DE10224008A1 - Darstellung chiraler Isocyanide in hoher Strukturvielfalt - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von chiralen Isocyaniden aus Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte aufweist: DOLLAR A (a) Formylierung der Aminosäuren mit Ameisensäure oder Methylformiat, DOLLAR A (b) Reaktion der freien Carboxyl-Funktion mit einer Schutzgruppe, DOLLAR A (c) Dehydratisierung mittels einer Hilfsbase zum chiralen Isocyanid.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von chiralen Isocyaniden in hoher Strukturvielfalt unter Verwendung von Aminosäuren. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser erfindungdgemäß hergestellten chiralen Isocyanide für die Wirkstoffsuche, insbesondere für die Suche von pharmazeutischen Wirkstoffen, in der kombinatorischen Chemie.
- Die bisher im Stand der Technik beschriebenen Methoden zur Herstellung von Isocyaniden erlauben es nicht, chirale Isocyanide aus dem Pool chiraler in der Natur vorkommender Verbindungen (z. B. L-Aminosäuren wie L-Valin, L-Alanin oder auch D-Aminosäuren) oder aus auf einfache Weise synthetisch erhältlichen, billigen Verbindungen (z. B. D-Aminosäuren wie D- Valin, D-Alanin) abzuleiten, da während der Bildung der Isocyanogruppe aus den Formamiden der Aminosäuren in der Regel Racemisierung erfolgt. Beispielhaft sei verwiesen auf Ugi et al., Angew. Chemie 11, 492 (1965) und Gokel et al., Isonitrile Chemistry, Ugi, Editor, Academic Press, New York, 145-200 (1971). Diese im Stand der Technik beschriebenen Verfahren lassen sich durch die folgende Reaktionsgleichung allgemein beschreiben:
- Die Racemisierung erfolgt unabhängig von Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und Dehydratisierungsmittel (Phosgen oder Phosphoroxychlorid = POCl3). Das Proton in 2-Position der Aminosäuren (am chiralen Zentrum) neigt auf Grund seiner relativ großen Acidität dazu, in Gegenwart der notwendigen Hilfsbase auszutauschen. Auch bei der Verwendung des Valin- Methylesters kann nach wiederholten Experimenten der Erfinder der vorliegenden Erfindung die Racemisierung nicht (vollständig) verhindert werden. Nur Amide sowie Di- und Tripeptide zeigen keine Racemisierungstendenz. Deren Isocyanide sind als Reagenzien für Multi- Komponenten-Reaktionen (MCRs) aber nicht sehr interessant, da sie strukturell zu stark festgelegt sind. Darüberhinaus haben die Amide im allgemeinen eine mäßige oder sogar schlechte Bioverfügbarkeit, was sie als Pharmazeutika wenig interessant erscheinen läßt. Andererseits sind racemische Gemische als Pharmazeutika ebenfalls wenig interessant, da meist nur eines der beiden Enantiomeren die gewünschte Eigenschaft/Aktivität aufweist und das andere Enantiomer bestenfalls keine Eigenschaften/Aktivitäten von Bedeutung, in der Regel aber schädliche, also unerwünschte Eigenschaften aufweist. Man behilft sich heutzutage deshalb in vielen Fällen mit einer Racematspaltung, die aber enorme Kosten bei der Produktion eines Pharmakons verursacht.
- Dementsprechend lag der vorliegenden Erfindung das Problem zugrunde, chirale Isocyanide in hoher Strukturvariabilität (Diversität) herzustellen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben dieses Problem gelöst, indem sie, in Kurzform, das folgende Verfahren zur Verfügung gestellt haben.
- Zunächst wird eine gewünschte (chirale) Aminosäure mit Ameisensäure oder mit Methylformiat (HCOOMe) umgesetzt (Formylierung). Die freie Carboxyl-Funktion (-COOH) der Aminosäure wird anschließend mittels Reaktion mit einer Schutzgruppe geschützt. Danach erfolgt die Umwandlung zum Isocyanid mittels Dehydratisierung einerseits und einer Hilfsbase andererseits. Das (vorläufige) Endprodukt ist ein Isocyanid mit einer Carboxyl-Funktion, die Schutzgruppengeschützt ist. Ein Beispiel für diese allgemein auf alle Aminosäuren anwendbare Reaktion ist in Form der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt.
- Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es mit allen (chiralen) Aminosäuren durchgeführt werden kann und unter Vermeidung von Racemisierung zur Herstellung von diversen (chiralen) Isocyaniden geeignet ist. Dazu muß das an seiner Carboxyl-Funktion geschützte Isocyanid der allgemeinen Formel CN-CHR-COO-P (P = Schutzgruppe, z. B. TBDMS) unter Abspaltung von P mit einem Nukleophil umgesetzt werden.
- Vorzugsweise handelt es sich bei dem Nukleophil um ein primäres oder sekundäres Amin, um einen primären, sekundären oder tertiären Alkohol, um ein primäres, sekundäres oder tertiäres Mercaptan, um ein primäres, sekundäres oder tertiäres Selenomercaptan, um Hydrazin oder eines seiner Derivate sowie um Hydroxylamin oder eines seiner Derivate. Alle genannten Verbindungen können aliphatisch oder aromatisch sein, es können aber auch Aralkyl- oder Alkaryl-Verbindungen sein.
- Erfindungsgemäß wird der Prozeß der Reaktionsführung im Vergleich zu der aus dem Stand der Technik bekannten Methode dahingehend abgeändert, daß zwischen Formylierung und Dehydratisierung (Stand der Technik) die Reaktion zum Schutz der Carboxyl-Funktion erfolgt. Durch den Einsatz der Schutzgruppe P für die Carboxyl-Funktion wird die Racemisierung verhindert. Zum einen erschwert P durch sterische und elektronische Effekte die Racemisierung des Isocyanids bei seiner Bildung aus der formylierten und geschützten Aminosäure, und zum anderen kann die so geschützte Carboxyl-Funktion als aktivierter Ester mit allen nur denkbaren Nukleophilen ohne die Gefahr der Racemisierung zu zahlreichen Endprodukten (siehe oben) reagieren.
- Es können also chirale Isocyanide in maximaler Strukturvielfalt relativ einfach zugänglich gemacht werden. Ihr Einsatz in der kombinatorischen Chemie eröffnet entscheidende neue Möglichkeiten. Die Vielzahl an Stereoisomeren in der Produkten der MCR kann erheblich zurückgedrängt werden, wodurch eines der größten Probleme der Wirkstoffsuche durch kombinatorische Chemie reduziert wird. Da heute die Strukturvariationen in Molekülbibliotheken häufig durch die geringe Verfügbarkeit von Isocyaniden limitiert ist, eröffnen sich auch auf diesem Feld neue Möglichkeiten, was insbesondere für die moderne Pharmaforschung von Bedeutung ist.
- Die folgende Abbildung zeigt einen Überblick über einige der erfindungsgemäß zu erhaltenden chiralen Isocyanid-Klassen, die auf oben beschriebene Art und Weise erhalten werden:
- Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Aminosäuren sind insbesondere L-Valin, L-Alanin, L- Leucin, L-Isoleucin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Phenylalanin, L-Methionin, L-Asparagin(säure), L-Glutamin(säure), L-Lysin, L-Arginin, L-Histidin, L-Citrullin oder auch D-Aminosäuren) oder einfach und billig zu erhaltende synthetische Verbindungen (z. B. D-Aminosäuren wie D-Valin, D-Alanin, D-Leucin, D-Isoleucin, D-Prolin, D-Tryptophan, D-Phenylalanin, D-Methionin, D- Asparagin(säure), D-Glutamin(säure), D-Lysin, D-Arginin, D-Histidin, D-Citrullin). Es können aber auch Aminosäuren (D- und L-Konfiguration) mit einer OH-Gruppe (z. B. D-, L-Serin, D-, L-Threonin, D-, L-Tyrosin, D-, L-Homoserin, 4-Hydroxy-D-Prolin, 4-Hydroxy-L-Prolin, 5- Hydroxy-D-Lysin, 5-Hydroxy-L-Lysin und L-Ornithin) verwendet werden, vorausgesetzt sie werden an ihrer OH-Gruppe geschützt. Die Schutzgruppen bleiben bis zum Schluß erhalten und setzen sich - im Gegensatz zu den Carboxyl-Schutzgruppen - aufgrund ihrer hohen Stabilität an der alkoholischen OH-Gruppe nicht mit den oben genannten Nukleophilen um. Sie werden erst nach der Umsetzung zum entsprechenden Isocyanid gemäß im Stand der Technik üblicher Verfahren abgespalten.
