BE1026269B1 - Formulation à propriétés anti-inflammatoires - Google Patents

Abstract

La présente invention se rapporte à une composition présentant des propriétés anti-inflammatoires.

Description

Formulation à propriétés anti-inflammatoires

Domaine de l'invention

La présente invention concerne une nouvelle formulation (composition) pharmaceutique, nutraceutique (ou un additif alimentaire à usage humain ou animal) ou une formulation (composition) alimentaire (à usage humain ou animal) fonctionnelle ou un complément alimentaire présentant une formulation améliorée d'extraits végétaux pour augmenter la biodisponibilité des composants actifs présents dans cette formulation (composition), et son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une inflammation et de syndromes ou troubles liés à une inflammation.

Etat de la technique

De nombreux agents identifiés à partir de fruits et de légumes peuvent interférer avec plusieurs voies de signalisation cellulaire. Les agents comprennent la curcumine (curcuma), mais aussi le resvératrol (présent dans le raisin noir, les cacahuètes et les baies), la génistéine (présente dans le soja), le sulfure de diallyle (présent dans les variétés d'Allium), la S-allylcystéine (présente dans les variétés d'Allium), l'allicine (présente dans l'ail), le lycopène (présent dans la tomate), la capsaïcine (présente dans le piment rouge), la diosgénine (présente dans le fénugrec), le 6-gingérol (présent dans le gingembre), l'acide ellagique (présent dans la grenade), l'acide ursolique (présent dans la pomme, la poire, la prune), la silibinine (présente dans le chardon-Marie), l'anéthol (présent dans l'anis, le camphre, et le fenouil), les catéchines (présentes dans le thé vert), l’eugénol (présent dans le clou de girofle), l'indole-3-carbinol (présent dans les légumes crucifères), le limonène (présent dans les agrumes), le bêtacarotène (présent dans la carotte), et les fibres alimentaires (présentes dans de nombreux fruits et légumes).

In vitro, les voies de signalisation cellulaire inhibées par la curcumine semblent englober un ou plusieurs des facteurs biologiques suivants

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BE2018/5305 : NF-κΒ, AP-1, STAT3, Akt, Bcl-2, Bcl-XL,caspases, PARP, IKK, EGFR, HER2, JNK, MAPK, COX2, et 5-LOX.

La curcumine est Ie curcuminoïde principal de l'épice du curry indien populaire, Ie curcuma. Les curcuminoïdes sont des polyphénols et sont responsables de la couleur jaune du curcuma.

Des travaux poussés ont été effectués dans une tentative pour établir les activités biologiques et les actions pharmacologiques de la curcumine, au moins in vitro (y compris des expériences réalisées sur des cellules cultivées). La curcumine peut être bénéfique pour ses effets antitumoraux (cancer), antioxydants, anti-arthritiques, anti-ischémiques, antidiabétiques, antiamyloïdes, et anti-inflammatoires, en plus de bénéfices possibles pour les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques et la maladie de Crohn. Toutefois, à un pH neutre ou basique, la curcumine est rapidement dégradée in vitro.

De plus, lorsqu'elle est mangée, la curcumine est peu (voire pas) absorbée : la curcumine subit un métabolisme intestinal fervent et son absorption intestinale est faible, ce qui l'empêche d'atteindre des concentrations sanguines de curcumine compatibles avec les effets démontrés in vitro.

On suppose dans la technique que des concentrations sanguines de curcumine (et ses dérivés) d'environ 0,5 μΜ à environ 6 μΜ sont sans danger et compatibles avec les effets avantageux mesurés in vitro.

Mis à part le métabolisme, une élimination systémique rapide de la curcumine peut encore contribuer à l'effet clinique plutôt limité.

Pour améliorer sa biodisponibilité (aux niveaux plasmatique et tissulaire), de nombreuses approches ont été entreprises. Ces approches peuvent mettre en jeu l'utilisation d'adjuvants tels que la pipérine. D'ailleurs, la pipérine interfère avec la glucuronidation, un mécanisme physiologique (se produisant dans le foie et l'intestin grêle) de modification de composés étrangers à la biochimie normale d'un organisme (tels que les substances pharmaceutiques et les poisons), afin d'augmenter leur solubilité dans l'eau et leur excrétion.

Une complémentation conjointe avec 20 mg de pipérine (extraite de poivre noir) peut augmenter la concentration plasmatique de curcumine. Toutefois, en raison de ses effets sur le métabolisme des substances

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BE2018/5305 pharmaceutiques (c'est-à-dire l'inhibition de la glucuronidation), la pipérine devrait être prise avec précautions (si elle est prise) par des individus prenant d'autres médicaments.

En variante, la dissolution de curcumine dans de l'eau chaude avant ingestion, ou dans des liquides huileux tièdes, s'avère augmenter sa biodisponibilité, mais ce fait n'est pas bien établi et une instabilité à la chaleur de la curcumine est fréquemment postulée.

La stabilité à la chaleur et à la lumière de la curcumine s’avère être augmentée par son encapsulation dans de la cyclodextrine (Szente et al., 1998, Journal of inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 32, 8189).

D'autres métabolites stables de la curcumine, tels que la tétrahydrocurcumine, sont utilisés en application topique et sont éventuellement trouvés in vivo, mais on ne sait pas clairement s'ils offrent la même activité thérapeutique que la curcumine.

La présence d'acides augmente la stabilité de la curcumine, mais diminue sa solubilité. A l'inverse, un environnement basique augmente la solubilité de la curcumine, mais aux dépens d'une stabilité fortement réduite.

Par conséquent, il faut prendre des précautions lors de la formulation de curcumine davantage biodisponible.

Les compositions contenant de la curcumine et un alginate ou de la curcumine et de la gélatine ont une solubilité augmentée de > 104 fois à pH 5. Toutefois, la curcumine n'est pas stabilisée vis-à-vis d'une dégradation hydrolytique ou photolytique.

L'utilisation de curcumine en liposomes ou de nanoparticules de curcumine ou d'un complexe phospholipidique de curcumine peut être avantageuse.

Par exemple, des nanoparticules comprenant de la curcumine ayant une taille inférieure à 100 nanomètres en moyenne s'avèrent avoir une efficacité comparable ou supérieure à celle de la curcumine libre dans des modèles de lignée cellulaire de cancer humain. Toutefois, l'absorption in vivo réelle n'a pas été démontrée avec ces nanoparticules.

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Le document W02007/101551 décrit un procédé pour augmenter la biodisponibilité de la curcumine, qui met en jeu une procédure simple créant un complexe avec des phospholipides de soja, toutefois, la concentration plasmatique obtenue de la curcumine lors de l'utilisation de cette formulation n'atteint 0,033 micromolaire.

Le document W02006/130679 décrit des compositions contenant des produits chimiques ayant des groupes carbonyle fonctionnels pour le traitement de la rhinite allergique.

Cette demande internationale W02006/130679 suggère que la curcumine (qui porte des groupes carbonyle) peut éventuellement réagir in vitro avec l'histamine par l'intermédiaire de la formation de bases de Schiff impliquant un groupe carbonyle de la curcumine et le groupe amine de l'histamine, et on suppose par conséquent que des composés ayant des groupes carbonyle fonctionnels pourraient être intéressants dans le traitement de la rhinite allergique (in vivo).

Dans un exemple de la demande de brevet W02006/130679, est utilisé un mélange du commerce de curcumine et de polysorbate. Toutefois, dans la demande de brevet W02006/130679, la composition du commerce de curcumine avec du polysorbate s'avère être inefficace dans une réaction avec l'histamine. De plus, cette technique antérieure enseigne que des mélanges trop acides devraient être évités, puisqu'aucune base de Schiff ne peut être formée à un pH acide.

Finalement, la demande de brevet W02006/130679 ne décrit aucune donnée in vivo.

On a par conséquent besoin de nouveaux procédés ayant pour résultat une amplification de l'effet in vivo de la curcumine pour porter ce produit naturel prometteur en première ligne des agents thérapeutiques pour le traitement de diverses maladies humaines.

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Résumé de l'invention

La présente invention met à disposition une composition comprenant une quantité suffisante de curcumine, une quantité suffisante d'un émulsifiant et une quantité suffisante d'acide citrique, ladite composition étant destinée à une utilisation en tant que médicament ou en tant que complément alimentaire, dans laquelle la quantité suffisante de la curcumine est comprise entre 2 mg et 200 mg, dans laquelle

- soit l'émulsifiant a une faible viscosité à 25°C de 0,100 à 0,800 N.s.m-2 (Pa.s), en combinaison avec un rapport hydro-lipophile moyen à élevé, le rapport hydro-lipophile moyen étant de 6 à 10 et le rapport hydro-lipophile élevé étant de 11 à 25, et une quantité suffisante dudit émulsifiant à faible viscosité est comprise entre 400 mg et 700 mg, la quantité suffisante de curcumine est comprise entre 10 mg et 100 mg, le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à faible viscosité est compris entre 5:95 et 15:85 (p/p), l'acide citrique étant présent à une concentration comprise entre 1 mg et 10 mg, l'émulsifiant étant le Polysorbate 80;

- soit l'émulsifiant a une viscosité élevée à 50°C, comprise entre 75,0 et 175,0 N.s.m-2 (Pa.s), en combinaison avec un rapport hydro-lipophile moyen à élevé, le rapport hydro-lipophile moyen étant de 6 à 10 et le rapport hydro-lipophile élevé étant de 11 à 25, et une quantité suffisante dudit émulsifiant à viscosité élevée est comprise entre 200 mg et 500 mg, la quantité suffisante de curcumine est comprise entre 5 mg et 50 mg, le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à haute viscosité est compris entre 5:95 et 15:85 (p/p), l'acide citrique étant présent selon une teneur comprise entre 1 mg et 10 mg, l'émulsifiant étant le Polysorbate 60.

De préférence, la composition est en outre encapsulée dans une capsule de gélatine.

Avantageusement, la composition comprend en outre de 3 % (p/p) à 30 % (p/p) d'une huile essentielle comprenant plus de 50 % de composés du terpène.

De préférence, la composition comprend l'émulsifiant à faible viscosité, la quantité suffisante dudit émulsifiant à faible viscosité étant comprise entre 600 mg et 700 mg.

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Dans un mode de réalisation préféré, la composition comprend l'émulsifiant à faible viscosité, et la quantité suffisante de la curcumine est comprise entre 30 mg et 50 mg.

Avantageusement, la composition comprend l'émulsifiant à faible viscosité, et le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à faible viscosité est compris entre 5/95 et 12/88 (p/p).

De préférence, la composition comprend l'émulsifiant à faible viscosité, et l'acide citrique est présent à une concentration comprise entre 2 mg et 5 mg.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition comprend l'émulsifiant à haute viscosité, et la quantité suffisante dudit émulsifiant à haute viscosité est comprise entre 300 mg et 500 mg.

Avantageusement, la composition comprend l'émulsifiant à haute viscosité, et la quantité suffisante de curcumine est comprise entre 10 mg et 30 mg.

De préférence, la composition comprend l'émulsifiant à haute viscosité, et le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à haute viscosité est compris entre 5/95 et 12/88 (p/p).

Dans un mode de réalisation préféré, la composition comprend l'émulsifiant à haute viscosité, et l'acide citrique est présent à une concentration comprise entre 1 mg et 5 mg.

Avantageusement, la composition comprend l'émulsifiant à haute viscosité, et comprend en outre un déshydratant choisi dans le groupe consistant en la cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et le SiO2.

De préférence, la composition est destinée à une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une inflammation ou de maladies associées à une inflammation.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition est destinée à être utilisée dans le traitement ou la prévention de l'arthrose.

La présente invention met donc à disposition une nouvelle composition et des procédés pour l'obtenir, et l'utilisation de cette composition qui ne présente pas les inconvénients des produits de l'état de la technique, en

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BE2018/5305 particulier une composition et des procédés qui améliorent la biodisponibilité de la curcumine dans le sang de mammifère, en particulier dans le sang humain.

En outre, l'invention met à disposition une composition qui comprend uniquement des ingrédients alimentaires ou des éléments qui sont compatibles pour une administration en tant qu'additif alimentaire (à usage humain ou animal) ou dans une composition alimentaire (à usage humain ou animal) fonctionnelle ou dans un complément alimentaire.

Finalement, l'invention met à disposition une telle composition qui peut être utilisée pour améliorer le traitement et/ou la prévention d'une inflammation et/ou de syndromes ou troubles liés à une inflammation, tout en requérant éventuellement des doses d'administration plus faibles que pour la composition connue de l'état de la technique.

Les inventeurs ont trouvé un procédé pour augmenter la biodisponibilité d'un composé actif qui est la curcumine, pour une administration à un animal (de préférence un mammifère, y compris un humain) par fourniture de cette curcumine dans une composition contenant un émulsifiant comestible (et avantageusement compatible avec les aliments).

Avantageusement, la composition de l'invention peut en outre comprendre une huile essentielle (de préférence un mélange (sans eau) de monoterpènes et/ou de sesquiterpènes).

Par la fourniture (l'administration) de cette composition à un animal, cette valeur de concentration de la curcumine (y compris les dérivés de curcumine, de préférence choisis dans le groupe constitué par la dihydrocurcumine, la tétrahydrocurcumine et les glucuronides et dérivés sulfates de curcumine, dihydrocurcumine et tétrahydrocurcumine) dans le sang de cet animal (de préférence le sang d'un mammifère, y compris un humain) est d'au moins 0,5 μΜ.

Avantageusement, dans le procédé de l'invention, d'environ 20 mg à environ 500 mg de cette curcumine (de préférence d'environ 40 mg à environ 120 mg de curcumine) présente dans cette composition sont donnés (administrés) (par voie orale) sur une base quotidienne (à un adulte humain) pour que soit atteinte une concentration sanguine de cette curcumine et de dérivés de curcumine (y compris aussi les glucuronides et les dérivés sulfates de curcumine,

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BE2018/5305 ainsi qu'éventuellement la tétrahydrocurcumine) d'au moins (environ) 0,5 μΜ (chez un adulte humain), de préférence d'au moins (environ) 1 μΜ.

En variante, d'environ 100 mg à environ 250 mg de curcumine, de préférence environ 150 mg (en variante environ 168 mg) de curcumine présente dans la composition de l'invention sont donnés (administrés) (par voie orale) sur une base quotidienne pour que soit atteinte une concentration sanguine de cette curcumine et de dérivés de curcumine (y compris aussi les glucuronides et les dérivés sulfates de curcumine, ainsi qu'éventuellement la tétrahydrocurcumine) d'au moins (environ) 1,5 μΜ (chez un adulte humain), de préférence d'au moins (environ) 2 μΜ.

Par conséquent, un aspect de la présente invention concerne une composition pharmaceutique, nutraceutique (également appelée composition d'additif alimentaire à usage humain (ou animal)) ou alimentaire fonctionnelle à usage humain ou animal ou un complément alimentaire comprenant (ou consistant en) :

- éventuellement un véhicule ou diluant adéquat (compatible avec un composé pharmaceutique ou un aliment à usage humain ou animal) et

- une quantité suffisante de curcumine (E100), d'un émulsifiant et éventuellement d'une huile essentielle (un mélange (sans eau) de plus de 50 % de composés terpènes : monoterpènes et/ou sesquiterpènes) ;

cette composition étant de préférence utilisée en tant que médicament ou en tant que complément alimentaire, mieux encore utilisée pour le traitement et/ou la prévention d'une inflammation ou d'un syndrome ou trouble lié à une inflammation, de préférence pour le traitement et/ou la prévention de l'arthrose.

Avantageusement, dans la composition (pharmaceutique) selon l'invention, la quantité suffisante de curcumine (présente dans une capsule) est comprise entre environ 2 mg et environ 200 mg, de préférence entre environ 2 mg et environ 10 mg, mieux encore entre environ 20 mg et environ 50 mg, de préférence est d'environ 42 mg ; en variante est d'environ 30 mg.

Par syndrome ou trouble lié à une inflammation, on entend une maladie d'un mammifère (humain) due à ou présentant un état enflammé, y compris une inflammation.

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Plus précisément, les syndromes ou troubles liés à une inflammation englobent un cancer, les maladies cardiovasculaires, de préférence choisies dans le groupe constitué par l'athérosclérose et une maladie cardiaque ischémique (ischémie), l'asthme, les maladies auto-immunes, une inflammation chronique, une prostatite chronique, la glomérulonéphrite, les hypersensibilités, une maladie intestinale inflammatoire, une maladie inflammatoire pelvienne, une lésion par reperfusion, les maladies auto-immunes ou une maladie allergique, telle que la rhinite, l'arthrose (polyarthrite rhumatoïde), un rejet de greffe, une angéite, l'obésité abdominale et/ou les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la chorée de Huntington.

Ces syndromes ou troubles englobent aussi les réactions allergiques antérieurement connues sous l'appellation d'hypersensibilité de type 1 (qui sont le résultat d'une réponse immunitaire inappropriée (trouble lié à une inflammation) déclenchant une inflammation et d'autres réactions d'hypersensibilité (type 2 et type 3) à médiation par des réactions d'anticorps et qui induisent une inflammation en attirant des leucocytes, qui endommagent les tissus environnants. Ces syndromes et troubles englobent aussi les myopathies inflammatoires dues à une attaque inappropriée du système immunitaire contre un muscle, conduisant à une inflammation musculaire (qui peut se produire conjointement avec d'autres troubles immunitaires, tels qu'une sclérose systémique, et y compris une dermatomyosite, une polymyosite et une myosite à corps d'inclusion). Ces syndromes et troubles englobent aussi un niveau élevé de plusieurs marqueurs liés à une inflammation, de préférence choisis dans le groupe constitué par IL-6, IL-8 et TNF-alpha, qui sont associés à l'obésité.

Une inflammation prolongée (trouble lié à une inflammation), appelée inflammation aiguë ou chronique, conduit à un décalage progressif du type de cellules qui sont présentes au niveau d'un site d'inflammation, et est caractérisée par une destruction et une cicatrisation simultanées de tissus du fait du processus inflammatoire pouvant conduire à des maladies, syndromes ou troubles chroniques connus, de préférence choisis dans le groupe constitué par l'obésité, le diabète sucré, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires telles que l'hypertension ou l'ischémie, les maladies auto-immunes (y compris les maladies d'origine inflammatoire telles que l'arthrite ou le lupus), les maladies du

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BE2018/5305 cerveau (y compris les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose en plaques, la dépression ou la schizophrénie), l'asthme, la sclérose systémique, les allergies et le cancer, l'une ou la totalité des maladies identifiées ci-dessus étant traitées et/ou prévenues par la composition de l'invention.

L'arthrose est la maladie que l'on préfère tout spécialement traiter et/ou prévenir par la composition de l'invention.

Une autre conséquence des troubles liés à une inflammation est la douleur, qui va aussi être traitée et/ou prévenue par la composition de l'invention. Les maladies impliquant une douleur dans les tissus conjonctifs, telles que la fibromyalgie, constituent aussi un syndrome ou un trouble traité et/ou prévenu par la présente invention.

Par conséquent, dans la présente description, le demandeur va utiliser, pour le même effet, les expressions inflammation chronique, maladie associée à une inflammation chronique et troubles inflammatoires, qui constituent un groupe important et apparenté de syndromes et troubles collectivement appelés syndrome ou trouble associé à une inflammation, sousentendant diverses maladies des mammifères (humains).

De préférence, la composition pharmaceutique ou le complément alimentaire de la présente invention peut en outre comprendre un composant acide, de préférence un acide organique, mieux encore choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique (E330), l'acide malique (E296), l'acide acétique (E260), l'acide tartrique (E334), l'acide lactique (E270), l'acide alginique (E400) ou leurs mélanges.

Avantageusement, la composition pharmaceutique ou le complément alimentaire de la présente invention est combinée avec (encapsulée dans) un véhicule adéquat, de préférence une capsule, une perle, une pilule ou un comprimé, qui est de préférence compatible avec les aliments, tel que la gélatine (capsule), et qui peut être mieux encore revêtu d'un élément (compatible avec les aliments) qui rend cette composition résistante à la digestion gastrique dans l'estomac, mieux encore cet élément étant E904 (gomme laque).

La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique, nutraceutique ou alimentaire fonctionnelle à usage humain ou

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BE2018/5305 animal (y compris un additif alimentaire à usage humain/animal) ou un complément alimentaire, qui est de préférence une solution non aqueuse et qui comprend (ou consiste en) :

- éventuellement un véhicule ou diluant adéquat (compatible avec un composé pharmaceutique ou un aliment) et

- une quantité suffisante de curcumine, une quantité suffisante d'un émulsifiant et une quantité suffisante d'acide citrique et éventuellement une quantité suffisante d'une huile essentielle (un mélange (sans eau) de monoterpènes et/ou sesquiterpènes), de préférence pour une utilisation en tant que médicament ou en tant que complément alimentaire et mieux encore pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une inflammation ou de syndromes ou troubles liés à une inflammation, mieux encore dans le traitement et/ou la prévention de l'arthrose (polyarthrite rhumatoïde).

