Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des 3-Aminoacridins Es
wurde gefunden, daß man durch die Umwandlung von 3-Aminoacridin und seinen Substitutionsprodukten
in deren quaternäre Verbindungen zu therapeutisch wertvollen Produkten gelangt.
Die neuen Verbindungen zeigen im Gegensatz zu den als Ausgangsstoffe dienenden tertiären
Basen, die sich durch ihre Wirkung gegen Protozoen auszeichnen, eine spezifische
Wirkung gegen Blutparasiten. Man erhält die quaternären Derivate des 3-Aminoacridins
und seiner Substitutionsprodukte zweckmäßig in der Weise, daß man N-Derivate des
3-Aminoacridins bzw. seiner Substitutionsprodukte, z. B. die N-Acylverbindungen,
in üblicher Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt und beispielsweise den Acylrest
nachträglich abspaltet. Beispiel i 25 g 3-Aminoacridin werden mit
25 ccm Essigsäureanhydrid 15 Minuten zum Sieden erhitzt und nach einigem
Abkühlen in ein Gemisch von Eiswasser, Ammoniak und Natriumchloridlösung eingerührt.
Dabei fällt die Acetylverbindung als fast farbloses, sandiges Pulver aus, das zunächst
im Vakuum, später im Trockenschrank scharf getrocknet wird (Zers.Punkt i95°).
25 g Acetylverbindung werden in 25o ccm getrocknetem und frisch destilliertem
Nitrobenzol unter Rühren auf 18o° Innentemperatur erhitzt und 22g
Toluolsulfonsäuremethylester,
verdünnt mit dem gleichen Volumen Nitrobenzol, zugegeben. Man erhitzt noch eine
halbe Stunde auf i8o bis igo° Innentemperatur und gießt am nächsten Tage in Benzol
ein, wobei sich die quaternäre Verbindung harzig abscheidet. Sie wird mit Benzol
und Äther so vollständig als möglich abgespült und sodann mit 75 ccm Bromwasserstoffsäure
(D = 1,5) und 75 ccm Wasser aufgenommen. Nach zweistündigem Kochen wird zur Entfernung
der organischen Lösemittel kurze Zeit Dampf durchgeblasen, Tierkohle zugefügt und
abgesaugt. Man läßt das Filtrat in das gleiche Volumen einer starken Natriumbromidlösung
einlaufen und erhält so das rohe quaternäre Bromid als gelbbraunen Niederschlag.
Arbeitet man unter sonst gleichen Bedingungen mit Salzsäure und Natriumchloridlösung,
so tritt die kristallinische Abscheidung des Chlorids nur sehr schwierig ein. Zur
Reinigung wird das Rohprodukt in kochendem Wasser gelöst, mit kaltem Wasser verdünnt
und so viel iooloige Natriumcarbonatlösung unter Rühren zugetropft, daß die Lösung
deutlich lackmusalkalisch reagiert. Man scheidet dadurch tertiäre Base und sonstige
Verunreinigungen als dunkle Harze ab, von denen nach Zusatz von Tierkohle abfiltriert
wird. Die klare,
orangerote Lösung wird mit verdünnter Bromwasserstoffsäure
bis _.. zur beginnenden kongosauren Reaktion versetzt und mit etwas Natriumbromidlösung
das reine 3-Aminoacridinium - i o - methylbromid in prächtig orangeroten Kristallen
abgeschieden. Es ist mit neutraler Reaktion leicht löslich in heißem Wasser und
kristallisiert daraus beim langen Stehen. Sehr rasch wird es durch Zusatz von Bromwasserstoff
oder Natriumbromid abgeschieden. Es sintert ab 2oo° und ist bei 25o° zu einer klaren
rotbraunen Flüssigkeit zusammengeschmolzen. Beispiel 2 25 g 3-Anino-7-methylacridin
(s. Beispiele des Patents 547 983) werden mit 25 ccm Essigsäureanhydrid zum Sieden
erhitzt und dann in Eis, Ammoniak und Natriumchloridlösung eingetragen. Das so,erhaltene
fast farblose 3-Acetylamino-7-methylacridin schmilzt bei 24i°. 2o g dieser Verbindung
werden in Zoo ccm Nitrobenzol bei 18o° Innentemperatur gelöst und mit 16,5 g Toluolsulfonsäuremethylester
eine halbe Stunde auf i8o bis igo° gehalten. Am nächsten Tage hat sich das toluolsulfonsaure
Salz des 3-Acetylamino-7, i o-dimethylacridiniums fast vollständig in wohlausgebildeten
rotbraunen Kristallen abgeschieden. Es wird abgesaugt, mit Nitrobenzol und Äther
gründlich gewaschen und mit 35 ccm konzentrierter Salzsäure und 35 ccm Wasser 3
Stunden unter Rückfiußkühlung gekocht. Man verdünnt sodann finit Wasser auf das
dreifache Volumen und läßt kristallisieren. Das quaternäre Chlorid setzt sich in
glänzenden, orangefarbenen Kriställchen ab. Man kristallisiert aus kochendem Wasser
unter Zusatz von etwas Tierkohle um und erhält die reine, außerordentlich kristallisationsfähige
Verbindung vom Schmelzpunkt 27o°. Sie ist in kaltem Wasser ziemlich schwer mit orangegelber
