RU2532384C2 - Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительные свойства - Google Patents

Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительные свойства Download PDF

Info

Publication number
RU2532384C2
RU2532384C2 RU2011138101/15A RU2011138101A RU2532384C2 RU 2532384 C2 RU2532384 C2 RU 2532384C2 RU 2011138101/15 A RU2011138101/15 A RU 2011138101/15A RU 2011138101 A RU2011138101 A RU 2011138101A RU 2532384 C2 RU2532384 C2 RU 2532384C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
curcumin
emulsifier
acid
composition
mixture
Prior art date
Application number
RU2011138101/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011138101A (ru
Inventor
Фабиан ПРИЕМ
Ингрид ЖАКМОН-КОЛЛЕ
Original Assignee
Байокстракт С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байокстракт С.А. filed Critical Байокстракт С.А.
Publication of RU2011138101A publication Critical patent/RU2011138101A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2532384C2 publication Critical patent/RU2532384C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12Ketones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции на основе куркумина. Композиция, содержащая куркумин, кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, альгиновой кислоты или их смеси, и пищевой эмульгатор или смесь пищевых эмульгаторов с определенными характеристиками, взятые в определенном количестве, где указанная композиция предназначена для применения в качестве лекарственного средства. Композиция, содержащая куркумин, пищевой эмульгатор или смесь пищевых эмульгаторов, кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, альгиновой кислоты или их смеси, взятые в определенном количестве, и дополнительно инкапсулированная в желатиновую капсулу, где указанная композиция предназначена для лечения или предупреждения воспаления и/или заболеваний, обусловленных воспалением. Вышеописанные композиции эффективно улучшают биодоступность куркумина. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, нутрицевтику (или пищевой (или кормовой) добавке) или функциональной пищевой (или кормовой) композиции, представляющей улучшенный препарат растительных экстрактов для повышения биодоступности активных ингредиентов, присутствующих в этой композиции, и к его применению при лечении и/или предупреждении воспаления и синдромов или расстройств, обусловленных воспалением.
Предшествующий уровень техники
Многочисленные идентифицированные агенты из фруктов и овощей могут вмешиваться в несколько биохимических путей клеточной передачи сигнала. Эти агенты включают куркумин (турмерик), но также ресвератрол (присутствующий в красном винограде, арахисе и ягодах), генистеин (присутствующий в сое), диаллилсульфид (присутствующий в луке), S-аллилцистеин (присутствующий в луке), аллицин (присутствующий в чесноке), ликопин (присутствующий в томате), капсаицин (присутствующий в перце чили), диосгенин (присутствующий в пажитнике), 6-гингерол (присутствующий в имбире), эллаговую кислоту (присутствующую в гранате), урсоловую кислоту (присутствующую в яблоке, груше, сливе), силибинин (присутствующий в чертополохе морском), анетол (присутствующий в анисе, камфарном лавре и фенхеле), катехины (присутствующие в зеленом чае), эвгенол (присутствующий в клевере), индол-3-карбинол (присутствующий в крестоцветных овощах), лимонен (присутствующий в цитрусовых фруктах), бета-каротин (присутствующий в моркови) и диетические волокна (присутствующие во многих овощах и фруктах).
In vitro биохимические пути клеточной передачи сигнала, ингибируемые куркумином, как оказалось, включают один или более чем один из приведенных ниже биологических факторов NF-кB, АР-1, STAT3, Akt, Bcl-2, Bcl-XL, каспаз, PARP, IKK, EGFR, HER2, JNK, МАРК, СОХ2 и 5-LOX.
Куркумин является основным куркуминоидом популярной индийской приправы куркумы. Куркуминоиды представляют собой полифенолы и ответственны за желтый цвет куркумы.
Проведена обширная работа при попытке установить биологические активности и фармакологические действия куркумина, по меньшей мере in vitro (включая эксперименты, проведенные на культуре клеток). Куркумин может быть полезен благодаря его противоопухолевым (противораковым), антиоксидантным, противоартритным, противоишемическим, антидиабетическим, противоамилоидным и противовоспалительным свойствам, в дополнение к возможным полезным эффектам при сердечно-сосудистых заболеваниях, неврологических заболеваниях и при болезни Крона.
Однако при нейтральном и основном рН куркумин быстро разлагается in vitro.
Кроме того, при употреблении в пищу малое (если какое-либо) количество куркумина всасывается: куркумин претерпевает метаболизм со сродством к кишечнику, и его всасывание в кишечнике является низким, предотвращая достижение концентраций куркумина в крови, совместимых с эффектами, продемонстрированными in vitro.
В данной области техники установлено, что концентрации куркумина (и его производных) в крови от примерно 0,5 мкМ до примерно 6 мкМ безопасны и совместимы с благоприятными эффектами, измеренными in vitro.
Кроме метаболизма, быстрое системное удаление куркумина может вносить дополнительный вклад в достаточно ограниченный клинический эффект.
Для улучшения его биодоступности (на плазматическом и тканевом уровнях) предприняты многочисленные подходы. Эти подходы могут включать использование адъювантов, подобных пиперину. Действительно, пиперин препятствует глюкуронизации, физиологическому механизму (происходящему в печени и тонком кишечнике) модификации соединений, чужеродных для нормальной биохимии организма (таких как лекарства и яды), чтобы повысить их водорастворимость и их экскрецию.
Совместное добавление 20 мг пиперина (экстрагированного из черного перца) может увеличить концентрацию куркумина в плазме.
Однако, вследствие его эффектов на метаболизм лекарств (то есть ингибирования глюкуронизации) индивидуумам, принимающим другие лекарственные средства, следует принимать пиперин осторожно (если вообще принимать).
Альтернативно, растворение куркумина в горячей воде перед приемом или в теплых маслянистых жидкостях, по-видимому, увеличивает его биодоступность, но этот факт недостаточно хорошо установлен, и часто установлена термическая нестабильность куркумина.
Термостойкость и светостойкость куркумина, по-видимому, увеличиваются в результате его инкапсуляции в циклодекстрине (Szente et al., 1998, Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 32, 81-89).
Другие стабильные метаболиты куркумина, такие как тетрагидрокуркумин, используют в местном применении и, возможно, обнаруживают in vivo, но неясно, обеспечивает ли он такую же терапевтическую активность, как куркумин.
Присутствие кислот повышает стабильность куркумина, но снижает его растворимость. Напротив, основная окружающая среда повышает растворимость куркумина, но за счет резко сниженной стабильности.
Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при включении в препарат более биодоступного куркумина.
Композиции, содержащие куркумин и альгинат или куркумин и желатин, обладают растворимостью, повышенной более чем в 104 раз при рН=5. Однако куркумин не был стабилизирован в отношении гидролитического и фотолитического расщепления.
Может быть выгодным применение липосомного куркумина, либо наночастиц куркумина, либо фосфолипидного комплекса куркумина.
Например, наночастицы, содержащие куркумин, имеющие размер в среднем менее 100 нанометров, продемонстрировали сравнимую с лучшей эффективность по сравнению со свободным куркумином в моделях раковых клеточных линий человека. Однако действительное всасывание in vivo для этих наночастиц не продемонстрировано.
В WO 2007/101551 описан способ увеличения биодоступности куркумина, который включает простой метод создания комплекса с фосфолипидами сои, однако полученная концентрация куркумина в плазме при применении этого препарата достигала только 0,033 микромоль.
В WO 2006/130679 описаны композиции, содержащие химические вещества, имеющие функциональные карбонильные группы, для лечения аллергического ринита.
В данной международной заявке WO 2006/130679 предположили, что куркумин (который несет карбонильные группы) может, возможно, взаимодействовать in vitro с гистамином посредством образования шиффовых оснований, в которые вовлечена карбонильная группа куркумина и аминогруппа гистамина, и, следовательно, предположили, что соединения, имеющие функциональные карбонильные группы, могут обладать ценностью для лечения аллергического ринита (in vivo).
В одном примере WO 2006/130679 используют имеющуюся в продаже смесь куркумина и полисорбата.
Однако в WO 2006/130679 продемонстрировано, что имеющаяся в продаже композиция куркумина с полисорбатом неэффективна при взаимодействии с гистамином.
Кроме того, на данном предшествующем уровне техники заявлено, что слишком кислых смесей следует избегать, поскольку шиффово основание не может образоваться при кислом рН.
Наконец, в WO 2006/130679 никаких данных in vivo не раскрыто.
Таким образом, требуются новые способы, приводящие в результате к усиленному эффекту куркумина in vivo, чтобы вывести этот перспективный натуральный продукт на передний край терапевтических агентов для лечения различных заболеваний человека.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена новая композиция и способы получения и применения этой композиции, в которой отсутствуют недостатки препаратов уровня техники, в частности, композиция и способы, которые улучшают биодоступность куркумина в крови млекопитающего, в частности в крови человека.
Кроме того, в изобретении предложена композиция, которая содержит только пищевые ингредиенты или элементы, которые совместимы с введением в виде пищевой (или кормовой) добавки или в функциональной пищевой (или кормовой) композиции.
Наконец, в изобретении предложена такая композиция, которую можно применять для усовершенствования лечения и/или предупреждения воспаления или синдромов, или расстройств, обусловленных воспалением, при возможной потребности в более низких дозах введения, чем известная композиция предшествующего уровня техники.
Авторы изобретения открыли способ увеличения биодоступности активного соединения, представляющего собой куркумин, для введения животному (предпочтительно млекопитающему, включая человека) путем включения этого куркумина в композицию, содержащую пищевой (и предпочтительно совместимый с пищевыми продуктами) эмульгатор.
Предпочтительно, композиция по изобретению может дополнительно содержать эфирное масло (предпочтительно (безводную) смесь монотерпенов и/или сесквитерпенов).
Путем обеспечения животного (введения животному) такой композиции значение концентрации данного куркумина (включая производные куркумина, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из дигидрокуркумина, тетрагидрокуркумина и глюкуронидов и сульфатных производных куркумина, дигидрокуркумина и тетрагидрокуркумина) в крови данного животного (предпочтительно в крови млекопитающего, включая человека) составляет по меньшей мере 0,5 мкМ.
Предпочтительно, в способе по изобретению от примерно 20 мг до примерно 500 мг данного куркумина (предпочтительно от примерно 40 мг до примерно 120 мг куркумина), присутствующего в данной композиции, дают (вводят) (перорально) ежесуточно (взрослому человеку) до достижения концентрации в крови данного куркумина и производных куркумина (включая также глюкурониды и сульфатные производные куркумина, а также, возможно, тетрагидрокуркумин) по меньшей мере (примерно) 0,5 мкМ (у взрослого человека), предпочтительно по меньшей мере (примерно) 1 мкМ.
Альтернативно, от примерно 100 мг до примерно 250 мг куркумина, предпочтительно примерно 150 мг (альтернативно, примерно 168 мг) куркумина, присутствующего в композиции по изобретению, дают (вводят) (перорально) ежесуточно до достижения концентрации в крови данного куркумина и производных куркумина (включая также глюкурониды и сульфатные производные куркумина, а также, возможно, тетрагидрокуркумин) по меньшей мере (примерно) 1,5 мкМ (у взрослого человека), предпочтительно по меньшей мере (примерно) 2 мкМ.
Таким образом, аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому препарату, нутрицевтику (также называемому композицией пищевой (или кормовой) добавки) или к функциональной пищевой или функциональной кормовой композиции, содержащей (или состоящей из них):
- возможно, адекватный (совместимый с фармацевтическим препаратом или пищей (кормом)) носитель или разбавитель и
- достаточное количество куркумина (Е100), эмульгатора и, возможно, эфирного масла ((безводной) смеси более чем 50% терпеновых соединений: монотерпенов и/или сесквитерпенов);
где данную композицию предпочтительно применяют в качестве лекарственного средства, более предпочтительно применяют для лечения и/или предупреждения воспаления или синдрома, или расстройства, обусловленного воспалением, предпочтительно для лечения и/или предупреждения остеоартрита.
Предпочтительно, в (фармацевтической) композиции в соответствии с изобретением достаточное количество куркумина (присутствующее в одной капсуле) включает от примерно 2 мг до примерно 200 мг, предпочтительно от примерно 2 мг до примерно 100 мг, более предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 50 мг, предпочтительно примерно 42 мг; альтернативно примерно 30 мг.
Под синдромом или расстройством, обусловленным воспалением, подразумевают заболевание млекопитающего (человека), вызванное воспалительным состоянием или представляющее собой воспалительное состояние, включающее воспаление.
Точнее, синдромы или расстройства, обусловленные воспалением, охватывают рак, сердечно-сосудистые заболевания, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из атеросклероза и ишемической болезни (ишемии) сердца, астму, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, хронический простатит, гломерулонефрит, гиперчувствительности, воспалительное кишечное заболевание, воспаление тазовых органов, реперфузионное повреждение, аутоиммунные заболевания или аллергические заболевания, такие как ринит, остеоартрит (ревматоидный артрит), отторжение трансплантата, васкулит, абдоминальное ожирение и/или нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона.
Эти синдромы или расстройства также включают аллергические реакции, прежде известные как гиперчувствительность типа 1 (которые являются результатом неправильного иммунного ответа (расстройства, обусловленного воспалением), запускающего воспаление), и другие реакции гиперчувствительности (типа 2 и типа 3), опосредованные реакциями антител, которые индуцируют воспаление посредством привлечения лейкоцитов, которые повреждают окружающие ткани. Эти синдромы и расстройства также включают воспалительные миопатии, вызванные иммунной системой, неправильно атакующей компонент мышцы, приводящие к мышечному воспалению (которые могут встречаться в сочетании с другими иммунными расстройствами, такими как системный склероз, и включают дерматомиозит, полимиозит и миозит с включенными тельцами). Эти синдромы и расстройства также включают высокий уровень нескольких маркеров, связанных с воспалением, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из IL-6, IL-8 и TNF-альфа, которые связаны с ожирением.
Пролонгированное воспаление (расстройство, обусловленное воспалением), известное как острое или хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему сдвигу типа клеток, которые присутствуют в сайте воспаления, и характеризуется одновременным разрушением и заживлением тканей в результате воспалительного процесса, который может привести к известным хроническим заболеваниям, синдромам или расстройствам, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из ожирения, сахарного диабета, кардио- и цереброваскулярных заболеваний, таких как гипертензия или ишемия, аутоиммунных заболеваний (включая заболевания воспалительного происхождения, такие как артрит или волчанка), заболеваний головного мозга (включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, депрессия или шизофрения), астмы, системного склероза, аллергий и рака, где одно или все из идентифицированных выше заболеваний лечат и/или предупреждают композицией по изобретению.
