WO2003102532A2 - Darstellung chiraler isocyanide in hoher strukturvielfalt - Google Patents

Darstellung chiraler isocyanide in hoher strukturvielfalt Download PDF

Info

Publication number
WO2003102532A2
WO2003102532A2 PCT/DE2003/001758 DE0301758W WO03102532A2 WO 2003102532 A2 WO2003102532 A2 WO 2003102532A2 DE 0301758 W DE0301758 W DE 0301758W WO 03102532 A2 WO03102532 A2 WO 03102532A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chiral
amino acids
isocyanides
primary
isocyanide
Prior art date
Application number
PCT/DE2003/001758
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003102532A3 (de
Inventor
Christoph Burdack
Jürgen KOLB
Original Assignee
Priaton Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Priaton Gmbh filed Critical Priaton Gmbh
Publication of WO2003102532A2 publication Critical patent/WO2003102532A2/de
Publication of WO2003102532A3 publication Critical patent/WO2003102532A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/10—Isocyanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to the production of chiral isocyanides in high
  • the invention also relates to
  • valine methyl ester is used, after repeated experiments by the inventors of the present invention, the racemization cannot (completely) be prevented.
  • Only amides and di- and tripeptides show no tendency to racemize.
  • their isocyanides are not very interesting as reagents for multi-component reactions (MCRs) because they are structurally too strongly defined.
  • the amides generally have a moderate or even poor bioavailability, which makes them appear to be of little interest as pharmaceuticals.
  • racemic mixtures are also of little interest as pharmaceuticals, since usually only one of the two enantiomers has the desired property / activity and that other enantiomer at best no properties / activities of importance, but usually has harmful, i.e. undesirable properties.
  • resolution is resolved in many cases, but this entails enormous costs in the production of a pharmaceutical.
  • the present invention was based on the problem of producing chiral isocyanides with high structural variability (diversity).
  • the inventors of the present invention have solved this problem by providing, in short form, the following method.
  • the method described in Examples 1 to 4 can be applied to all ⁇ -amino acids, which the inventors were able to confirm with representative selected naturally occurring amino acids.
  • a desired (chiral) amino acid is reacted with formic acid or with methyl formate (HCOOMe) (formylation).
  • the free carboxyl function (-COOH) of the amino acid is then protected by reaction with a protective group.
  • This is followed by conversion to isocyanide by means of dehydration on the one hand and an auxiliary base on the other.
  • the (preliminary) end product is an isocyanide with a carboxyl function that is protected by a protective group.
  • An example of this reaction which is generally applicable to all amino acids, is shown in the form of the following reaction equation.
  • the main advantage of the process according to the invention is that it can be carried out with all (chiral) amino acids and is suitable for the production of various (chiral) isocyanides while avoiding racemization.
  • the isocyanide of the general formula CN-CHR-COO-P (P protective group, e.g. TBDMS), which is protected with its carboxyl function, must be reacted with a nucleophile with elimination of P.
  • the nucleophile is preferably a primary or secondary amine, a primary, secondary or tertiary alcohol, a primary, secondary or tertiary mercaptan, a primary, secondary or tertiary selenomercaptan, hydrazine or one of its derivatives and hydroxylamine or one of its derivatives.
  • All of the compounds mentioned can be aliphatic or aromatic, but they can also be aralkyl or alkaryl compounds.
  • the decisive innovation according to the invention is that the protective group on the one hand prevents racemization, this Protecting group not only protects, but at the same time enables the possibility of a very broad functionalization of the molecular system.
  • the process of carrying out the reaction is modified compared to the method known from the prior art in such a way that the reaction to protect the carboxyl function takes place between formylation and dehydration (prior art). Racemization is prevented by using protective group P for the carboxyl function.
  • protective group P for the carboxyl function.
  • steric and electronic effects make P more difficult to racemize the isocyanide as it is formed from the formylated and protected amino acid, and on the other hand the carboxyl function thus protected can be used as an activated ester with all conceivable nucleophiles without the risk of racemization to give numerous end products ( see above) react.
  • Chiral isocyanides with a maximum structural diversity can thus be made relatively easily accessible. Their use in combinatorial chemistry opens up decisive new opportunities. The variety of stereoisomers in MCR products can be significantly reduced, reducing one of the biggest problems in drug discovery through combinatorial chemistry. Since the structural variations in molecular libraries are often limited today by the low availability of isocyanides, new possibilities open up in this field, which is particularly important for modern pharmaceutical research.
  • the isoleucine is chosen to represent the ⁇ -amino acids, since, as already mentioned above, changes in the stereocenters can be observed very well by NMR spectroscopy.
  • Amino acids preferably used according to the invention are in particular L-valine, L-alanine, L-leucine, L-isoleucine, L-proline, L-tryptophan, L-phenylalanine, L-methionine, L-asparagine (acid), L-glutamine (acid) ), L-lysine, L-arginine, L-histidine, L-citrulline or also D-amino acids) or synthetic compounds (for example D-amino acids such as D-valine, D-alanine, D-leucine, D -Isoleucine, D-proline, D-tryptophan, D-phenylalanine, D-methionine, D-asparagine (acid), D-glutamine (acid), D-lysine, D-arginine, D-histidine, D-citrulline).
  • D-amino acids such as D-valine, D-alanine, D-
  • amino acids (D and L configuration) with an OH group e.g. D, L serine, D, L threonine, D, L tyrosine, D, L homoserine, 4- Hydroxy-D-proline, 4-hydroxy-L-proline, 5-hydroxy-D-lysine, 5-hydroxy-L-lysine and L-ornithine
  • the protecting groups remain until the end and In contrast to the carboxyl protecting groups, they do not react with the above-mentioned nucleophiles due to their high stability on the alcoholic OH group. They are only split off after the conversion to the corresponding isocyanide in accordance with methods customary in the prior art.
  • Lysine and hydroxylysine are converted to diisocyanides according to the invention due to their additional NH 2 group.
  • Carboxyl and alcohol protective groups which are suitable or preferred for the purposes of the invention are all relevantly known carboxyl or alcohol protective groups, in particular silyl protective groups such as TBDMS, TPS (triphenylsilyl) and TMS (trimethylsilyl).
  • the formic acid used is (absolutely) anhydrous formic acid.
  • phosgene, diphosgene or POCl are used as agents for the dehydration.
  • the auxiliary base in the presence of which the dehydration takes place, is a nitrogen base or potassium tert-butoxide.
  • Preferred nitrogen bases are e.g. Morpholine, imidazole, triethylamine, pyridine, piperidine or N-methylmorpholine
  • the process according to the invention can be described in somewhat more detail as follows: First, the desired amino acid is reacted with (possibly absolutely anhydrous) formic acid or with methyl formate (HCOOMe) (formylation reaction). A formylated derivative of the amino acid with - instead of the NH 2 group - an -NH-CHO function is obtained which still has the free carboxyl function (-COOH) of the amino acid. This is then protected by reaction with, for example, a silyl protective group. This is done in a (preferably polar) solvent, optionally in the presence of an auxiliary base (morpholine, imidazole, triethylamine, pyridine, piperidine, potassium tert-butoxide).
  • HOOMe methyl formate
  • Preferred solvents are THF, CH 2 C1 , chloroform and dichloroethane.
  • the conversion to the isocyanide is then carried out by means of dehydration using a suitable dehydrating agent (see above).
  • the dehydrating agent eg phosgene, POCl 3
  • auxiliary base eg morpholine, imidazole, triethylamine, pyridine, piperidine, potassium tert-butoxide or N-methylmorpholine
  • auxiliary base auxiliary base
  • the amino acid is treated under strictly anhydrous conditions at 80 to 120 ° C, preferably at 100 ° C, with e.g. Formic acid converted into the corresponding derivative, whose carboxyl function is then protected.
  • This intermediate is then at temperatures in the range from -20 ° C to -80 ° C, preferably at -60 ° C, with two equivalents of the required auxiliary base, preferably a nitrogen base (e.g.
  • the process according to the invention produces a chiral product which, instead of the methyl ester, has a protective group, e.g. has a TBDMS protective group, that is to say an activated ester, which can now be reacted with all nucleophiles.
  • a protective group e.g. has a TBDMS protective group, that is to say an activated ester, which can now be reacted with all nucleophiles.
  • a major advantage of the process according to the invention is that the chiral products can all be purified by crystallization and the sensitive isocyano group remains unaffected. Another advantage is that this method can be applied to all amino acid systems. In addition, the product range to be achieved is very wide. Finally, due to favorable reaction conditions (reaction time: 1-12 h, temperature -10 to 0 ° C.), there is no racemization in the reaction with the nucleophiles.
  • a second aspect of the present invention relates to another method which is based on the reaction of the methyl ester of amino acids with methyl formate known from the prior art.
  • the formylated amino acid methyl ester is then treated with a dehydrating agent according to the prior art, before a large number of chiral isocyanides are prepared with a secondary or primary amine.
  • the formamide (formylated ester) is dehydrated by submitting the formamide in dichloromethane with an auxiliary base (this is responsible for a certain racemization due to the acidity of the proton in the 2-position) and subsequent introduction of phosgene or phosphorus oxychloride.
  • the process of dehydration proceeds in such a way that the dehydration reagent (for example phosgene, POCl 3 ) is added to the formamide in dichloromethane. This happens at -60 ° C. Only then is the amine (eg triethylamine, N-methylmorpholine) added slowly as an auxiliary base, likewise at -60 ° C., in order never to allow an excess of amine in principle. If you still work absolutely water-free, the acidic proton of the amino acid system is not activated. This prevents racemization.
  • the dehydration reagent for example phosgene, POCl 3
  • the chiral isocyanide to be obtained in this way is then reacted on the methyl ester with primary or secondary amines to give the respective amides. Depending on the solubility of the components, this reaction is carried out either without solvent or in tert-butanol.
  • This process can be used to prepare isocyanides with an additional amide function.
  • This variant is preferably used in the production of isocyanides based on valine, from which at least 50 amides of various structures can be prepared.
