oxidized in a known manner with organic peracids and then. hydrolyzed. 2. The method according to claim i, characterized in that the reducing agent used is lithium aluminum hydride. Publications considered: Weygand, Organ. Experimentierkunst 1948, pp. 384 and 385; Hückel, Theor. Basics of the organ. Chemistry, Vol. I, pp. 253 and 254; Chimia, Vol. 5, 101, pp. 25 ff; Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, 1951, p. 184, 4052; Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 71, 1949, p. 736; U.S. Patent No. 2,562,030.