Avantageusement, la composition (sous la forme soit d'une solution non aqueuse soit d'une composition solide et/ou dans une capsule) de l'invention, comprenant une quantité suffisante de curcumine, une quantité suffisante d'un émulsifiant et éventuellement une quantité suffisante d'un acide, est prise par voie orale et est une composition (pharmaceutique ou nutraceutique ou alimentaire fonctionnelle à usage humain ou animal ou un complément alimentaire) per os.

De préférence, entre environ 2 mg et environ 200 mg de curcumine, mieux encore entre environ 2 mg et environ 100 mg de curcumine, mieux encore entre environ 20 mg et environ 50 mg de curcumine, une quantité suffisante d'un émulsifiant et éventuellement une quantité suffisante d'un acide, sont formulés dans une capsule selon la présente invention, cette capsule étant la composition pharmaceutique ou le complément alimentaire de l'invention.

Avantageusement, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou jusqu'à 10 capsules, de préférence 1 à 6 capsules, mieux encore 2 à 4 capsules de l'invention sont prises par un sujet sur une base quotidienne.

Par environ, on entend de préférence une variation de plus ou moins 10 %.

Par exemple, environ 5 % signifie tout nombre réel allant de 4,5 % à 5,5 %.

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Avantageusement, cette composition convient pour être prise par voie orale, une, deux ou trois fois par jour.

La composition à usage oral de l'invention peut en outre comprendre une quantité suffisante d'une huile essentielle de plante. Les huiles essentielles préférées selon l'invention sont choisies dans le groupe constitué par l'essence d'agar-agar, l'essence d'ajwain, l'essence d'anis, l'essence de balsamine, l'essence de persil, l'essence de bergamote, l'essence de graine de cardamone, l'essence de graine de carotte, l'essence de camomille, l'essence de calamus, l'essence de cannelle, l'essence de citronnelle, l'essence de graine de fenouil, l'essence de fénugrec, l'essence d'oliban, l'essence de galanga, l'essence de géranium, l'essence de gingembre, l'essence de pamplemousse, l'essence de henné, l'essence de genièvre, l'essence de lavande, l'essence de lemongrass, l'essence de mélisse, l'essence de menthe, l'essence de myrrhe, l'essence d'orange, l'essence d'origan, l'essence d'iris, l'essence de menthe poivrée, l'essence de pin, l'essence de cynorhodon, l'essence de sauge, l'essence de schizandra, le jatamansi, l'essence d'estragon, l'essence d'arbre à thé, l'essence de thym, l'essence de curcuma, l'essence de valériane, l'essence d'achillée et l'essence de zéodaire, et on préfère davantage l'essence de curcuma.

Avantageusement, dans la composition de l'invention, d'environ 3 % (p/p) à environ 30 % (p/p), de préférence d'environ 5 % (p/p) à environ 15 % (p/p), mieux encore environ 7 % (p/p) d'huiles essentielles sont présents (ajoutés (aux autres éléments de la composition de l'invention)).

Dans la composition pharmaceutique (ou nutraceutique) ou dans le complément alimentaire de l'invention, de préférence d'environ 25 ml à environ 200 ml, mieux encore environ 50 ml d'huiles essentielles (sans eau) peuvent être ajoutés.

Par huiles essentielles, on entend des composés aromatiques volatils et liquides (mais non aqueux) issus de sources naturelles, habituellement de plantes, ayant une médiocre solubilité dans l'eau.

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Les huiles essentielles sont habituellement préparées par des techniques d'extraction, de préférence choisies dans le groupe constitué par une distillation (y compris une distillation à la vapeur), un pressage à froid, une extraction (macération) et/ou une extraction au solvant. Les huiles essentielles de l'invention comprennent plus de 50 % (sont constituées essentiellement) de composés (apparentés à des) terpènes, tels que des monoterpènes et/ou sesquiterpènes, et sont de préférence sans eau.

Par constitué essentiellement de composés (apparentés aux) terpènes, on entend qu'au moins 50 % (en moles), de préférence au moins 70 %, mieux encore au moins 80 % des huiles essentielles, ou toutes les huiles essentielles, sont constitués de composés (apparentés aux) terpènes et sont de préférence sans eau).

Les terpènes sont dérivés par voie de biosynthèse à partir de motifs isoprène. Les monoterpènes sont constitués de deux motifs isoprène et les sesquiterpènes sont constitués de trois motifs isoprène. Une hydrolyse additionnelle et/ou des réarrangements et oxydations effectués sur la charpente d'isoprène (monoterpènes et/ou sesquiterpènes) donnent les composés terpènes finals d'une huile essentielle.

En variante, les molécules les plus abondantes d'une huile essentielle (composés terpènes provenant d'huiles essentielles) peuvent être utilisées dans la composition de l'invention, à la place d'une huile essentielle complexe, par exemple les composés (apparentés aux) terpènes, de préférence choisis dans le groupe constitué par l'ar-turmérone, la turmérone, la curlone, l'arcurcumène et le p-cymène ainsi que leurs mélanges.

Avantageusement, plusieurs émulsifiants sont présents et sont combinés (mélangés) dans la composition de l'invention, sous réserve que leur HLB moyen, leur viscosité, leur teneur et leur proportion soient maintenus dans les plages divulguées ci-après.

Des émulsifiants préférés conformément à un mode de réalisation ont une faible viscosité et une bonne solubilité dans l'eau.

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Avantageusement, le ou les émulsifiants présents dans la composition selon la présente invention ont une faible viscosité (à 25°C), d'environ 0,100 à 0,800 Pa.s, combinée à un rapport hydro4ipophile (HLB) moyen (6-10) à élevé (11-25), et il s'agit de préférence du Polysorbate 80.

Avantageusement, dans la composition (sous la forme d'une solution non aqueuse) selon l'invention, une quantité suffisante d'un ou plusieurs émulsifiants à faible viscosité est comprise entre environ 200 mg et environ 700 mg, mieux encore entre environ 400 mg et environ 700 mg, plus particulièrement entre environ 600 mg et environ 700 mg, de préférence entre environ 600 mg et environ 650 mg.

Avantageusement, dans la composition (sous la forme d'une solution non aqueuse) selon l'invention, une quantité suffisante de curcumine est comprise entre environ 5 mg et environ 200 mg, de préférence entre environ 10 mg et environ 100 mg, mieux encore entre environ 30 mg et environ 50 mg, mieux encore est d'environ 40 mg (en variante d'environ 42 mg).

De préférence, le rapport de la curcumine à ou aux émulsifiants à faible viscosité est compris entre environ 1/99 et environ 30/70 (p/p), mieux encore entre environ 5/95 et environ 15/85 (p/p), plus particulièrement entre environ 5/95 et environ 12/88 (p/p), encore plus particulièrement est d'environ 6/94 (p/p).

Avantageusement, dans la composition (en solution non aqueuse) selon l'invention, le composant acide (de préférence l'acide citrique) est présent en une quantité comprise entre environ 0,5 mg et environ 35 mg, mieux encore entre environ 1 mg et environ 10 mg, mieux encore entre environ 2 mg et environ 5 mg, mieux encore est d'environ 3 mg (en variante, est de préférence d'environ 3,5 mg).

La composition (en solution non aqueuse) selon l'invention peut éventuellement en outre comprendre une quantité suffisante d'une ou plusieurs huiles essentielles (monoterpènes et/ou sesquiterpènes).

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En variante, dans un autre mode de réalisation de l'invention, le ou les émulsifiants présents dans la composition (solide) selon la présente invention ont une viscosité élevée (à 50°C), comprise entre environ 75,0 et environ 175,0 Pa.s, combinée à un rapport hydro-lipophile (HLB) moyen (6-10) à élevé (11-15), cet émulsifiant étant de préférence le Polysorbate 60.

Avantageusement, dans la composition (solide) selon l'invention, une quantité suffisante du ou des émulsifiants à viscosité élevée est comprise entre environ 100 mg et environ 700 mg, mieux encore entre environ 200 mg et environ 500 mg, plus particulièrement entre environ 300 mg et environ 500 mg, et est mieux encore d'environ 300 mg (ou en variante d'environ 260 mg).

Avantageusement, dans la composition (solide) selon l'invention, une quantité suffisante de la curcumine est comprise entre environ 2 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 5 mg et environ 50 mg, mieux encore entre environ 10 mg et environ 30 mg, mieux encore est d'environ 16 mg.

De préférence, le rapport de la curcumine à ou aux émulsifiants à viscosité élevée présents dans la composition est compris entre environ 1/99 et environ 20/80 (p/p), mieux encore entre environ 5/95 et environ 15/85 (p/p), plus particulièrement entre environ 5/95 et environ 12/88 (p/p), plus particulièrement est d'environ 6/94 (p/p).

Avantageusement, dans la composition (solide) selon l'invention, le composant acide est présent à une concentration (teneur) comprise entre environ 0,25 mg et environ 35 mg, mieux encore entre environ 1 mg et environ 10 mg, mieux encore entre environ 1 mg et environ 5 mg, mieux encore est de 1,5 mg.

La composition (solide) selon l'invention peut en outre éventuellement comprendre une quantité suffisante d'une ou d'un mélange de plusieurs huiles essentielles (monoterpènes et/ou sesquiterpènes).

Avantageusement, la composition (solide) comprend une quantité suffisante de curcumine, d'un ou plusieurs émulsifiants à viscosité élevée, d'un acide, et d'un siccatif.

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Le siccatif présent dans la composition est n'importe quelle substance (inerte et compatible avec les aliments) capable d'adsorber (et par conséquent de permettre un aspect solide tel qu'une poudre) le ou les émulsifiants à viscosité élevée et il est de préférence choisi dans le groupe constitué par la cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose (et leurs combinaisons), et SiO2.

Le siccatif préféré selon l'invention est SiO2.

Avantageusement, la quantité du siccatif (de préférence des particules de S1O2) se trouvant dans la composition est comprise entre environ 50 mg et environ 400 mg, de préférence entre environ 100 mg et environ 300 mg, mieux encore est d'environ 120 mg.

De préférence, ce siccatif (de préférence le S1O2) est ajouté à la composition pharmaceutique en un rapport de 1/10 à environ 5/10, mieux encore d'environ 3/10 (p/p). De préférence, les particules de S1O2 ajoutées à la composition de l'invention sont faites de silice ayant une capacité élevée d'absorption.

De préférence, les particules de S1O2 ajoutées à la composition de l'invention sont faites de silice ayant une petite granulométrie, avec un diamètre moyen situé dans la plage allant d'environ 5 μm à environ 100 μm, éventuellement vendues sous le nom Sipemat 50S.

De préférence, le S1O2 de l'invention n'est pas dérivé.

Un autre aspect de la présente invention concerne une méthode de traitement d'une maladie inflammatoire par l'étape consistant à administrer une quantité suffisante de la composition de l'invention à un sujet mammifère (de préférence un patient humain), souffrant éventuellement de l'un des troubles, syndromes et maladies mentionnés ci-dessus.

Mieux encore, dans la méthode de l'invention, d'environ 20 mg à environ 500 mg de curcumine (de préférence d'environ 40 mg à environ 170 mg de curcumine ; en variante d'environ 40 mg à environ 120 mg) sont administrés sur une base quotidienne à ce sujet mammifère (de préférence à un patient humain adulte) pour que la concentration sanguine de cette curcumine et de dérivés de curcumine atteigne une valeur de concentration d'au moins (environ) 0,5 μΜ (chez un humain adulte).

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Un dernier aspect de l'invention est un procédé pour obtenir la composition de l'invention, comprenant (consistant en) les étapes de :

- préparation ou obtention de curcumine pratiquement pure,

- dissolution de la curcumine pratiquement pure dans une quantité adéquate d'un émulsifiant, de préférence avec un acide organique,

- éventuellement addition d'une quantité suffisante d'une ou d'un mélange d'huiles essentielles (monoterpènes et/ou sesquiterpènes),

- éventuellement mélange de la composition constituée de cette curcumine et de cet émulsifiant sur un séchoir et broyage des particules,

- remplissage d'une capsule (de gélatine) avec cette composition comprenant (consistant en) cette curcumine et cet émulsifiant et éventuellement ce siccatif,

- éventuellement obtention d'un enrobage entérique (avec addition d'une ou plusieurs couches d'E904) de cette capsule (de gélatine) et

- récupération de la composition de l'invention.

De préférence, la capsule (de gélatine) permet de conditionner d'environ 700 mg à environ 1000 mg de la composition (liquide) de l'invention.

De préférence, la capsule (de gélatine) permet de conditionner environ 400 mg de la composition (solide) de l'invention.

Description détaillée de l'invention Définitions

La curcumine est également connue sous le nom de [1,7- bis(4hydroxy-3-méthoxyphényl)-1,6-heptadiène-3,5-dione, de diféruloylméthane ou d'additif alimentaire E100.

La présente invention englobe la curcumine, y compris ses formes céto et énol, mais de préférence ni les formes chimiquement dérivées de curcumine ni la di-tétra- ou hexahydrocurcumine.

Le Polysorbate 80, E433, Tween®80 ou monooléate de sorbitan

PEG 20 est un émulsifiant.

Le Polysorbate 60, E435, Tween®60, monostéarate de sorbitan

PEG 20 est un émulsifiant.

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Par viscosité, on entend la viscosité dynamique, exprimée en Pa*s.

Par émulsifiant, on entend un composé comestible qui est amphiphile et par conséquent a le potentiel de réduire la tension à l'interface entre un composé hydrophobe (tel que la curcumine) et l'eau par adsorption à l'interface liquide-liquide. Les émulsifiants de la présente invention peuvent s'assembler en agrégats, tels que des micelles qui peuvent encapsuler le composé hydrophobe de l'invention.

Les inventeurs ont trouvé de façon surprenante que des mélanges acides de curcumine avec les émulsifiants et éventuellement avec des huiles essentielles (monoterpènes et/ou sesquiterpènes) selon l'invention ont pour résultat une meilleure stabilité de la curcumine et une solubilité soutenue dans des conditions duodénales (par exemple dans un tampon phosphate à pH 6,8, 37°C, une biodisponibilité et un effet clinique.

Exemples Exemple 1

On utilise de la curcumine du commerce ayant une pureté d'au moins 90 % (les inventeurs ont de préférence sélectionné des lots de curcumine ayant une pureté d'au moins 95 % ou 96 % et de préférence proche de 100 %). Ces lots ont été obtenus après extraction à l'éthanol et recristallisation dans du méthanol.