- Lysin und Hydroxylysin werden auf Grund ihrer zusätzlichen NH2-Gruppe erfindungsgemäß zu Diisocyaniden umgesetzt.
- Im Sinne der Erfindung geeignete oder bevorzugte Carboxyl- und Alkohol-Schutzgruppen sind alle einschlägig bekannten Carboxyl- bzw. Alkohol-Schutzgruppen, insbesondere Silyl- Schutzgruppen wie TBDMS, TPS (Triphenylsilyl-) und TMS (Trimethylsilyl-).
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Ameisensäure (absolut) wasserfreie Ameisensäure verwendet.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Mittel für die Dehydratisierung Phosgen, Diphosgen oder POCl3 verwendet.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Hilfsbase, in deren Gegenwart die Dehydratisierung erfolgt, eine Stickstoffbase oder Kaliumtert.-Butoxid. Bevorzugte Stickstoffbasen sind z. B. Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder N-Methylmorpholin
- Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich etwas detaillierter wie folgt beschreiben:
Zunächst wird die gewünschte Aminosäure mit (ggf. absolut wasserfreier) Ameisensäure oder mit Methylformiat (HCOOMe) umgesetzt (Formylierungsreaktion). Es wird ein formyliertes Derivat der Aminosäure mit - an Stelle der NH2-Gruppe - einer -NH-CHO-Funktion erhalten, das noch die freie Carboxyl-Funktion (-COOH) der Aminosäure aufweist. Diese wird dann mittels Reaktion mit z. B. einer Silyl-Schutzgruppe geschützt. Dies erfolgt in einem (vorzugsweise polaren) Lösungsmittel, ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase (Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin, Kalium-tert.-Butoxid). Bevorzugte Lösungsmittel sind THF, CH2Cl2, Chloroform und Dichlorethan. Anschließend erfolgt die Umwandlung zum Isocyanid mittels Dehydratisierung mit Hilfe eines geeigneten Dehydratisierungsmittels (siehe oben). Dazu wird das Dehydratisierungsmittel (z. B. Phosgen, POCl3) einer Lösung aus formylierter Aminosäure und Hilfsbase (z. B. Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin, Kalium- tert.-Butoxid oder N-Methylmorpholin) bei -60°C durch z. B. Zutropfen oder Einleiten zugegeben. - Erfindungsgemäß ist es vorteilhaft, bei dem Dehydratisierungsschritt einen Überschuß an Base (Hilfsbase) konsequent zu vermeiden. Dazu wird die Aminosäure unter streng wasserfreien Bedingungen bei 80 bis 120°C, vorzugsweise bei 100°C, mit z. B. Ameisensäure in das entsprechende Derivat umgewandelt, dessen Carboxyl-Funktion anschließend geschützt wird. Dieses Zwischenprodukt wird dann bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis -80°C, vorzugsweise bei -60°C, mit zwei Äquivalenten der erforderlichen Hilfsbase, vorzugsweise einer Stickstoffbase (z. B. Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Piperidin,) oder Kalium-tert.-Butoxid versetzt, ehe eine äquimolare Menge des Dehydratisierungsmittels bei -60°C zugegeben wird. Im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren bringt das erfindungsgemäße Verfahren ein chirales Produkt hervor, das statt des Methylesters Schutzgruppe, z. B. eine TBDMS-Schutzgruppe, also quasi einen aktivierten Ester, aufweist, die/der nun mit allen Nulleophilen zur Reaktion gebracht werden kann.
- Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die chiralen Produkte allesamt durch Kristallisation zu reinigen sind und die empfindliche Isocyanogruppe dabei unbeeinflußt bleibt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß diese Methode auf alle Aminosäuresysteme übertragbar ist. Außerdem ist die zu erzielende Produktpalette sehr breit. Schließlich kommt es durch günstige Reaktionsbedingungen (Reaktionsdauer: 1-12 h, Temperatur -10 bis 0°C) zu keiner Racemisierung bei der Umsetzung mit den Nukleophilen.
- Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein anderes Verfahren, das auf der aus dem Stand der Technik bekannten Umsetzung des Methylesters von Aminosäuren mit Methylformiat beruht. Der formylierte Aminosäure-Methylester wird gemäß Stand der Technik danach mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, ehe mit einem sekundären oder primären Amin eine große Anzahl chiraler Isocyanide hergestellt werden. Die Dehydratisierung des Formamids (formylierten Esters) erfolgt durch Vorlage des Formamids in Dichlormethan mit einer Hilfsbase (diese ist verantwortlich für eine gewisse Racemisierung auf Grund der Acidität des Protons in der 2-Position) und anschließendes Einleiten von Phosgen bzw. Phosphoroxychlorid. Dabei wird in der Regel ein Verhältnis (Gew.-%) von (R)- zu (S)-Isomer von bestenfalls (im Fall des Valinesters) 85/15 erzielt. Eine Racematspaltung ist daher meistens unvermeidlich. Das allgemeine Reaktionsschema für diese aus dem Stand der Technik bekannten Umsetzungen ist wie oben, auf Seite 1, dargestellt.
- Die Erfinder haben dieses Verfahren dahingehend abgewandelt, daß sie nach identischer Bildung des Formamids die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner/Katalysatoren umgedreht haben. Erfindungsgemäß verläuft der Prozeß der Dehydratisierung so, daß zu dem Formamid in Dichlormethan das Dehydratisierungsreagenz (z. B. Phosgen, POCl3) gegeben wird. Dies geschieht bei -60°C. Erst dann wird das Amin (z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin) als Hilfsbase langsam, ebenfalls bei -60°C, zugegeben, um prinzipiell nie einen Überschuß an Amin zuzulassen. Arbeitet man dabei noch absolut wasserfrei, wird das acide Proton des Aminosäuresystems nicht aktiviert. Damit wird eine Racemisierung verhindert.
- Das so zu erhaltende chirale Isocyanid wird dann am Methylester mit primären oder sekundären Aminen zu den jeweiligen Amiden umgesetzt. Diese Reaktion wird entsprechend der Löslichkeit der Komponenten entweder ohne Lösungsmittel bzw. in tert-Butanol durchgeführt. Mit diesem Verfahren lassen sich Isocyanide mit zusätzlicher Amid-Funktion darstellen. Bevorzugte Verwendung findet diese Variante bei der Herstellung von Isocyaniden auf Basis von Valin, aus dem wenigstens 50 Amide verschiedenster Struktur dargestellt werden können.
- Das allgemeine Reaktionsschema für diese erfindungsgemäßen Umsetzungen ist wie folgt.
- Zwei chirale Isocyanide, herstellbar nach dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung aus L- Valin bzw. dessen Methylester, sind nachfolgend dargestellt.
- Nachfolgend aufgeführte Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
- Allgemeine Vorschrift zur Darstellung chiraler Isocyanide verschiedenster Strukturen
- 10 g (70 mmol) L-Isoleucin (oder äquimolare Mengen beliebiger anderer chiraler Aminosäuren) werden in 100 ml Ameisensäure gelöst und 12 h unter Rückfluß gekocht. Es ist auf strikten Wasserausschluß zu achten. Nach dem Abkühlen wird die Ameisensäure im Vakuum abgezogen und der verbleibende weiße Feststoff in Benzol aufgeschlämmt. Am Hochvakuum wird dann die noch verbliebene Ameisensäure durch das Benzol ausgeschleppt. Dies wird dreimal wiederholt. Es werden so 11,55 g (99,8%) des N-Formylamino-L-Isoleucins erhalten.
- 4 g (30 mmol) des N-Formylamino-L-Isoleucins (oder äquimolare Mengen der entsprechenden Verbindungen beliebiger anderer chiraler Aminosäuren) werden in 30 ml abs. THF suspendiert.
- Nach Zugabe von 6,13 g (90 mmol) Imidazol wird bei -0°C eine Lösung von 7,69 g (51 mmol) TBDMS-Chlorid in 20 ml Dichlormethan (DCM) zugetropft. Es wird nach dem Zutropfen 24 h gerührt, in denen das Formamid in Lösung geht und Imidazolchlorid anfällt. Das Lösungsmittel wird vorsichtig im Vakuum abgezogen, bis etwa nur 25% des Volumens zurückbleibt. Der Rest wird auf eine Chromatographiesäule mit Alox neutral aufgetragen und mit Essigester (EE)/Hexan (1 : 1) als Eluens gesäult. Das gewünschte Produkt läuft an der Front. Nach vorsichtigem Abrotieren muß das ölige Produkt sofort unter Schutzgas in der Kälte aufbewahrt werden. Es werden 2,51 g (30%) des gewünschten Produkts erhalten.
- 2,51 g (9 mmol) der in Beispiel 2 hergestellten TBDMS-Verbindung werden in 25 ml abs. DCM unter Schutzgas gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -60°C gekühlt. Dabei darf keine Feuchtigkeit einkondensieren. Danach werden 9,1 mmol Phosgen (entwickelt aus Triphosgen mit Hilfe eines Katalysators) eingeleitet. Die Temperatur darf -50°C nicht übersteigen. Anschließend werden langsam 0,89 g (9 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Ende der Reaktion wird durch Kontrolle mittels Dünnschicht-Chromatographie (DC) auf Alox-Platten bestimmt. Man läßt auf -10°C erwärmen und frittet ebenfalls unter Schutzgas über Alox neutral mit abs DCM als Eluens. Es werden Fraktionen à 10 ml gesammelt und durch DC zugeordnet. Nach Abziehen des LM werden 0,8 g (34%) eines gelblichen Öls erhalten.
- Unter Schutzgas werden 0,8 g (3 mmol) des TBDMS-Isocyanids aus Beispiel 3 in 30 ml abs Chloroform oder DCM gelöst und bei 0°C 0,33 g (3 mmol) Benzylamin in 10 ml DCM zugetropft. Nach dem Erwärmen auf RT wird noch 24 h gerührt, das LM abgezogen und über Kieselgel mit EE/Hexan (1 : 1) chromatographiert. Es werden 0,29 g des chiralen Isocyanids als beigefarbene Kristalle erhalten.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von chiralen Isocyaniden aus Aminosäuren, dadurch
gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte aufweist:
a) Formylierung der Aminosäuren mit Ameisensäure oder Methylformiat,
b) Reaktion der freien Carboxyl-Gruppe mit einer Schutzgruppe,
c) Dehydratisierung mittels einer Hilfsbase zum chiralen Isocyanid.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den weiteren Schritt (d)
aufweist:
a) Umsetzung des Isocyanids als Produkt des Verfahrensschritt (c) mit einem
Nukleophil.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure in
Verfahrensschritt (a) eine der 20 natürlich vorkommenden L-Aminosäuren ist, wobei ggf.
vorhandene OH-Gruppen der Aminosäure mittels einer Schutzgruppe geschützt vorliegen.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
die Dehydratisierung in Verfahrensschritt (c) mit Phosgen, Diphosgen oder
Phosphoroxychlorid (POCl3) erfolgt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
die Hilfsbase in Verfahrensschritt (c) eine Stickstoffbase oder Kalium-tert.-Butoxid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffbase Morpholin,
Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder N-Methylmorpholin ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
die Schutzgruppe für eventuelle OH-Gruppen und die Carboxyl-Funktionen eine Silyl-
Gruppe, insbesondere die Trimethylsilyl- (TMS), die Triphenylsilyl- (TPS) oder die
t-Butyldimethylsilyl- (TBDMS) Gruppe, ist.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
das Nukleophil ein primäres oder sekundäres Amin, ein primärer, sekundärer oder tertiärer
Alkohol, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Mercaptan, ein primäres, sekundäres oder
tertiäres Selenomercaptan, Hydrazin oder eines seiner Derivate, Hydroxylamin oder eines
seiner Derivate ist.
9. Verwendung von chiralen Isocyaniden für die Suche von pharmazeutischen Wirkstoffen.
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|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |