DE10315024A1 - Wirkstoffkombination aus ω3-fettsäurehaltigen Ölen mit isoprenoidhaltigen Pflanzenextrakten und deren Verwendung - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffkombinationen aus omega3-fettsäurehaltigen Pflanzenölen und isoprenoidhaltigen Pflanzenextrakten mit verbesserter Verträglichkeit und deren Verwendung zur Senkung eines erhöhten Blutcholesterinspiegels, zur Prävention oder Behandlung einer Atherosklerose oder koronaren Herzerkrankung und zur Prävention oder Behandlung einer geschlechtshormonabhängigen Erkrankung.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffkombinationen aus ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenölen und isoprenoidhaltigen Pflanzenextrakten mit verbesserter Verträglichkeit und deren Verwendung zur Senkung eines erhöhten Blutcholesterinspiegels, zur Prävention oder Behandlung einer Atherosklerose oder koronaren Herzerkrankung und zur Prävention oder Behandlung einer geschlechtshormonabhängigen Erkrankung.
• Das Öl aus den Samen von Perilla frutescens (Schwarznessel), nachfolgend als Perillaöl bezeichnet, enthält einen sehr hohen Gehalt an mehrfach ungesättigten essentiellen Fettsäuren. Mit einem Anteil von etwa 50 – 60 % ist die zu den ω3-Fettsäuren zählende α-Linolensäure vorherrschend. Aus klinischen und experimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass Fettsäuren dieses Typs über zahlreiche positive ernährungsphysiologische Eigenschaften verfügen. Durch Verfütterung von Perillaöl an Ratten wurde die Erkrankungshäufigkeit von Brust-, Dünn- und Dickdarmkrebs verringert. Bekannt sind außerdem entzündungs- und blutgerinnungshemmende Effekte. Eine bei humanen Probanden beobachtete Abnahme des Triglycerid- und Cholesterinspiegels im Blut sowie eine blutdrucksenkende Wirkung sind vermutlich wesentlich an der verringerten Rate von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt. Beschrieben wird außerdem, dass der Konsum von Perillaöl die Funktion des Immunsystems verbessert und die Lernfähigkeit erhöht. Ähnlich positive Wirkungen werden auch für andere ω3-fettsäurehaltige Pflanzenöle, wie z. B. Öle aus Borago officinalis (Borretschöl), Oenothera biennis (Nachtkerzenöl) oder Ribes nigrum (Johannisbeerkernöl) sowie für Fischöl und Leinöl berichtet.
• Essentielle Fettsäuren wie α-Linolensäure sind Strukturbestandteile von zahlreichen Zellmembranen. Da diese Fettsäuren von Säugern nicht selbst synthetisiert werden können, müssen sie mit der Nahrung zugeführt werden.
• Beim Verzehr von Perillaöl oder anderen ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenölen kann es neben den erwünschten physiologischen Wirkungen zu dyspeptischen Beschwerden wie Aufstoßen, Völlegefühl, Bauchschmerzen und Durchfall kommen.
• Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Mittel bereitzustellen, die einen Mangel an ω3-Fettsäuren beheben oder vorbeugen bzw. einen erhöhten Bedarf abdecken und die gleichzeitig die mit der Aufnahme dieser Fettsäuren häufig einhergehenden gastrointestinalen Störungen verhindern.
• Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel bereitzustellen, die gegenüber der Verwendung von lediglich ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenölen eine verbesserte cholesterinsenkende Wirkung aufweisen. Vorzugsweise sollen diese Mittel zudem karminativ und geschmackskorrigierend wirken sowie die Sekretion von Verdauungssäften fördern.
• Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben gelöst durch eine Wirkstoffkombination aus mindestens einem ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenöl und mindestens einem isoprenoidhaltigen Pflanzenextrakt.
• Bei Isoprenoiden handelt es sich um eine große Gruppe von Pflanzeninhaltsstoffen, die durch einen gemeinsamen Biosyntheseweg gekennzeichnet sind. Grundstruktur dieser Sekundärmetaboliten ist das Isoprenmolekül, ein C5-Körper, aus dem durch Verknüpfung größere Moleküle wie Terpene und Steroide entstehen, die sich durch vielfältige biologische Wirkungen auszeichnen. Zu den Terpenen sind die Monoterpene (aufgebaut aus zwei Isoprenbausteinen), wie Thymol, Menthol oder Carvon, Sesquiterpene (aufgebaut aus drei Isoprenbausteinen), Diterpene (aufgebaut aus vier Isoprenbausteinen), Triterpene (aufgebaut aus sechs Isoprenbausteinen), wie die Phytosterole (β-Sitosterol, Kampesterol, Stigmasterol) und die Tetraterpene (aufgebaut aus acht Isoprenbausteinen), wie die Carotine zu rechnen.
• Sesquiterpene bilden die größte Terpenklasse und kommen in etwa 50 verschiedenen Strukturtypen vor. Diese Substanzen schmecken häufig bitter und sind in zahlreichen Pflanzenextrakten zur Behandlung von Verdauungsstörungen enthalten. Unter anderem verbessern sie die Magensaftsekretion und erhöhen die Gallenbildung sowie den Gallenfluss. Häufige Ursache von Gallebeschwerden ist eine übermäßig fettreiche Ernährung, wobei der Bedarf an Galle den Vorrat übersteigt.
• Bevorzugte isoprenoidhaltige Pflanzenextrakte gemäß der vorliegenden Erfindung sind sesquiterpenhaltige Pflanzenextrakte, z. B. Extrakte aus Achillea millefolium (Schafgarbenkraut), Artemisia absinthium (Wermutkraut), Cnicus benedictus (Benediktenkraut), Cynara scolymus (Artischockenblätter) und Taraxacum officinale (Löwenzahn).
• Phytosterole, wie z. B. β-Sitosterol, Campestrol oder Stigmasterol, die eine wichtige Untergruppe von Isoprenoid-Derivaten repräsentieren, sind Inhaltsstoffe von Pflanzenölen, Nüssen, Samen, Getreide, Obst und Gemüse. β-Sitosterol ist dafür bekannt, dass es die enterale Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung kompetitiv hemmt und dadurch eine Absenkung des Cholesterinspiegels im Blut bewirkt. Bei Personen mit Hypercholesterinämie kann deshalb durch die erhöhte Aufnahme von Phytosterolen eine bestehende Hypercholesterinämie verbessert werden. Außerdem kann durch den verstärkten Konsum von phytosterolhaltigen Produkten einer krankhaften Erhöhung des Blut-Cholesterinspiegels vorgebeugt werden.
• Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, durch Kombination von ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenextrakten, wie z.B. Perillaöl, mit isoliertem β-Sitosterol oder einem β-sitosterolhaltigem Extrakt eine Verstärkung der cholesterinsenkenden Wirkung zu erreichen, da durch diese Kombination sowohl die Cholesterinsynthese als auch die Cholesterinresorption im Darm gesenkt wird. Als β-sitosterolhaltige Pflanzenextrakte können bevorzugt Extrakte aus Hypoxis rooperi, Sabal serrulatum (Serenoa repens) oder Cyperus rotundus verwendet werden. Neben der Prävention und Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen, wie z. B. Atherosklerose oder koronare Herzerkrankung ist von der Senkung des Cholesterinspiegels auch eine Wirkung auf den Steroidhormonstoffwechsel zu erwarten. Plasma LDL und HDL sind die wichtigste Quelle von Cholesterol als Vorstufe für die Synthese von Steroidhormonen. Von der Absenkung des Plasma-Cholesterin-Spiegels ist deshalb auch eine günstige Wirkung der vorstehenden Kombination auf geschlechtshormonabhängige Erkrankungen wie z.B. die benigne Prostatahyperplasie oder Tumorerkrankungen der Brustdrüse, des Uterus oder der Prostata zu erwarten.
• Es wird berichtet, dass Monoterpene (z. B. Limonen, Perillylalkohol oder Geraniol) die Synthese von 3-Hydroxy-3-Methylglutarylcoenzyme A-Reduktase (HMG-CoA) hemmen (Pfeffly und Gayen, 2003). HMG-CoA ist das limitierende Enzym in der Mevalonat- und Cholesterinsynthese und Hemmstoffe dieses Enzyms sind bekannt für ihre cholesterinsenkende Wirkung. Erfindungsgemäß können ω3-fettsäurehaltige Pflanzenöle deshalb auch mit monoterpenhaltigen Pflanzenextrakten kombiniert werden, um die cholesterinsenkenden Effekte von ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenölen zu erhöhen. Bevorzugte monoterpenhaltige Pflanzenextrakte sind Extrakte aus Acorus Calamus (Kalmuswurzel), Carum carvi (Kümmel), Cinnamomum aromaticum (Zimtrinde), Crocus sativus (Safran), Curcuma longa (Gelbwurz), Elettaria cardamomum (Kardamom), Eucalyptus globulus (Eukalyptus), Foeniculum vulgare (Fenchel), Illicium verum (Sternanis), Juniperus communis (Wacholderbeeren), Lavandula angustifolia (Lavendel), Levisticum officinale (Liebstöckelwurzel), Matricaria chamomilla (Kamille), Melissa officinalis (Melisse), Mentha crispa (Krause Minzblätter), Mentha piperita (Pfefferminz), Petroselinum crispum (Petersilienwurzel), Pimpinella anisum (Anis), Salvia officinalis (Salbei), Thymus vulgaris (Thymian) oder Zingiber officinale (Ingwer). Viele dieser Pflanzenextrakte zeichnen sich außerdem dadurch aus, dass sie karminativ und geschmackskorrigierend wirken sowie die Sekretion von Verdauungssäften fördern. Durch diese Wirkungen ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil bei der Kombination mit ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenölen, die Verdauungsstörungen hervorrufen können.
• Um ein möglichst ausgeglichenes Wirkprofil zu erhalten, können auch mehrere Pflanzenextrakte mit dem ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenöl, wie Borretschöl, Nachtkerzensamenöl, Johannisbeerkernöl, Fischöl, Leinöl und vorzugsweise Perillaöl kombiniert werden. So kann entsprechend den vorstehenden Erläuterungen z. B. die Kombination von Perillaöl mit phytosterolhaltigen Pflanzenextrakten ergänzt werden durch Zusatz von sesquiterpen- und/oder monoterpenhaltigen Pflanzenextrakten, um den möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen ω3-fettsäurehaltiger Pflanzenöle vorzubeugen und um die cholesterinsenkende Wirkung zu verstärken.
• Bevorzugt sind Wirkstoffkombinationen, die eine der nachfolgenden Kombinationen enthalten: Extrakt aus Cynara scolymus und Perillasamenöl, Extrakt aus Sabal serrulatum und Leinöl, Extrakt aus Lavendula angustifolia und Leinöl, Extrakt aus Achillea millefolium und Borretschöl, Extrakt aus Cnicus benedictus und Borretschöl, Extrakt aus Zingiber officinale und Nachtkerzensamenöl, Extrakt aus Artemisia absinthium und Nachtkerzensamenöl, Extrakt aus Salvia officinalis und Fischöl, Extrakt aus Hypoxis rooperi und Fischöl, Extrakt aus Cyperus rotundus und Johannisbeerkernöl, Extrakt aus Mentha crispa und Johannisbeerkernöl, Extrakt aus Cinnamomum aromaticum und Perillasamenöl, Extrakt aus Eucalyptus globulus und Perillasamenöl, Extrakt aus Taraxacum officinale und Perillasamenöl, Extrakte aus Cynara scolymus (sesquiterpenhaltiger Extrakt) und Sabal serrulatum (sitosterolhaltiger Extrakt) und Perillasamenöl sowie Extrakte aus Artemisia absinthium (sesquiterpenhaltiger Extrakt) und Mentha crispa (monoterpenhaltiger Extrakt) und Perillasamenöl.
• Wegen der starken Oxidationsempfindlichkeit von ungesättigten Fettsäuren ist der Zusatz von Antioxidantien oder Radikalfängern, wie z. B. Vitamin C und E oder polyphenolhaltigen Pflanzenextrakten zu den erfindungsgemäßen Kombinationen zu empfehlen.
• Als fließfähige Mischungen meist pulverförmiger Pflanzenextrakte mit lipophilen Pflanzenölen sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen gut zur Abfüllung in Kapseln geeignet. Gegebenenfalls können weitere Stoffe wie z. B. partiell oder vollständig hydrierte Pflanzenöle, Bienenwachs, Lecithin, Neutralöl, Hartfett und hochdisperses Siliciumdioxid zur Kapselfüllmasse hinzugefügt werden, um die Konsistenz der Mischungen einzustellen und eine Entmischung von flüssiger Komponente und festem Pflanzenextrakt zu verhindern. Um die Auflösung des aus der Kapsel freigesetzten Kapselinhaltes zu beschleunigen, können auch amphiphile, oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren wie z. B. Sorbitanmonooleat zugefügt werden.
• Die Extrakte können nach an sich bekannten Herstellungsverfahren in variabler Zusammensetzung mit Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Aceton, etc. und deren Gemischen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C unter gelinder bis heftiger Durchmischung oder durch Perkolation innerhalb von 10 Min. bis 24 Std. unter Normaldruck oder erhöhtem Druck erhalten werden. Zur Anreicherung von wirksamkeitsrelevanten Komponenten können weitere Konzentrierungsschritte durchgeführt werden wie z. B. Flüssig-Flüssig-Verteilung mit z. B. 1-Butanol/Wasser oder Ethylacetat/Wasser, Adsorption-Desorption an Ionenaustauscher, LH20, HP20 und andere Harze oder chromatographische Abtrennungen über RP18, Kieselgel, etc. Die Weiterverarbeitung zu Trockenextrakten erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Abziehen des Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur und/oder reduziertem Druck.