  • DCM dichloromethane
  • Example 4 Reaction of the TBDMS Isocyanide with a Nucleophile 0.8 g (3 mmol) of the TBDMS Isocyanide from Example 3 are dissolved in 30 ml of absolute chloroform or DCM under protective gas and 0.33 g (3 mmol) at 0 ° C. Benzylamine added dropwise in 10 ml of DCM. After warming to RT, the mixture is stirred for a further 24 h, the LM is stripped off and chromatographed on silica gel using EA / hexane (1: 1). 0.29 g of the chiral isocyanide are obtained as beige-colored crystals.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von chiralen Isocyaniden aus Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte aufweist: (a) Formylierung der Aminosäuren mit Ameisensäure oder Methylformiat, (b) Reaktion der freien Carboxyl-Funktion mit einer Schutzgruppe, (c) Dehydratisierung mittels einer Hilfsbase zum chiralen Isocyanid.

Description

Darstellung chiraler Isocyanide in hoher Strukturvielfalt
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von chiralen Isocyaniden in hoher
Strukturvielfalt unter Verwendung von Aminosäuren. Die Erfindung betrifft außerdem die
Verwendung dieser erfindungsgemäß hergestellten chiralen Isocyanide für die Wirkstoffsuche, insbesondere für die Suche von pharmazeutischen Wirkstoffen, in der kombinatorischen Chemie.
Die bisher im Stand der Technik beschriebenen Methoden zur Herstellung von Isocyaniden erlauben es nicht, chirale Isocyanide aus dem Pool chiraler in der Natur vorkommender Verbindungen (z.B. L-Aminosäuren wie L- Valin, L-Alanin oder auch D-Aminosäuren) oder aus auf einfache Weise synthetisch erhältlichen, billigen Verbindungen (z.B. D-Aminosäuren wie D- Valin, D-Alanin) abzuleiten, da während der Bildung der Isocyanogruppe aus den Formamiden der Aminosäuren in der Regel Racemisierung erfolgt. Beispielhaft sei verwiesen auf Ugi et al., Angew. Chemie 1_1, 492 (1965) und Gokel et al., Isonitrile Chemistry, Ugi, Editor, Academic Press, New York, 145-200 (1971). Diese im Stand der Technik beschriebenen Verfahren lassen sich durch die folgende Reaktionsgleichung allgemein beschreiben:
Figure imgf000002_0001
Die Racemisierung erfolgt unabhängig von Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und Dehydratisierungsmittel (Phosgen oder Phosphoroxychlorid = POCl3). Das Proton in 2-Position der Aminosäuren (am chiralen Zentrum) neigt auf Grund seiner relativ großen Acidität dazu, in Gegenwart der notwendigen Hilfsbase auszutauschen. Auch bei der Verwendung des Valin- Methylesters kann nach wiederholten Experimenten der Erfinder der vorliegenden Erfindung die Racemisierung nicht (vollständig) verhindert werden. Nur Amide sowie Di- und Tripeptide zeigen keine Racemisierungstendenz. Deren Isocyanide sind als Reagenzien für MultiKomponenten-Reaktionen (MCRs) aber nicht sehr interessant, da sie strukturell zu stark festgelegt sind. Darüberhinaus haben die Amide im allgemeinen eine mäßige oder sogar schlechte Bio Verfügbarkeit, was sie als Pharmazeutika wenig interessant erscheinen läßt. Andererseits sind racemische Gemische als Pharmazeutika ebenfalls wenig interessant, da meist nur eines der beiden Enantiomeren die gewünschte Eigenschaft/Aktivität aufweist und das andere Enantiomer bestenfalls keine Eigenschaften/ Aktivitäten von Bedeutung, in der Regel aber schädliche, also unerwünschte Eigenschaften aufweist. Man behilft sich heutzutage deshalb in vielen Fällen mit einer Racematspaltung, die aber enorme Kosten bei der Produktion eines Pharmakons verursacht.
Die in der Literatur nur in Form eines Lehrbuchbeitrags von Gokel et al. (Isonitrile Chemistry, Ugi, Editor, Academic Press, New York, (1971)) erwähnten, jedoch niemals in wissenschaftlichen Fachzeitschriftent publizierten Verfahren, die Chiralität während des Prozesses der Isocyaniddarstellung zu erhalten, können von den Erfindern nicht bestätigt werden. Die bei Gokel et al. beschriebenen Reaktionsbedingungen (Hilfsbasen: Morpholin oder Triethylamin, Reaktionstemperatur: -60°C bis 40°C, Dehydratisierungsmittel: Phosgen oder Diphogen) führen für L-Val, L-Phe, L-Leu zu Racemisierung. So konnte nach der Synthese keine optische Aktivität mehr festgestellt werden. Auf dieses Verfahren nach Gokel et al. bezieht sich auch die Darstellung eines angeblich chiralen Isocyanids aus Leucin bei Owens et al. (Tetrahedron Lett. 42 (2001) 6271-6274, Scheme 1). Das bei Gokel et al. beschriebene und von Owens et al. verwendete Verfahren führt aber gerade zum Verlust der Stereochemie (auch wenn beide Autoren das Gegenteil behaupten), was in Beispiel 5 experimentell NMR-spektroskopisch belegt wird. Abgesehen davon erscheinen die von Owens et al. berichteten Ergebnisse schon deshalb als ausgesprochen zweifelhaft, da von reichlich unrealistischen Ausbeuten die Rede ist. Darüber hinaus muss auf Grund der Erwärmung des Reaktionsgemisches bei der Aufarbeitung (Schritt (c) in Scheme 1 wird bei -40 bis -15°C durchgeführt) mit Racemisierung gerechnet werden. Die Racemisierung haben die Erfinder für das Verfahren aus dem Stand der Technik mittels NMR-Spektroskopie (die entstehenden Diastereomerenpaare führen zu einer Verdopplung der Signale) tatsächlich auch nachgewiesen (siehe Beispiel 5).
