CN109223738A - 脂质体二甲基姜黄素抑制二肽肽酶i和基质金属蛋白酶9活性 - Google Patents

脂质体二甲基姜黄素抑制二肽肽酶i和基质金属蛋白酶9活性 Download PDF

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Abstract

脂质体二甲基姜黄素，是脂质体包封的二甲基姜黄素(Liposome‑encapsulated dimethylcurcumin，Lipo‑DiMC)。二甲基姜黄素是一种合成的姜黄素类似物，化学式是C23H24O6。和姜黄素和二甲基姜黄素相比，Lipo‑DiMC具有更好的代谢稳定性且具有高水溶性并在生物体内有缓释效果。在一些炎症、自身免疫性和癌症疾病中，二肽肽酶I(Dipeptidyl peptidase,DPPI)和基质金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase‑9，MMP‑9)有过度表达，导致组织细胞微环境改变和体内平衡紊乱，并引起细胞生殖紊乱。在Lipo‑DiMC治疗胶原诱导关节炎(Collagen induced arthritis，CIA)大鼠模型中，Lipo‑DiMC缓解CIA大鼠脚趾的肿胀，并抑制CIA大鼠体液、血液中和脾淋巴细胞中DPPI和MMP‑9活性的过度表达。体外大鼠脾淋巴细胞模型也进一步验证，Lipo‑DiMC对大鼠脾淋巴细胞内的DPPI活性和MMP‑9表达分泌均有抑制和调节作用。

