Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Verfahren zum
Auftragen eines Beschichtungsmaterials auf die Oberfläche eines
beliebigen Implantats zur Verfügung
zu stellen, welches eine exakte Kontrolle über die aufgebrachte Menge des
Beschichtungsmaterials ermöglicht.
Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es ein entsprechendes Auftragungsverfahren
bereitzustellen, mit dem Implantate ein- oder mehrfach, d. h. mit einer
oder mehreren Schichten eines oder verschiedener Beschichtungsmaterialien
in exakter und reproduzierbarer Weise beschichtet werden können.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
einer Vorrichtung zur Ausführung
des erfindungsgemäßen Auftragungsverfahren.
Die
erfindungsgemäße Lösung der
oben genannten Aufgaben ergibt sich aus den unabhängigen Verfahrens-
und Vorrichtungsansprüchen.
Bevorzugte
Ausführungsformen
ergeben sich durch Kombination mit den Merkmalen der abhängigen Ansprüche.
Die
erfindungsgemäße Lösung der
verfahrensbezogenen Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in
einem Verfahren zum Auftragen einer definierten Menge eines Beschichtungsmaterials
auf die Oberfläche
eines zu beschichtenden Implantats mittels eines Druckverfahrens,
umfassend die Schritte:
- – Beladen der in der Mantelfläche einer
Druckwalze ausgebildeten Vertiefungen mit einer definierten Menge
des Beschichtungsmaterials;
- – Anordnen
der Druckwalze bei dem zu beschichtenden Implantat in der Weise,
dass die der Oberflächenbeschaffenheit
des zu beschichtenden Implantats immanenten Adsorptions- bzw. Adhäsionskräfte ausreichen,
um das in den Vertiefungen der Mantelfläche der Druckwalze befindliche
Beschichtungsmaterial anziehen zu können;
- – Auftragen
des in den Vertiefungen der Mantelfläche der Druckwalze befindliche
Beschichtungsmaterials durch Entlangbewegen der Mantelfläche der
Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats.
Die
vorrichtungsbezogene erfindungsgemäße Lösung obengenannter Aufgaben
liegt in einer Vorrichtung zum Auftragen einer definierten Menge eines
Beschichtungsmaterials auf die Oberfläche eines zu beschichtenden
Implantats mit einer Druckwalze, in deren Mantelfläche eine
Vielzahl an Vertiefungen ausgebildet sind, um eine definierte Menge an
Beschichtungsmaterial aufnehmen zu können, wobei die Druckwalze
stets bei dem zu beschichtenden Implantat so angeordnet ist, dass
die der Oberflächenbeschaffenheit
des zu beschichtenden Implantats immanenten Saug- oder Adsorptionskräfte ausreichen,
um das in den Vertiefungen der Mantelfläche der Druckwalze befindliche
Beschichtungsmaterial anziehen zu können, um durch Entlangbewegen
der Mantelfläche
der Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Körpers
das in den Vertiefungen der Mantelfläche der Druckwalze befindliche
Beschichtungsmaterial auf die Oberfläche des zu beschichtenden Implantats
aufzutragen. Vorzugsweise erfolgt das Entlangbewegen der Mantelfläche der
Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Körpers
im wesentlichen schlupffrei.
Erfindungsgemäß wurde
gefunden, dass sich Druckverfahren in besonderer Weise dazu eignen,
Beschichtungsmaterialien auf die Oberfläche eines zu beschichtenden
Implantats in definierter und bezüglich der Menge exakt dosierter
Weise aufzubringen.
Vorzugsweise
werden hierzu Druckwalzen mit definierter Oberflächenstruktur verwendet, die
in der Mantelfläche
der Druckwalze Vertiefungen aufweisen, welche eine exakte Bestimmung
des Volumens des Beschichtungsmaterials pro Flächeneinheit der Druckwalze
ermöglichen.
Mit
dem Begriff Druckwalze sind in der vorliegenden Erfindung alle Druckwalzen
gemeint, deren Mantelfläche
eine Vielzahl von Vertiefungen definierter Geometrie und Anordnung enthält. Die
Vertiefungen in der Mantelfläche
der Druckwalze können
dabei nahezu beliebige dreidimensionale geometrische Formen aufweisen,
wie beispielsweise Näpfchen, Rillenstrukturen,
Spitzpyramiden, Stumpfpyramiden, Raster, Halbkugelraster, zylinderförmige Vertiefungen
und dergleichen.
Die
in der Mantelfläche
der Druckwalze ausgebildeten Vertiefungen ermöglichen es anhand ihrer bekannten
Dimensionen das Volumen eines Beschichtungsmaterials das auf der
Druckwalze aufgebracht wird, bezogen auf die Flächeneinheit der Mantelfläche der
Druckwalze, eindeutig und mit hoher Genauigkeit zu bestimmen. Das
Vertiefungsvolumen pro Flächeneinheit
in der Mantelfläche
der Druckwalze ergibt damit ein exaktes Maß für die maximale Dosis des Beschichtungsmaterials,
das beim Auftragen des in den Vertiefungen der Mantelfläche der
Druckwalze befindlichen Beschichtungsmaterials auf die Oberfläche des
zu beschichtenden Implantats abgegeben werden kann.
Auf
diese Weise kann aus dem Vertiefungsvolumen der Druckwalze pro Flächeneinheit
die maximale Beschichtungsmaterialmenge welche auf die Oberfläche des
zu bestimmenden Implantats beim Entlangbewegen des Implantats an
der Mantelfläche der
Druckwalze oder beim Entlangbewegen der Druckwalze an der Oberfläche des
zu beschichtenden Implantats übertragen
wird, exakt bestimmt werden. Durch mehrfaches Entlangbewegen der
Mantelfläche
der Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats kann die Dosis des Beschichtungsmaterials
beliebig vervielfacht werden.
Erfindungsgemäß verwendbare
Druckwalzen können
ausgewählt
werden aus Gravurwalzen, Rasterwalzen, Tiefdruckwalzen, Keramikwalzen,
Keramikrasterwalzen, keramikbeschichtete Rasterwalzen, Flexodruckwalzen,
Prägewalzen,
Kalanderwalzen, sowie sonstiger Druckwalzen, deren Mantelflächen Vertiefungen
zur Aufnahme von Beschichtungsmaterial aufweisen, besonders bevorzugt
Rasterwalzen.