Dementsprechend lag der vorliegenden Erfindung das Problem zugrunde, chirale Isocyanide in hoher Strukturvariabilität (Diversität) herzustellen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben dieses Problem gelöst, indem sie, in Kurzform, das folgende Verfahren zur Verfügung gestellt haben. Das in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Verfahren läßt sich auf alle α- Aminosäuren übertragen, was die Erfinder an repräsentativ ausgewählten natürlich vorkommenden Aminosäuren bestätigen konnten. Denn die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Reaktionen wurden nicht nur mit L-Isoleucin, sondern auch mit D-Isoleucin, L- und D-Valin, L- und D-Asparagin, L- und D-Tyr und D- und L-Cys erfolgreich, das heißt bis zum Erhalt des jeweiligen chiralen Isocyanids, durchgeführt (ggf. wurden Schutzgruppen in die Seitenketten der Aminosäure eingeführt).
Zunächst wird eine gewünschte (chirale) Aminosäure mit Ameisensäure oder mit Methylformiat (HCOOMe) umgesetzt (Formylierung). Die freie Carboxyl-Funktion (-COOH) der Aminosäure wird anschließend mittels Reaktion mit einer Schutzgruppe geschützt. Danach erfolgt die Umwandlung zum Isocyanid mittels Dehydratisierung einerseits und einer Hilfsbase andererseits. Das (vorläufige) Endprodukt ist ein Isocyanid mit einer Carboxyl-Funktion, die durch eine Schutzgruppe geschützt ist. Ein Beispiel für diese allgemein auf alle Aminosäuren anwendbare Reaktion ist in Form der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt.
TBDMSCI
Figure imgf000004_0001
Imid.
OHCHN
Figure imgf000004_0002
TBDMS = tert-Butyl-dimethylsilyl Imid. = Imidazol
Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es mit allen (chiralen) Aminosäuren durchgeführt werden kann und unter Vermeidung von Racemisierung zur Herstellung von diversen (chiralen) Isocyaniden geeignet ist. Dazu muß das an seiner Carboxyl-Funktion geschützte Isocyanid der allgemeinen Formel CN-CHR-COO-P (P = Schutzgruppe, z.B. TBDMS) unter Abspaltung von P mit einem Nukleophil umgesetzt werden.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Nukleophil um ein primäres oder sekundäres Amin, um einen primären, sekundären oder tertiären Alkohol, um ein primäres, sekundäres oder tertiäres Mercaptan, um ein primäres, sekundäres oder tertiäres Selenomercaptan, um Hydrazin oder eines seiner Derivate sowie um Hydroxylamin oder eines seiner Derivate. Alle genannten Verbindungen können aliphatisch oder aromatisch sein, es können aber auch Aralkyl- oder Alkaryl-Verbindungen sein. Die entscheidende Neuerung besteht nun erfindungsgemäß darin, daß durch die angebrachte Schutzgruppe zum einen die Racemisierung verhindert wird, diese Schutzgruppe jedoch nicht nur schützt, sondern gleichzeitig die Möglichkeit zu einer sehr weit gefassten Funktionalisierung des Molekülsystems ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird der Prozeß der Reaktionsführung im Vergleich zu der aus dem Stand der Technik bekannten Methode dahingehend abgeändert, daß zwischen Formylierung und Dehydratisierung (Stand der Technik) die Reaktion zum Schutz der Carboxyl-Funktion erfolgt. Durch den Einsatz der Schutzgruppe P für die Carboxyl-Funktion wird die Racemisierung verhindert. Zum einen erschwert P durch sterische und elektronische Effekte die Racemisierung des Isocyanids bei seiner Bildung aus der formylierten und geschützten Aminosäure, und zum anderen kann die so geschützte Carboxyl-Funktion als aktivierter Ester mit allen nur denkbaren Nukleophilen ohne die Gefahr der Racemisierung zu zahlreichen Endprodukten (siehe oben) reagieren.
Es können also chirale Isocyanide in maximaler Strukturvielfalt relativ einfach zugänglich gemacht werden. Ihr Einsatz in der kombinatorischen Chemie eröffnet entscheidende neue Möglichkeiten. Die Vielzahl an Stereoisomeren in den Produkten der MCR kann erheblich zurückgedrängt werden, wodurch eines der größten Probleme der Wirkstoffsuche durch kombinatorische Chemie reduziert wird. Da heute die Strukturvariationen in Molekülbibliotheken häufig durch die geringe Verfügbarkeit von Isocyaniden limitiert ist, eröffnen sich auch auf diesem Feld neue Möglichkeiten, was insbesondere für die moderne Pharmaforschung von Bedeutung ist.