Остеоартрит является наиболее предпочтительным заболеванием для лечения и/или предупреждения композицией по изобретению.
Другим последствием расстройств, обусловленных воспалением, является боль, которая также подлежит лечению и/или предупреждению композицией по изобретению.
Заболевания, в которые вовлечена боль в соединительных тканях, такие как фибромиалгия, также являются синдромом или расстройством, подлежащим лечению и/или предупреждению по настоящему изобретению.
Таким образом, в настоящем описании заявитель будет использовать для одного и того же действия "хроническое воспаление", "заболевание, обусловленное хроническим воспалением" или "воспалительные расстройства", которые составляют большую и родственную группу синдромов и расстройств под общим названием синдром или расстройство, обусловленное воспалением, в основе которого лежит ряд заболеваний млекопитающего (человека).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать кислотный компонент, предпочтительно органическую кислоту, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты (Е330), яблочной кислоты (Е296), уксусной кислоты (Е260), винной кислоты (Е334), молочной кислоты (Е270), альгиновой кислоты (Е400) или их смеси.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению комбинируют с адекватным носителем (инкапсулируют в него), предпочтительно в капсуле, грануле, пилюле или таблетке, который предпочтительно совместим с пищей, таким как желатин (капсула), который может более предпочтительно представлять собой элемент покрытия (совместимого с пищей), который делает эту композицию устойчивой к расщеплению желудочным соком в желудке, где этот элемент более предпочтительно представляет собой Е904 (шеллак).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, нутрицевтической или функциональной пищевой/кормовой композиции (включая пищевую/кормовую добавку), которая предпочтительно представляет собой неводный раствор и включает (или состоит из них):
- возможно, адекватный (совместимый с фармацевтическим препаратом или пищей) носитель или разбавитель и
- достаточное количество куркумина, достаточное количество эмульгатора и достаточное количество лимонной кислоты, и, возможно, достаточное количество эфирного масла ((безводной) смеси монотерпенов и/или сесквитерпенов),
предпочтительно для применения в качестве лекарственного средства и более предпочтительно для применения при лечении и/или предупреждении воспаления, синдромов или расстройств, обусловленных воспалением, более предпочтительно при лечении и/или предупреждении остеоартрита (ревматоидного артрита).
Предпочтительно, композицию (либо в форме неводного раствора, либо в форме твердой композиции и/или в капсуле) по изобретению, содержащую достаточное количество куркумина, достаточное количество эмульгатора, и достаточное количество кислоты, принимают перорально, и она является пероральной (фармацевтической или нутрицевтической или функциональной пищевой/кормовой) композицией.
Предпочтительно, от примерно 2 мг до примерно 200 мг куркумина, более предпочтительно от примерно 2 мг до примерно 100 мг куркумина, более предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 50 мг куркумина, достаточное количество одного эмульгатора и, возможно, достаточное количество кислоты включают в одну капсулу в соответствии с настоящим изобретением, представляющую собой фармацевтическую композицию по изобретению.
Предпочтительно, субъект принимает на ежесуточной основе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или вплоть до 10 капсул, предпочтительно от 1 до 6 капсул, более предпочтительно от 2 до 4 капсул по изобретению.
Под "примерно" предпочтительно подразумевают вариацию плюс или минус 10%. Например, примерно 5% означает каждое действительное число от 4,5% до 5,5%.
Предпочтительно, данная композиция пригодна для перорального приема один раз, два раза или три раза в сутки.
Пероральная композиция по изобретению может дополнительно содержать достаточное количество эфирного масла растений.
Предпочтительные эфирные масла в соответствии с изобретением выбраны из группы, состоящей из агарового масла, масла индийского тмина, анисового масла, бальзамового масла, петрушечного масла, бергамотового масла, масла семян кардамона, масла семян моркови, масла обыкновенной ромашки, аирного масла, коричного масла, цитронеллового масла, масла семян фенхеля, пажитникового масла, ладанного масла, калганного масла, гераниевого масла, имбирного масла, грейпфрутового масла, масла хны, масла ягод можжевельника, лавандового масла, лемонграссового масла, мелиссового масла, мятного масла, миррового масла, апельсинового масла, масла орегано, масла фиалкового корня, масла мяты перечной, соснового масла, масла плодов шиповника, масла мускатного шалфея, масла китайского лимонника, масла аралии, масла эстрагона, масла чайного дерева, тимьянового масла, масла куркумы, валерианового масла, масла тысячелистника и эфирного масла растения Curcuma zedoaria, где более предпочтительным является масло куркумы.
Предпочтительно, в композиции по изобретению присутствует от примерно 3 мас.% до примерно 30 мас.%, предпочтительно от примерно 5 мас.% до примерно 15 мас.%, более предпочтительно примерно 7 мас.% эфирных масел (добавленных к другим элементам композиции по изобретению).
В фармацевтическую (или нутрицевтическую) композицию по изобретению может быть добавлено предпочтительно от примерно 25 мл до примерно 200 мл, более предпочтительно примерно 50 мл (безводных) эфирных масел.
Под эфирными маслами подразумевают летучие и жидкие (но неводные) душистые вещества из натуральных источников, обычно растений, со слабой растворимостью в воде.
Эфирные масла обычно готовят методами экстракции, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из перегонки (включая перегонку с водяным паром), холодного прессования, экстракции (мацерации) и/или экстракции растворителем.
Эфирные масла по изобретению содержат более 50% (по существу состоят из них) терпеновых (родственных терпену) соединений, таких как монотерпены и/или сесквитерпены, и предпочтительно являются безводными.
Под "по существу состоящим из терпеновых (родственных терпену) соединений" подразумевают, что по меньшей мере 50% (на молярной основе), предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% эфирных масел или эфирные масла полностью составляют терпеновые (родственные терпену) соединения, и предпочтительно они являются безводными.
Терпены образуются биосинтетическим путем из изопреновых звеньев. Монотерпены состоят из двух изопреновых звеньев, а сесквитерпены состоят из трех изопреновых звеньев. В результате дополнительного гидролиза и/или перегруппировок и окислений на изопреновом каркасе (монотерпенов и/или сесквитерпенов) образуется конечное терпеновое соединение эфирного масла.
Альтернативно, молекулы эфирного масла (терпеновые соединения из эфирных масел) в наибольшем избытке можно использовать в композиции по изобретению вместо сложного эфирного масла, например терпеновые (родственные терпену) соединения, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из ар-турмерона, турмерона, курлона, ар-куркумина и пара-цимола, а также их смеси.
Предпочтительно, в композиции по изобретению присутствуют и объединены (смешаны) несколько эмульгаторов, при условии, что их средние ГЛБ, вязкость, содержание и отношение содержания поддерживают в интервале, раскрытом в данной заявке ниже.
Предпочтительные эмульгаторы в соответствии с одним воплощением изобретения обладают низкой вязкостью и хорошей водорастворимостью.