Daneben
besteht nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung auch
die Möglichkeit,
Druckwalzen ohne Vertiefungen, d.h. mit glatter Oberflächenstruktur
zu verwenden, auf welche das Beschichtungsmaterial mittels geeigneter
Verfahren mit einer definierten Schichtdicke aufgebracht wird. Derartige
Verfahren zur Beladung von Druckwalzen mit definierten Schichtdicken
von Beschichtungsmaterial sind im Stand der Technik bekannt und
dem Druckfachmann geläufig.
Alle bisher und im folgenden im Zusammenhang mit Vertiefungen enthaltenden
Druckwalzen beschriebenen Merkmale gelten prinzipiell, ggf. entsprechend
angepasst, auch für vertiefungsfreie
Druckwalzen und damit durchgeführte
Auftragungsverfahren.
Die
Beschichtungsdicke auf der vertiefungsfreien Druckwalze lässt sich
hierbei mit dem Fachmann bekannten Verfahren einstellen, beispielsweise
unter Verwendung von Präzisionssprühtechnologie
oder Ultraschallzerstäubungsverfahren
für sehr feinverteilte
und homogene Sprühbilder.
Nach
dem erfindungsgemäßen Auftragungsverfahren
werden zunächst
die in der Mantelfläche der
Druckwalze ausgebildeten Vertiefungen bzw. die Mantelfläche der
Druckwalze selbst mit einer definierten Menge des Beschichtungsmaterials
beladen. Dies kann in Abhängigkeit
vom Aggregatszustand des Beschichtungsmaterials auf vielfältige Art
und Weise erfolgen, beispielsweise durch teilweises oder vollständiges Eintauchen
der Druckwalzenoberfläche in
flüssige
oder pulverförmige
Beschichtungsmaterialien, Aufsprühen
flüssiger,
gelöster
oder pulverförmiger
Beschichtungsmaterialien auf die Mantelfläche der Druckwalze und dergleichen.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen
können
pulverförmige Beschichtungsmaterialien
auch durch elektrostatische Anziehung auf die Mantelfläche und
in deren Vertiefungen aufgebracht werden.
Um
das Volumen des Beschichtungsmaterials in den Vertiefungen in der
Mantelfläche
der Druckwalze möglichst
exakt einzustellen ist es bevorzugt nach dem Auftragen des Beschichtungsmaterials
auf die Druckwalze mögliche
Beschichtungsmaterialüberschüsse von
der Mantelfläche
zu entfernen. Dies kann im einfachsten Fall dadurch geschehen, dass
mit einem Messerbalken oder ähnlichen
Vorrichtungen die Vertiefungen auf das Niveau der Walzenoberfläche abgerakelt
bzw. abgestrichen werden.
Auch
ist es möglich
durch ein sehr feines Muster der Vertiefungen und deren Rasterung
eine genaue, reproduzierbare Dosierung der Auftragssubstanz zu gewährleisten.
In bevorzugten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist die obere Oberfläche
der Vertiefungen kleiner als die zu beschichtende Fläche des
Implantats. Das Verhältnis der
oberen Oberfläche
der Vertiefungen in der Druckwalze zur Oberfläche des zu beschichtenden Implantats
beträgt
vorzugsweise 1:10, besonders bevorzugt 1:100, insbesondere bevorzugt
1:1000, 1:5000, 1:10000 oder mehr.
Besonders
bevorzugt ist die Verwendung von Rasterwalzen, insbesondere Keramikrasterwalzen
oder keramikbeschichteter Rasterwalzen, sowie auch die Verwendung
von Gravurwalzen aus Metall, insbesondere Edelstahl.
Besonders
bevorzugte Walzen sind ferner Rasterwalzen aus Stahl, gegebenenfalls
verchromt, bzw. Edelstahl. In bevorzugten Ausführungsformen werden insbesondere
Edelstahlrasterwalzen bzw. verchromte Stahlrasterwalzen mit einer
Rasterung von 120, 240 und bis zu 300 verwendet, d.h. mit 120 × 120, 240 × 240 oder
300 × 300
Vertiefungen pro cm3 der Druckwalzenmantelfläche. Das
Volumen der Vertiefungen beträgt üblicherweise
von 1×10–6 mm3 bis 1×10–4 mm3, kann jedoch vom Fachmann je nach gewünschtem
Anwendungszweck auch größer oder kleiner
gewählt
werden, indem z.B. eine höhere
Rasterung oder tiefere bzw. größere Vertiefungen
eingesetzt werden. Das Vertiefungsvolumen einer erfindungsgemäß verwendbaren
Edelstahlrasterwalze beträgt
vorzugsweise bei einer 240er Rasterung etwa 2×10–5 mm3.
Bei
Keramikrasterwalzen oder keramikbeschichteten Rasterwalzen sind
bevorzugte Rasterungen bei 120, 450 bis zu 700, bei Vertiefungsvolumina von
1×10–7 mm3 bis 1×10–4 mm3, vorzugsweise 5,7×10–6 mm3, wobei auch hier vom Fachmann je nach gewünschtem
Anwendungszweck auch größere oder
kleinere Vertiefungsvolumina gewählt
werden können,
indem z.B. eine höhere
Rasterung oder tiefere bzw. größere Vertiefungen
eingesetzt werden.
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung geschieht das Beladen der in der Mantelfläche der
Druckwalze ausgebildeten Vertiefungen mit einem Beschichtungsmaterial über eine
rotierende Schöpfwalze,
wobei sich während
der Rotation zumindest ein Zylindersegment der Schöpfwalze ständig in
einem Beschichtungsmaterialbad befindet, wodurch die Schöpfwalze
umfangseitig mit Beschichtungsmaterial benetzt wird, und die Schöpfwalze
das so aufgenommene Beschichtungsmaterial anschließend auf
die Druckwalze überträgt. Bevorzugt
ist es, wenn die Schöpfwalze
hierbei die Druckwalze berührt,
so dass überschüssiges Beschichtungsmaterial
im Wesentlichen von der Oberfläche
der Druckwalze abgequetscht wird. Gegebenenfalls kann ersatzweise
oder zusätzlich
die Oberfläche
der Schöpfwalze
auch abgestrichen werden, beispielsweise mit einem Messerbalken
oder dergleichen.