Préparation de l'extrait liquide

On effectue la préparation de curcumine en utilisant de la poudre de curcumine ayant une petite granulométrie (ayant une granulométrie préférée et avantageuse comprise entre environ 100 et environ 200 μm). Premièrement, on mélange les cristaux d'acide citrique (ayant une granulométrie avantageuse inférieure à 150 μm) avec la curcumine. On agite le mélange résultant dans du Polysorbate 80. Après chauffage à 30°C pour une homogénéisation adéquate, on mélange ce mélange complet pendant 45 minutes. Puis on broie tout le mélange dans un broyeur à trois rouleaux (de préférence un broyeur Coball) et on aère l'enceinte avec de l'azote pour éliminer l'air présent. On encapsule

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BE2018/5305 ensuite la préparation brièvement dans des capsules de gélatine, de préférence à raison d'environ 700 mg par capsule.

Les inventeurs ont utilisé des capsules non enrobées et aussi des capsules à enrobage entérique avec addition d'E904 (gomme laque).

La concentration de la curcumine pure est de préférence de 6 %, avec 0,5 % d'acide citrique, le complément à 100 % étant du Polysorbate 80.

Exemple 2

On effectue la préparation comme dans [Exemple 1, mais en utilisant un émulsifiant à viscosité élevée, de préférence le Polysorbate 60. On ajoute ensuite du S1O2 à un pourcentage final de 10 % à 60 %, de préférence de 30 % à 40 % au maximum (mieux encore environ 30 %) dans un mélangeur planétaire ou dans un mélangeur à vitesse de cisaillement élevée, jusqu'à obtention d'une poudre fluide et homogène. On peut compresser cette poudre en un comprimé ou en remplir des capsules dures (de préférence à raison de 400 mg par capsule).

La concentration de la curcumine pure dans la composition finale est de préférence de 4 %, avec 0,35 % d'acide citrique et une concentration finale de SiO2 de préférence de 30 %.

Tous les pourcentages sont en poids (p/p).

Exemple 3

On mesure la solubilité de la curcumine dans la composition liquide de [Exemple 1 en agitant 1,4 g (équivalant à une posologie de 2 capsules de 700 mg par jour) de cette préparation (contenant 84 mg de curcumine) dans 900 ml de tampon phosphate, pH 6,8, pendant 1 heure à 37°C.

A titre de comparaison, on solubilise la même quantité (84 mg) de curcumine dans du tampon phosphate, pH 6,8, pendant 1 heure à 37°C.

Au bout d'une heure, on filtre la solution sur un filtre de 0,2 μm et on quantifie la curcumine solubilisée. Curcumine solubilisée dans la composition liquide de [Exemple 1 : 35 % de la dose initiale.

La curcumine dans la composition de [Exemple 1 est 8750 fois plus soluble que la curcumine sans polysorbate et acide citrique.

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On mesure la solubilité de la curcumine dans la composition en poudre de l'Exemple 2 en agitant 1,2 g (équivalant à une posologie de 3 capsules de 400 mg par jour) de cette préparation (contenant 48 mg de curcumine) dans 900 ml de tampon phosphate, pH 6,8, pendant 1 heure à 37°C.

A titre de comparaison, on solubilise la même quantité (48 mg) de curcumine dans du tampon phosphate, pH 6,8, pendant 1 heure à 37°C. Au bout d'une heure, on filtre la solution sur un filtre de 0,2 μm et on quantifie la curcumine solubilisée. Curcumine solubilisée dans la composition liquide de l'Exemple 2 : 30 % de la dose initiale.

La curcumine dans la composition de l'Exemple 2 est 6000 fois plus soluble que la curcumine sans polysorbate et acide citrique.

Exemple 4

Composition

On effectue une préparation de curcumine comme dans l'Exemple en utilisant de la poudre de curcumine ayant une petite granulométrie (100-200 μm). En premier lieu, on mélange des cristaux d'acide citrique (ayant une granulométrie avantageuse inférieure à 150 μm) avec la curcumine. On agite le mélange résultant dans du Polysorbate 80 et de l'huile essentielle de curcuma, extraite à partir de rhizomes de Curcuma longa L. par extraction supercritique. Elle contient au minimum 60 % de turmérones totales (turmérones aromatiques, alpha-turmérone et bêta-turmérone). On peut aussi appliquer une hydrodistillation ou une distillation à la vapeur pour extraire ladite huile essentielle. Après avoir chauffé le mélange complet à 30°C, on le mélange pendant 45 minutes. Puis on broie tout le mélange dans un broyeur Coball (de préférence un broyeur à trois rouleaux) et on aère l'enceinte avec de l'azote. On encapsule ensuite la préparation brièvement dans des capsules de gélatine, de préférence dotées d'un enrobage entérique, de préférence à raison de 700 mg par capsule.

La composition résultante est constituée de 6 % (p/p) de curcumine,

0,5 % (p/p) d'acide citrique et 7,14 % (p/p) d'huile essentielle de curcuma, le complément à 100 % étant du Polysorbate 80 (86,36 % ; p/p).

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Solubilité

On mesure la solubilité de la curcumine dans la composition liquide de l'Exemple 4 en agitant 1,4 g (équivalant à une posologie de 2 capsules de 700 mg par jour) de cette préparation (contenant 84 mg de curcumine) dans 900 ml de tampon phosphate, pH 6,8, pendant 1 heure à 37°C.

A titre de comparaison, on solubilise la même quantité (84 mg) de la préparation de curcumine de l'Exemple 1 dans du tampon phosphate, pH 6,8, pendant 1 heure à 37°C.

Au bout d'une heure, on filtre la solution sur un filtre de 0,2 μm et on quantifie la curcumine solubilisée. Curcumine solubilisée de l'Exemple 1 : 35 % de la dose initiale. Curcumine solubilisée de l'Exemple 4 (avec l'addition d'huile essentielle) : 50 % de la dose initiale.

Les inventeurs ont répété la même expérience mais en remplaçant les huiles essentielles de curcuma par la même quantité d'huile essentielle de menthe poivrée, et ils ont obtenu la même solubilité améliorée par rapport à la composition de curcumine comprenant seulement un émulsifiant.

A titre de témoins, les inventeurs ont mélangé de la curcumine avec des huiles essentielles, et n'ont mesuré qu'une médiocre solubilité de la curcumine, proche de la solubilité de la curcumine pure.

Les inventeurs en concluent que la curcumine dans une composition comprenant un émulsifiant et complémentée avec une huile essentielle est 500 fois plus soluble qu'une composition de curcumine avec des huiles essentielles mais sans émulsifiant, et 1,5 fois plus soluble qu'une composition de curcumine avec un émulsifiant et de l'acide citrique (sans huiles essentielles), bien que la quantité d'émulsifiant soit réduite dans la composition de curcumine avec de l'acide citrique, un émulsifiant et des huiles essentielles.

Exemple 5

Test de biodisponibilité par voie orale

Les inventeurs ont d'abord évalué la toxicité aiguë de la formulation de l'invention.

Les inventeurs n'ont observé aucune toxicité. On a administré à des rats une forte dose prédéfinie (5000 mg/kg) de la formulation de l'Exemple 1 en

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BE2018/5305 une seule dose par voie orale. On a observé les animaux chaque jour pendant au moins 14 jours.

Puis on a étudié la formulation de l'Exemple 1 chez des volontaires humains pour évaluer la biodisponibilité relative par voie orale. Vingt-quatre individus volontaires en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans, ont été sélectionnés pour l'étude. Les traitements suivants ont été administrés sous la forme de doses uniques (une fois par jour) : 1 capsule à enrobage entérique (6 hommes et 6 femmes), et 2 capsules à enrobage entérique (6 hommes et 6 femmes). La capsule à enrobage entérique est une capsule de gélatine enrobée de gomme laque et remplie de 700 mg d'un mélange de curcumine (6 % ; 42 mg), d'acide citrique (0,5 % ; 3,5 mg) et, en tant qu'émulsifiant, de Polysorbate 80. On a pris des échantillons de sang à zéro heure et périodiquement à intervalles d'une heure ou d'une demi-heure pendant 12 heures (0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après l'administration). A chaque collecte d'échantillon, on a échantillonné 6 ml de sang dans des tubes d'héparine. Après centrifugation, on a transféré le plasma dans deux tubes étiquetés. On a pipeté un étalon interne (clenbutérol) dans le premier tube et on a extrait au méthanol et à l'acétonitrile. On a analysé l'extrait par UPLC-MS/MS sur une colonne BEH-C18 (100 x 2,1 mm, granulométrie 1,7 μm) utilisant de l'eau + acide formique et de l'acétonitrile + acide formique en tant que solvant. Le débit de l'éluant était de 0,6 ml/min, et on a effectué la détection en utilisant une source d'ionisation par faisceau d'électrons (ESI) opérant en mode ionique positif. On a déterminé l'efficacité de la procédure d'extraction pour la récupération de curcumine à partir d'échantillons de sang par récupération de la curcumine dans des échantillons de sang normal. On a calculé la récupération de la curcumine à trois niveaux de concentration différents avec au moins 5 répétitions en comparant la surface de pic pour la curcumine avec celles obtenues par injection directe de solutions de référence en triple aux mêmes niveaux de concentration.

On a observé aucune trace quantifiable de curcumine non métabolisée quels que fussent le sujet, le point de temps, et la dose.

On a ensuite analysé les échantillons de sang après hydrolyse de métabolites conjugués potentiels de curcumine en utilisant de la b-glucuronidase et de l'arylsulfatase. On a dosé la curcumine et ses conjugués dans les

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BE2018/5305 échantillons après avoir incubé les échantillons de plasma avec les enzymes bglucuronidase et sulfatase. Pour ces dosages, on a mélangé 200 μΙ d'échantillons de plasma avec 20 μΙ de tampon acétate 1 Μ (pH 5,5), 5 μΙ de solution de bglucuronidase et d'arylsulfatase, et 20 μΙ de solution étalon interne (clenbutérol ; 2 μg/ml). On a incubé les échantillons à 37°C pendant 3 heures (détermination après un passage de test).

On a extrait les échantillons avec 1 ml d'acétate d'éthyle/méthanol (95/5 ; v/v). Après centrifugation, on a doucement évaporé le surnageant à siccité sous un courant d'azote à la température ambiante et on l'a reconstitué dans 100 μΙ de méthanol et 50 μΙ d'eau, et on a injecté 7,5 μΙ dans le système UPLC.

Après ce traitement à la b-glucuronidase et à l'arylsulfatase, les inventeurs ont observé des valeurs Cmax de curcumine dans le sang de 196 ng/ml et de 333 ng/ml (Tableau 1 ).

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Tableau 1 - Résumé de statistiques pour des dérivés de curcumine (mesurés sous forme de curcumine après hydrolyse des dérivés de curcumine) ; paramètres pharmacocinétiques par dose

		AUC(O-inf) (ng * h/ml)	AUC(O-t) (ng X h/ml)	Cmax (ng/ml)	Tlag (h)	Tmax (h)	T1/2 (h)
1 capsule	n	11	12	12	12		11
Moyenne (E.T.)	888,974 (571,7139)	724.603 (479,7565)	195,742 (136,6893)	3,167 (2,1567)	5,000 (2,9233)	2.697 (0,8636)
Moyenne CV%	64,312	66,210	69,831	68.11	58,465	32,018
Moyenne géo	658,000	539,480	145,981	2,4626	4,219	2.584
Moyenne géo CV %	119,7742	116.4587	110,6014	103,23	72,3560	30,7865
Médiane	1057.820	661,815	176,600	3,000	4,000	2,370
[Mm ; Max]	[117,86 ; 1900,67]	[87,80 ; 1704,48]	[29,70, 480,90]	[0,50 ; 8.00]	[1,00 ; 12,00]	[1,73, 4,53]
2 capsules	n	10	12	12	12	12	10
Moyenne (E.T.)	1938,345 (1090,9189)	1330,797 (945,9549)	333,033 (252,9666)	2,792 (1,6020)	5,042 (2,2203)	3,148 (0,9816)
Moyenne CV%	56.281	71.082	75,958	57,38	44,040	31,181
Moyenne géo	1625.572	957,501	241,916	2,368	4,364	3,015
Moyenne géo CV %	75.1433	123.9572	112,0137	67,794	71.8203	31,6947
Médiane	1594.145	1231,100	269,950	2,500	6,000	2.860
[Min ; Max]	[540,89 ; 3804,92]	[135,30; 3338,43]	[45,50 ; 847,80]	[1,00; 6,00]	[1,00; 8.00]	[1,78; 4,66]

Différents articles ont démontré que ces faibles doses de curcumine à usage oral (non formulée) (42 ou 84 mg de curcumine) n'étaient pas du tout biodisponibles, mêmes sous des formes métabolisées (glucuronides ou sulfates de curcumine).

Les inventeurs ont en outre confirmé cet aspect en donnant la même quantité de curcumine dans une capsule de 700 mg sans émulsifiant. Ils n'ont pas mesuré de curcumine dans le sang, même après traitement à la bglucuronidase et à l'arylsulfatase, comme ci-dessus.

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Les inventeurs ont ensuite comparé des capsules à enrobage entérique avec des capsules non enrobées comprenant la même quantité de curcumine et d'émulsifiant.

Après traitement à la b-glucuronidase et à l'arylsulfatase comme cidessus, les inventeurs ont observé des valeurs sanguines maximales similaires, avec une valeur Cmax de curcumine dans le sang d'environ 300-350 ng/ml dans les deux cas (2 capsules avaient été administrées).

Globalement, les inventeurs concluent que la composition qu'ils ont développée est biodisponible, et ont mesuré principalement des dérivés de curcumine.

Exemple 6

Essais cliniques

Les inventeurs ont ensuite évalué les compositions de l'invention (de préférence la composition de l'Exemple 1) dans le traitement de l'arthrose.

Les inventeurs ont sélectionné 280 patients souffrant d'arthrose du genou et les ont randomisés (50/50) dans un groupe placébo et un groupe traité.

Le groupe traité a reçu 4 capsules (une capsule : 42 mg de curcumine ; 3,5 mg d'acide citrique et, en tant qu'émulsifiant, le Polysorbate 80) de l'invention par jour, pendant 14 jours, tandis que le groupe placébo a reçu 4 capsules (visuellement) identiques sans curcumine.

L'étude était en double aveugle et a été effectuée sur plusieurs sites et surveillée par des rhumatologues experts.

Les patients ont été sélectionnés selon des critères d'inclusion tels que l'âge (40-80 ans), la présence d'arthrose du genou associée à une douleur (au moyen d'une échelle visuelle analogue ; VAS ; typiquement les patients avaient eu une VAS > 50 mm sur les 24 heures sans prendre d'analgésique), et des critères d'exclusion tels que la coexistence d'autres maladies rhumatoïdes ou une autre médication (à l'exception du paracétamol).

On a mesuré l'indice de Lequesne (indice global de douleur et des capacités physiques du patient) le jour 0 et le jour 14, ainsi que la douleur (VAS) et la représentation imagée de leur genou affecté par l'arthrite.

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Il a été demandé aux patients de noter leur évaluation de douleur sur l'échelle de Likert (0 : pas de douleur du tout ; 10 : douleur maximale) sur une base quotidienne et, s'ils prenaient du paracétamol, la quantité (maximum 4 g par jour, à l'exception des jours 13-14 où le paracétamol n'était pas autorisé). Durant l'étude, il a en outre été demandé aux patients de ne pas prendre de composés anti-inflammatoires ou analgésiques (autres que le paracétamol).

Les inventeurs ont en outre surveillé l'apparition de quelconques effets indésirables.

Le jour 14, l'estimation de la douleur (VAS), l'indice de Lequesne, et toutes les données collectées par les patients (estimation par les patients de la douleur sur l'échelle de Likert, quantité prise de paracétamol) ont été collectés.

Quand tous les patients ont eu terminé le traitement de 14 jours, les inventeurs ont rendu ouvertes les données.

Il n'y avait pas de différence concernant les événements indésirables entre les groupes placébo et traité.

La différence principale par rapport au groupe placébo était une réduction de la douleur (VAS et/ou échelle de Likert) et/ou de la note de Lequesne, mesurée par le médecin et/ou par les patients entre le jour 0 et le jour 14 et/ou de la consommation de paracétamol entre les jours 1 et 12.

Globalement, les inventeurs concluent que les patients ayant reçu les capsules selon l'invention (contenant de la curcumine, un acide organique et un émulsifiant) ont présenté une réduction de la douleur et une amélioration des capacités. Ils en concluent donc que la formulation qu'ils ont développée est efficace dans le traitement de l'arthrose et/ou de ses symptômes.

La présente invention a été décrite en relation avec des modes de réalisations spécifiques, qui ont une valeur purement illustrative et ne doivent pas être considérés comme limitatifs. D’une manière générale, il apparaîtra évident pour l’homme du métier que la présente invention n’est pas limitée aux exemples illustrés et/ou décrits ci-dessus. La présence de numéros de référence aux dessins ne peut être considérée comme limitative, y compris lorsque ces numéros sont indiqués dans les revendications.

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L’usage des verbes « comprendre », « inclure », « comporter », ou toute autre variante, ainsi que leurs conjugaisons, ne peut en aucune façon exclure la présence d’éléments autres que ceux mentionnés.

L’usage de l’article indéfini « un », « une », ou de l’article défini 5 « le », « la » ou « I’ », pour introduire un élément n’exclut pas la présence d’une pluralité de ces éléments.

Claims (14)

1. Composition contenant une quantité suffisante de curcumine, une quantité suffisante d'un émulsifiant et une quantité suffisante d'acide citrique, ladite composition étant destinée à une utilisation en tant que médicament ou en tant que complément alimentaire, la quantité suffisante de la curcumine étant comprise entre 2 mg et 200 mg, dans laquelle soit l'émulsifiant a une faible viscosité à 25°C de 0,100 à 0,800 N.s.mW -2 (Pa.s), en combinaison avec un rapport hydro—lipophîle moyen à élevé, le rapport hydrolipophile moyen étant de 6 à 10 et le rapport hydro—lipophile élevé étant de 11 à 25, et une quantité suffisante dudit émulsifiant à faible viscosité est comprise entre 400 mg et 700 mg, la quantité suffisante de curcumine est comprise entre 10 mg et 100 mg, le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à faible viscosité est compris entre 5:95 et 15:85 (p/p), l'acide citrique étant présent à une concentration comprise entre 1 mg et 10 mg, l'émulsifiant étant le Polysorbate 80;

soit l'émulsifiant a une viscosité élevée à 50°C, comprise entre 75,0 et 175,0 N.s.m-2 (Pa.s), en combinaison avec un rapport hydro—lipophile moyen à élevé, le rapport hydro—lipophile moyen étant de 6 à 10 et le rapport hydro—lipophile élevé étant de 11 à 25, et une quantité suffisante dudit émulsifiant à viscosité élevée est comprise entre 200 mg et 500 mg, la quantité suffisante de curcumine est comprise entre 5 mg et 50 mg, le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à haute viscosité est compris entre 5:95 et 15:85 (p/p), l'acide citrique étant présent selon une teneur comprise entre 1 mg et 30 10 mg, l'émulsifiant étant le Polysorbate 60.

2. Composition pour l'utilisation selon la revendication 1, qui en outre est encapsulée dans une capsule de gélatine.

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3. Composition pour l'utilisation selon les revendications 1 ou 2, comprenant en outre de 3 % (p:p) à 30 % (p:p) d'une huile essentielle comprenant plus de 50 % de composés du terpène.

4. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant l'émulsifiant à faible viscosité, dans laquelle la quantité suffisante dudit émulsifiant à faible viscosité est comprise entre 600 mg et 10 700 mg.

5. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant l'émulsifiant à faible viscosité, dans laquelle la quantité suffisante de la curcumine est comprise entre 30 mg et 50 mg.

6. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant l'émulsifiant à faible viscosité, dans laquelle le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à faible viscosité est compris entre 5:95 et 12:88 (p/p).

7. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant l'émulsifiant à faible viscosité, dans laquelle l'acide citrique est présent à une concentration comprise entre 2 mg et 5 mg.

8. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant l'émulsifiant à haute viscosité, dans laquelle la quantité suffisante dudit émulsifiant à haute viscosité est comprise entre 300 mg et 500 mg.

9. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 8, comprenant l'émulsifiant à haute viscosité, dans laquelle la quantité suffisante de curcumine est comprise entre 10 mg et 30 mg.

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10. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à

3 ou 8 à 9, comprenant l'émulsifiant à haute viscosité, dans laquelle le rapport de la curcumine à l'émulsifiant à haute viscosité est compris entre 5:95 et 12:88 (p/p).

11. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à

3 ou 8 à 10, comprenant l'émulsifiant à haute viscosité, dans laquelle l'acide citrique est présent à une concentration comprise entre 1 mg et 5 mg.

12. Composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à

3 ou 8 à 11, comprenant l'émulsifiant à haute viscosité, comprenant en outre un déshydratant choisi dans le groupe consistant en la cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et le SiO2.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une inflammation ou de maladies associées à une inflammation.

14. Composition pour l'utilisation selon la revendication 13, pour laquelle la maladie associée à une inflammation est l'ostéoarthrite.