Die folgende Abbildung zeigt einen Überblick über einige der erfindungsgemäß zu erhaltenden chiralen Isocyanid-Klassen, die auf oben beschriebene Art und Weise erhalten werden.
Im Formelbild ist stellvertretend für die α-Aminosäuren das Isoleucin gewählt, da, wie schon oben erwähnt, an diesem System Veränderungen an den Stereozentren sehr gut über NMR- Spektroskopie zu beobachten sind.
Figure imgf000006_0001
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Aminosäuren sind insbesondere L- Valin, L-Alanin, L- Leucin, L-Isoleucin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Phenylalanin, L-Methionin, L-Asparagin(säure), L-Glutamin(säure), L-Lysin, L-Arginin, L-Histidin, L-Citrullin oder auch D-Aminosäuren) oder einfach und billig zu erhaltende synthetische Verbindungen (z.B. D-Aminosäuren wie D-Valin, D-Alanin, D-Leucin, D-Isoleucin, D-Prolin, D-Tryptophan, D-Phenylalanin, D-Methionin, D- Asparagin(säure), D-Glutamin(säure), D-Lysin, D-Arginin, D-Histidin, D-Citrullin). Es können aber auch Aminosäuren (D- und L-Konfiguration) mit einer OH-Gruppe (z.B. D-, L-Serin, D-, L-Threonin, D-, L-Tyrosin, D-, L-Homoserin, 4-Hydroxy-D-Prolin, 4-Hydroxy-L-Prolin, 5- Hydroxy-D-Lysin, 5-Hydroxy-L-Lysin und L-Ornithin) verwendet werden, vorausgesetzt sie werden an ihrer OH-Gruppe geschützt. Die Schutzgruppen bleiben bis zum Schluß erhalten und setzen sich - im Gegensatz zu den Carboxyl-Schutzgruppen - aufgrund ihrer hohen Stabilität an der alkoholischen OH-Gruppe nicht mit den oben genannten Nukleophilen um. Sie werden erst nach der Umsetzung zum entsprechenden Isocyanid gemäß im Stand der Technik üblicher Verfahren abgespalten.
Lysin und Hydroxylysin werden auf Grund ihrer zusätzlichen NH2-Gruppe erfindungsgemäß zu Diisocyaniden umgesetzt.
Im Sinne der Erfindung geeignete oder bevorzugte Carboxyl- und Alkohol-Schutzgruppen sind alle einschlägig bekannten Carboxyl- bzw. Alkohol-Schutzgruppen, insbesondere Silyl- Schutzgruppen wie TBDMS, TPS (Triphenylsilyl-) und TMS (Trimethylsilyl-).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Ameisensäure (absolut) wasserfreie Ameisensäure verwendet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Mittel für die Dehydratisierung Phosgen, Diphosgen oder POCl verwendet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Hilfsbase, in deren Gegenwart die Dehydratisierung erfolgt, eine Stickstoffbase oder Kalium- tert.-Butoxid. Bevorzugte Stickstoffbasen sind z.B. Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder N-Methylmorpholin
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich etwas detaillierter wie folgt beschreiben: Zunächst wird die gewünschte Aminosäure mit (ggf. absolut wasserfreier) Ameisensäure oder mit Methylformiat (HCOOMe) umgesetzt (Formylierungsreaktion). Es wird ein formyliertes Derivat der Aminosäure mit - an Stelle der NH2-Gruppe - einer -NH-CHO-Funktion erhalten, das noch die freie Carboxyl-Funktion (-COOH) der Aminosäure aufweist. Diese wird dann mittels Reaktion mit z.B. einer Silyl-Schutzgruppe geschützt. Dies erfolgt in einem (vorzugsweise polaren) Lösungsmittel, ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase (Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin, Kalium-tert.-Butoxid). Bevorzugte Lösungsmittel sind THF, CH2C1 , Chloroform und Dichlorethan. Anschließend erfolgt die Umwandlung zum Isocyanid mittels Dehydratisierung mit Hilfe eines geeigneten Dehydratisierungsmittels (siehe oben). Dazu wird das Dehydratisierungsmittel (z.B. Phosgen, POCl3) einer Lösung aus formylierter Aminosäure und Hilfsbase (z.B. Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin, Kalium- tert.-Butoxid oder N-Methylmorpholin) bei -60°C durch z.B. Zutropfen oder Einleiten zugegeben.
Erfindungsgemäß ist es vorteilhaft, bei dem Dehydratisierungsschritt einen Überschuß an Base (Hilfsbase) konsequent zu vermeiden. Dazu wird die Aminosäure unter streng wasserfreien Bedingungen bei 80 bis 120°C, vorzugsweise bei 100°C, mit z.B. Ameisensäure in das entsprechende Derivat umgewandelt, dessen Carboxyl-Funktion anschließend geschützt wird. Dieses Zwischenprodukt wird dann bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis -80°C, vorzugsweise bei -60°C, mit zwei Äquivalenten der erforderlichen Hilfsbase, vorzugsweise einer Stickstoffbase (z.B. Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Piperidin,) oder Kalium-tert.-Butoxid versetzt, ehe eine äquimolare Menge des Dehydratisierungsmittels bei - 60°C zugegeben wird. Im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren bringt das erfindungsgemäße Verfahren ein chirales Produkt hervor, das statt des Methylesters Schutzgruppe, z.B. eine TBDMS-Schutzgruppe, also quasi einen aktivierten Ester, aufweist, die/der nun mit allen Nukleophilen zur Reaktion gebracht werden kann.
Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die chiralen Produkte allesamt durch Kristallisation zu reinigen sind und die empfindliche Isocyanogruppe dabei unbeeinflußt bleibt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß diese Methode auf alle Aminosäuresysteme übertragbar ist. Außerdem ist die zu erzielende Produktpalette sehr breit. Schließlich kommt es durch günstige Reaktionsbedingungen (Reaktionsdauer: 1-12 h, Temperatur -10 bis 0°C) zu keiner Racemisierung bei der Umsetzung mit den Nukleophilen.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein anderes Verfahren, das auf der aus dem Stand der Technik bekannten Umsetzung des Methylesters von Aminosäuren mit Methylformiat beruht. Der formylierte Aminosäure-Methylester wird gemäß Stand der Technik danach mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, ehe mit einem sekundären oder primären Amin eine große Anzahl chiraler Isocyanide hergestellt werden. Die Dehydratisierung des Formamids (formylierten Esters) erfolgt durch Vorlage des Formamids in Dichlormethan mit einer Hilfsbase (diese ist verantwortlich für eine gewisse Racemisierung auf Grund der Acidität des Protons in der 2-Position) und anschließendes Einleiten von Phosgen bzw. Phosphoroxychlorid. Dabei wird in der Regel ein Verhältnis (Gew.-%) von (R)- zu (S)-Isomer von bestenfalls (im Fall des Valinesters) 85/15 erzielt. Eine Racematspaltung ist daher meistens unvermeidlich. Das allgemeine Reaktionsschema für diese aus dem Stand der Technik bekannten Umsetzungen ist wie oben, auf Seite 1, dargestellt.
Die Erfinder haben dieses Verfahren dahingehend abgewandelt, daß sie nach identischer Bildung des Formamids die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner/Katalysatoren umgedreht haben. Erfindungsgemäß verläuft der Prozeß der Dehydratisierung so, daß zu dem Formamid in Dichlormethan das Dehydratisierungsreagenz (z.B. Phosgen, POCl3) gegeben wird. Dies geschieht bei -60°C. Erst dann wird das Amin (z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin) als Hilfsbase langsam, ebenfalls bei -60°C, zugegeben, um prinzipiell nie einen Überschuß an Amin zuzulassen. Arbeitet man dabei noch absolut wasserfrei, wird das acide Proton des Aminosäuresystems nicht aktiviert. Damit wird eine Racemisierung verhindert.
Das so zu erhaltende chirale Isocyanid wird dann am Methylester mit primären oder sekundären Aminen zu den jeweiligen Amiden umgesetzt. Diese Reaktion wird entsprechend der Löslichkeit der Komponenten entweder ohne Lösungsmittel bzw. in tert-Butanol durchgeführt. Mit diesem Verfahren lassen sich Isocyanide mit zusätzlicher Amid-Funktion darstellen. Bevorzugte Verwendung findet diese Variante bei der Herstellung von Isocyaniden auf Basis von Valin, aus dem wenigstens 50 Amide verschiedenster Struktur dargestellt werden können.
Das allgemeine Reaktionsschema für diese erfindungsgemäßen Umsetzungen ist wie folgt.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
R
CO. + 2 NE HCI
MeOOC N. C
Figure imgf000010_0001
Zwei chirale Isocyanide, herstellbar nach dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung aus L- Valin bzw. dessen Methylester, sind nachfolgend dargestellt.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Nachfolgend aufgeführte Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung chiraler Isocyanide verschiedenster Strukturen
Beispiel 1 : Darstellung der Formylamino-Aminosäure- Verbindungen
10 g (70 mmol) L-Isoleucin (oder äquimolare Mengen beliebiger anderer chiraler Aminosäuren) werden in 100 ml Ameisensäure gelöst und 12 h unter Rückfluß gekocht. Es ist auf strikten Wasserausschluß zu achten. Nach dem Abkühlen wird die Ameisensäure im Vakuum abgezogen und der verbleibende weiße Feststoff in Benzol aufgeschlämmt. Am Hochvakuum wird dann die noch verbliebene Ameisensäure durch das Benzol ausgeschleppt. Dies wird dreimal wiederholt. Es werden so 11,55g (99,8%) des N-Formylamino-L-Isoleucins erhalten.
Beispiel 2: Darstellung der an der Carboxyl-Funktion geschützten Verbindung (am Beispiel P = TBDMS) 4g (30 mmol) des N-Formylamino-L-Isoleucins (oder äquimolare Mengen der entsprechenden Verbindungen beliebiger anderer chiraler Aminosäuren) werden in 30 ml abs. THF suspendiert. Nach Zugabe von 6,13 g (90 mmol) Imidazol wird bei -0°C eine Lösung von 7,69 g (51 mmol) TBDMS-Chlorid in 20 ml Dichlormethan (DCM) zugetropft. Es wird nach dem Zutropfen 24 h gerührt, in denen das Formamid in Lösung geht und Imidazolchlorid anfällt. Das Lösungsmittel wird vorsichtig im Vakuum abgezogen, bis etwa nur 25% des Volumens zurückbleibt. Der Rest wird auf eine Chromatographiesäule mit Alox neutral aufgetragen und mit Essigester (EE)/Hexan (1 :1) als Eluens gesäult. Das gewünschte Produkt läuft an der Front. Nach vorsichtigem Abrotieren muß das ölige Produkt sofort unter Schutzgas in der Kälte aufbewahrt werden. Es werden 2,51 g (30%) des gewünschten Produkts erhalten.
Beispiel 3: Dehydratisierung zum Isocyanid
2,51 g (9 mmol) der in Beispiel 2 hergestellten TBDMS-Verbindung werden in 25 ml abs. DCM unter Schutzgas gelöst und in einem Trockeneis/ Aceton-Bad auf -60°C gekühlt. Dabei darf keine Feuchtigkeit einkondensieren. Danach werden 9,1 mmol Phosgen (entwickelt aus Triphosgen mit Hilfe eines Katalysators) eingeleitet. Die Temperatur darf -50°C nicht übersteigen. Anschließend werden langsam 0,89 g (9 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Ende der Reaktion wird durch Kontrolle mittels Dünnschicht-Chromatographie (DC) auf Alox-Platten bestimmt. Man läßt auf -10°C erwärmen und frittet ebenfalls unter Schutzgas über Alox neutral mit abs DCM als Eluens. Es werden Fraktionen ä 10 ml gesammelt und durch DC zugeordnet. Nach Abziehen des LM werden 0,8 g (34%) eines gelblichen Öls erhalten.
Beispiel 4: Umsetzung des TBDMS-Isocyanids mit einem Nukleophil Unter Schutzgas werden 0,8 g (3 mmol) des TBDMS-Isocyanids aus Beispiel 3 in 30 ml abs Chloroform oder DCM gelöst und bei 0°C 0,33 g (3 mmol) Benzylamin in 10 ml DCM zugetropft. Nach dem Erwärmen auf RT wird noch 24 h gerührt, das LM abgezogen und über Kieselgel mit EE/Hexan (1 :1) chromatographiert. Es werden 0,29 g des chiralen Isocyanids als beige-farbene Kristalle erhalten.
Beispiel 5:
Ausgehend vom Methylester des L-Isoleucins wurde die von Gokel et al. bzw. von Owens et al. beschriebene Reaktion unter den von diesen Autoren angegebenen Versuchsbedingungen durchgeführt. Es wurde ein Isocyanid in einer Ausbeute von 58% erhalten, das mittels C- NMR-Spektroskopie als das Racemat charakterisiert wurde.
13C-NMR (ppm) in CDCl3:
11.5, 12.8 (lx CH3), 16.8, 17.0 (lx CH3), 26.8, 26.9 (lx CH2), 35.2, 35.5 (lx CH), 58.7, 59.4 (lx CH), 164.2, 165.1 (lx CO), 51.2, 53.1 (lx OCH3)

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von chiralen Isocyaniden aus Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte aufweist:
(a) Formylierung der Aminosäuren mit Ameisensäure oder Methylformiat, (b) Reaktion der freien Carboxyl-Gnφpe mit einer Schutzgruppe,
(c) Dehydratisierung mittels einer Hilfsbase zum chiralen Isocyanid.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den weiteren Schritt (d) aufweist: (d) Umsetzung des Isocyanids als Produkt des Verfahrensschritt (c) mit einem
Nukleophil.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure in Verfahrensschritt (a) eine der 20 natürlich vorkommenden L-Aminosäuren ist, wobei ggf. vorhandene OH-Gruppen der Aminosäure mittels einer Schutzgruppe geschützt vorliegen.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung in Verfahrensschritt (c) mit Phosgen, Diphosgen oder Phosphoroxychlorid (POCl3) erfolgt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsbase in Verfahrensschritt (c) eine Stickstoffbase oder Kalium-tert.-Butoxid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffbase Morpholin, Imidazol, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder N-Methylmorpholin ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe für eventuelle OH-Gruppen und die Carboxyl-Funktionen eine Silyl- Gruppe, insbesondere die Trimethylsilyl- (TMS), die Triphenylsilyl- (TPS) oder die t-Butyl- dimethylsilyl- (TBDMS) Gruppe, ist.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Nukleophil ein primäres oder sekundäres Amin, ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Mercaptan, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Selenomercaptan, Hydrazin oder eines seiner Derivate, Hydroxylamin oder eines seiner Derivate ist.