• Zur Herstellung oral verabreichbarer Darreichungsformen wird ein Pflanzenextrakt mit einem ω3-fettsäurenhaltigen Öl vermischt und ggf. unter Zusatz von Hilfsstoffen wie z. B. Stabilisatoren, Füllmittel etc., in Kapseln abgefüllt.
• Der Pflanzenextrakt wird mit dem Öl (beide gemäß nachstehender Tabelle) gemischt und die erhaltene fließfähige Suspension wird mit einem geeigneten Verfahren in Kapseln abgefüllt.
• Beispiel 1

  
• Die in dem vorausgehenden Beispiel beschriebene Kombination zeichnet sich dadurch aus, dass sie die positiven physiologischen Effekte des ω3-fettsäurehaltigen Öls erhält und durch die Anwesenheit des sesquiterpenhaltigen Pflanzen extraktes möglichen dyspeptischen Beschwerden bei oraler Aufnahme dieses Produktes durch eine erhöhte Produktion von Gallenflüssigkeit entgegenwirkt.
• Beispiel 2

  
• Die in dem vorausgehenden Beispiel beschriebene Kombination zeichnet sich dadurch aus, dass durch die inhibitorische Wirkung des ω3-fettsäurehaltigen Öls auf die Synthese von Cholesterin und den hemmenden Effekt des sitosterolhaltigen Extraktes auf die intestinale Resorption von Cholesterin eine gegenüber den einzelnen Bestandteilen verstärkte cholesterinsenkende Wirkung erzielt wird.
• Beispiel 3

  
• Die in dem vorausgehenden Beispiel beschriebene Kombination zeichnet sich dadurch aus, dass durch die inhibitorische Wirkung des ω3-fettsäurehaltigen Öls und des monoterpenhaltigen Pflanzenextraktes auf die Synthese von Cholesterin eine gegenüber den einzelnen Bestandteilen verstärkte cholesterinsenkende Wirkung erzielt wird.

Claims (13)

1. Wirkstoffkombination, umfassend mindestens ein ω3-fettsäurehaltiges Pflanzenöl und mindestens einen isoprenoidhaltigen Pflanzenextrakt.
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, wobei der isoprenoidhaltige Pflanzenextrakt Sesquiterpene enthält.
3. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der isoprenoidhaltige Pflanzenextrakt Monoterpene enthält.
4. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der isoprenoidhaltige Pflanzenextrakt Phytosterole enthält.
5. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das ω3-fettsäurehaltige Pflanzenöl ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Perillaöl, Borretschöl, Nachtkerzensamenöl, Johannisbeerkernöl, Fischöl und Leinöl.
6. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die zusätzlich ein Antioxidanz oder einen polyphenolhaltigen Pflanzenextrakt zur Verhinderung der Autoxidation von ungesättigten Fettsäuren enthält.
7. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der ein phytosterolhaltiger Pflanzenextrakt und zusätzlich ein sesquiterpen- und/oder monoterpenhaltiger Pflanzenextrakt zur Prävention von gastrointestinalen Nebenwirkungen enthalten ist.
8. Verwendung von einem sesquiterpenhaltigen Pflanzenextrakt in einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verbesserung der Verträglichkeit des enthaltenen ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenöls.
9. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Senkung eines erhöhten Blutcholesterinspiegels
10. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prävention oder Behandlung einer Atherosklerose oder koronaren Herzerkrankung.
11. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prävention oder Behandlung einer geschlechtshormonabhängigen Erkrankung, insbesondere BPH, Brustkrebs, Endometrium- und Prostatakarzinom.
12. Diätetisches Nahrungsmittel oder Arzneimittel, enthaltend eine Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verbesserung der Verträglichkeit des enthaltenen ω3-fettsäurehaltigen Pflanzenöls, zur Senkung eines erhöhten Blutcholesterinspiegels, zur Prävention oder Behandlung einer Atherosklerose oder koronaren Herzerkrankung, oder zur Prävention oder Behandlung einer geschlechtshormonabhängigen Erkrankung.
13. Zubereitung, umfassend eine Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und geeignete Hilfsstoffe als orale Darreichungsform.