Farbe neutral löslich und gegen verdünnte Natriumcarbonatlösung beständig.Process for the preparation of derivatives of 3-aminoacridine It has been found that therapeutically valuable products are obtained by converting 3-aminoacridine and its substitution products into their quaternary compounds. In contrast to the tertiary bases used as starting materials, which are distinguished by their action against protozoa, the new compounds show a specific action against blood parasites. The quaternary derivatives of 3-aminoacridine and its substitution products are advantageously obtained in such a way that N-derivatives of 3-aminoacridine or its substitution products, e.g. B. the N-acyl compounds, treated in the usual way with alkylating agents and, for example, the acyl radical is subsequently split off. Example i 25 g of 3-aminoacridine are heated to boiling with 25 cc of acetic anhydride for 15 minutes and, after cooling for a while, stirred into a mixture of ice water, ammonia and sodium chloride solution. The acetyl compound precipitates out as an almost colorless, sandy powder, which is first dried sharply in vacuo and later in a drying cabinet (decomposition point 95 °). 25 g of acetyl compound are heated to an internal temperature of 180 ° with stirring in 250 cc of dried and freshly distilled nitrobenzene, and 22 g of methyl toluenesulfonate, diluted with the same volume of nitrobenzene, are added. The mixture is heated for a further half an hour to an internal temperature of 180 to igo ° and the next day it is poured into benzene, the quaternary compound separating out in a resinous form. It is rinsed off as completely as possible with benzene and ether and then taken up with 75 cc of hydrobromic acid (D = 1.5) and 75 cc of water. After boiling for two hours, steam is blown through for a short time to remove the organic solvents, animal charcoal is added and sucked off. The filtrate is allowed to run into the same volume of a strong sodium bromide solution and the crude quaternary bromide is thus obtained as a yellow-brown precipitate. If you work with hydrochloric acid and sodium chloride solution under otherwise identical conditions, the crystalline separation of the chloride occurs only with great difficulty. For cleaning, the crude product is dissolved in boiling water, diluted with cold water and so much iooloige sodium carbonate solution is added dropwise with stirring that the solution has a distinctly litmus-alkaline reaction. This separates tertiary base and other impurities as dark resins, which are filtered off after adding animal charcoal. Dilute hydrobromic acid is added to the clear, orange-red solution until the Congo-acidic reaction begins, and the pure 3-aminoacridinium-io-methyl bromide is deposited in splendid orange-red crystals with a little sodium bromide solution. It is easily soluble in hot water with a neutral reaction and crystallizes from it on standing for a long time. It is separated very quickly by adding hydrogen bromide or sodium bromide. It sinters from 2oo ° and is melted together at 25o ° to a clear red-brown liquid. Example 2 25 g of 3-amino-7-methylacridine (see examples of patent 547 983) are heated to boiling with 25 cc of acetic anhydride and then added to ice, ammonia and sodium chloride solution. The almost colorless 3-acetylamino-7-methylacridine obtained in this way melts at 24 °. 20 g of this compound are dissolved in zoo cc of nitrobenzene at an internal temperature of 180 ° and kept at 180 to igo ° for half an hour with 16.5 g of methyl toluenesulfonate. On the next day the toluenesulfonic acid salt of 3-acetylamino-7, i, o-dimethylacridinium was almost completely deposited in well-formed red-brown crystals. It is filtered off with suction, washed thoroughly with nitrobenzene and ether and refluxed for 3 hours with 35 cc of concentrated hydrochloric acid and 35 cc of water. It is then finely diluted with water to three times its volume and allowed to crystallize. The quaternary chloride is deposited in shiny, orange-colored crystals. It is recrystallized from boiling water with the addition of a little animal charcoal and the pure, extraordinarily crystallizable compound with a melting point of 270 ° is obtained. It is fairly difficult to dissolve in cold water with an orange-yellow color and is resistant to dilute sodium carbonate solution.
Das in analoger Weise erhältliche quaternäre 3 - Amino - 6, i o -
dimethylacridiniumchlorid bildet, aus Natriumchloridlösung umkristallisiert, ein
leuchtend orangefarbenes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 2g8°, das in kaltem Wasser
mit neutraler Reaktion sehr leicht löslich, gegen verdünnte Natriumearbonatlösung
beständig ist.The quaternary 3 - amino - 6, i o - which can be obtained in an analogous manner
dimethylacridinium chloride forms, recrystallized from sodium chloride solution
bright orange-colored crystal powder with a melting point of 2g8 °, which is immersed in cold water
very easily soluble with a neutral reaction, against dilute sodium carbonate solution
is constant.
Beispiel 3 Das quaternäre 3-Amino-7-chlor-io-methylacridiniumchlorid
läßt sich aus 3-Amino-7-chloracridin (s. Beispiel 3 des Patents 547 983) nach der
in Beispiel 2 gegebenen Methode gewinnen und stellt aus Natriumchloridlösung umkristallisiert
ein zinnoberrotes Kristallpulver vom Zersetzungspunkt 21o' dar. Es ist in Wasser
mit neutraler Reaktion, gelbroter Farbe und geringer Fluoreszenz gut löslich. Bei
Zugabe von wenig Salzsäure oder Natriumchloridlösung wird es aus seinen Lösungen
zuerst gallertartig ,abgeschieden. Beispiel 4 Das quaternäre 3-Amino-7-äthoxy-io
methylacridiniumchlorid,-nach der Methode des Beispiels 2 aus 3-Anino-7-äthoxyacridin
(s. BeisPie14 des Patents 547983) gewonnen, stellt aus Natriumchloridlösung
umkristallisiert ein kräftig rotes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 278° dar. Es
ist in Wasser mit stark rotgelber Farbe, neutraler Reaktion und fast ohne Fluoreszenz
sehr leicht löslich. Durch Zugabe von. Salzsäure schlägt die Lösungsfarbe in Reingelb
um, durch Natriumchloridlösung wird die Verbindung sehr vollständig, anfangs voluminös,
ausgeschieden, gegen verdünnte Natriumcarbonatlösung ist die Lösung beständig.Example 3 The quaternary 3-amino-7-chloro-io-methylacridinium chloride can be obtained from 3-amino-7-chloroacridine (see Example 3 of Patent 547,983) using the method given in Example 2 and recrystallized from sodium chloride solution to give a cinnabar red Crystal powder with a decomposition point of 21o '. It is readily soluble in water with a neutral reaction, yellow-red color and low fluorescence. If a little hydrochloric acid or sodium chloride solution is added, it is first separated from its solutions in a gelatinous manner. Example 4 The quaternary 3-amino-7-ethoxy-io methylacridinium chloride obtained by the method of Example 2 from 3-amino-7-ethoxyacridine (see BeisPie14 of the patent 547983) , recrystallizes from sodium chloride solution as a bright red crystal powder with a melting point 278 °. It is very easily soluble in water with a strong red-yellow color, neutral reaction and almost no fluorescence. By adding. Hydrochloric acid changes the color of the solution to pure yellow, with sodium chloride solution the compound is excreted very completely, initially voluminous, the solution is resistant to dilute sodium carbonate solution.
Das in ,analoger Weise aus 3-Arnino-6, 7-dimethoxyacridin erhältliche
quatemäre 3-Amino-6, 7-dimethoxy-io-methylacridiniumchlorid stellt ein schwach rotbraunes
Kristallpulver dar, welches bei 235° schmilzt. Es löst sich leichter und mit etwas
rötlicherer Farbe als die tertiäre Verbindung. , Beispiel 5 3-Amino-7-äthylacridin
(s. Beispiel s des Patents 547983) wird in üblicher Weise in 3-Acetylamino-7-äthylacridin
(Schmelzpunkt 192°) und dann in die quaternäre Verbindung übergeführt. Das 3-Amino-7-äthyl-iomethylacridiniumchlorid
kristallisiert aus kochendem Wasser als orangefarbenes Pulver vom Schmelzpunkt 24o°
und löst sich bedeutend leichter, als die 7-Methylverbindung.The quaternary 3-amino-6,7-dimethoxy-io-methylacridinium chloride obtainable in an analogous manner from 3-amino-6,7-dimethoxyacridine is a pale red-brown crystal powder which melts at 235 °. It dissolves more easily and with a slightly more reddish color than the tertiary compound. , Example 5 3-Amino-7-ethylacridine (see example s of the patent 547983) is converted in the usual way into 3-acetylamino-7-ethylacridine (melting point 192 °) and then into the quaternary compound. The 3-amino-7-ethyl-iomethylacridinium chloride crystallizes from boiling water as an orange powder with a melting point of 240 ° and dissolves much more easily than the 7-methyl compound.