Description

脂质体二甲基姜黄素抑制二肽肽酶I和基质金属蛋白酶9活性
技术领域
本发明涉及到脂质体二甲基姜黄素对二肽肽酶I和基质金属蛋白酶9的体内和体外的抑制作用，属于药物用途的发明。
背景技术
二甲基姜黄素(Dimethyl curcumin)是一种合成的姜黄素(Curcumin)类似物，化学式是C23H24O6。姜黄素主要来源于姜科、天南星科植物的根茎，是二酮类化合物，水溶性和稳定性差。二甲基姜黄素将姜黄素结构中的酚羟基取代为甲氧基，相比姜黄素，二甲基姜黄素具有更好的代谢稳定性，但两者都是低水溶性的。脂质体二甲基姜黄素(Liposome-encapsulated dimethyl curcumin，Lipo-DiMC)具有高的水溶性并且在生物体内有缓释的效果。
姜黄素和二甲基姜黄素都有重要的药用价值，有抗癌、抗炎、抗病毒和抗关节炎的作用，但作用机制尚不明确。二肽肽酶I(Dipeptidyl peptidase,DPPI)又称组织蛋白酶C，表达于免疫颗粒细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞和肥大细胞等，是炎症蛋白酶丝氨酸蛋白酶的激活酶。胶原诱导的关节炎大鼠模型中，DPPI高表达于血液、滑膜和骨髓，且和类风湿性关节炎严重程度呈正相关。基质金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)又称明胶酶B(Gelatinase B,92 kDa)，可由单核细胞、中性粒细胞等分泌，参与细胞外基质降解，影响细胞生存和死亡的微环境，并影响新生血管形成。MMP-9的过度表达在炎症疾病和癌症侵袭中发挥重要作用。
本发明通过建立胶原诱导的关节炎大鼠模型并用Lipo-DiMC关节腔注射类风湿关节炎大鼠，观察Lipo-DiMC对大鼠体内DPPI和MMP-9表达的作用。同时，本发明利用新鲜提取的大鼠脾淋巴细胞建立体外细胞模型，观察Lipo-DiMC对淋巴细胞DPPI活性和MMP-9表达的作用。本发明通过荧光高通量法检测大鼠血清和脾淋巴细胞DPPI活性、明胶酶谱法检测大鼠血清和脾淋巴细胞分泌的MMP-9活性。
本发明通过体外和体内两个方面验证Lipo-DiMC对DPPI和MMP-9的作用。
发明内容
1.发明内容简述：
通过胶原诱导的关节炎大鼠模型和体外细胞模型，我们在体内和体外实验中发现Lipo-DiMC对胶原诱导关节炎大鼠的体液和血清DPPI和MMP-9有抑制作用，并对脾淋巴细胞内DPPI和脾淋巴细胞分泌MMP-9有抑制作用。
2.发明技术方案：
2.1本发明目的之一是通过动物模型体内实验证实Lipo-DiMC(粒径0.2μm)对CIA大鼠体液和血液中DPPI过度活性和MMP-9过度表达有抑制作用。
2.2本发明目的之一是通过动物模型体内实验和体外细胞模型实验证实Lipo-DiMC(粒径0.2μm)对脾淋巴细胞内DPPI活性和MMP-9表达的抑制作用。
2.3体内观察：建立胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠模型并用自备Lipo-DiMC(粒径0.2μm)关节腔注射以观察治疗效果。
2.3.1建立胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠模型。雌性SD大鼠(5-6周龄，120-140g)分为三组：正常组，CIA模型组和CIA-Lipo-DiMC治疗组，每组3-5只。CIA大鼠用牛二型胶原和完全弗氏佐剂等比例混合成乳剂。在第一天，第三天和第七天分别在大鼠尾根部皮内注射乳剂，每次注射乳剂200μL。每天观察大鼠体重和脚趾肿胀。
2.3.2 Lipo-DiMC(粒径0.2μm)的制备和CIA大鼠关节腔注射治疗。通过薄膜分散法制备Lipo-DiMC，大豆卵磷脂/胆固醇/二甲基姜黄素按4：4：1(W/W/W)比例溶解于无水乙醇中，在旋转蒸发器中减压蒸发形成干燥薄膜。将磷酸盐缓冲液(PBS,pH 7.0)和干燥薄膜加入容器中，在55℃下搅拌0.5小时使干燥薄膜分散，然后通过脂质体挤出机上的聚碳酸酯膜(0.1μm和0.2μm孔径)挤出脂质体。制备的Lipo-DiMC的粒径小于0.2μm达95％以上，并通过0.22μm孔径的滤膜除菌过滤后待治疗使用。在CIA大鼠在三次免疫后的第5天，于其关节腔内注射400μL除菌过滤的Lipo-DiMC(120μg/mL)，每3天治疗一次，即在免疫后的第5、8、11、14、17、20天治疗，共治疗6次。
2.3.3取样和检测。免疫前即第0天(正常大鼠)和免疫后(CIA大鼠)第1、6、9、12、15、18、21天眼眶取血，制作血清进行DPPI和MMP-9的活性检测。
2.3.4全部大鼠在免疫后第21天处死，取其脾脏，分离提取脾淋巴细胞。新鲜脾淋巴细胞被裂解得脾淋巴细胞裂解液，通过荧光底物法检测脾淋巴细胞内DPPI活性表达。
2.4体外观察：建立大鼠脾淋巴细胞体外培养模型
2.4.1大鼠脾淋巴细胞的分离和体外培养，取大鼠脾脏，通过200目细胞筛研磨和细胞粘附法分离出大鼠脾淋巴细胞。在37℃，5％CO2培养箱中体外培养大鼠脾淋巴细胞，培养液为：10％胎牛血清+100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的1640培养液。
2.4.2体外细胞模型中，不同浓度梯度的Lipo-DiMC干预正常大鼠脾淋巴细胞和ConA诱导的脾淋巴细胞24小时后，荧光底物法检测大鼠脾淋巴细胞内DPPI活性，明胶酶谱法检测大鼠脾淋巴细胞分泌于上清液中的MMP-9。
附图说明
图1.正常组、CIA模型组和Lipo-DiMC关节腔注射治疗CIA大鼠组大鼠的脚趾厚度。结果发现，CIA大鼠在4次治疗后，脚趾肿胀出现减轻。Lipo-DiMC治疗对CIA大鼠脚趾肿胀有消肿作用，以缓解炎症反应。
图2.在整个CIA进程中(包括免疫前(第0天)和免疫后第1，6，12，18，21天，CIA模型组和Lipo-DiMC关节腔注射治疗CIA大鼠组大鼠外周血中DPPI活性变化。结果说明Lipo-DiMC治疗可以在体内通过抑制CIA大鼠外周血中过度表达的DPPI活性，以缓解炎症反应。
图3.在整个大鼠CIA进程中(包括免疫前(第0天)和免疫后第1，6，12，18，21天，CIA模型组和Lipo-DiMC关节腔注射治CIA组，大鼠外周血中MMP-9活性变化。结果说明Lipo-DiMC治疗可以在体内抑制CIA大鼠外周血中过度表达的MMP-9，以缓解炎症反应。
图4.在免疫后第21天(即6次治疗结束后)，正常组、CIA模型组和Lipo-DiMC关节腔注射治疗CIA大鼠组的大鼠脱颈椎处死，提取脾淋巴细胞，新鲜脾淋巴细胞裂解液用荧光底物法检测脾淋巴细胞内DPPI活性。通过比较正常组、CIA模型组及CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠脾淋巴细胞内DPPI活性水平发现，Lipo-DiMC可以进入大鼠脾淋巴细胞内并在体内抑制CIA大鼠脾淋巴细胞DPPI的过度表达。
图5.Lipo-DiMC(0、3μg/mL、6μg/mL、12μg/mL，无血清条件)体外干预大鼠脾淋巴细胞24小时后，荧光底物法检测脾淋巴细胞DPPI活性，结果发现Lipo-DiMC对脾淋巴细胞DPPI活性有抑制作用，并呈浓度依赖性。
图6.Lipo-DiMC(0、3.75μg/mL、7.5μg/mL、15μg/mL、30μg/mL和60μg/mL，无血清条件)体外干预大鼠脾淋巴细胞24小时后，检测上清中MMP-9表达。当Lipo-DiMC浓度达到60μg/mL时对脾淋巴细胞大鼠分泌MMP-9有明显抑制作用。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明工作程序进一步说明。
实施例1：建立胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠模型，Lipo-DiMC关节腔注射治疗，检测Lipo-DiMC对CIA大鼠体内DPPI活性和MMP-9过度表达的抑制作用。
1.1材料：
SD大鼠(雌性，5-6周龄)，体重132.1±5.5g，由常州卡文思实验动物有限公司提供；DPPI荧光底物，由实验室合成(X.Zhou,et al.,Serum based fluorescent assay forevaluating dipeptidyl peptidase I activity in collagen inducedarthritis ratmodel,Molecular and Cellular Probes(2016),http://dx.doi.org/10.1016/ j.mcp.2016.10.009；Thong,B,et al.,Development and validation of a simple cell-based fluorescence assay for dipeptidyl peptidase 1(DPP1)activity,Journal ofBiomolecular screening(2011),http://dx.doi.org/10.1177/1087057110385228)。
1.2方法：
1.2.1分组
共分为三组：正常组，CIA模型组和CIA-Lipo-DiMC治疗组，每组3-5只。
1.2.2 CIA大鼠模型建立
随机挑选大鼠作为CIA模型组和CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠进行免疫注射，正常组大鼠不免疫。牛二型胶原和完全弗氏佐剂等比例混合成乳剂。在第一天，第三天和第七天分别在大鼠尾根部皮内注射乳剂，每次注射乳剂200μL。每天观察全部大鼠的体重和脚趾肿胀。
1.2.3治疗
随机挑选CIA大鼠3-5只作为CIA-Lipo-DiMC治疗大鼠组进行治疗。关节腔内注射400μL除菌过滤的自备脂质体二甲基姜黄素(12μg/mL)，每3天一次，即在免疫后的第5、8、11、14、17、20天治疗，共治疗6次。CIA模型组大鼠不进行治疗。
1.2.4取样和检测。
CIA模型组和CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠在免疫前即第0天和免疫后第1、6(治疗后第一天)、9、12、15、18、21天眼眶取血，制作血清进行DPPI和MMP-9活性检测，全程动态观察两组大鼠外周血中DPPI和MMP-9活性变化。
1.2.5全部大鼠在免疫后第21天处死，取其脾脏，分离提取脾淋巴细胞。新鲜脾淋巴细胞被裂解得脾淋巴细胞裂解液，通过荧光底物法检测脾淋巴细胞内DPPI活性表达(正常组、CIA模型组和CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠)。
1.3结果：
1.3.1 Lipo-DiMC缓解CIA大鼠的脚趾肿胀度
CIA大鼠免疫后第6天大鼠脚趾出现肿胀，CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠在免疫后第15天(即Lipo-DiMC四次治疗后)脚趾肿胀程度开始减轻。(见图1)
1.3.2 Lipo-DiMC可以在CIA大鼠体内抑制外周血中过度表达的DPPI。
CIA大鼠注射免疫后第6天后，CIA模型组大鼠外周血DPPI活性急剧增高，与免疫前(第0天)大鼠外周血中DPPI活性比较，有统计学意义(P＜0.05)。而在治疗后整个时间段，CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠外周血DPPI活性没有显著增高，与免疫前(第0天)大鼠外周血DPPI活性比较无统计学意义。(见图2)
注：*：CIA模型组大鼠中，与免疫前(第0天)比较，P＜0.05
1.3.3Lipo-DiMC可以在CIA大鼠体内抑制外周血中过度表达的MMP-9。
在免疫后，CIA模型组大鼠血清中MMP-9表达持续增加，而Lipo-DiMC治疗组大鼠血清中MMP-9活性没有持续增高。随着治疗次数的增加，治疗组大鼠血液MMP-9表达被抑制，并持续降低。在Lipo-DiMC治疗组大鼠治疗五次后(即免疫后第18天)，其外周血MMP-9活性与免疫前正常状态相比，无统计学意义。(见图3)Lipo-DiMC抑制由于CIA导致的大鼠外周血中MMP-9的高表达。
注：①CIA模型组大鼠中，与免疫前(第0天)比较，*：P＜0.05；**：P＜0.01。
②脂质体二甲基姜黄素治疗组大鼠中，治疗后的第一天(即免疫后第6天)与免疫前(第0天)正常大鼠比较，#：P＜0.05；第五次治疗之后(即免疫后第18天)与免疫前(第0天)正常大鼠比较，其变化无统计学意义(NS)，说明MMP-9恢复正常水平。
1.3.4通过比较正常组、CIA模型组及CIA-Lipo-DiMC治疗组大鼠脾淋巴细胞的细胞周期发现，Lipo-DiMC可以在CIA大鼠体内抑制脾淋巴细胞DPPI的过度表达和活性。(见图4)
实施例2：体外淋巴细胞模型的建立，检测Lipo-DiMC对大鼠脾淋巴细胞内DPPI活性、MMP-9分泌的作用。
2.1.材料：
SD大鼠(雌性，5-6周龄)，体重132.1±5.5g；RPMI 1640细胞培养液；胎牛血清；磷酸缓冲溶液(PBS)；细胞96孔培养板等。
2.2.方法：
2.2.1大鼠脾淋巴细胞的分离、提取和培养具体方法：
大鼠脱颈椎处死，解剖大鼠，无菌取出脾脏，通过在200目细胞筛中研磨过滤细胞悬液的方法分离出大鼠脾细胞，脾细胞在37℃，5％CO2培养箱中过夜培养去除贴壁细胞，获得较纯的脾淋巴细胞。脾淋巴细胞培养液为：10％胎牛血清+100U/mL青霉素和100μg/mL链霉的RPMI 1640培养液。
2.2.2通过荧光底物法检测不同浓度的Lipo-DiMC对大鼠脾淋巴细胞内DPPI活性的作用
(1)种板：96孔细胞培养板中，脾淋巴细胞数(5x105/孔)。(2)干预：在无血清条件下Lipo-DiMC(0、3、6、12μg/mL)干预24小时。(3)DPPI活性检测：24小时后，收集每孔细胞悬液，离心，PBS重悬；反应体系：50μL细胞悬液+20μL 0.5mM荧光底物缓冲液，37℃孵育1小时后在λEx400/Em492nm处通过荧光仪检测。(酶动力学方程米氏方程v＝Vmax[S]/(Km+[S])，动力学反应的最大速度(Vmax)计算为：在每个反应中，在10分钟内每分钟的荧光强度变化，Vmax的大小反应酶活性的高低。)
2.2.3通过明胶酶谱法检测不同浓度的Lipo-DiMC对正常大鼠脾淋巴细胞及ConA激活的脾淋巴细胞分泌MMP-9的作用。
0、3.75μg/mL、7.5μg/mL、15μg/mL、30μg/mL和60μg/mL浓度的Lipo-DiMC干预脾淋巴细胞24小时后收集细胞上清，检测其中MMP-9的表达。干预的脾淋巴细胞悬液浓度为：2x106/mL，ConA的诱导浓度为：5μg/mL。脾淋巴细胞被ConA诱导1小时后Lipo-DiMC进行干预。
2.3结果：
2.3.1体外细胞模型，Lipo-DiMC抑制大鼠脾淋巴细胞内DPPI活性，且呈浓度依赖性。(见图5)注：与未干预脾淋巴细胞比较，*，P＜0.05；****，P＜0.001。
2.3.2体外细胞模型，Lipo-DiMC抑制大鼠脾淋巴细胞分泌MMP-9，且呈浓度依赖性。(见图6)注：**：与未干预脾淋巴细胞比较，P＜0.01。

Claims (7)

1.在胶原诱导关节炎大鼠模型和脂质体二甲基姜黄素关节腔注射治疗胶原诱导关节炎大鼠模型中，脂质体二甲基姜黄素在体内对胶原诱导关节炎大鼠的脚趾肿胀有消肿和缓解作用。
2.在胶原诱导关节炎大鼠模型和脂质体二甲基姜黄素关节腔注射治疗胶原诱导关节炎大鼠模型中，脂质体二甲基姜黄素在体内对胶原诱导关节炎大鼠体液和血液中增高的二肽肽酶I活性具有抑制作用。
3.在胶原诱导关节炎大鼠模型和脂质体二甲基姜黄素关节腔注射治疗胶原诱导关节炎大鼠模型中，脂质体二甲基姜黄素在体内对胶原诱导关节炎大鼠的脾淋巴细胞中增高的二肽肽酶I活性具有抑制作用。
4.在胶原诱导关节炎大鼠模型和脂质体二甲基姜黄素关节腔注射治疗胶原诱导关节炎大鼠模型中，脂质体二甲基姜黄素在体内对胶原诱导关节炎大鼠体液和血液中增高的基质金属蛋白酶9的表达具有抑制作用。
5.在体外大鼠脾淋巴细胞模型中，脂质体二甲基姜黄素对大鼠脾淋巴细胞内二肽肽酶I活性有抑制作用。
6.在体外大鼠脾淋巴细胞模型中，脂质体二甲基姜黄素对大鼠脾淋巴细胞分泌的基质金属蛋白酶9有抑制作用。
7.脂质体二甲基姜黄素(粒径0.2μm)可以进入大鼠脾淋巴细胞，并在细胞内发挥调节或抑制作用。
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