Die
mit Beschichtungsmaterial in definierter Menge beladene Druckwalze
wird zu dem zu beschichtenden Implantat so angeordnet, dass die
der Oberflächenbeschaffenheit
des zu beschichtenden Implantats immanenten Adsorptions- bzw. Adhäsionskräfte ausreichen,
um das in den Vertiefungen der Mantelfläche der Druckwalze befindliche
Beschichtungsmaterial anziehen zu können, d. h. aus den Vertiefungen
der Druckwalzenmantelfläche
entfernen und auf der Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats anzuhaften bzw. zu fixieren oder
im Porensystem einer porösen
Implantatoberfläche
aufzusaugen.
Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung erfolgt die Positionierung der beladenen Druckwalze
zu dem zu beschichtenden Implantat in der Weise, dass zwischen Implantat
und Druckwalze ein direkter Kontakt erfolgt.
Gemäß einer
alternativen Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung, welche gegenwärtig bevorzugt ist, erfolgt
die Positionierung der beladenen Druckwalze zu dem zu beschichtenden
Implantat ohne direkten Kontakt. Hierbei kommen sich Druckwalze
und zu beschichtender Implantat ausreichend nahe, dass die in den
Vertiefungen der Mantelfläche der
Druckwalze befindlichen Beschichtungsmaterialvolumina von der Druckwalze
auf den zu beschichtenden Implantat übergehen können, vorzugsweise im Wesentlichen
vollständig.
In Abhängigkeit
von den spezifischen Eigenschaften des jeweils verwendeten Beschichtungsmaterials
und der Oberflächenbeschaffenheit
des Implantats wird der Fachmann die beste Geometrie für ein kontaktfreies
Auftragsverfahren im Wege von Routineversuchen einfach ermitteln können.
Bei
flüssigen
Beschichtungsmaterialien sind beispielsweise Abstände zwischen
Druckwalze und Implantat von 1 μm
bis 10 mm möglich,
vorzugsweise etwa 100 μm.
Zum
Auftragen des in den Vertiefungen der Mantelfläche der Druckwalze befindlichen
Beschichtungsmaterials ist es bevorzugt, dass die Bewegung zwischen
Mantelfläche
der Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats schlupffrei erfolgt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann
so durchgeführt
werden, dass die Oberfläche des
zu beschichtenden Implantats schlupffrei an der Mantelfläche der
Druckwalze entlang bewegt wird, oder dass die Mantelfläche der
Druckwalze schlupffrei an der Oberfläche des zu beschichtenden Implantats
entlang bewegt wird. Auch eine vorzugsweise schlupffreie Gegeneinanderbewegung
zwischen Mantelfläche
der Druckwalze und Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats ist erfindungsgemäß möglich und
in bestimmten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
besonders bevorzugt.
Sofern
das Entlangbewegen der Mantelfläche
der Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Körpers
nicht schlupffrei erfolgt, müssen
die Bedingungen des Übergangs
von Beschichtungsmaterial von der Druckwalze auf das Implantat so
eingestellt werden, dass eine reproduzierbare Menge an Beschichtungsmaterial
pro Bewegungsablauf übertragen
wird. Hierzu sind bei Flüssigsystemen
die hydrodynamischen Bedingungen entsprechend anzupassen.
Im
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das zu beschichtende Implantat selbst von zylindrischer
Form, so dass das vorzugsweise schlupffreie Entlangbewegen der Mantelfläche der
Druckwalze und der Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats dadurch erfolgt, dass die Druckwalze
und das zu beschichtende Implantat um zwei im Wesentlichen parallel
zueinander liegende Achsen gegensinnig gedreht werden.
Bei
nichtzylindrischen Geometrien des zu beschichtenden Implantats kann
das vorzugsweise schlupffreie Entlangbewegen der Mantelfläche der Druckwalze
und der Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats so erfolgen, dass die Achse der Druckwalze äquidistant
zur Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats entlang bewegt wird. Auf diese
Weise erfolgt quasi eine Abtastung der Oberfläche des zu beschichtenden Implantats
mit der beladenen Druckwalze.
Das
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
zu beschichtende Implantat kann prinzipiell beliebige Formen annehmen,
sofern das Verfahren vorrichtungstechnisch daran angepasst wird.
Hierzu stehen dem Fachmann eine Vielzahl von möglichen Anordnungen der Druckwalze
und des Beladungssystems für
die Vertiefungen in der Mantelfläche
der Druckwalze zur Verfügung,
die er je nach Bedarf auswählen
wird.
Der
Begriff „Implantat" wird im Rahmen der vorliegenden
Beschreibung so verwendet, dass er allgemein medizinische, diagnostische
oder therapeutische Implantate wie beispielsweise Gefäßendoprothesen,
intraluminale Endoprothesen, Stents, Koronarstents, periphere Stents,
chirurgische bzw. orthopädische
Implantate für
temporäre
Zwecke wie chirurgische Schrauben, Platten, Nägel und sonstige Befestigungsmittel,
permanente chirurgische oder orthopädische Implantate wie Knochen-
oder Gelenkprothesen, beispielsweise künstliche Hüft- oder Kniegelenke, Gelenkpfanneneinsätze, Schrauben,
Platten, Nägel,
implantierbare orthopädische
Fixierungshilfsmittel, Wirbelkörperersatzmittel,
sowie Kunstherzen und Teile davon, künstliche Herzklappen, Herzschrittmachergehäuse, Elektroden,
perkutane, subkutane und/oder intramuskulär einsetzbare Implantate, Wirkstoffdepots
und Mikrochips, und dergleichen umfasst, die dazu gedacht sind in
den menschlichen oder tierischen Körper eingesetzt zu werden bzw.
zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper gedacht
sind.
Erfindungsgemäß bevorzugt
handelt es sich bei dem zu beschichtenden Implantat um medizinische,
diagnostische oder therapeutische Implantate, wie Gefäßendoprothesen,
Stents, Koronarstents, peripheren Stents, orthopädischen Implantate, Knochen-
oder Gelenkprothesen, Kunstherzen, künstliche Herzklappen, Herzschrittmacherelektroden, Subkutane,
Perkutane und/oder intramuskuläre
Implantate, chirurgische Nägel,
Schrauben, Befestigungsmittel, Pins und dergleichen.
Jedoch
kann prinzipiell jeder beliebige Formkörper mit dem erfindungsgemäßen Verfahrender Vorrichtung
beschichtet werden, wobei sich das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere dadurch
auszeichnet, dass die Menge des aufgetragenen Beschichtungsmaterials
mit großer
Exaktheit bestimmt und vorgegeben werden kann.
Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das zu beschichtende Implantat ein Stent, insbesondere
bevorzugt von im Allgemeinen zylindrischer Form, besonders bevorzugt
ein Kohlenstoff-beschichteter Stent, wie beispielsweise in der
DE 103 33 098 beschrieben
und nach dem dortigen Verfahren hergestellt.
Die
mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung reproduzierbar beschichtbaren
Implantate können
aus nahezu beliebigen Materialien bestehen, insbesondere aus allen
Materialien, aus denen Implantate hergestellt werden.
Beispiele
hierfür
sind amorpher und/oder (teil-)kristalliner Kohlenstoff, Vollkarbonmaterial,
poröser
Kohlenstoff, Graphit, Kohlenstoffverbundmaterialien, Kohlefasern,
Kunststoff, Polymermaterial, Kunststofffasern, Keramiken wie z.
B. Zeolithe, Silikate, Aluminiumoxide, Aluminosilikate, Siliziumkarbid,
Siliziumnitrid; Metallkarbide, Metalloxide, Metallnitride, Metallcarbonitride,
Metalloxycarbide, Metalloxynitride und Metalloxycarbonitride der Übergangsmetalle
wie Titan, Zirkonium, Hafnium, Vanadium, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram,
Mangan, Rhenium, Eisen, Kobalt, Nickel; Metalle und Metalllegierungen,
insbesondere der Edelmetalle Gold, Silber, Ruthenium, Rhodium, Palladium,
Osmium, Iridium, Platin; Metalle und Metalllegierungen von Titan, Zirkon,
Hafnium, Vanadin, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram, Mangan, Rhenium,
Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer; Stahl, insbesondere rostfreier Stahl, Formgedächtnislegierungen
wie Nitinol, Nickel-Titanlegierung, Glas, Stein, Glasfasern, Mineralien,
natürliche
oder synthetische Knochensubstanz, Knochenimitate auf Basis von
Erdalkalimetallkarbonaten wie Kalziumkarbonat, Magnesiumkarbonat,
Strontiumkarbonat, sowie beliebige Kombinationen der genannten Materialien.
Das
zu beschichtende Implantat kann in Abhängigkeit von dem aufzutragenden
Beschichtungsmaterial aus beliebigen Stoffen bestehen, sofern das Material
in der Lage ist das Beschichtungsmaterial aufzunehmen und/oder zu
binden bzw. oberflächlich zu
fixieren.
Bevorzugte
Materialien aus dem Bereich der medizinischen, diagnostischen oder
therapeutischen Implantate, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
beschichtet werden können,
sind beispielsweise Kohlenstoff, Kohlefasern, Vollkarbonmaterial, Kohlenstoffverbundmaterial,
Kohlefaser, Kunststoff, Polymermaterial, Kunststofffasern, Keramik,
Glas oder Glasfasern, Metalle wie rostfreier Stahl, Tital, Tantal,
Platin; Legierungen wie Nitinol, Nickel-Titan Legierung; Knochen,
Stein, Mineral oder Kombinationen dieser Materialien, aus welchen
das zu beschichtende Implantat besteht. Gegebenenfalls können die
zu beschichtenden Implantate aus den oben genannten Materialien
auch bereits mit einer oder mehreren Schichten aus einem oder mehreren der
genannten Materialien beschichtet sein.
Das
Beschichtungsmaterial zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren
kann eine Lösung, Suspension
oder Emulsion eines oder mehrerer Wirkstoffe oder Wirkstoffvorstufen
in einem geeigneten Trägermedium
sein, ein unverdünnter
flüssiger Wirkstoff
oder auch einer oder mehrerer Wirkstoffe und Wirkstoffvorstufen
in Pulverform.
Unter
dem Begriff "Wirkstoffe" werden erfindungsgemäß pharmakologisch
wirksame Stoffe wie Arzneimittel, Medikamente, Pharmaka, aber auch
Mikroorganismen, lebendes organisches Zellmaterial, Enzyme sowie
auch biologisch verträgliche
anorganische oder organische Stoffe verstanden. Mit dem Begriff "Wirkstoffvorstufen" werden Stoffe oder
Stoffgemische bezeichnet, welche nach der Auftragung auf ein zu
beschichtendes Implantat mittels thermischer, mechanischer oder
chemischer bzw. biologischer Prozesse in Wirkstoffe der oben genannten
Art umgewandelt werden.
Die
in den Beschichtungsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens
verwendbaren Wirkstoffe oder Wirkstoffvorstufen organischer An können biologisch
abbaubare bzw. resorbierbare Polymere wie Kollagen, Albumin, Gelatin,
Hyaluronsäure,
Stärke,
Cellulosen wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose-Phtalat; Kasein, Dextrane, Polysaccharide,
Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide),
Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Poly(Glycolide), Poly(Hydroxybutylate),
Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester), Polyester, Poly(Hydroxyvalerinsäure), Polydioxanone,
Poly(Ethylenterephtalate), Poly(malatsäure), Poly(Tartronsäure), Polyanhydride,
Polyphosphazene, Poly(Aminosäuren),
und deren Co-Polymere oder nichtbiologisch abbaubare bzw. resorbierbare
Polymere sein. Bevorzugt sind insbesondere anionische, kationischen
oder amphotere Beschichtungen, wie z.B. Alginat, Carrageenan, Carboxymethylcellulose;
Chitosan, Poly-L-Lysine; und/oder Phoshporylcholin.
Als
Beschichtungsmaterial gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendbare Wirkstoffe oder Wirkstoffvorstufen können auch
Marker, Kontrastmittel oder dergleichen sein, die zur Lokalisierung
beschichteter Implantate im Körper
verwendet werden können,
beispielsweise therapeutische oder diagnostische Mengen an radioaktiven
Strahlern und dergleichen.
In
bestimmten Ausführungsformen,
insbesondere bei subkutanen/intramuskulären Wirkstoffdepots oder Stents,
kann die Wirkstoffbeladung auch temporär sein, d. h. der Wirkstoff
wird nach Implantierung des Implantats freigesetzt, oder aber der
Wirkstoff wird in oder auf dem Implantat dauerhaft immobilisiert.
Auf diese Weise können
wirkstoffhaltige medizinische Implantate mit statischen, dynamischen oder
kombiniert statischen und dynamischen Wirkstoffbeladungen erzeugt
werden. So ergeben sich multifunktionale Beschichtungen auf den
erfindungsgemäß beschichteten
Implantaten.
Bei
statischer Beladung mit Wirkstoffen werden Wirkstoffe im Wesentlichen
permanent auf dem Implantat immobilisiert. Hierfür verwendbare Wirkstoffe sind
bioverträgliche
anorganische Substanzen, z.B. Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit,
Trikalziumphosphat (TCP), Zink; und/oder organische Substanzen wie
Peptide, Proteine, Kohlenhydrate wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide,
Lipide, Phospholipide, Steroide, Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane,
DNA, RNA, Signalpeptide oder Antikörper bzw. Antikörperfragmente,
bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, sowie pharmakologisch
wirksame Stoffe oder Stoffgemische, und Kombinationen dieser.
Bei
dynamischen Wirkstoffbeladungen ist die Freisetzung der aufgebrachten
Wirkstoffe nach dem Einsetzen des Implantats im Körper vorgesehen.
Auf diese Weise können
die beschichteten Implantate zu therapeutischen Zwecken eingesetzt
werden, wobei die auf das Implantat aufgebrachten Wirkstoffe lokal am
Einsatzort des Implantats sukzessive freigesetzt werden. In dynamischen
Wirkstoffbeladungen für
die Freisetzung von Wirkstoffen verwendbare Wirkstoffe sind beispielsweise
Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink;
und/oder organische Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate
wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide,
Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA,
Signalpeptide oder Antikörper
bzw. Antikörperfragmente, bioresorbierbare
Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan,
und dergleichen, sowie pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische.
Geeignete
pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische zur statischen
und/oder dynamischen Beladung von erfindungsgemäß beschichteten Implantaten
umfassen Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen, die ausgewählt sind
aus Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux), Hirudin,
Antithrombin III, Drotrecogin alpha; Fibrinolytica wie Alteplase,
Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase, Anistreplase,
Streptokinase; Thrombozytenaggregations-hemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidine,
Clopidogrel, Abciximab, Dextrane; Corticosteroide wie Alclometasone,
Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone,
Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone,
Dexamethasone, Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide,
Fluticasone, Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone,
Mometasone, Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone;
sogenannte Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs wie Diclofenac,
Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin,
Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam,
Nabumetone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac,
Tolmetin, Celecoxib, Rofecoxib; Zytostatika wie Alkaloide und Podophyllumtoxine
wie Vinblastin, Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga;
zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere
Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite
wie Folsäure-,
Purin- oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus;
Platinverbindungen wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin;
Amsacrin, Irinotecan, Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a,
Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Porfimer,
Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin; Antiandrogene, und Antiöstrogene;
Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse I wie Antiarrhythmika
vom Chinidintyp, z.B. Chinidin, Dysopyramid, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat,
Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika vom Lidocaintyp, z.B. Lidocain,
Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika der Klasse I C,
z.B. Propafenon, Flecainid(acetat); Antiarrhythmika der Klasse II,
Betarezeptorenblocker wie Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol,
Atenolol, Oxprenolol; Antiarrhythmika der Klasse III wie Amiodaron,
Sotalol; Antiarrhythmika der Klasse IV wie Diltiazem, Verapamil,
Gallopamil; andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid;
Agenzien zur Stimulation der Angiogenese im Myokard wie Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor
(bFGF), nicht virale DNA, virale DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren:
FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antikörper,
Monoklonale Antikörper,
Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC); Digitalisglykoside
wie Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin, Digoxin; Herzglykoside
wie Ouabain, Proscillaridin; Antihypertonika wie zentral wirksame
antiadrenerge Substanzen, z.B. Methyldopa, Imidazolinrezeptoragonisten;
Kalciumkanalblocker vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nitrendipin;
ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril, Moexipril, Trandolapril, Spirapril, Imidapril,
Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartancilexetil,
Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil, Eprosartan; peripher
wirksame alpha-Rezeptorenblocker wie Prazosin, Urapidil, Doxazosin,
Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren wie Dihydralazin,
Diisopropylamindichloracetat, Minoxidil, Nitroprussidnatrium; andere
Antihypertonika wie Indapamid, Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat,
Cicletanin, Bosentan, Fludrocortison; Phosphodiesterasehemmer wie
Milrinon, Enoximon und Antihypotonika, wie insbesondere adrenerge
und dopaminerge Substanzen wie Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin,
Norfenefrin, Norepinephrin, Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin,
Ameziniummetil; und partielle Adrenozeptor-Agonisten wie Dihydroergotamin;
Fibronectin, Polylysine, Ethylenevinylacetate, inflammatorische
Zytokine wie: TGFβ,
PDGF, VEGF, bFGF, TNFα,
NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen
wie Cyanacrylate, Beryllium, Silica; und Wachstumsfaktoren (Growth
Factor) wie Erythropoetin, Hormonen wie Corticotropine, Gonadotropine,
Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin,
Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin,
Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische
Peptide wie Somatostatin, Octreotid; Bone and Cartilage Stimulating
Peptides, sogenannte "bone
morphogenic proteins" (BMPs),
insbesondere rekombinante BMP's
wie z.B. Recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), Bisphosphonate (z.B.
Risedronate, Pamidronate, Ibandronate, Zoledronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Alendronsäure, Tiludronsäure), Fluoride
wie Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid; Calcitonin, Dihydrotachystyrol;
Growth Factors und Zytokine wie Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived
Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming
Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a),
Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), Insulin-Like
Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2),
Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a),
Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating
Factors (CSFs); Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor
1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen, Endothelin-1, Angiotensin II,
Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid, Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid,
Thioacetamid, und Ethanol; ferner Silber(ionen), Titandioxid, Antibiotika
und Antiinfektiva wie insbesondere β-Laktam-Antibiotika, z.B. β-Lactamase-sensitive Penicilline
wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin
V); β-Lactamase-resistente
Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin;
Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline,
Cephalosporine wie Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor,
Cefadroxil, Cefalexin, Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten,
Cefpodoximproxetil, Cefpodoximproxetil; Aztreonam, Ertapenem, Meropenem; β-Lactamase-Inhibitoren
wie Sulbactam, Sultamicillintosilat; Tetracycline wie Doxycyclin,
Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin; Aminoglykoside
wie Gentamicin, Neomycin, Streptomycin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin,
Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin; Makrolidantibiotika wie
Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin,
Josamycin; Lincosamide wie Clindamycin, Lincomycin, Gyrasehemmer
wie Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin,
Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin; Chinolone
wie Pipemidsäure;
Sulfonamide, Trimethoprim, Sulfadiazin, Sulfalen; Glykopeptidantibiotika
wie Vancomycin, Teicoplanin; Polypeptidantibiotika wie Polymyxine
wie Colistin, Polymyxin-B, Nitroimidazol-Derivate wie Metronidazol,
Tinidazol; Aminochinolone wie Chloroquin, Mefloquin, Hydroxychloroquin;
Biguanide wie Proguanil; Chininalkaloide und Diaminopyrimidine wie
Pyrimethamin; Amphenicole wie Chloramphenicol; Rifabutin, Dapson,
Fusidinsäure,
Fosfomycin, Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat, Rifampicin,
Taurolidin, Atovaquon, Linezolid; Virustatika wie Aciclovir, Ganciclovir,
Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat),
Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin; antiretrovirale Wirkstoffe
(nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und -Derivate) wie
Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir, Stavudin,
Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer: Amprenavir,
Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir; Amantadin,
Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir und Lamivudin, sowie beliebige
Kombinationen und Gemische davon.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden als Beschichtungsmaterial in Microcapsules, Liposomen, Nanocapsules,
Nanopartikeln, Micellen, synthetischen Phospholipiden, Gas-Dispersionen,
Emulsionen, Mikroemulsionen oder Nanospheren inkorporierte pharmakologisch
wirksame Stoffe verwendet.
Als
Trägermedium
für Beschichtungsmateriallösungen,
Suspensionen oder Emulsionen können geeignete
Lösemittel
verwendet werden. Beispiele hierfür sind Methanol, Ethanol, N-Propanol, Isopropanol,
Butoxydiglycol, Butoxyethanol, Butoxyisopropanol, Butoxypropanol,
n-Butyl-Alkohol, t-Butyl-Alkohol, Butyleneglycol, Butyloctanol,
Diethylenglycol, Dimethoxydiglycol, Dimethylether, Dipropylenglycol, Ethoxydiglycol,
Ethoxyethanol, Ethylhexandiol, Glycol, Hexanediol, 1,2,6-Hexanetriol,
Hexylalkohol, Hexylenglycol, Isobutoxypropanol, Isopentyldiol, 3-Methoxybutanol,
Methoxydiglycol, Methoxyethanol, Methoxyisopropanol, Methoxymethylbutanol,
Methoxy PEG-10, Methylal, Methyl-Hexylether,
Methylpropanediol, Neopentylglycol, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8,
PEG-9, PEG-6-Methylether, Pentylenglycol, PPG-7, PPG-2-Buteth-3,
PPG-2 Butylether, PPG-3 Butylether, PPG-2 Methylether, PPG-3 Methylether, PPG-2
Propylether, Propanediol, Propylenglycol, Propylenglycol-Butylether,
Propylenglycol-Propylether, Tetrahydrofuran, Trimethylhexanol, Phenol, Benzol,
Toluol, Xylol; sowie Wasser, ggf. im Gemisch mit Dispersionshilfsmitteln,
sowie Mischungen davon.
Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren kann
die Oberfläche
des zu beschichtenden Implantats teilweise, im Wesentlichen vollständig aber
auch mehrfach beschichtet werden. Eine Mehrfachbeschichtung erfolgt
durch mehrfaches schlupffreies Entlangbewegen der Mantelfläche der
Druckwalze und der zu beschichtenden Oberfläche, wobei gegebenenfalls Trocknungsschritte
nach jedem Beschichtungsvorgang angewendet werden können.
Besonders
bevorzugt ist es, das zu beschichtende Implantat mit einem oder
mehreren pharmakologisch wirksamen Stoffen und anschließend mit
einer oder mehreren Schichten aus einem oder mehreren, gegebenenfalls
unterschiedlichen, die Freisetzung des oder der pharmakologisch
wirksamen Stoffe modifizieren Materialien beschichtet wird. Hierfür geeignete
freisetzungsmodifizierende Materialien, sind beispielsweise Cellulose
und Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Poly(meth)acrylate, Carbomere, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
Besonders
bevorzugte Ausführungsformen der
vorliegenden Erfindung sind beschichtete Gefäßendoprothesen (intraluminale
Endoprothesen) wie Stents, Koronarstents, intravaskulare Stents,
periphere Stents und dergleichen.
Diese
können
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
auf einfache Weise biokompatibel beaufschlagt werden, wodurch beispielsweise
die bei der perkutanen transluminalen Angioplastie mit herkömmlichen
Stents häufig
auftretenden Restenosen verhindert werden können.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
werden Stents, insbesondere mit einer kohlenstoffhaltigen Oberflächenschicht
versehene Stents, mit pharmakologisch wirksamen Stoffen oder Stoffgemischen
beladen. Beispielsweise können
die Stentoberflächen
für die
lokale Unterdrückung
von Zelladhäsion,
Thrombozytenaggregation, Komplementaktivierung bzw. inflammatorische
Gewebereaktionen oder Zellproliferation mit folgenden Wirkstoffen
ausgerüstet
werden:
Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux),
Hirudin, Antithrombin III, Drotrecogin alpha, Fibrinolytica (Alteplase,
Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase, Anistreplase, Streptokinase),
Thrombozytenaggregations-hemmer (Acetylsalicylsäure, Ticlopidine, Clopidogrel,
abciximab, Dextrane), Corticosteroide (Alclometasone, Amcinonide,
Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide,
Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone,
Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone,
Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone,
Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone), sogenannte
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (Diclofenac, Diflunisal, Etodolac,
Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac,
Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam, Nabumetone, Naproxen,
Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac, Tolmetin, Celecoxib,
Rofecoxib), Zytostatika (Alkaloide und Podophyllumtoxine wie Vinblastin,
Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga;
zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere
Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite
wie Folsäure-, Purin-
oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus; Platinverbindungen
wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin; Amsacrin, Irinotecan,
Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a, Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid,
Miltefosin, Pentostatin, Porfimer, Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin;
Antiandrogene, Antiöstrogene).
Für systemische,
kardiologische Wirkungen können
die Stents erfindungsgemäß beladen
werden mit:
Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse
I (Antiarrhythmika vom Chinidintyp: Chinidin, Dysopyramid, Ajmalin,
Prajmaliumbitartrat, Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika vom Lidocaintyp:
Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika der Klasse
I C: Propafenon, Flecainid(acetat)), Antiarrhythmika der Klasse
II (Betarezeptorenblocker) (Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol,
Atenolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron,
Sotalol), Antiarrhythmika der Klasse N (Diltiazem, Verapamil, Gallopamil),
andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid; Stimulation
der Angiogenese im Myokard: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF),
Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), nicht virale DNA, virale
DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antikörper, Monoklonale
Antikörper,
Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC). Weitere
Kardiaka sind: Digitalisglykoside (Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin,
Digoxin), weitere Herzglykoside (Ouabain, Proscillaridin). Ferner Antihypertonika
(zentral wirksame antiadrenerge Substanzen: Methyldopa, Imidazolinrezeptoragonisten;
Kalciumkanalblocker: vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nitrendipin;
ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril, Moexipril, Trandolapril, Spirapril,
Imidapril, Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartancilexetil,
Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil, Eprosartan; peripher
wirksame alpha-Rezeptorenblocker: Prazosin, Urapidil, Doxazosin,
Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren: Dihydralazin,
Diisopropylamindichloracetat, Minoxidil, Nitroprussidnatrium), andere
Antihypertonika wie Indapamid, Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat,
Cicletanin, Bosentan. Weiters Phosphodiesterasehemmer (Milrinon,
Enoximon) und Antihypotonika, hier insbesondere adrenerge und dopaminerge
Substanzen (Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin, Norfenefrin, Norepinephrin,
Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin, Ameziniummetil), partielle
Adrenozeptor-Agonisten (Dihydroergotamin), schließlich andere
Antihypotonika wie Fludrocortison.
Für die Steigerung
der Gewebeadhäsion, insbesondere
bei peripheren Stents können
Komponenten der extrazellulären
Matrix, Fibronectin, Polylysine, Ethylenevinylacetate, inflammatorische
Zytokine wie: TGFβ,
PDGF, VEGF, bFGF, TNFα,
NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen
wie: Cyanoacrylate, Beryllium, oder Silica verwendet werden:
Weitere
hierfür
geeignete Substanzen, systemisch und/oder lokal wirkend, sind Wachstumsfaktoren (Growth
Factor), Erythropoetin.
Auch
Hormone können
in den Stentbeladungen vorgesehen werden, wie beispielsweise Corticotropine,
Gonadotropine, Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin,
Oxytocin, Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Ganirelix,
Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische Peptide wie
Somatostatin, und/oder Octreotid.
Im
Fall von chirurgischen und orthopädischen Implantaten werden
häufig
Implantate mit makroporösen
Oberflächenschichten
verwendet. Deren Porengrößen liegen
im Bereich von 0,1 bis 1000 μm, bevorzugt
bei 1 bis 400 μm,
um eine bessere Integration der Implantate durch Einwachsen ins
umliegende Zell- oder Knochengewebe zu unterstützen. Diese Implantate eignen
sich besonders zur Auftragung und Imprägnierung mit verschiedensten
Wirkstoffen und Wirkstoffvorstufen.
Für orthopädische und
nichtorthopädische Implantate
sowie Herzklappen, Herzschrittmacherelektroden oder Kunstherzteile
können
ferner für
die lokale Unterdrückung
von Zelladhäsion,
Thrombozytenaggregation, Komplementaktivierung bzw. inflammatorische
Gewebereaktion oder Zellproliferation im Wesentlichen die gleichen
Wirkstoffe eingesetzt werden wie in den oben beschriebenen Stentanwendungen.
Ferner
können
zur Stimulation von Gewebewachstum insbesondere bei orthopädischen
Implantaten für
eine bessere Implantatintegration folgende Wirkstoffe verwendet
werden: Bone and Cartilage Stimulating Peptides, bone morphogenetic
proteins (BMPs), insbesondere rekombinante BMP's (z.B. Recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)),
Bisphosphonate (z.B. Risedronate, Pamidronate, Ibandronate, Zoledronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Alendronsäure, Tiludronsäure), Fluoride
(Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid); Calcitonin, Dihydrotachystyrol.
Dann alle Growth Factors und Zytokine (Epidermal Growth Factor (EGF),
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs),
Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a
(TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I),
Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2
(IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis
Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g
(INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs)). Weitere adhäsions- und integrationsfördernde
Substanzen sind neben den bereits genannten inflammatorischen Cytokinen
das Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor
1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen, Endothelin-1, Angiotensin II,
Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid, Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid,
Thioacetamid, Ethanol.
Darüber hinaus
können
die Implantate mit dem erfindungsgemäßen Druckauftragsverfahren auch
mit antibakteriellen-antiinfektiösen
Beschichtungen versehen werden, wobei die folgenden Stoffe oder
Stoffgemische als Beschichtungsmaterial verwendbar sind: Silber(ionen),
Titandioxid, Antibiotika und Antiinfektiva. Insbesondere beta-Laktam-Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika: β-Lactamase-sensitive Penicilline
wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin
V); β-Lactamase-resistente
Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin;
Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline,
Cephalosporine (Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor,
Cefadroxil, Cefalexin, Loracarbef Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten,
Cefpodoximproxetil, Cefpodoximproxetil) oder andere wie Aztreonam,
Ertapenem, Meropenem. Weitere Antibiotika sind β-Lactamase-Inhibitoren (Sulbactam,
Sultamicillintosilat), Tetracycline (Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin,
Chlortetracyclin, Oxytetracyclin), Aminoglykoside (Gentamicin, Neomycin,
Streptomycin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin),
Makrolidantibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin,
Roxithromycin, Spiramycin, Josamycin), Lincosamide (Clindamycin,
Lincomycin), Gyrasehemmer (Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin,
Moxifloxacin, Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin;
andere Chinolone wie Pipemidsäure),
Sulfonamide und Trimethoprim (Sulfadiazin, Sulfalen, Trimethoprim), Glykopeptidantibiotika
(Vancomycin, Teicoplanin), Polypeptidantibiotika ( Polymyxine wie
Colistin, Polymyxin-B), Nitroimidazol-Derivate Metronidazol, Tinidazol),
Aminochinolone (Chloroquin, Mefloquin, Hydroxychloroquin), Biguanide
(Proguanil), Chininalkaloide und Diaminopyrimidine (Pyrimethamin),
Amphenicole (Chloramphenicol) und andere Antibiotika (Rifabutin,
Dapson, Fusidinsäure, Fosfomycin,
Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat,
Rifampicin, Taurolidin, Atovaquon, Linezolid). Unter den Virustatika
sind zu nennen Aciclovir, Ganciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat),
Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin. Dazu zählen auch
Antiretrovirale Wirkstoffe (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
und -Derivate: Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir,
Stavudin, Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Amprenavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir)
und andere Virustatika wie Amantadin, Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir,
Lamivudin.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
die Implantate mittels weiterer Agenzien in ihren chemischen oder
physikalischen Eigenschaften geeignet modifiziert werden, beispielsweise
um die Hydrophilie, Hydrophobie, elektrische Leitfähigkeit,
Haftung oder sonstige Oberflächeneigenschaften
zu modifizieren. Hierfür
als Beschichtungsmaterial einsetzbare Stoffe sind biodegradierbare
oder nicht-degradierbare Polymere, wie beispielsweise bei den biodegradierbaren: Kollagene,
Albumin, Gelatin, Hyaluronsäure,
Stärke, Cellulose
(Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose-Phtalat; weiterhin Kasein, Dextrane, Polysaccharide,
Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Poly(Glycolide),
Poly(Hydroxybutylate), Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester), Polyester,
Poly(Hydroxyvaleric Acid), Polydioxanone, Poly(Ethylen-Terephtalate),
Poly(malatsäure),
Poly(Tartronsäure),
Polyanhydride, Polyphosphohazene, Poly(Aminosäuren), und alle ihre Co-Polymere.
Zu
den nicht-biodegradierbaren zählen:
Poly(Ethylen-Vinylacetate), Silicone, Acrylpolymere wie Polyacrylsäure, Polymethylacrylsäure, Polyacrylcynoacrylat;
Polyethylene, Polypropylene, Polyamide, Polyurethane, Poly(Ester-Urethane),
Poly(Ether-Urethane), Poly(Ester-Harnstoffe), Polyether wie Polyethylenoxid,
Polypropylenoxid, Pluronics, PolyTetramethylenglycol; Vinylpolymere
wie Polyvinylpyrrolidone, Poly(Vinyl-alkohole), Poly(vinyl-acetat-phatalat.
Generell
gilt, dass Polymere mit anionischen (z.B. Alginat, Carrageenan,
carboxymethylcellulose) oder kationischen (z.B. Chitosan, Poly-L-Lysine
etc.) oder beiden Eigenschaften (Phoshporylcholin) vorteilhaft verwendet
werden können.
Zur
Modifizierung der Freisetzungseigenschaften wirkstoffhaltiger erfindungsgemäß beschichteter
Implantate können
durch Auftragen beispielsweise von weiteren Polymeren spezifische
pH- oder temperaturabhängige
Freisetzungseigenschaften erzeugt werden. PH-sensitive Polymere sind beispielsweise
Poly(Acrylsäure)
und Derivate, zum Beispiel: Homopolymere wie Poly(Aminocarboxylsäure), Poly(Acrylsäure), Poly(Methyl-Acrylsäure) und
deren Co-Polymere. Ebenso gilt dies für Polysaccharide wie Celluloseacetat-Phtalat,
Hydroxypropylmethylcellulose-Phtalat, Hydroxypropylmethylcellulose-Succinat,
Celluloseacetat-Trimellitat und Chitosan. Thermosensitive Polymere
sind beispielsweise Poly(N-Isopropylacrylamid-Co-Natrium-Acrylat-Co-n-N-Alkylacrylamid),
Poly(N-Methyl-N-n-propylacrylamid),
Poly(N-Methyl-N-Isopropylacrylamid), Poly(N-n-Propylmethacrylamid), Poly(N-Isopropylacrylamid),
Poly(N,n-Diethylacrylamid), Poly(N-Isopropylmethacrylamid), Poly(N-Cyclopropylacrylamid),
Poly(N-Ethylacrylamid), Poly(N-Ethylmethyacrylamid),
Poly(N-Methyl-N-Ethylacrylamid), Poly(N-Cyclopropylacrylamid). Weitere Polymere
mit Thermogel-Charakteristik sind Hydroxypropyl-Cellulose, Methyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose,
Ethylhydroxyethyl-Cellulose und Pluronics wie F-127, L-122, L-92,
L-81, L-61.
Bei
der zusätzlichen
Beschichtung der erfindungsgemäß beladenenImplantate
kann daher zwischen physischen Barrieren wie inerten biodegradierbaren
Substanzen (Poly-1-Lysin, Fibronectin, Chitosan, Heparin etc.) und
biologisch aktiven Barrieren unterschieden werden. Letztere können sterisch behindernde
Moleküle
sein, die physiologisch bioaktiviert werden und die Freisetzung
von Wirkstoffen bzw. deren Trägern
gestatten. Beispielsweise Enzyme, welche die Freisetzung vermitteln,
biologisch aktive Stoffe aktivieren oder nicht-aktive Beschichtungen
binden und zur Exposition von Wirkstoffen führen.
Die
erfindungsgemäß beschichteten
Implantate können
in besonderen Anwendungen auch mit lebenden Zellen oder Mikroorganismen
beladen werden. Diese können
sich in geeignet porösen
Oberflächen
der Implantate ansiedeln, wobei das so besiedelte Implantat dann
mit einem geeigneten Membran bzw. membranartigen Überzug versehen
werden kann, der für
Nährstoffe
und von den Zellen oder Mikroorganismen erzeugte Wirkstoffe durchlässig ist, nicht
jedoch für
die Zellen selbst.
Auf
diese Weise lassen sich unter Anwendung der erfindungsgemäßen Technologie
durch bedrucken mit Suspensionen von insulinproduzierenden Zellen
beispielsweise Implantate herstellen, die insulinproduzierende Zellen
enthalten, welche nach Implantierung im Körper in Abhängigkeit vom Glukosespiegel
der Umgebung Insulin produzieren und freisetzen.