9. Verwendung von chiralen Isocyaniden für die Suche von pharmazeutischen Wirkstoffen.
PCT/DE2003/001758 2002-05-29 2003-05-30 Darstellung chiraler isocyanide in hoher strukturvielfalt WO2003102532A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10224008A DE10224008A1 (de) 2002-05-29 2002-05-29 Darstellung chiraler Isocyanide in hoher Strukturvielfalt
DE10224008.6 2002-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003102532A2 true WO2003102532A2 (de) 2003-12-11
WO2003102532A3 WO2003102532A3 (de) 2004-02-12

Family

ID=29557399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2003/001758 WO2003102532A2 (de) 2002-05-29 2003-05-30 Darstellung chiraler isocyanide in hoher strukturvielfalt

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10224008A1 (de)
WO (1) WO2003102532A2 (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002566A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Ontogen Corporation Synthesis of combinatorial arrays of organic compounds through the use of multiple component combinatorial array syntheses
WO2002034728A1 (en) * 2000-08-29 2002-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-n-acyl-δ5-2-oxopiperazines, a process for its preparation and combinatorial libraries thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002566A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Ontogen Corporation Synthesis of combinatorial arrays of organic compounds through the use of multiple component combinatorial array syntheses
WO2002034728A1 (en) * 2000-08-29 2002-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-n-acyl-δ5-2-oxopiperazines, a process for its preparation and combinatorial libraries thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. J. M. VAN BEIJNEN ET AL.: "Helical Configuration of Poly(iminomethylenes). Synthesis and CD Spectra of Polymers Derived from Optically Active Isocyanides" MACROMOLECULES, Bd. 16, Nr. 11, 1983, Seiten 1679-89, XP002261490 *
D. H. R. BARTON ET AL.: "Radical-Induced Reductive Deamination of Amino Acid Esters" SYNTHESIS, Nr. 1, 1980, Seiten 68-70, XP001155853 *
M. WAKI; J. MEIENHOFER: "Efficient Preparation of N.alpha.-Formylamino Acid tert-Butyl Ester" J. ORG. CHEM., Bd. 42, Nr. 11, 1977, Seiten 2019-2020, XP002261491 *
P. C. J. KAMER ET AL.: "Atropisomerism in Polymers. Screw-Sense Selective Polymerization of Isocyanides by Inhibiting the Growth of One Enantiomer of a Racemic Pair of Helices" J. AM. CHEM. SOC., Bd. 110, Nr. 5, 1988, Seiten 1581-87, XP002261489 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003102532A3 (de) 2004-02-12
DE10224008A1 (de) 2003-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005002253T2 (de) C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
DE69634191T2 (de) Kombinatorische bibliotheken von substrat-gebundenen zyklischen organischen verbindungen
JPS581105B2 (ja) 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法
DE69917318T2 (de) Industrielles verfahren zur herstellung von l-carnitin
DE102006059317A1 (de) Verfahren zur Herstellung von β-Amino-α-hydroxy-carbonsäureamiden
DE60102825T2 (de) Kinetische racematspaltung chiraler 2- und 3- substituierter carbonsäuren
EP0546566B1 (de) Verfahren zur Herstellung von L-Phosphinothricin und seinen Derivaten
DE60215824T2 (de) Fluorierte nukleophile substitution von alkoholen und reagenzien zur durchführung des verfahrens
DE2227011C2 (de) Verfahren zur Aufspaltung von DL-Phenylglycinestern in die optischen Isomeren
WO2003102532A2 (de) Darstellung chiraler isocyanide in hoher strukturvielfalt
DE2903891C2 (de)
CN106518865B (zh) 一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法
EP3507274B1 (de) Verfahren zur herstellung chiraler aminonitrile
DE4425067A1 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, 4-substituierter (S)-2-Oxazolidinone, neue (S)-2-Oxazolidinone, neue optisch aktive (S)-Aminoalkohole sowie Verwendung dieser Verbindungen
DE60008160T2 (de) Enantiomerisch reine Reagenzien und Verfahren zur Trennung von Enantiomeren
DD150741A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2',6'-dialkyl-n-(alkoxymethyl)-2-chloracetaniliden
EP0828708A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-cyan-3,3-diarylacrylsäureestern
DE60030428T2 (de) 4-cyano-3-hydroxy-butanoyl hydrazine, derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0692538A2 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver L-Aminosäuren, neue optisch aktive L-Aminosäuren mit raumerfüllenden Seitengruppen und deren Verwendung
EP0651736B1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG ENANTIOMERENREINER beta-SUBSTITUIERTER gamma-AMINOBUTTERSÄUREDERIVATE, NEUE ENANTIOMERENREINE ZWISCHENSTUFEN DIESES VERFAHRENS UND DEREN VERWENDUNG
EP0865500A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
DE19524337C1 (de) Verfahren zur Herstellung von beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäuren und deren Derivaten
DE2701450C2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amiden des 2-Oxo-1-Pyrrolidins
DE19533617A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten
EP3174849B1 (de) Herstellung von pyrrolidinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase