Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur
Herstellung biokompatibler Beschichtungen auf implantierbaren medizinischen
Vorrichtungen zur Verfügung
zu stellen, das mit kostengünstigen
und in ihren Eigenschaften vielfältig
variierbaren Ausgangsmaterialien auskommt und einfach steuerbare
Verarbeitungsbedingungen anwendet.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, mit kohlenstoffhaltigen
Beschichtungen versehene implantierbare medizinische Vorrichtungen
zur Verfügung
zu stellen, die eine erhöhte
Bioverträglichkeit
bzw. Biokompatibilität
aufweisen.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, biokompatibel
beschichtete medizinische Implantate bereit zu stellen, deren Beschichtung
die Aufbringung von medizinischen Wirkstoffen auf oder in die Implantatoberfläche ermöglicht.
Eine
wiederum weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, beschichtete
medizinische Implantate zur Verfügung
zu stellen, welche aufgebrachte pharmakologisch wirksame Stoffe
nach dem Einsetzen des Implantats in den menschlichen Körper gezielt
und gegebenenfalls kontrolliert freisetzen können.
Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es, implantierbare Wirkstoffdepots
mit einer Beschichtung bereitzustellen, welche die Freisetzung von
Wirkstoffen aus dem Depot steuern kann.
Die
erfindungsgemäße Lösung der
oben genannten Aufgaben besteht in einem Verfahren sowie damit erhältlichen
beschichteten medizinischen Implantaten, wie in den unabhängigen Ansprüchen definiert.
Bevorzugte Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
bzw. der erfindungsgemäßen Erzeugnisse
ergeben sich aus den abhängigen
Unteransprüchen.
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass sich kohlenstoffhaltige
Schichten auf implantierbaren medizinischen Vorrichtungen unterschiedlichster
Art auf einfache und reproduzierbare Weise dadurch herstellen lassen,
dass die Vorrichtung zunächst
mindestens teilweise mit einem Polymerfilm beschichtet wird, der
anschließend
in einer im Wesentlichen sauerstofffreien Atmosphäre bei hohen
Temperaturen karbonisiert bzw. pyrolysiert wird.
Entsprechend
umfasst das erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung biokompatibler Beschichtungen auf implantierbaren,
medizinischen Vorrichtungen die folgenden Schritte:
- a) mindestens partielles Beschichten der medizinischen Vorrichtung
mit einem Polymerfilm mittels eines geeigneten Beschichtungs- bzw.
Auftragungsverfahrens;
- b) Erhitzen des Polymerfilms in einer Atmosphäre, die
im Wesentlichen frei von Sauerstoff ist, bei Temperaturen im Bereich
von 200°C
bis 2500°C,
zur
Erzeugung einer kohlenstoffhaltigen Schicht auf der medizinischen
Vorrichtung.
Unter
Karbonisierung oder auch Pyrolyse wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung die partielle thermische Zersetzung oder Verkokung kohlenstoffhaltiger
Ausgangsverbindungen verstanden, die in der Regel Oligo- oder Polymermaterialien
auf Kohlenwasserstoffbasis sind, welche nach der Karbonisierung
in Abhängigkeit
von den gewählten
Temperatur- und Druckbedingungen und der Art des verwendeten Polymermaterials
kohlenstoffhaltige Schichten zurücklassen,
die in ihrer Struktur von amorph bis zu hochgeordnet kristallinen
graphitartigen Strukturen, sowie in ihrer Porosität und Oberflächeneigenschaften
exakt eingestellt werden können.
IMPLANTATE
Mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren
können
biokompatible kohlenstoffhaltige Beschichtungen auf implantierbaren
medizinischen Vorrichtungen aufgebracht werden.
Die
Begriffe „implantierbare,
medizinische Vorrichtung" und „Implantat" werden im weiteren
synonym verwendet und umfassen medizinische oder therapeutische
Implantate wie beispielsweise Gefäßendoprothesen, intraluminale
Endoprothesen, Stents, Koronarstents, periphere Stents, chirurgische
bzw. orthopädische Implantate
für temporäre Zwecke
wie chirurgische Schrauben, Platten, Nägel und sonstige Befestigungsmittel, permanente
chirurgische oder orthopädische
Implantate wie Knochen- oder Gelenkprothesen, beispielsweise künstliche
Hüft- oder
Kniegelenke, Gelenkpfanneneinsätze,
Schrauben, Platten, Nägel,
implantierbare orthopädische
Fixierungshilfsmittel, Wirbelkörperersatzmittel,
sowie Kunstherzen und Teile davon, künstliche Herzklappen, Herzschrittmachergehäuse, Elektroden,
subkutane und/oder intramuskulär
einsetzbare Implantate, Wirkstoffdepots und Mikrochips, und dergleichen.
Die
mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung biokompatibel beschichtbaren
Implantate können aus
nahezu beliebigen, vorzugsweise im wesentlichen temperaturstabilen
Materialien bestehen, insbesondere aus allen Materialien, aus denen
Implantate hergestellt werden.
Beispiele
hierfür
sind amorpher und/oder (teil-)kristalliner Kohlenstoff, Vollkarbonmaterial,
poröser Kohlenstoff,
Graphit, Kohlenstoffverbundmaterialien, Kohlefasern, Keramiken wie
z. B. Zeolithe, Silikate, Aluminiumoxide, Aluminosilikate, Siliziumkarbid,
Siliziumnitrid; Metallkarbide, Metalloxide, Metallnitride, Metallcarbonitride,
Metalloxycarbide, Metalloxynitride und Metalloxycarbonitride der Übergangsmetalle
wie Titan, Zirkonium, Hafnium, Vanadium, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram,
Mangan, Rhenium, Eisen, Kobalt, Nickel; Metalle und Metalllegierungen,
insbesondere der Edelmetalle Gold, Silber, Ruthenium, Rhodium, Palladium,
Osmium, Iridium, Platin; Metalle und Metalllegierungen von Titan,
Zirkon, Hafnium, Vanadin, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram,
Mangan, Rhenium, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer; Stahl, insbesondere
rostfreier Stahl, Formgedächtnislegierungen
wie Nitinol, Nickel-Titanlegierung, Glas, Stein, Glasfasern, Mineralien, natürliche oder
synthetische Knochensubstanz, Knochenimitate auf Basis von Erdalkalimetallkarbonaten
wie Kalziumkarbonat, Magnesiumkarbonat, Strontiumkarbonat, sowie
beliebige Kombinationen der genannten Materialien.
Daneben
können
auch Materialien beschichtet werden, die erst unter den Karbonisierungsbedingungen
in ihre Endform umgewandelt werden. Beispiele hierfür sind Formkörper aus
Papier, Fasermaterialien und polymeren Materialen, die nach Beschichtung
mit dem Polymerfilm zusammen mit diesem zu beschichteten Kohlenstoffimplantaten
umgewandelt werden.
Im
erfindungsgemäßen Verfahren
ist ferner die Herstellung beschichteter Implantate grundsätzlich auch
ausgehend von keramischen Vorstufen des Implantats wie beispielsweise
Keramikgrünkörpern möglich, die
nach Beschichtung mit dem Polymerfilm zusammen mit der Karbonisierung
des Polymerfilms zu ihrer endgültigen
Anwendungsform ausgehärtet
oder gesintert werden können.
Die
erfindungsgemäß beschichtbaren
implantierbaren medizinischen Vorrichtungen können nahezu beliebige äußere Formen
aufweisen; das erfindungsgemäße Verfahren
ist nicht auf bestimmte Strukturen beschränkt. Die Implantate können nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
ganz oder teilweise mit einem Polymerfilm beschichtet werden, der
anschließend
zu einer kohlenstoffhaltigen Schicht karbonisiert wird.
POLYMERFILM
Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
werden die Implantate mindestens teilweise an einer ihrer äußeren Oberflächen, in
bevorzugten Anwendungen an ihrer gesamten äußeren Oberfläche mit
einer oder mehreren Polymerfilmlagen beschichtet.
Der
Polymerfilm kann in einer Ausführungsform
der Erfindung in Form einer Polymerfolie vorliegen, die mittels
geeigneter Verfahren, beispielsweise durch Folienschrumpfverfahren,
auf das Implantat aufgebracht wird oder auch aufgeklebt werden kann.
Thermoplastische Polymerfolien lassen sich auf die meisten Substrate
insbesondere auch in erwärmtem
Zustand im Wesentlichen festhaftend aufbringen.
Ferner
kann der Polymerfilm auch eine Beschichtung des Implantats mit Lacken,
polymeren oder teilpolymeren Anstrichen, Tauchbeschichtungen, Sprühbeschichtungen
oder Überzügen aus
Polymerlösungen oder
-suspensionen, sowie auflaminierte Polymerschichten umfassen.
Für die Polymerfilme
in Form von Folien, Lacken, polymeren Anstrichen, Tauchbeschichtungen, Sprühbeschichtungen
oder Überzügen sowie
auflaminierte Polymerschichten können
beispielsweise Homo- oder Copolymere von aliphatischen oder aromatischen
Polyolefinen wie Polyethylen, Polypropylen, Polybuten, Polyisobuten,
Polypenten; Polybutadien; Polyvinyle wie Polyvinylchorid oder Polyvinylalkohol,
Poly(meth)acrylsäure,
Polyacrylcyanoacrylat; Polyacrylnitril, Polyamid, Polyester, Polyurethan,
Polystyrol, Polytetrafluorethylen; Polymeren wie Kollagen, Albumin,
Gelatine, Hyaluronsäure,
Stärke,
Cellulosen wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose-Phtalat; Kasein, Dextrane, Polysaccharide,
Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Polyglycolide,
Polyhydroxybutylate, Polyalkylcarbonate, Polyorthoester, Polyester,
Polyhydroxyvalerinsäure,
Polydioxanone, Polyethylenterephtalat, Polymalatsäure, Polytartronsäure, Polyanhydride,
Polyphosphazene, Polyaminosäuren; Polyethylenvinylacetat,
Silikone; Poly(Ester-Urethane), Poly(Ether-Urethane), Poly(Ester-Harnstoffe), Polyether
wie Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Pluronics, Polytetramethylenglycol;
Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinyl-acetat-phatalat), sowie deren Copolymere,
Mischungen und Kombinationen dieser Homo- oder Copolymere, verwendet
werden.
Besonders
bevorzugt werden geeignete lackbasierte Polymerfilme, beispielsweise
aus einem ein- oder zwei-Komponenten-Lack hergestellte Filme bzw. Überzüge, die
eine Bindemittelbasis aus Alkydharz, Chlorkautschuk, Epoxidharz,
Formaldehydharz, (Meth)Acrylatharz, Phenolharz, Alkylphenolharz,
Aminharz, Melaninharz, Ölbasis,
Nitrobasis, Vinylesterharz, Novolac®, Polyester,
Polyurethan, Teer, teerartige Materialien, Teerpech, Bitumen, Stärke, Zellulose,
Schellack, organische Materialien aus nachwachsenden Rohstoffen
oder Kombinationen davon aufweisen.
Besonders
bevorzugt sind Lacke auf Basis von Phenol- und/oder Melaninharzen,
die gegebenenfalls ganz oder teilweise epoxidiert sein können, z.
B. handelsübliche
Emballagelacke, sowie Ein- oder Zwei-Komponentenlacke auf Basis
gegebenenfalls epoxidierter aromatischer Kohlenwasserstoffharze.
In
bestimmten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann der Polymerfilm mit Zusatzstoffen ausgerüstet sein,
welche das Karbonisierungsverhalten des Films und/oder die makroskopischen
Eigenschaften der aus dem Verfahren resultierenden kohlenstoffbasierten
Substratbeschichtung beeinflussen. Beispiele geeigneter Zusatzstoffe
sind Füllstoffe,
Porenbildner, Metalle und Metallpulver, etc. Beispiele für anorganische Zusatz-
oder Füllstoffe
sind Siliziumoxide oder Aluminiumoxide, Aluminosilikate, Zeolithe,
Zirkonoxide, Titanoxide, Talkum, Graphit, Ruß, Tonmaterialien, Phyllosilikate,
Silicide, Nitride, Metallpulver, insbesondere von katalytisch aktiven Übergangsmetallen
wie Kupfer, Gold und Silber, Titan, Zirkon, Hafnium, Vanadium, Niob,
Tantal, Chrom, Molybdän,
Wolfram, Mangan, Rhenium, Eisen, Kobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium,
Palladium, Osmium, Iridium oder Platin.
Mittels
derartiger Zusatzstoffe im Polymerfilm lassen sich beispielsweise
biologische, mechanische und thermische Eigenschaften der Filme
wie auch der resultierenden Kohlenstoffbeschichtungen modifizieren und
einstellen. So kann z.B. durch den Einbau von Schichtsilikaten,
Nanopartikeln, anorganischen Nanokompositen Metallen, Metalloxiden
der thermische Ausdehnungskoeffizient der Kohlenstoffschicht dem
eines Substrat aus Keramik angeglichen werden, so dass die aufgebrachte
kohlenstoffbasierte Beschichtung auch bei starken Temperaturdifferenzen
fest haftet. Der Fachmann wird aufgrund einfacher Routineexperimente
eine geeignete Kombination aus Polymerfilm und Zusatzstoff auswählen, um
für jedes
Implantatmaterial die gewünschten
Haftungs- und Ausdehnungseigenschaften der kohlenstoffhaltigen Schicht
zu erhalten. Auch kann die Biokompatibilität der erhaltenen Schichten
durch geeignete Wahl von Zusatzstoffen im Polymerfilm verändert und
zusätzlich
erhöht
werden.
In
bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung lassen sich durch weitere Beschichtung des Polymerfilms
mit Epoxydharzen, Phenolharz, Teer, Teerpech, Bitumen, Kautschuk,
Polychloropren oder Poly(styrol-co-butadien)-Latexmaterialien, Siloxane,
Silikate, Metallsalze bzw. Metallsalzlösungen, beispielsweise Übergangsmetallsalze,
Russ, Fullerene, Aktivkohlepulver, Kohlenstoffmolekularsieb, Perowskit,
Aluminiumoxide, Siliziumoxide, Siliziumcarbid, Bornitrid, Siliziumnitrid,
Edelmetallpulver wie beispielsweise Pt, Pd, Au oder Ag; sowie Kombinationen
davon, oder auch durch gezielten Einbau derartiger Materialien in
die Polymerfilmstruktur die Eigenschaften des nach der Pyrolyse
und/oder Karbonisierung resultierenden porösen kohlenstoffbasierten Beschichtungen
gezielt beeinflussen und veredeln, oder auch Multilayer-Beschichtungen
herstellen, insbesondere auch Mehrfachbeschichtungen mit Schichten
unterschiedlicher Porosität.
Bei
der erfindungsgemäßen Herstellung
von beschichteten Substraten, besteht durch den Einbau oben genannter
Zusatzstoffe in den Polymerfilm die Möglichkeit, die Haftung der
aufgebrachten Schicht auf dem Substrat zu verbessern und beispielsweise
den thermischen Ausdehnungskoeffizienten der äußeren Schicht demjenigen des
Substrats anzupassen, so dass diese beschichteten Substrate beständiger gegenüber Brüchen in
und Abplatzen der Beschichtung werden. Diese Beschichtungen sind
somit haltbarer und langzeitstabiler im konkreten Einsatz als herkömmliche
Produkte dieser Art.
Die
Aufbringung oder der Einbau von Metallen und Metallsalzen, insbesondere
auch von Edelmetallen und Übergangsmetallen
ermöglicht
es, die chemischen, biologischen und adsorptiven Eigenschaften der
resultierenden kohlenstoffbasierten Beschichtungen jeweils erwünschten
Erfordernissen anzupassen, so dass die resultierende Beschichtung
für besondere
Anwendungen beispielsweise auch mit heterogenkatalytischen Eigenschaften
ausgerüstet
werden kann. So können
durch Einbau von Silizium-, Titan-, Zirkonium- oder Tantalsalzen
während
der Karbonisierung die entsprechenden Metallcarbidphasen gebildet
werden, die u. A. die Oxidationsbeständigkeit der Schicht erhöhen.
Die
im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Polymerfilme haben den Vorteil, dass sie sich einfach
in nahezu beliebigen Dimensionen herstellen lassen oder kommerziell
erhältlich
sind. Polymerfolien und Lacke sind leicht verfügbar, kostengünstig und
auf Implantate verschiedenster Art und Form einfach aufzubringen.
Die erfindungsgemäß verwendeten
Polymerfilme können
vor der Pyrolyse bzw. Karbonisierung durch Falten, Prägen, Stanzen,
Drucken, Extrudieren, Raffen, Spritzguss und dergleichen in geeigneter
Weise strukturiert werden, bevor oder nachdem sie auf das Implantat
aufgebracht werden. Auf diese Weise lassen sich in die nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellte Kohlenstoffbeschichtung bestimmte Strukturen regelmäßiger oder
unregelmäßiger Art
einbauen.
AUFTRAGUNG
DES POLYMERFILMS
Die
erfindungsgemäß verwendbaren
Polymerfilme aus Beschichtungen in Form von Lacken oder Überzügen können aus
dem flüssigen,
breiigen oder pastenförmigen
Zustand, zum Beispiel durch Anstreichen, Streichen, Lackieren, Rakeln,
Spincoating, Dispersions- oder Schmelzbeschichten, Extrudieren,
Gießen,
Tauchen, Sprühen,
Drucken oder auch als Hotmelts, aus dem festen Zustand mittels Pulverbeschichtung, Aufsprühen versprühbarer Partikel,
Flammspritzverfahren, Sintern oder dergleichen nach an sich bekannten Verfahren
auf das Implantat aufbringen. Gegebenenfalls kann das polymere Material
hierzu in geeigneten Lösemitteln
gelöst
oder suspendiert werden. Auch das Kaschieren von geeignet geformten
Substraten mit hierfür geeigneten
Polymermaterialien oder Folien ist ein erfindungsgemäß verwendbares
Verfahren zur Beschichtung des Implantats mit einem Polymerfilm.
In
bevorzugten Ausführungsformen
wird der Polymerfilm als flüssiges
Polymer oder Polymerlösung
in einem geeigneten Lösemittel
oder Lösemittelgemisch,
ggf. mit anschließender
Trocknung, aufgetragen. Geeignete Lösemittel umfassen beispielsweise
Methanol, Ethanol, N-Propanol, Isopropanol, Butoxydiglycol, Butoxyethanol,
Butoxyisopropanol, Butoxypropanol, n-Butyl-Alkohol, t-Butyl-Alkohol,
Butyleneglycol, Butyloctanol, Diethylenglycol, Dimethoxydiglycol,
Dimethylether, Dipropylenglycol, Ethoxydiglycol, Ethoxyethanol, Ethylhexandiol,
Glycol, Hexanediol, 1,2,6-Hexanetriol, Hexylalkohol, Hexylenglycol,
Isobutoxypropanol, Isopentyldiol, 3-Methoxybutanol, Methoxydiglycol,
Methoxyethanol, Methoxyisopropanol, Methoxymethylbutanol, Methoxy
PEG-10, Methylal, Methyl-Hexylether, Methylpropanediol, Neopentylglycol,
PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-6-Methylether, Pentylenglycol,
PPG-7, PPG-2-Buteth-3, PPG-2 Butylether, PPG-3 Butylether, PPG-2
Methylether, PPG-3 Methylether, PPG-2 Propylether, Propanediol,
Propylenglycol, Propylenglycol-Butylether, Propylenglycol-Propylether,
Tetrahydrofuran, Trimethylhexanol, Phenol, Benzol, Toluol, Xylol; als
auch Wasser, ggf. im Gemisch mit Dispersionshilfsmitteln, sowie
Mischungen der obengenannten davon.
Bevorzugte
Lösungsmittel
umfassen ein oder mehrere organische Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol,
Isopropanol, n-Propanol, Dipropylenglykolmethylether und Butoxyisopropanol
(1,2-Propylenglykol-n-butylether), Tetrahydrofuran, Phenol, Benzol,
Toluol, Xylol, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, n-Propanol und/oder
Dipropylenglykolmethylether, insbesondere Isopropanol und/oder n-Propanol.
In
bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
die implantierbaren medizinischen Vorrichtungen auch mit mehreren
Polymerfilmen aus gleichen Polymeren gleicher oder unterschiedlicher
Filmdicke oder verschiedenen Polymeren gleicher oder unterschiedlicher
Filmdicke mehrfach beschichtet werden. Auf diese Weise lassen sich
beispielsweise tieferliegende porösere Schichten mit darüber liegenden engporigen
Schichten kombinieren, welche die Abgabe von in der stärker porösen Schicht
deponierten Wirkstoffen geeignet verzögern können.
Alternativ
zum Beschichten des Implantats mit einem Polymerfilm und einem nachfolgenden
Karbonisierungsschritt ist es erfindungsgemäß auch möglich, auf ein vorerhitztes
Implantat ein Polymerfilm-erzeugendes Beschichtungssystem, beispielsweise
einen Lack auf Basis von aromatischern Harzen, direkt aufzusprühen, ggf.
mit Hilfe von Überdruck,
um die aufgesprühte
Filmschicht direkt auf der heißen
Implantatoberfläche zu
karbonisieren.
KARBONISIERUNG
Der
auf das Implantat aufgebrachte Polymerfilm wird gegebenenfalls getrocknet
und anschließend
einer pyrolytischen Zersetzung unter Karbonisierungsbedingungen
unterzogen. Hierbei wird der oder die auf dem Implantat aufbeschichtete(n)
Polymerfilm(e) erhitzt, d.h. in einer im Wesentlichen sauerstofffreien
Atmosphäre
bei erhöhter
Temperatur karbonisiert. Die Temperatur des Karbonisierungsschritts
liegt vorzugsweise im Bereich von 200°C bis 2500°C und wird vom Fachmann in Abhängigkeit
von den spezifischen temperaturabhängigen Eigenschaften der verwendeten
Polymerfilme und Implantate gewählt.
Bevorzugte
allgemein verwendbare Temperaturen für den Karbonisierungsschritt
des erfindungsgemäßen Verfahrens
liegen bei 200°C
bis etwa 1200°C.
Bei einigen Ausführungsformen
sind Temperaturen im Bereich von 250°C bis 700°C bevorzugt. Generell wird die
Temperatur je nach den Eigenschaften der verwendeten Materialien
so gewählt,
dass der Polymerfilm mit möglichst
geringem Temperaturaufwand im wesentlichen vollständig zu
kohlenstoffhaltigem Feststoff überführt wird.
Durch die geeignete Wahl bzw. Steuerung der Pyrolysetemperatur kann
die Porosität,
die Festigkeit und die Steife des Materials sowie weitere Eigenschaften gezielt
eingestellt werden.
Abhängig von
der Art des verwendeten Polymerfilms und der gewählten Karbonisierungsbedingungen,
insbesondere der Atmosphärenzusammensetzung,
der gewählten
Temperaturen oder Temperaturprogramme und Druckbedingungen kann
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
die Art und Struktur der abgeschiedenen kohlenstoffhaltigen Schicht
gezielt eingestellt bzw. variiert werden. So kommt es beispielsweise bei
Verwendung von reinen kohlenwasserstoffbasierten Polymerfilmen in
sauerstofffreier Atmosphäre
bei Temperaturen bis zu ca. 1000°C
zur Abscheidung von im wesentlichen amorphem Kohlenstoff, wohingegen
bei Temperaturen oberhalb von 2000°C hochgeordnete kristalline
Graphitstrukturen erhalten werden. Im Bereich zwischen diesen beiden
Temperaturen lassen sich teilkristalline kohlenstoffhaltige Schichten
verschiedener Dichten und Porositäten erhalten.
Ein
weiteres Beispiel ist die Verwendung von geschäumten Polymerfilmen, beispielsweise
geschäumten
Polyurethanen, welche bei Karbonisierung relativ poröse Kohlenstoffschichten
mit Porengrößen im unteren Millimeterbereich
erhalten lassen. Auch kann durch die Dicke des aufgebrachten Polymerfilms
und die gewählten
Temperatur- und Druckbedingungen bei der Pyrolyse die Schichtdicke
der abgeschiedenen kohlenstoffhaltigen Schicht in weiten Grenzen
variiert werden, von Kohlenstoffmonoschichten über nahezu unsichtbare Schichten
im Nanometerbereich bis zu Lackschichtstärken von 10 bis 40 Mikrometer
Trockenschicht, bis hin zu dickeren Depotschichtstärken im
Millimeterbereich bis Zentimeterbereich.
Letzteres
ist insbesondere bei Implantaten aus Vollkarbonwerkstoffen bevorzugt,
insbesondere bei Knochenimplantaten.
Durch
geeignete Wahl des Polymerfilm-Materials und der Karbonisierungsbedingungen
können
so molekularsiebähnliche
Depotschichten mit gezielt steuerbaren Porengrößen und Siebeigenschaften erhalten werden,
welche die kovalente, adsorbtive oder absorbtive oder auch elektrostatische
Anbindung von Wirkstoffen oder Oberflächenmodifikationen ermöglichen.
Die
Atmosphäre
beim Karbonisierungsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im Wesentlichen frei
von Sauerstoff, vorzugsweise mit O2-Gehalten
unter 10 ppm, besonders bevorzugt unter 1 ppm. Bevorzugt ist die
Verwendung Inertgasatmosphären,
beispielsweise aus Stickstoff, Edelgasen wie Argon, Neon sowie beliebige
andere inerte, nicht mit Kohlenstoff reagierende Gase oder Gasverbindungen
sowie auch Mischungen von inerten Gasen. Bevorzugt sind Stickstoff
und/oder Argon.
Die
Karbonisierung wird üblicherweise
bei Normaldruck in Gegenwart von inerten Gasen wie den oben genannten
durchgeführt.
Gegebenenfalls sind jedoch auch höhere Inertgasdrücke vorteilhaft
verwendbar. In bestimmten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann die Karbonisierung auch bei Unterdruck bzw. im Vakuum erfolgen.
Der
Karbonisierungsschritt wird vorzugsweise in einem diskontinuierlichen
Verfahren in geeigneten Öfen
stattfinden, kann aber auch in kontinuierlichen Ofenprozessen durchgeführt werden,
was gegebenenfalls auch bevorzugt sein kann. Die ggf. strukturierten,
vorbehandelten Polymerfilmbeschichteten Implantate werden dabei
auf einer Seite dem Ofen zugeführt
und am anderen Ende des Ofens wieder austreten. In bevorzugten Ausführungsformen
kann das Polymerfilm-beschichtete Implantat im Ofen auf einer Lochplatte,
einem Sieb oder dergleichen aufliegen, so dass durch den Polymerfilm
während
der Pyrolyse bzw.
Karbonisierung
Unterdruck angelegt werden kann. Dies ermöglicht nicht nur eine einfache
Fixierung der Implantate im Ofen, sondern auch eine Absaugung und
optimale Durchströmung
der Filme bzw. Baugruppen mit Inertgas während der Pyrolyse und/oder
Karbonisierung.
Der
Ofen kann durch entsprechende Inertgasschleusen in einzelne Segmente
unterteilt werden, in welchen nacheinander ein oder mehrere Pyrolyse-
bzw. Karbonisierungsschritte, ggf. bei unterschiedlichen Pyrolyse-
bzw. Karbonisierungsbedingungen wie zum Beispiel unterschiedlichen
Temperaturstufen, unterschiedlichen Inertgasen bzw. Vakuum durchgeführt werden
können.
Ferner
können
in entsprechenden Segmenten des Ofens ggf. auch Nachbehandlungsschritte
wie Nachaktivieren durch Reduktion oder Oxidation oder Imprägnierung
mit Metallsalzlösungen
etc. durchgeführt werden.
Alternativ
hierzu kann die Karbonisierung auch in einem geschlossenen Ofen
durchgeführt
werden, was insbesondere dann bevorzugt ist, wenn die Pyrolyse und/oder
Karbonisierung im Vakuum durchgeführt werden soll.
Während der
Pyrolyse und/oder Karbonisierung im erfindungsgemäßen Verfahren
tritt üblicherweise eine
Gewichtsabnahme des Polymerfilms von ca. 5% bis 95%, vorzugsweise
ca. 40% bis 90%, insbesondere 50% bis 70%, je nach verwendetem Ausgangsmaterial
und Vorbehandlung auf.
Die
erfindungsgemäß hergestellte
kohlenstoffbasierte Beschichtung weist, je nach Ausgangsmaterial, Menge
und Art der Füllmaterialien,
einen Kohlenstoffgehalt von mindestens 1 Gew.-% auf, vorzugsweise
mindestens 25%, gegebenenfalls auch mindestens 60% und insbesondere
bevorzugt mindestens 75%. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Beschichtungen
weisen einen Kohlenstoffgehalt von mindestens 50 Gew.-% auf.
NACHBEHANDLUNG
In
bevorzugten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die physikalischen und chemischen Eigenschaften der kohlenstoffbasierten
Beschichtung nach der Pyrolyse bzw. Karbonisierung durch geeignete
Nachbehandlungsschritte weiter modifiziert und dem jeweils gewünschten
Verwendungszweck angepasst.
Geeignete
Nachbehandlungen sind beispielsweise reduzierende oder oxidative
Nachbehandlungsschritte, bei welchem die Beschichtung mit geeigneten
Reduktionsmitteln und/oder Oxidationsmitteln wie Wasserstoff, Kohlendioxid,
Stickstoffoxide wie N2O, Wasserdampf, Sauerstoff,
Luft, Salpetersäure
und dergleichen sowie ggf. Mischungen dieser behandelt wird.
Die
Nachbehandlungsschritte können
ggf. bei erhöhter
Temperatur, jedoch unterhalb der Pyrolysetemperatur, beispielsweise
von 40°C
bis 1000°C,
vorzugsweise 70°C
bis 900°C,
besonders bevorzugt 100°C
bis 850°C,
insbesondere bevorzugt 200°C
bis 800°C
und insbesondere bei etwa 700°C
durchgeführt
werden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen wird die erfindungsgemäß hergestellte
Beschichtung reduktiv oder oxidativ, oder mit einer Kombination
dieser Nachbehandlungsschritte bei Raumtemperatur modifiziert.
Durch
oxidative bzw. reduktive Behandlung, oder auch den Einbau von Zusatzstoffen,
Füllstoffen
oder funktionellen Materialien lassen sich die Oberflächeneigenschaften
der erfindungsgemäß hergestellten
Beschichtungen gezielt beeinflussen bzw. verändern. Beispielsweise können durch
Einbau von anorganischen Nanopartikeln oder Nanokompositen wie Schichtsilikaten
die Oberflächeneigenschaften
der Beschichtung hydrophilisiert oder hydrophobisiert werden.
Auch
können
die erfindungsgemäß hergestellten
Beschichtungen nachträglich
durch Einbau geeigneter Zusatzstoffe mit biokompatiblen Oberflächen ausgestattet
und als Arzneistoffträger
oder -Depots eingesetzt werden. Hierzu können z.B. Medikamente oder
Enzyme in das Material eingebracht werden, wobei erstere ggf. durch
geeignete Retardierung und/oder selektive Permeationseigenschaften
der Beschichtungen kontrolliert freigesetzt werden können.
Auch
kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
die Beschichtung auf dem Implantat geeignet modifiziert werden,
z.B. durch Variation der Porengrößen mittels
geeigneter oxidativer oder reduktiver Nachbehandlungsschritte, wie
Oxidation an Luft bei erhöhter
Temperatur, Kochen in oxidierenden Säuren, Laugen, oder Einmischung
flüchtiger
Bestandteile, die während
der Karbonisierung vollständig
abgebaut werden und Poren in der kohlenstoffhaltigen Schicht zurücklassen.
Die
karbonisierte Beschichtung kann gegebenenfalls auch in einem weiteren
optionalen Verfahrensschritt, einem sogenannten CVD-Prozeß (Chemical
Vapour Deposition, chemische Gasphasenabscheidung) oder CVI-Prozeß (Chemical
Vapour Infiltration) unterzogen werden, um die Oberflächen- oder
Porenstruktur und deren Eigenschaften weiter zu modifizieren. Hierzu
wird die karbonisierte Beschichtung mit geeigneten, Kohlenstoffabspaltenden
Precursorgasen bei hohen Temperaturen behandelt. Auch andere Elemente
können damit
abgeschieden werden, beispielsweise Silizium. Derartige Verfahren
sind im Stand der Technik seit langem bekannt.
Als
Kohlenstoff-abspaltende Precursor kommen nahezu alle bekannten gesättigten
und ungesättigten Kohlenwasserstoffe
mit ausreichender Flüchtigkeit
unter CVD-Bedingungen in Frage. Beispiele hierfür sind Methan, Ethan, Ethylen,
Acetylen, lineare und verzweigte Alkane, Alkene und Alkine mit Kohlenstoffzahlen
von C1-C20, aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Naphthalin etc., sowie ein- und mehrfach
alkyl-, alkenyl- und alkinylsubstituierte Aromaten wie beispielsweise
Toluol, Xylol, Cresol, Styrol etc.
Als
Keramik-Precursor können
BCl3, NH3, Silane
wie SiH4, Tetraethoxysilan (TEOS), Dichlorodimethylsilan
(DDS), Methyltrichlorosilan (MTS), Trichlorosilyldichloroboran (TDADB),
Hexadichloromethylsilyloxid (HDMSO), AlCl3,
TiCl3 oder Mischungen davon verwendet werden.
Diese
Precursor werden in CVD-Verfahren zumeist in geringer Konzentration
von etwa 0,5 bis 15 Vol.-% in Mischung mit einem Inertgas, wie beispielsweise
Stickstoff, Argon oder dergleichen angewendet. Auch der Zusatz von
Wasserstoff zu entsprechenden Abscheidegasgemischen ist möglich. Bei
Temperaturen zwischen 500 und 2000°C, vorzugsweise 500 bis 1500°C und besonders
bevorzugt 700 bis 1300°C,
spalten die genannten Verbindungen Kohlenwasserstofffragmente bzw.
Kohlenstoff oder keramische Vorstufen ab, die sich im Porensystem
der pyrolysierten Beschichtung im wesentlichen gleichmäßig verteilt
niederschlagen, dort die Porenstruktur modifizieren und so zu einer
im wesentlichen homogenen Porengröße und Porenverteilung führen.
Mittels
CVD-Methoden lassen sich gezielt Poren in der kohlenstoffhaltigen
Schicht auf dem Implantat verkleinern, bis hin zur völligen Schließung/Versiegelung
der Poren. Hierdurch lassen sich die sorptiven Eigenschaften, wie
auch die mechanischen Eigenschaften der Implantatoberfläche maßgeschneidert
einstellen.
Durch
CVD von Silanen oder Siloxanen, gegebenenfalls im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen
lassen sich die kohlenstoffhaltigen Implantatbeschichtungen durch
Carbid- oder Oxycarbidbildung beispielsweise oxidationsbeständig modifizieren.
In
bevorzugten Ausführungsformen
können
die erfindungsgemäß beschichteten
Implantate mittels Sputterverfahren zusätzlich beschichtet bzw. modifiziert
werden. Hierzu können
Kohlenstoff, Silizium oder Metalle bzw. Metallverbindungen aus geeigneter
Sputtertargets nach an sich bekannten Verfahren aufgebracht werden.
Beispiele hierfür
sind Ti, Zr, Ta, W, Mo, Cr, Cu, die in die kohlenstoffhaltigen Schichten
eingestäubt werden
können,
wobei sich in der Regel die entsprechenden Carbide bilden.
Ferner
können
mittels Ionenimplantierung die Oberflächeneigenschaften des beschichteten
Implantats modifiziert werden. So können durch Implantierung von
Stickstoff Nitrid-, Carbonitrid- oder Oxynitridphasen mit eingelagerten Übergangsmetallen
gebildet werden, was die chemische Resistenz und mechanische Widerstandsfähigkeit
der kohlenstoffhaltigen Implantatbeschichtungen deutlich erhöht.
In
bestimmten Ausführungsformen
kann es vorteilhaft sein, die beschichtete implantierbare Vorrichtung
mit mindestens einer zusätzlichen
Schicht aus biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren
wie Kollagen, Albumin, Gelatin, Hyaluronsäure, Stärke, Cellulosen wie Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Phtalat;
Kasein, Dextrane, Polysaccharide, Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide),
Poly(Glycolide), Poly(Hydroxybutylate), Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester),
Polyester, Poly(Hydroxyvalerinsäure),
Polydioxanone, Poly(Ethylenterephtalate), Poly(malatsäure), Poly(Tartronsäure), Polyanhydride,
Polyphosphazene, Poly(Aminosäuren),
und deren Co-Polymere oder nicht-biologisch
abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren zumindest teilweise zu
beschichten. Bevorzugt sind insbesondere anionische, kationischen
oder amphotere Beschichtungen, wie z.B. Alginat, Carrageenan, Carboxymethylcellulose;
Chitosan, Poly-L-Lysine; und/oder Phoshporylcholin.
Sofern
erforderlich kann in besonders bevorzugten Ausführungsformen das beschichtete
Implantat nach der Karbonisierung und/oder nach gegebenenfalls erfolgten
Nachbehandlungsschritten weiteren chemischen oder physikalischen
Oberflächenmodifikationen
unterzogen werden. Auch Reinigungsschritte zur Entfernung von eventuellen
Rückständen und
Verunreinigungen können
hier vorgesehen werden. Hierzu können Säuren, insbesondere
oxidierenden Säuren,
oder Lösemittel
verwendet werden, bevorzugt ist das Auskochen in Säuren oder
Lösemitteln.
Vor
der medizinischen Verwendung können
die erfindungsgemäß beschichteten
Implantate mit üblichen
Methoden sterilisiert werden, beispielsweise durch Autoklavieren,
Ethylenoxid-Sterilisation
oder Gamma-Bestrahlung.
Erfindungsgemäß aus Polymerfilmen
erzeugter pyrolytischer Kohlenstoff selbst ist in der Regel ein hoch
bioverträgliches
Material, das bei medizinischen Anwendungen wie beispielsweise der äußeren Beschichtung
von Implantaten verwendet werden kann. Die Biokompatibilität der erfindungsgemäß beschichteten
Implantate kann ferner durch den Einbau von Zusatzstoffen, Füllstoffen,
Proteinen oder funktionellen Materialien und/oder Medikamente in
die Polymerfilme vor oder nach der Karbonisierung gezielt beeinflusst,
bzw. verändert
werden, wie oben erwähnt.
Hierdurch lassen sich Abstoßungsphänomene im
Körper
bei erfindungsgemäß hergestellten
Implantaten verringern oder ganz ausschalten.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
können
erfindungsgemäß hergestellte
kohlenstoffbeschichtete medizinische Implantate durch gezielte Einstellung
der Porosität
der aufgebrachten Kohlenstoffschicht zur kontrollierten Abgabe von
Wirkstoffen aus dem Substrat in die äußere Umgebung verwendet werden.
Bevorzugte Beschichtungen sind porös, insbesondere nanoporös. Hierin
lassen sich beispielsweise medizinische Implantate als Arzneistoffträger mit
Depotwirkung verwenden, wobei die kohlenstoffbasierte Beschichtung
des Implantats als freisetzungsregulierende Membran genutzt werden
kann.
Auch
können
auf die bioverträglichen
Beschichtungen Arzneistoffe aufgebracht werden. Dies ist insbesondere
da nützlich,
wo Wirkstoffe nicht im oder auf dem Implantat direkt aufgebracht
werden können,
wie etwa bei Metallen.
Ferner
können
die erfindungsgemäß hergestellten
Beschichtungen in einem weiteren Verfahrensschritt mit Arzneistoffen
bzw. Medikamenten beladen werden, oder auch mit Markern, Kontrastmitteln
zur Lokalisierung von beschichteten Implantaten im Körper versehen
werden, beispielsweise auch mit therapeutischen oder diagnostischen
Mengen an radioaktiven Strahlern. Für letzteres sind die erfindungsgemäßen Beschichtungen
auf Kohlenstoffbasis besonders geeignet, da sie im Gegensatz zu
Polymerschichten von radioaktiver Strahlung nicht verschlechtert
bzw. angegriffen werden.
Im
medizinischen Bereich erweisen sich die erfindungsgemäß beschichteten
Implantate als besonders langzeitstabil, da die kohlenstoffbasierten
Beschichtungen neben ihrer hohen Festigkeit auch hinreichend elastisch
und flexibel eingestellt werden können, so dass sie den Bewegungen
des Implantats, insbesondere bei hochbelasteten Gelenken, folgen
können,
ohne dass die Gefahr besteht, dass sich Risse bilden oder die Schicht
abblättert.
Die
Porosität
erfindungsgemäß aufgebrachter
Beschichtungen auf Implantaten kann insbesondere auch mittels Nachbehandlung
mit Oxidationsmitteln, beispielsweise Aktivieren bei erhöhter Temperatur
in Sauerstoff oder sauerstoffhaltigen Atmosphären oder Anwendung stark oxidierender
Säuren
wie konzentrierter Salpetersäure
und dergleichen, so angepasst werden, dass die kohlenstoffhaltige
Oberfläche
auf dem Implantat das Einwachsen von Körpergewebe ermöglicht und
fördert.
Geeignete Schichten hierzu sind makroporös, mit Porengröße von 0,1 μm bis 1000 μm, vorzugsweise
1 μm bis
400 μm.
Die geeignete Porosität
kann auch durch eine entsprechende Vorstrukturierung des Implantats
oder des Polymerfilms beeinflusst werden. Geeignete Maßnahmen
hierzu sind z. B. Prägen,
Stanzen, Perforieren, Aufschäumen
des Polymerfilms.
WIRKSTOFFBESCHICHTUNG
In
bevorzugten Ausführungsformen
können
die erfindungsgemäß biokompatibel
beschichteten Implantate mit Wirkstoffen beladen werden. Die Beladung
mit Wirkstoffen kann in oder auf der kohlenstoffhaltigen Beschichtung
mittels geeigneter sorptiver Methoden wie Adsorption, Absorption,
Physisorption, Chemisorption erfolgen, im einfachsten Fall durch
Imprägnierung
der kohlenstoffhaltigen Beschichtung mit Wirkstofflösungen, Wirkstoffdispersionen
oder Wirkstoffsuspensionen in geeigneten Lösungsmitteln. Auch kovalente
oder nichtkovalente Anbindung von Wirkstoffen in oder auf der kohlenstoffhaltigen
Beschichtung kann hier nach Abhängigkeit
des verwendeten Wirkstoffs und seiner chemischen Eigenschaften eine
bevorzugte Option sein.
In
porösen
kohlenstoffhaltigen Beschichtungen können Wirkstoffe in Poren okkludiert
werden.
Die
Wirkstoffbeladung kann temporär
sein, d. h. der Wirkstoff kann nach Implantierung der medizinischen
Vorrichtung freigesetzt werden, oder aber der Wirkstoff wird in
oder auf der kohlenstoffhaltigen Schicht dauerhaft immobilisiert.
Auf diese Weise können
wirkstoffhaltige medizinische Implantate mit statischen, dynamischen
oder kombiniert statischen und dynamischen Wirkstoffbeladungen erzeugt
werden. So ergeben sich multifunktionale Beschichtungen auf Basis
der erfindungsgemäß hergestellten
kohlenstoffhaltigen Schichten.
Bei
statischer Beladung mit Wirkstoffen werden Wirkstoffe im Wesentlichen
permanent auf oder in der Beschichtung immobilisiert. Hierfür verwendbare
Wirkstoffe sind anorganische Substanzen, z.B. Hydroxylapatit (HAP),
Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink; und/oder organische
Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate wie Mono-, Oligo-
und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide, Lipoproteine,
Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA, Signalpeptide
oder Antikörper
bzw. Antikörperfragmente,
bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, sowie pharmakologisch
wirksame Stoffe oder Stoffgemische, Kombinationen dieser und dergleichen.
Bei
dynamischen Wirkstoffbeladungen ist die Freisetzung der aufgebrachten
Wirkstoffe nach Implantierung der medizinischen Vorrichtung im Körper vorgesehen.
Auf diese Weise können
die beschichteten Implantate zu therapeutischen Zwecken eingesetzt
werden, wobei die auf das Implantat aufgebrachten Wirkstoffe lokal
am Einsatzort des Implantats sukzessive freigesetzt werden. In dynamischen
Wirkstoffbeladungen für die
Freisetzung von Wirkstoffen verwendbare Wirkstoffe sind beispielsweise
Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink;
und/oder organische Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate
wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide,
Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA,
Signalpeptide oder Antikörper
bzw. Antikörperfragmente,
bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, und dergleichen,
sowie pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische.
Geeignete
pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische zur statischen
und/oder dynamischen Beladung von erfindungsgemäß beschichteten implantierbaren
medizinischen Vorrichtungen umfassen Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen,
die ausgewählt
sind aus Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux),
Hirudin, Antithrombin III, Drotrecogin alpha; Fibrinolytica wie
Alteplase, Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase,
Anistreplase, Streptokinase; Thrombozytenaggregations-hemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidine,
Clopidogrel, Abciximab, Dextrane; Corticosteroide wie Alclometasone,
Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone,
Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone,
Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone,
Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone,
Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone; sogenannte
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs wie Diclofenac, Diflunisal,
Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen,
Ketorolac, Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam, Nabumetone,
Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac, Tolmetin, Celecoxib,
Rofecoxib; Zytostatika wie Alkaloide und Podophyllumtoxine wie Vinblastin,
Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga;
zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere
Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite
wie Folsäure-, Purin-
oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus; Platinverbindungen
wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin; Amsacrin, Irinotecan,
Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a, Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid,
Miltefosin, Pentostatin, Porfimer, Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin;
Antiandrogene, und Antiöstrogene;
Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse I wie Antiarrhythmika
vom Chinidintyp, z.B. Chinidin, Dysopyramid, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat,
Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika vom Lidocaintyp, z.B. Lidocain,
Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika der Klasse I C,
z.B. Propafenon, Flecainid(acetat); Antiarrhythmika der Klasse II,
Betarezeptorenblocker wie Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol, Atenolol,
Oxprenolol; Antiarrhythmika der Klasse III wie Amiodaron, Sotalol;
Antiarrhythmika der Klasse IV wie Diltiazem, Verapamil, Gallopamil;
andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid; Agenzien
zur Stimulation der Angiogenese im Myokard wie Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), nicht
virale DNA, virale DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren: FGF-1, FGF-2,
VEGF, TGF; Antikörper,
Monoklonale Antikörper,
Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC); Digitalisglykoside
wie Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin, Digoxin; Herzglykoside
wie Ouabain, Proscillaridin; Antihypertonika wie zentral wirksame
antiadrenerge Substanzen, z.B. Methyldopa, Imidazolinrezeptoragonisten;
Kalciumkanalblocker vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nitrendipin;
ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril, Moexipril, Trandolapril, Spirapril,
Imidapril, Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartancilexetil,
Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil, Eprosartan; peripher
wirksame alpha-Rezeptorenblocker wie Prazosin, Urapidil, Doxazosin,
Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren wie Dihydralazin, Diisopropylamindichloracetat,
Minoxidil, Nitroprussidnatrium; andere Antihypertonika wie Indapamid,
Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat, Cicletanin,
Bosentan, Fludrocortison; Phosphodiesterasehemmer wie Milrinon,
Enoximon und Antihypotonika, wie insbesondere adrenerge und dopaminerge
Substanzen wie Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin, Norfenefrin, Norepinephrin,
Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin, Ameziniummetil; und partielle
Adrenozeptor-Agonisten wie Dihydroergotamin; Fibronectin, Polylysine,
Ethylenevinylacetate, inflammatorische Zytokine wie: TGFβ, PDGF, VEGF,
bFGF, TNFα,
NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen
wie Cyanacrylate, Beryllium, Silica; und Wachstumsfaktoren (Growth
Factor) wie Erythropoetin, Hormonen wie Corticotropine, Gonadotropine,
Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin,
Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Ganirelix,
Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische Peptide wie
Somatostatin, Octreotid; Bone and Cartilage Stimulating Peptides,
bone morphogenetic proteins (BMPs), insbesondere rekombinante BMP's wie z.B. Recombinant
human BMP-2 (rhBMP-2)), Bisphosphonate (z.B. Risedronate, Pamidronate,
Ibandronate, Zoledronsäure,
Clodronsäure,
Etidronsäure,
Alendronsäure,
Tiludronsäure),
Fluoride wie Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid; Calcitonin,
Dihydrotachystyrol; Growth Factors und Zytokine wie Epidermal Growth Factor
(EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth
Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming
Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I
(IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1),
Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8),
Tumor Necrosis Factor-a
(TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g),
Colony Stimulating Factors (CSFs); Monocyte chemotactic protein,
fibroblast stimulating factor 1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen,
Endothelin-1, Angiotensin II, Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid,
Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid, Thioacetamid, und Ethanol;
ferner Silber(ionen), Titandioxid, Antibiotika und Antiinfektiva
wie insbesondere β-Laktam-Antibiotika,
z.B. β-Lactamase-sensitive
Penicilline wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin
(Penicillin V); β-Lactamase-resistente
Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin;
Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline, Cephalosporine
wie Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor, Cefadroxil,
Cefalexin, Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten, Cefpodoximproxetil,
Cefpodoximproxetil; Aztreonam, Ertapenem, Meropenem; β-Lactamase-Inhibitoren
wie Sulbactam, Sultamicillintosilat; Tetracycline wie Doxycyclin,
Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin; Aminoglykoside
wie Gentamicin, Neomycin, Streptomycin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin,
Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin; Makrolidantibiotika wie
Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin,
Josamycin; Lincosamide wie Clindamycin, Lincomycin, Gyrasehemmer
wie Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin,
Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin; Chinolone
wie Pipemidsäure;
Sulfonamide, Trimethoprim, Sulfadiazin, Sulfalen; Glykopeptidantibiotika
wie Vancomycin, Teicoplanin; Polypeptidantibiotika wie Polymyxine
wie Colistin, Polymyxin-B, Nitroimidazol-Derivate wie Metronidazol,
Tinidazol; Aminochinolone wie Chloroquin, Mefloquin, Hydroxychloroquin;
Biguanide wie Proguanil; Chininalkaloide und Diaminopyrimidine wie
Pyrimethamin; Amphenicole wie Chloramphenicol; Rifabutin, Dapson,
Fusidinsäure,
Fosfomycin, Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat,
Rifampicin, Taurolidin, Atovaquon, Linezolid; Virustatika wie Aciclovir,
Ganciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat),
Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin; antiretrovirale
Wirkstoffe (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und -Derivate)
wie Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir, Stavudin,
Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer: Amprenavir,
Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir; Amantadin,
Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir und Lamivudin, sowie beliebige
Kombinationen und Gemische davon.
STENTS
Besonders
bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung sind beschichtete Gefäßendoprothesen (intraluminale
Endoprothesen) wie Stents, Koronarstents, intravaskulare Stents,
periphere Stents und dergleichen.
Diese
können
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
auf einfache Weise biokompatibel beschichtet werden, wodurch beispielsweise
die in der perkutanen transluminalen Angioplastie mit herkömmlichen
Stents häufig
auftretenden Restenosen verhindert werden können.
In
bevorzugten Ausführungen
der Erfindung kann durch Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Beschichtung,
beispielsweise mit Luft bei erhöhter
Temperatur, die Hydrophilie der Beschichtung erhöht werden, was die Bioverträglichkeit
zusätzlich
steigert.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
mit einer kohlenstoffhaltigen Schicht versehene Stents, insbesondere
Koronarstents und periphere Stents, mit pharmakologisch wirksamen
Stoffen oder Stoffgemischen beladen. Beispielsweise können die
Stentoberflächen
für die
lokale Unterdrückung
von Zelladhäsion,
Thrombozytenaggregation, Komplementaktivierung bzw. inflammatorische
Gewebereaktionen oder Zellproliferation mit folgenden Wirkstoffen
ausgerüstet
werden:
Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux),
Hirudin, Antithrombin III, Drotrecogin alpha, Fibrinolytica (Alteplase,
Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase, Anistreplase,
Streptokinase), Thrombozytenaggregations-hemmer (Acetylsalicylsäure, Ticlopidine,
Clopidogrel, abciximab, Dextrane), Corticosteroide (Alclometasone,
Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide,
Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone,
Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone,
Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone,
Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone), sogenannte
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (Diclofenac, Diflunisal, Etodolac,
Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac,
Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam, Nabumetone, Naproxen,
Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac, Tolmetin, Celecoxib,
Rofecoxib), Zytostatika (Alkaloide und Podophyllumtoxine wie Vinblastin,
Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga;
zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere
Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite
wie Folsäure-,
Purin- oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus;
Platinverbindungen wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin;
Amsacrin, Irinotecan, Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a,
Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Porfimer,
Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin; Antiandrogene, Antiöstrogene).
Für systemische,
kardiologische Wirkungen können
die erfindungsgemäß beschichteten
Stents beladen werden mit:
Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika
der Klasse I (Antiarrhythmika vom Chinidintyp: Chinidin, Dysopyramid,
Ajmalin, Prajmaliumbitartrat, Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika
vom Lidocaintyp: Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika
der Klasse IC: Propafenon, Flecainid(acetat)), Antiarrhythmika der Klasse
II (Betarezeptorenblocker) (Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol,
Atenolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron,
Sotalol), Antiarrhythmika der Klasse IV (Diltiazem, Verapamil, Gallopamil),
andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid;
Stimulation der Angiogenese im Myokard: Vascular Endothelial Growth
Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), nicht virale DNA,
virale DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren: FGF-1, FGF-2, VEGF,
TGF; Antikörper,
Monoklonale Antikörper,
Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC). Weitere
Kardiaka sind: Digitalisglykoside (Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin,
Digoxin), weitere Herzglykoside (Ouabain, Proscillaridin). Ferner
Antihypertonika (zentral wirksame antiadrenerge Substanzen: Methyldopa,
Imidazolinrezeptoragonisten; Kalciumkanalblocker: vom Dihydropyridintyp
wie Nifedipin, Nitrendipin; ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril,
Moexipril, Trandolapril, Spirapril, Imidapril, Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten:
Candesartancilexetil, Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil,
Eprosartan; peripher wirksame alpha-Rezeptorenblocker: Prazosin, Urapidil,
Doxazosin, Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren: Dihydralazin,
Diisopropylamindichloracetat, Minoxidil, Nitroprussidnatrium), andere
Antihypertonika wie Indapamid, Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat,
Cicletanin, Bosentan. Weiters Phosphodiesterasehemmer (Milrinon,
Enoximon) und Antihypotonika, hier insbesondere adrenerge und dopaminerge
Substanzen (Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin, Norfenefrin, Norepinephrin,
Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin, Ameziniummetil), partielle
Adrenozeptor-Agonisten (Dihydroergotamin), schließlich andere
Antihypotonika wie Fludrocortison.
Für die Steigerung
der Gewebeadhäsion,
insbesondere bei peripheren Stents können Komponenten der extrazellulären Matrix,
Fibronectin, Polylysine, Ethylenevinylacetate, inflammatorische
Zytokine wie: TGFβ,
PDGF, VEGF, bFGF, TNFα,
NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen
wie: Cyanoacrylate, Beryllium, oder Silica verwendet werden:
Weitere
hierfür
geeignete Substanzen, systemisch und/oder lokal wirkend, sind Wachstumsfaktoren
(Growth Factor), Erythropoetin.
Auch
Hormone können
in den Stentbeschichtungen vorgesehen werden, wie beispielsweise
Corticotropine, Gonadotropine, Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin,
Terlipressin, Oxytocin, Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin,
Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische Peptide
wie Somatostatin, und/oder Octreotid.
ORTHOPÄDISCHE IMPLANTATE
Im
Falle von chirurgischen und orthopädischen Implantaten kann es
vorteilhaft sein, die Implantate mit einer oder mehreren kohlenstoffhaltigen
Schichten auszustatten, die makroporös sind. Geeignete Porengrößen liegen
im Bereich von 0,1 bis 1000 μm,
bevorzugt bei 1 bis 400 μm,
um eine bessere Integration der Implantate durch Einwachsen ins
umliegende Zell- oder Knochengewebe zu unterstützen.
Für orthopädische und
nichtorthopädische
Implantate sowie erfindungsgemäß beschichtete
Herzklappen oder Kunstherzteile können ferner, sofern diese mit
Wirkstoffen beladen werden sollen, für die lokale Unterdrückung von
Zelladhäsion,
Thrombozytenaggregation, Komplementaktivierung bzw. inflammatorische
Gewebereaktion oder Zellproliferation die gleichen Wirkstoffe eingesetzt
werden wie in den oben beschriebenen Stentanwendungen.
Ferner
können
zur Stimulation von Gewebewachstum insbesondere bei orthopädischen
Implantaten für
eine bessere Implantatintegration folgende Wirkstoffe verwendet
werden: Bone and Cartilage Stimulating Peptides, bone morphogenetic
proteins (BMPs), insbesondere rekombinante BMP's (z.B. Recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)),
Bisphosphonate (z.B. Risedronate, Pamidronate, Ibandronate, Zoledronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Alendronsäure, Tiludronsäure), Fluoride
(Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid); Calcitonin, Dihydrotachystyrol.
Dann alle Growth Factors und Zytokine (Epidermal Growth Factor (EGF),
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors
(FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth
Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I
(IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1),
Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8),
Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b),
Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs)). Weitere
adhäsions-
und integrationsfördernde
Substanzen sind neben den bereits genannten inflammatorischen Cytokinen
das Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor
1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen, Endothelin-1, Angiotensin II,
Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid, Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid,
Thioacetamid, Ethanol.
BESONDERE
AUSFÜHRUNGSFORMEN
Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäß beschichteten
Implantate, Stents und dergleichen auch anstelle von Pharmazeutika
oder zusätzlich
mit antibakteriellen-antiinfektiösen Beschichtungen
versehen werden, wobei die folgenden Stoffe oder Stoffgemische verwendbar
sind: Silber(ionen), Titandioxid, Antibiotika und Antiinfektiva.
Insbesondere beta-Laktam-Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika: β-Lactamase-sensitive
Penicilline wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin
(Penicillin V); β-Lactamase-resistente
Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin;
Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline, Cephalosporine
(Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin,
Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten, Cefpodoximproxetil,
Cefpodoximproxetil) oder andere wie Aztreonam, Ertapenem, Meropenem.
Weitere Antibiotika sind β-Lactamase-Inhibitoren (Sulbactam, Sultamicillintosilat),
Tetracycline (Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin,
Oxytetracyclin), Aminoglykoside (Gentamicin, Neomycin, Streptomycin,
Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin),
Makrolidantibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin,
Roxithromycin, Spiramycin, Josamycin), Lincosamide (Clindamycin,
Lincomycin), Gyrasehemmer (Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin,
Moxifloxacin, Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin;
andere Chinolone wie Pipemidsäure),
Sulfonamide und Trimethoprim (Sulfadiazin, Sulfalen, Trimethoprim),
Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin), Polypeptidantibiotika
( Polymyxine wie Colistin, Polymyxin-B), Nitroimidazol-Derivate
( Metronidazol, Tinidazol), Aminochinolone (Chloroquin, Mefloquin,
Hydroxychloroquin), Biguanide (Proguanil), Chininalkaloide und Diaminopyrimidine
(Pyrimethamin), Amphenicole (Chloramphenicol) und andere Antibiotika
(Rifabutin, Dapson, Fusidinsäure,
Fosfomycin, Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat,
Rifampicin, Taurolidin, Atovaquon, Linezolid). Unter den Virustatika
sind zu nennen Aciclovir, Ganciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat),
Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin. Dazu zählen auch
Antiretrovirale Wirkstoffe (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
und -Derivate: Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir,
Stavudin, Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Amprenavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir)
und andere Virustatika wie Amantadin, Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir,
Lamivudin.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
die erfindungsgemäß hergestellten
kohlenstoffhaltigen Schichten vor oder nach der Wirkstoffbeladung
mittels weiterer Agenzien in ihren chemischen oder physikalischen Eigenschaften
geeignet modifiziert werden, beispielsweise um die Hydrophilie,
Hydrophobie, elektrische Leitfähigkeit,
Haftung oder sonstige Oberflächeneigenschaften
zu modifizieren. Hierfür
einsetzbare Stoffe sind biodegradierbare oder nicht-degradierbare
Polymere, wie beispielsweise bei den biodegradierbaren: Kollagene,
Albumin, Gelatin, Hyaluronsäure,
Stärke,
Cellulose (Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose-Phtalat; weiterhin Kasein, Dextrane, Polysaccharide,
Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Poly(Glycolide), Poly(Hydroxybutylate),
Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester), Polyester, Poly(Hydroxyvaleric
Acid), Polydioxanone, Poly(Ethylen-Terephtalate), Poly(malatsäure), Poly(Tartronsäure), Polyanhydride,
Polyphosphohazene, Poly(Aminosäuren),
und alle ihre Co-Polymere.
Zu
den nicht-biodegradierbaren zählen:
Poly(Ethylen-Vinylacetate), Silicone, Acrylpolymere wie Polyacrylsäure, Polymethylacrylsäure, Polyacrylcynoacrylat;
Polyethylene, Polypropylene, Polyamide, Polyurethane, Poly(Ester-Urethane),
Poly(Ether-Urethane), Poly(Ester-Harnstoffe), Polyether wie Polyethylenoxid,
Polypropylenoxid, Pluronics, PolyTetramethylenglycol; Vinylpolymere
wie Polyvinylpyrrolidone, Poly(Vinyl-alkohole), Poly(vinyl-acetat-phatalat.
Generell
gilt, dass Polymere mit anionischen (z.B. Alginat, Carrageenan,
carboxymethylcellulose) oder kationischen (z.B. Chitosan, Poly-L-Lysine
etc.) oder beiden Eigenschaften (Phoshporylcholin) hergestellt werden
können.
Zur
Modifizierung der Freisetzungseigenschaften wirkstoffhaltiger erfindungsgemäß beschichteter
Implantate können
durch Auftragen beispielsweise von weiteren Polymeren spezifische
pH- oder temperaturabhängige
Freisetzungseigenschaften erzeugt werden. PH-sensitive Polymere sind beispielsweise
Poly(Acrylsäure)
und Derivate, zum Beispiel: Homopolymere wie Poly(Aminocarboxylsäure), Poly(Acrylsäure), Poly(Methyl-Acrylsäure) und
deren Co-Polymere. Ebenso gilt dies für Polysaccharide wie Celluloseacetat-Phtalat,
Hydroxypropylmethylcellulose-Phtalat, Hydroxypropylmethylcellulose-Succinat,
Celluloseacetat-Trimellitat und Chitosan. Thermosensitive Polymere
sind beispielsweise Poly(N-Isopropylacrylamid-Co-Natrium-Acrylat-Co-n-N-Alkylacrylamid),
Poly(N-Methyl-N-n-propylacrylamid),
Poly(N-Methyl-N-Isopropylacrylamid), Poly(N-n-Propylmethacrylamid), Poly(N-Isopropylacrylamid),
Poly(N,n-Diethylacrylamid), Poly(N-Isopropylmethacrylamid), Poly(N-Cyclopropylacrylamid),
Poly(N-Ethylacrylamid), Poly(N-Ethylmethyacrylamid),
Poly(N-Methyl-N-Ethylacrylamid), Poly(N-Cyclopropylacrylamid). Weitere
Polymere mit Thermogel-Charakteristik sind Hydroxypropyl-Cellulose,
Methyl-Cellulose,
Hydroxypropylmethyl-Cellulose, Ethylhydroxyethyl-Cellulose und Pluronics
wie F-127, L-122, L-92, L-81, L-61.
Die
Wirkstoffe können
einerseits in den Poren der kohlenstoffhaltigen Schicht adsorbiert
werden (nicht-kovalent, kovalent), wobei deren Freisetzung primär durch
Porengröße und -geometrie
steuerbar sind. Zusätzliche
Modifikationen der porösen
Kohlenstoffschicht durch chemische Modifikation (anionisch, kationisch)
erlauben die Freisetzung zu modifizieren, beispielsweise pH-abhängig. Eine
weitere Anwendung stellt die Freisetzung von wirkstoffhaltigen Trägern dar,
nämlich
Microcapsules, Liposomen, Nanocapsules, Nanopartikeln, Micellen,
synthetische Phospholipide, Gas-Dispersionen, Emulsionen, Mikroemulsionen,
Nanospheres etc., die in den Poren der Kohlenstoffschicht adsorbiert
und dann therapeutisch freigesetzt werden. Durch zusätzliche
kovalente oder nicht-kovalente Modifikation der Kohlenstoffschicht
lassen sich die Poren okkludieren, so dass biologisch aktive Wirkstoffe
geschützt
sind. In Frage kommen die oben bereits genannten Polysaccharide,
Lipide etc., allerdings auch die genannte Polymere.
Bei
der zusätzlichen
Beschichtung der erfindungsgemäß erzeugten
porösen
kohlenstoffhaltigen Schichten kann daher zwischen physischen Barrieren
wie inerten biodegradierbaren Substanzen (Poly-1-Lysin, Fibronectin,
Chitosan, Heparin etc.) und biologisch aktiven Barrieren unterschieden
werden. Letztere können
sterisch behindernde Moleküle
sein, die physiologisch bioaktiviert werden und die Freisetzung
von Wirkstoffen bzw. deren Trägern
gestatten. Beispielsweise Enzyme, welche die Freisetzung vermitteln,
biologisch aktive Stoffe aktivieren oder nicht-aktive Beschichtungen
binden und zur Exposition von Wirkstoffen führen. Alle hier im speziellen
aufgeführten
Mechanismen und Eigenschaften sind sowohl auf die primäre erfindungsgemäß erzeugte
Kohlenstoffschicht anzuwenden, als auch auf darauf zusätzlich aufgebrachte
Schichten.
Die
erfindungsgemäß beschichteten
Implantate können
in besonderen Anwendungen auch mit lebenden Zellen oder Mikroorganismen
beladen werden. Diese können
sich in geeignet porösen
kohlenstoffhaltigen Schichten ansiedeln, wobei das so besiedelte
Implantat dann mit einem geeigneten Membranüberzug versehen werden kann,
der für
Nährstoffe
und von den Zellen oder Mikroorganismen erzeugte Wirkstoffe durchlässig ist,
nicht jedoch für
die Zellen selbst.
Auf
diese Weise lassen sich unter Anwendung der erfindungsgemäßen Technologie
beispielsweise Implantate herstellen, die insulinproduzierende Zellen
enthalten, welche nach Implantierung im Körper in Abhängigkeit vom Glukosespiegel
der Umgebung Insulin produzieren und freisetzen.