Предпочтительно, эмульгатор(ы), присутствующие в композиции по изобретению, обладает низкой вязкостью (25°С) примерно 0,100-0,800 Па·с в сочетании с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от среднего (6-10) до высокого (11-25), и предпочтительно представляет собой Полисорбат 80.
Предпочтительно в композиции (в форме неводного раствора) в соответствии с изобретением достаточное количество эмульгатора(ов) низкой вязкости включает от примерно 200 мг до примерно 700 мг, более предпочтительно от примерно 400 мг до примерно 700 мг, еще более предпочтительно от примерно 600 мг до примерно 700 мг, предпочтительно от примерно 600 мг до примерно 650 мг.
Предпочтительно, в композиции (в форме неводного раствора) в соответствии с изобретением достаточное количество куркумина включает от примерно 5 мг до примерно 200 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 100 мг, более предпочтительно от примерно 30 мг до примерно 50 мг, более предпочтительно примерно 40 мг (альтернативно примерно 42 мг).
Предпочтительно, отношение куркумина к эмульгатору(ам) низкой вязкости включает от примерно 1:99 до примерно 30:70 (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 5:95 до примерно 15:85 (мас./мас.), еще более предпочтительно от примерно 5:95 до примерно 12:88 (мас./мас.), еще более предпочтительно примерно 6:94 (мас./мас).
Предпочтительно, в композиции (в форме неводного раствора) в соответствии с изобретением кислотный ингредиент (предпочтительно лимонная кислота) присутствует в концентрации (содержании), включающей от примерно 0,5 мг до примерно 35 мг, более предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 10 мг, более предпочтительно от примерно 2 мг до примерно 5 мг, более предпочтительно примерно 3 мг (альтернативно предпочтительно примерно 3,5 мг).
Возможно, композиция (в форме неводного раствора) по изобретению может дополнительно содержать достаточное количество эфирного масла(масел) (монотерпенов и/или сесквитерпенов).
Альтернативно, в другом воплощении изобретения эмульгатор(ы), присутствующий(ие) в (твердой) композиции по изобретению, обладает (обладают) высокой вязкостью (50°С), включающей от примерно 75,0 до примерно 175,0 Па·с, в сочетании с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от среднего (6-10) до высокого (11-25), и этот эмульгатор предпочтительно представляет собой Полисорбат 60.
Предпочтительно, в (твердой) композиции в соответствии с изобретением достаточное количество эмульгатора(ов) высокой вязкости включает от примерно 100 мг до примерно 700 мг, более предпочтительно от примерно 200 мг до примерно 500 мг, еще более предпочтительно от примерно 300 мг до примерно 500 мг и более предпочтительно примерно 300 мг (или альтернативно примерно 260 мг).
Предпочтительно, в (твердой) композиции в соответствии с изобретением достаточное количество куркумина включает от примерно 2 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 5 мг до примерно 50 мг, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 30 мг, более предпочтительно примерно 16 мг.
Предпочтительно, отношение куркумина к эмульгатору(ам) высокой вязкости, присутствующему в композиции, включает от примерно 1:99 до примерно 20:80 (мас./мас.), более предпочтительно от примерно 5:95 до примерно 15:85 (мас./мас.), еще более предпочтительно от примерно 5:95 до примерно 12:88 (мас./мас.), еще более предпочтительно примерно 6:94 (мас./мас.).
Предпочтительно, в (твердой) композиции в соответствии с изобретением кислотный ингредиент присутствует в концентрации (содержании), включающей от примерно 0,25 мг до примерно 35 мг, более предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 10 мг, более предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 5 мг, более предпочтительно 1,5 мг.
Возможно, (твердая) композиция по изобретению может дополнительно содержать достаточное количество эфирного масла (масел) (монотерпенов и/или сесквитерпенов).
Предпочтительно, (твердая) композиция содержит достаточное количество куркумина, эмульгатора(ов) высокой вязкости, кислоты и обезвоживающего вещества.
Обезвоживающее вещество, присутствующее в композиции, представляет собой любое (инертное и совместимое с пищей) вещество, способное поглощать (и, следовательно, обеспечивать твердый вид, такой как порошок) эмульгатор(ы) высокой вязкости, и оно предпочтительно выбрано из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (и их комбинации) и SiO2.
Предпочтительным обезвоживающим веществом в соответствии по изобретению является SiO2.
Предпочтительно, количество обезвоживающего вещества (предпочтительно частиц SiO2), содержащегося в композиции, составляет от примерно 50 мг до примерно 400 мг, предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 300 мг, более предпочтительно примерно 120 мг.
Предпочтительно, данное обезвоживающее вещество (предпочтительно SiO2) добавляют в фармацевтическую композицию в пропорции от 1:10 до примерно 5:10, более предпочтительно примерно 3:10 (мас./мас.).
Предпочтительно, частицы SiO2, добавленные в композицию по изобретению, состоят из кремнезема высокой поглощающей способности.
Предпочтительно, частицы SiO2, добавленные в композицию по изобретению, состоят из кремнезема низкого размера частиц со средним диаметром в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм, возможно, имеющегося в продаже под названием Sipemat 50S.
Предпочтительно, SiO2 по изобретению является недериватизированным.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения воспалительного заболевания посредством стадии введения достаточного количества композиции по изобретению субъекту млекопитающего (предпочтительно пациенту-человеку), возможно, страдающего одним из вышеупомянутых заболеваний, синдромов и расстройств.
Более предпочтительно, в способе по изобретению от примерно 20 мг до примерно 500 мг куркумина (предпочтительно от примерно 40 мг до примерно 170 мг куркумина; альтернативно от примерно 40 мг до примерно 120 мг) вводят ежесуточно данному субъекту млекопитающего (предпочтительно взрослому пациенту-человеку) до достижения концентрации в крови данного куркумина и производных куркумина значения концентрации по меньшей мере (примерно) 0,5 мкМ (у взрослого человека).
Последний аспект изобретения составляет способ получения композиции по изобретению, включающий (состоящий из) стадии(-й):
- приготовления или получения, по существу, чистого куркумина,
- растворения, по существу, чистого куркумина в соответствующем количестве эмульгатора, предпочтительно с органической кислотой,
- необязательного добавления достаточного количества (или смеси) эфирных масел (монотерпенов и/или сесквитерпенов),
- необязательного замешивания композиции, состоящей из данного куркумина и из данного эмульгатора, на обезвоживающем веществе и дробления частиц,
- заполнения (желатиновой) капсулы данной композицией, содержащей (состоящей из) данный куркумин и данный эмульгатор, и, возможно, обезвоживающее вещество,
- возможного получения энтеросолюбильного покрытия (с добавлением слоя (слоев) Е904) данной (желатиновой) капсулы и
- восстановления композиции по изобретению.
Предпочтительно, (желатиновая) капсула позволяет упаковать от примерно 700 мг до примерно 1000 мг (жидкой) композиции по изобретению. Предпочтительно, (желатиновая) капсула позволяет упаковать примерно 400 мг (твердой) композиции по изобретению.
Подробное описание изобретения
Определения
Куркумин также известен как 1,7-бис(4-гидроксил-3-метоксифенил)-1,6-гептадиен-3,5-дион, как диферулоилметан или как пищевая добавка Е100.
Настоящее изобретение охватывает куркумин, включающий его кетоформы и енольные формы, но предпочтительно ни химически дериватизированные формы куркумина, ни дитетра- или гексагидрокуркумин.
Полисорбат 80, Е433, Твин®80 или ПЭГ 20 сорбитан моноолеат является эмульгатором.
Полисорбат 60, Е435, Твин®60, ПЭГ 20 сорбитан моноолеат является эмульгатором.
Под вязкостью подразумевают динамическую вязкость, выраженную в Па·с.
Под эмульгатором подразумевают пищевые соединения, которые являются амфифильными и, следовательно, обладают потенциалом снижения межфазного натяжения между гидрофобным соединением (таким как куркумин) и водой за счет адсорбции на границе жидкость-жидкость. Эмульгаторы по настоящему изобретению могут собираться в агрегаты, такие как мицеллы, которые могут инкапсулировать гидрофобное соединение по изобретению.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что кислые смеси куркумина с эмульгаторами и, возможно, с эфирными маслами (монотерпенами и/или сесквитерпенами) в соответствии с изобретением, приводят в результате к улучшению стабильности куркумина и пролонгированной растворимости в условиях двенадцатиперстной кишки (например, в фосфатном буфере при рН 6,8, 37°С), биодоступности и клинического эффекта.
Примеры
Пример 1.
Используют коммерческий куркумин, имеющий чистоту по меньшей мере 90% (авторы изобретения предпочтительно выбирали партии куркумина, имеющего чистоту по меньшей мере 95% или 96% и по возможности близкую к 100%). Эти партии получают после экстракции этанолом и перекристаллизации с использованием метанола.
Приготовление жидкого экстракта
Препарат куркумина предпочтительно готовят, используя порошок куркумина с мелкой гранулометрией (имеющий предпочтительную и преимущественную гранулометрию, включающую от примерно 100 до примерно 200 мкм). Сначала кристаллы лимонной кислоты (имеющие преимущественную гранулометрию ниже 150 мкм) смешивают с куркумином. Полученную в результате смесь перемешивают в Полисорбате 80. После нагревания до 30°С для адекватной гомогенизации эту полную смесь перемешивают в течение 45 мин. Затем всю смесь измельчают в трехвалковой вальцовке (предпочтительно в мельнице фирмы Coball) и осуществляют закрытую аэрацию азотом для удаления присутствующего воздуха. Затем препарат быстро инкапсулируют в желатиновые капсулы, предпочтительно примерно 700 мг на капсулу. Авторы изобретения использовали капсулы без покрытия, а также капсулы с энтеросолюбильным покрытием с добавлением Е 904 (шеллака).
Концентрация чистого куркумина предпочтительно составляет 6% с 0,5% лимонной кислоты с добавлением до 100% Полисорбата 80.
Пример 2.
Препарат готовят, как в примере 1, но с использованием эмульгатора высокой вязкости, предпочтительно Полисорбата 60. Затем добавляют SiO2 до конечного процентного содержания от 10% до 60%, предпочтительно от 30% до 40% максимально (более предпочтительно примерно 30%) в планетарном смесителе или в мешалке с большими сдвиговыми усилиями до получения гомогенного и текучего порошка. Этот порошок можно прессовать в таблетку или заполнять в капсулы с твердой оболочкой (предпочтительно 400 мг на капсулу).
Концентрация чистого куркумина в конечной композиции предпочтительно составляет 4% с 0,35% лимонной кислоты и конечной концентрацией SiO2 предпочтительно 30%.
Все процентные содержания даны на основе массы (мас.%).
Пример 3.
Растворимость куркумина в жидкой композиции примера 1 измеряют путем перемешивания 1,4 г (эквивалентно позологии 2 капсулы, 700 мг в сутки) данного препарата (содержащего 84 мг куркумина) в 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, в течение 1 часа при 37°С.
Для сравнения то же количество куркумина (84 мг) солюбилизируют в фосфатном буфере рН 6,8, в течение 1 часа при 37°С.
Через 1 час раствор фильтруют на 0,2 мкм фильтре и количественно определяют солюбилизированный куркумин.
Солюбилизированный куркумин в жидкой композиции примера 1: 35% начальной дозы.
Куркумин в композиции примера 1 в 8750 раз более растворим, чем куркумин без полисорбата и лимонной кислоты.
Растворимость куркумина в порошкообразной композиции примера 2 измеряют путем перемешивания 1,2 г (эквивалентно позологии 3 капсулы, 400 мг в сутки) данного препарата (содержащего 48 мг куркумина) в 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, в течение 1 часа при 37°С.
Для сравнения то же количество куркумина (48 мг) солюбилизируют в фосфатном буфере рН 6,8, в течение 1 часа при 37°С.
Через 1 час раствор фильтруют на 0,2 мкм фильтре и количественно определяют солюбилизированный куркумин.
Солюбилизированный куркумин в композиции примера 2: 30% начальной дозы.
Куркумин в композиции примера 2 в 6000 раз более растворим, чем куркумин без полисорбата и лимонной кислоты.
Пример 4.
Композиция.
Препарат куркумина готовят, как в примере 1, с использованием порошка куркумина с мелкой гранулометрией (100-200 мкм). Сначала кристаллы лимонной кислоты (имеющие преимущественную гранулометрию ниже 150 мкм) смешивают с куркумином. Полученную в результате смесь перемешивают в Полисорбате 80 и эфирном масле куркумы, экстрагированном из корневищ Curcuma longa L. путем сверхкритической экстракции. Оно содержит минимум 60% всех турмеронов (ароматических турмеронов, альфа-турмерона и бета-турмерона). Гидродистилляцию или перегонку с водяным паром можно также использовать для экстракции указанного эфирного масла. После нагревания до 30°С для адекватной гомогенизации эту полную смесь перемешивают в течение 45 мин. Затем всю смесь измельчают в мельнице фирмы Coball (предпочтительно в трехвалковой вальцовке) и осуществляют закрытую аэрацию азотом. Затем препарат быстро инкапсулируют в желатиновые капсулы, предпочтительно с энтеросолюбильным покрытием, предпочтительно 700 мг на капсулу.
Полученная в результате композиция состоит из 6 мас.% куркумина, 0,5 мас.% лимонной кислоты и 7,14 мас.% эфирного масла куркумы с добавлением до 100% Полисорбата 80 (86,36 мас.%).
Растворимость.
Растворимость куркумина в жидкой композиции примера 4 измеряют путем перемешивания 1,4 г (эквивалентно позологии 2 капсулы, 700 мг в сутки) данного препарата (содержащего 84 мг куркумина) в 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, в течение 1 часа при 37°С.
Для сравнения то же количество препарата куркумина примера 1 (84 мг) солюбилизируют в фосфатном буфере рН 6,8, в течение 1 часа при 37°С.
Через 1 час раствор фильтруют на 0,2 мкм фильтре и количественно определяют солюбилизированный куркумин.
Солюбилизированный куркумин из примера 1: 35% начальной дозы.
Солюбилизированный куркумин из примера 4 (с добавлением эфирного масла): 50% начальной дозы.
Авторы изобретения повторили тот же эксперимент, но с заменой эфирных масел куркумы тем же количеством эфирного масла мяты перечной, и получили такую же улучшенную растворимость по сравнению с композицией куркумина, содержащей только эмульгатор.
В качестве контролей авторы изобретения смешивали куркумин с эфирными маслами и измерили только слабую растворимость куркумина, близкую к растворимости чистого куркумина.
Авторы изобретения сделали вывод, что куркумин в композиции, содержащей эмульгатор, и с добавлением эфирного масла в 12500 более растворим, чем композиция куркумина с эфирными маслами, но без эмульгатора, и в 1,5 раза более растворим, чем композиция куркумина с эмульгатором и лимонной кислотой (без эфирных масел), хотя количество эмульгатора в композиции куркумина с лимонной кислотой, эмульгатором и эфирными маслами уменьшено.
Пример 5.
Тест на пероральную биодоступность
Сначала авторы изобретения оценили острую токсичность препарата по изобретению. Авторами изобретения не было отмечено никакой токсичности.
Предварительно определенную высокую дозу (5000 мг/кг) препарата примера 1 давали в однократной пероральной дозе крысам. Животных наблюдали ежесуточно в течение по меньшей мере 14 суток.
Затем препарат примера 1 исследовали на людях-волонтерах для оценки относительной пероральной биодоступности. Для исследования было отобрано двадцать четыре здоровых индивидуума-волонтера в возрасте от 18 до 55 лет. Приведенные ниже терапии вводили в виде однократных доз (один раз в сутки): 1 капсула с энтеросолюбильным покрытием (6 мужчин и 6 женщин) и 2 капсулы с энтеросолюбильным покрытием (6 мужчин и 6 женщин). Капсула с энтеросолюбильным покрытием представляет собой желатиновую капсулу, покрытую шеллаком и заполненную 700 мг смеси куркумина (6%; 42 мг), лимонной кислоты (0,5%; 3,5 мг) и эмульгатора полисорбата 80. Образцы крови брали на час ноль и периодически через часовые или получасовые интервалы в течение 12 часов (0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после дозирования). При каждом отборе образца 6 мл крови отбирали в пробирки с гепарином. После центрифугирования плазму переносили в две маркированные пробирки. В первую пробирку вводили внутренний стандарт (кленбутерол) и экстрагировали метанолом и ацетонитрилом. Экстракт анализировали с помощью СЭЖХ-МС/МС на колонке ВЕН-С18 (100×2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм), используя в качестве растворителя воду с муравьиной кислотой и ацетонитрил с муравьиной кислотой. Скорость тока элюента составляла 0,6 мл/мин, и обнаружение было достигнуто с использованием источника ионизации электрораспылением (ИЭР), работающего в режиме положительного иона. Эффективность метода экстракции для выделения куркумина из образцов крови определяли путем выделения куркумина из нормальных образцов крови. Выделение куркумина вычисляли на трех различных уровнях концентрации по меньшей мере с 5 повторами путем сравнения площади пика куркумина с площадями пиков, полученных путем прямого впрыска стандартных растворов в трех повторах при тех же уровнях концентраций.
Никаких количественно определимых следов куркумина, не претерпевшего метаболизм, не наблюдали независимо от субъекта, момента времени и дозы.
Затем образцы крови анализировали после гидролиза потенциальных конъюгированных метаболитов куркумина β-глюкуронидазой и арилсульфатазой. Образцы анализировали на куркумин и его конъюгаты после инкубации образцов плазмы с ферментами β-глюкуронидазой и сульфатазой. Для этих анализов образцы плазмы (200 мкл) смешивали с 20 мкл 1 М ацетатного буфера (рН 5,5), 5 мкл раствора β-глюкуронидазы и арилсульфатазы и 20 мкл раствора внутреннего стандарта (кленбутерола; 2 мкг/мл). Образцы инкубировали при 37°С в течение 3 ч (определено после прогона теста). Образцы экстрагировали 1 мл этилацетата/метанола (95:5; об./об.). После центрифугирования супернатант осторожно выпаривали до сухости в потоке азота при температуре окружающей среды и восстанавливали в 100 мкл метанола и 50 мкл воды, и 7,5 мкл впрыскивали в систему СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография).
После этой обработки β-глюкуронидазой и арилсульфатазой авторы изобретения обнаружили значения Cmax куркумина в крови как 196 нг/мл и 333 нг/мл (таблица 1).
Таблица 1
Суммарная статистика для производных куркумина (измеренных как куркумин после гидролиза производных куркумина); фармакокинетические параметры на дозу
AUC(0-∞)
(нг×ч/мл)
AUC (0-t) (нг×ч/мл) Cmax (нг/мл) Tlag (ч) Tmax (ч) T1/2 (ч)
1 капсула n 11 12 12 12 11
Среднее (СО) 888,974 (571,7139) 724,603 (479,75) 195,742 (136,68) 3,167 (2,1567) 5,000 (2,9233) 2,697 (0,8636)
Коэффициент вариации % среднего 64,312 66,210 69,831 68,11 58,465 32,018
Геометрическое среднее 658,000 539,480 145,981 2,4626 4,219 2,584
Коэффициент вариации % геометрического среднего 119,7742 116,4587 110,601 103,23 72,3560 30,7865
Медиана 1057,820 661,815 176,600 3,000 4,000 2,370
[Мин; Макс] [117,86; 1900,67] [87,80; 1704,48] [29,70; 480,90] [0,50; 8,00] [1,00; 12,00] [1.73; 4,53]
2 капсулы n 10 12 12 12 12 10
Среднее (СО) 1938,345 (1090,918) 1330,797 (945,95) 333,033 (252,96) 2,792 (1,6020) 5,042 (2,2203) 3,148 (0,9816)
Коэффициент вариации % среднего 56,281 71,082 75,958 57,38 44,040 31,181
Геометрическое среднее 1625,572 957,501 241,916 2,368 4,364 3,015
Коэффициент вариации % геометрического среднего 75,1433 123,9572 112,0137 67,794 71,8203 31,6947
Медиана 1594,145 1231,100 269,950 2,500 6,000 2,860
[Мин; Макс] [540,89; 3804,92] [135,30; 3338,43] [45,50; 847,80] [1,00; 6,00] [1.00; 8,00] [1,78; 4,66]
В различных статьях продемонстрировано, что такие низкие дозы (не включенного в препарат) куркумина (42 или 84 мг куркумина) для перорального введения вовсе не обладали биодоступностью, даже в виде метаболизированных форм (глюкуронидов или сульфатов куркумина).
Авторы изобретения дополнительно подтвердили данный аспект путем введения того же количества куркумина в капсуле 700 мг без эмульгатора. Они не измерили куркумин в крови, даже после обработки β-глюкуронидазой и арилсульфатазой, как описано выше.
Затем авторы изобретения сравнили капсулы с энтеросолюбильным покрытием с капсулами без покрытия, содержащими то же количество куркумина и эмульгатора.
После обработки β-глюкуронидазой и арилсульфатазой, как описано выше, авторы изобретения отметили сходные максимальные значения в крови, где значение Cmax куркумина в крови составляло примерно 300-350 нг/мл в обоих случаях (было дано 2 капсулы).
В целом авторы изобретения сделали вывод, что композиция, которую они разработали, обладает биодоступностью, и измерили, в основном, производные куркумина.
Пример 6.
Клинические испытания
Затем авторы изобретения оценивали композиции по изобретению (предпочтительно композицию примера 1) при лечении остеоартрита.
Авторы изобретения отобрали 280 пациентов, страдающих остеоартритом коленного сустава, и рандомизировали их (50:50) в группу плацебо и в лечебную группу. Лечебная группа получала 4 капсулы (одна капсула: куркумин, 42 мг; лимонная кислота, 3,5 мг, и в качестве эмульгатора полисорбат 80) по изобретению в сутки в течение 14 суток, тогда как группа плацебо получала 4 идентичные (визуально) капсулы без куркумина.
Исследование было двойным слепым, проводимым в нескольких центрах, и его мониторинг осуществляли эксперты-ревматологи.
Пациентов отбирали, следуя критериям включения, таким как возраст (40-80 лет), наличие остеоартрита коленного сустава, сопровождающегося болью (с использованием визуальной аналоговой шкалы, ВАШ; типично пациенты имели ВАШ>50 мм в течение последних 24 часов, если не принимали анальгетики), и критериям исключения, таким как совместное наличие других ревматоидных заболеваний или прием другого лекарства (кроме парацетамола).
Индекс Лекена (глобальный индекс боли и физических способностей пациента) измеряли на сутки 0 и на сутки 14, а также определяли боль (VAS) и визуальное наблюдение колена, пораженного артритом.
Пациентов просили отмечать их оценку боли на шкале Лайкерта (0: полное отсутствие боли; 10: максимальная боль) на ежесуточной основе и, если они принимали парацетамол, количество (максимум 4 г в сутки, за исключением суток 13-14, где прием парацетамола не допускался). В течение исследования пациентов дополнительно просили не принимать противовоспалительные или анальгезирующие соединения (иные, чем парацетамол).
Авторы изобретения проводили дополнительный мониторинг какого-либо встречающегося вредного эффекта.
На сутки 14 собирали оценку боли (VAS), индекс Лекена и все данные, собранные пациентами (оценка боли пациентом по шкале Лайкерта, количество парацетамола, которое принималось).
Когда все пациенты завершили 14-суточное лечение, авторы изобретения демаскировали данные.
Различие во вредных эффектах в обеих группах, плацебо и лечебной, отсутствовало.
Основным отличием от группы плацебо было уменьшение боли (по шкале VAS и/или Лайкерта) и/или балла Лекена, который измерял врач и/или пациенты от суток 0 до суток 14 и/или приема парацетамола на сутки 1-12.
В целом авторы изобретения сделали вывод, что у пациентов, получающих капсулы в соответствии с изобретением (содержащие куркумин, органическую кислоту и эмульгатор), уменьшилась боль и улучшились способности. Таким образом, они сделали вывод, что разработанный ими препарат эффективен при лечении остеоартрита и/или его симптомов.

Claims (13)

1. Композиция, содержащая куркумин, кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, альгиновой кислоты или их смеси, и пищевой эмульгатор или смесь пищевых эмульгаторов, где указанная композиция предназначена для применения в качестве лекарственного средства, где куркумин присутствует в количестве от 2 мг до 200 мг, где либо указанный пищевой эмульгатор или указанная смесь пищевых эмульгаторов представляет собой эмульгатор низкой вязкости или смесь эмульгаторов низкой вязкости, обладающий(ую) вязкостью при 25°C, составляющей примерно 0,100-0,800 Па·с в сочетании с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от среднего, т.е. 6-10, до высокого, т.е. 11-25, где отношение куркумина к эмульгатору(ам) низкой вязкости составляет от примерно 1:99 мас./мас. до примерно 15:85 мас./мас., либо указанный пищевой эмульгатор или указанная смесь пищевых эмульгаторов представляет собой эмульгатор высокой вязкости или смесь эмульгаторов высокой вязкости, обладающий(ую) вязкостью при 50°C, составляющей от примерно 75,0 до примерно 175,0 Па·с, в сочетании с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от среднего, т.е. 6-10, до высокого, т.е. 11-25, где отношение куркумина к эмульгатору(ам) высокой вязкости составляет от примерно 1:99 мас./мас. до примерно 15:85 мас./мас.
2. Композиция по п.1, дополнительно инкапсулированная в желатиновую капсулу.
3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая от 3 мас.% до 30 мас.% эфирного масла, содержащего более 50% терпеновых соединений.
4. Композиция по п.1, где эмульгатор имеет вязкость при 25°C, составляющую от 0,100 Па·с до 0,800 Па·с.
5. Композиция по п.4, где достаточное количество эмульгатора составляет от 200 мг до 700 мг.
6. Композиция по п.1, где эмульгатор имеет вязкость при 50°C, составляющую от 75,0 Па·с до 175,0 Па·с.
7. Композиция по п.6, где достаточное количество эмульгатора составляет от 100 мг до 700 мг.
8. Композиция по любому из пп.6-7, дополнительно содержащая обезвоживающее вещество, выбранное из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы и SiO2.
9. Композиция по п.1 для применения при лечении или предупреждении воспаления и/или заболеваний, обусловленных воспалением.
10. Композиция по п.9, где заболевание, обусловленное воспалением, представляет собой остеоартрит (ревматоидный артрит).
11. Композиция, содержащая от 10 мг до 100 мг куркумина, от 100 мг до 700 мг пищевого эмульгатора или смеси пищевых эмульгаторов, кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, альгиновой кислоты или их смеси, и дополнительно инкапсулированная в желатиновую капсулу, где указанная композиция предназначена для лечения или предупреждения воспаления и/или заболеваний, обусловленных воспалением, где либо указанный пищевой эмульгатор или указанная смесь пищевых эмульгаторов представляет собой эмульгатор низкой вязкости или смесь эмульгаторов низкой вязкости, обладающий(их) вязкостью при 25°C примерно 0,100-0,800 Па·с в сочетании с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от среднего, т.е. 6-10, до высокого, т.е. 11-25, где отношение куркумина к эмульгатору(ам) низкой вязкости составляет от примерно 1:99 мас./мас. до примерно 15:85 мас./мас., либо указанный пищевой эмульгатор или указанная смесь пищевых эмульгаторов представляет собой эмульгатор высокой вязкости или смесь эмульгаторов высокой вязкости, обладающий(ую) вязкостью при 50°C, составляющей от примерно 75,0 до примерно 175,0 Па·с в сочетании с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от среднего, т.е. 6-10, до высокого, т.е. 11-25, где отношение куркумина к эмульгатору(ам) высокой вязкости составляет от примерно 1:99 мас./мас. до примерно 15:85 мас./мас.
12. Композиция по п.11, содержащая от 30 мг до 50 мг куркумина.
13. Композиция по п.11 или 12, содержащая от 400 мг до 700 мг эмульгатора.
RU2011138101/15A 2009-03-20 2010-03-22 Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительные свойства RU2532384C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09155800 2009-03-20
EP09155800.7 2009-03-20
EP09181041.6 2009-12-31
EP09181041 2009-12-31
PCT/EP2010/053719 WO2010106191A1 (en) 2009-03-20 2010-03-22 Pharmaceutical composition presenting anti-inflammatory properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011138101A RU2011138101A (ru) 2013-04-27
RU2532384C2 true RU2532384C2 (ru) 2014-11-10

Family

ID=42235834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011138101/15A RU2532384C2 (ru) 2009-03-20 2010-03-22 Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительные свойства

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2408442B1 (ru)
CN (1) CN102405046B (ru)
AU (1) AU2010224811B2 (ru)
BR (1) BRPI1006229A2 (ru)
ES (1) ES2604127T3 (ru)
MA (1) MA33220B1 (ru)
MX (1) MX339414B (ru)
RU (1) RU2532384C2 (ru)
TN (1) TN2011000471A1 (ru)
WO (1) WO2010106191A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654868C1 (ru) * 2017-03-10 2018-05-23 Сергей Иванович Корнилов Нутрицевтическая композиция

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013264767A1 (en) * 2012-05-22 2014-11-27 Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel highly bioavailable, water soluble and sustained release nanoformulations of hydrophobic plant derived compounds and extracts
DE202012012130U1 (de) * 2012-12-19 2014-03-21 Aquanova Ag Curcuminsolubilisat
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
US9504754B2 (en) 2013-03-15 2016-11-29 South Dakota Board Of Regents Curcuminoid complexes with enhanced stability, solubility and/or bioavailability
PL2996704T3 (pl) 2013-05-14 2021-06-28 Mars, Incorporated Kompozycja do ochrony stawów
EP3035947A4 (en) * 2013-08-19 2018-09-26 Aurea Biolabs Private Limited A novel composition of curcumin with enhanced bioavailability
KR20150080342A (ko) * 2013-12-31 2015-07-09 삼성정밀화학 주식회사 기능성 음료
EP3009013B1 (en) * 2014-09-16 2018-12-12 Alfasigma S.p.A. Therapeutic and nutritional compositions for the treatment of irritable bowel syndrome
US11185507B2 (en) 2014-10-08 2021-11-30 Boston Biopharm Inc. Compositions and methods for increasing the bioavailability of one or more compounds
US11318110B2 (en) 2015-08-28 2022-05-03 Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for reducing local fat and uses thereof
WO2017037593A2 (zh) * 2015-08-28 2017-03-09 康霈生技股份有限公司 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途
BE1026269B1 (fr) * 2018-05-09 2019-12-10 Tilman Sa Formulation à propriétés anti-inflammatoires
CN109223738A (zh) * 2018-10-16 2019-01-18 常州大学 脂质体二甲基姜黄素抑制二肽肽酶i和基质金属蛋白酶9活性
BE1026902B1 (fr) 2018-12-20 2020-07-22 Farmafyt Médicament et complément alimentaire contre des troubles gynécologiques
TR201910337A2 (tr) * 2019-07-10 2021-01-21 Mehmet Nevzat Pisak Yüksek çözünürlüğe ve bi̇yoyararlanima sahi̇p kurkumi̇noi̇d oral bi̇leşi̇mleri̇
CN111265503B (zh) * 2020-03-25 2021-03-12 广东工业大学 一种抑制5α-还原酶活性的组合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263333A (en) * 1979-09-12 1981-04-21 General Foods Corporation Curcumin-metal color complexes
WO2002074295A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Biosynergen, Inc. A composition for the prophylaxis or treatment of senile dementia
CN1736369A (zh) * 2004-08-12 2006-02-22 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 姜黄素乳剂及其制备方法和用途
CN1895239A (zh) * 2006-06-20 2007-01-17 中国人民解放军第二军医大学 一种姜黄素制剂及其制备方法
WO2007103435A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 The Regents Of The University Of California Bioavailable curcuminoid formulations for treating alzheimer's disease and other age-related disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1274300C (zh) * 2003-12-11 2006-09-13 中国科学院生物物理研究所 用于改善姜黄素溶出度和生物利用度的药物组合物及其制备方法
JP4206923B2 (ja) * 2003-12-26 2009-01-14 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 水性ウコン色素製剤の調製方法
US20060045928A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Seiri Oshiro Composition containing herbal medicine component for promoting absorption and production method thereof
CN100352430C (zh) * 2005-03-09 2007-12-05 山东大学 姜黄素自微乳化制剂及其制备方法
US20060275516A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
EP1837030A1 (en) 2006-03-09 2007-09-26 INDENA S.p.A. Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability
CN101361713B (zh) * 2008-09-08 2010-08-25 山东大学 姜黄素纳米结晶制剂的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263333A (en) * 1979-09-12 1981-04-21 General Foods Corporation Curcumin-metal color complexes
WO2002074295A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Biosynergen, Inc. A composition for the prophylaxis or treatment of senile dementia
CN1736369A (zh) * 2004-08-12 2006-02-22 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 姜黄素乳剂及其制备方法和用途
WO2007103435A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 The Regents Of The University Of California Bioavailable curcuminoid formulations for treating alzheimer's disease and other age-related disorders
CN1895239A (zh) * 2006-06-20 2007-01-17 中国人民解放军第二军医大学 一种姜黄素制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
\par *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654868C1 (ru) * 2017-03-10 2018-05-23 Сергей Иванович Корнилов Нутрицевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
TN2011000471A1 (en) 2013-03-27
RU2011138101A (ru) 2013-04-27
WO2010106191A1 (en) 2010-09-23
MA33220B1 (fr) 2012-04-02
MX2011009785A (es) 2012-01-12
EP2408442A1 (en) 2012-01-25
BRPI1006229A2 (pt) 2016-02-10
AU2010224811B2 (en) 2015-07-16
CN102405046B (zh) 2014-07-02
EP2408442B1 (en) 2016-08-17
AU2010224811A1 (en) 2011-10-13
CN102405046A (zh) 2012-04-04
ES2604127T3 (es) 2017-03-03
MX339414B (es) 2016-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2532384C2 (ru) Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительные свойства
ES2548867T3 (es) Composición farmacéutica que presenta propiedades antiinflamatorias y antihistamínicas
EP2709607B1 (en) A water soluble composition comprising curcumin having enhanced bioavailability and process thereof
US20160151440A1 (en) A Novel Composition of Curcumin with Enhanced Bioavailability
EP3651805B1 (de) Solubilisat mit curcumin und zumindest einem weiteren wirkstoff
US20160256513A1 (en) Synergized turmeric
US20220273570A1 (en) Self-Microemulsifying Multi-Deliverable Systems
US20220233465A1 (en) Cannabinoid-comprising compositions for management of pain
US10588866B2 (en) Stable solid lipid particle composition for improved bioavailability of lipophilic compounds for age-related diseases
US20240050381A1 (en) Complexes comprising collagen peptides and curcuminoids and compositions thereof
KR20230130866A (ko) 가용화된 컬커민(Curcumin)성분을 포함하는 균질용액제제 제조방법
BE1026269B1 (fr) Formulation à propriétés anti-inflammatoires
WO2011042469A1 (de) Verwendung einer zusammensetzung auf basis von eremophilanoliden
Ali et al. Production And Characterization Of Nanoparticles Lipid Carrier (NlCs) Loaded With Gingerols Extract And Their Effect On Serum Lipid Profile In Postmenopausal Period
CA2558465C (en) Fat metabolism improving agent
Matade et al. Therapeutic landscape of natural products and emulgel in psoriasis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170323