DE10223310A1 - Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage - Google Patents

Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage

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Abstract

Ein Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage weist folgende Verfahrensschritte auf: DOLLAR A - kovalentes Anbinden eines nicht-quervernetzten Polysaccharids an die Substratoberfläche des Implantats unter Bildung der Polysaccharid-Lage und - Quervernetzung der damit gebildeten Polysaccharid-Lage.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Beschichten von Implantaten und insbesondere von kardiovaskulären Implantaten, wie künstlichen Herzklappen oder alloplastischen Gefäßwandstützen, mit einer Polysaccharid- Lage bzw. Polysaccharid-Derivat-Lage.
  • Zum Hintergrund der Erfindung ist festzuhalten, dass Polysaccharide als biokompatibel bekannt sind. Typische Vertreter sind in diesem Zusammenhang Heparin, Chitosan, Alginat oder Hyaluron-Säure. Letztere haben sich zum einen als sehr körperverträglich erwiesen, zum anderen sind Beschichtungen aus Hyaluron-Säure hydrophil und folglich die damit versehenen Geräte gut implantierbar.
  • Mit Polysacchariden im allgemeinen und Hyaluron-Säure im speziellen beschichtete Implantate und Verfahren zu deren Beschichtung mit Hyaluron-Säure sind aus dem Stand der Technik zahlreich bekannt. So offenbart die US 6,042,876 A einen Führungsdraht für Implantierungszwecke, der mit einem solchen hydrophilen Polysaccharid, wie Hyaluron-Säure oder Chondroitinsulfat beschichtet ist.
  • Die US-A-4,957,744 bezieht sich auf vernetzte Ester von Hyaluron-Säure, die für verschiedenste medizinische und kosmetische Artikel sowie pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden. Die vernetzten Ester resultieren aus der Veresterung von mehrwertigen Alkoholen mit zwei oder mehr Carboxy-Gruppen der Hyaluron-Säure. Solche vernetzten Ester sind besonders auf dem Gebiet bioresorbierbarer Kunststoffe für medizinische und chirurgische Artikel verwendbar.
  • Schließlich bezieht sich die WO 8802623 A1 auf Biomaterialien mit biokompatibler Oberfläche, wobei unter einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien und Bindungsmechanismen unter anderem die Verwendung von Hyaluron-Säure zur Herstellung einer biokompatiblen Kontaktlinse offenbart wird.
  • Sofern die vorgenannten Druckschriften Beschichtungsverfahren für medizinische Gerätschaften und insbesondere Implantate betreffen, weisen diese den Nachteil auf, dass die erzielten Polysaccharid-Lagen keine ausreichenden Haftfestigkeiten auf der Substratoberfläche erzielen.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach in der Angabe eines Verfahrens zur Beschichtung von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage, die ein verbessertes Haftvermögen auf der Substratoberfläche des Implantats besitzt.
  • Diese Aufgabe wird laut Patentanspruch 1 durch folgende kennzeichnende Verfahrensschritte gelöst:
    • - kovalentes Anbinden eines nicht-quervernetzten Polysaccharids an die Substratoberfläche des Implantats unter Bildung der Polysaccharid- Lage und
    • - Quervernetzung der damit gebildeten Polysaccharid-Lage (Variante I).
  • In einer alternativen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß nebengeordnetem Anspruch 2 wird statt der Quervernetzung der aufgebrachten nicht-quervernetzten Polysaccharid-Lage eine weitere Lage eines quervernetzten Polysaccharids auf die erste nicht-quervernetzte Polysaccharid-Lage aufgebracht (Variante II).
  • Beide Grundvarianten I und II des erfindungsgemäßen Verfahrens sorgen durch die kovalente Anbindung des nicht-quervernetzten Polysaccharids für eine signifikante Erhöhung der Haftfähigkeit der Polysaccharid-Lage, was experimentell nachweisbar ist. Dabei kann die weitere Lage als nicht- quervernetztes Polysaccharid aufgebracht und anschließend quervernetzt oder unmittelbar als quervernetztes Polysaccharid aufgebracht werden.
  • Weitere Vorteile insbesondere der Variante II liegen in dem primären Aufbringen einer gleichmäßigen Polysaccharidschicht und Ankopplung einer sekundären, vorzugsweise dickeren Lage, die im Gegensatz zu anderen Hydrogelfilmen vergleichbarer Dicke ein geringes Quellvermögen besitzt. Aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften eignen sich Polysaccharidschichten, wie Hydrogelfilme bzw. Polymermatrizen, für die Einbettung von Wirkstoffen, um mittels lokaler Wirkstofffreisetzung die biokompatible Wirkung zu erhöhen bzw. lokal eine pharmakologische Wirkung zu erzielen. Im Vergleich zu üblichen Hydrogelfilmen bzw. Polymermatrizen weisen Polysaccharidschichten aus Glykosaminoglykanen, insbesondere aus Hyaluronsäure, zusätzlich eine eigene pharmakologische Wirkung auf.
  • Eine Abwandlung der Grundvariante I sieht vor, die kovalent angebundene, nicht-quervernetzte Polysaccharid-Lage nicht an die Substratoberfläche direkt, sondern an eine vorher an die Substratoberfläche angebundene Haftvermittlerschicht zu koppeln, wie dies im nebengeordneten Anspruch 5 angegeben ist.
  • Ein besonders geeignetes Polysaccharid zur Anwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die bereits angesprochene Hyaluron-Säure, die auf verschiedenste Substratoberflächen von Implantaten aufgebracht werden kann. Alloplastische Gefäßwandstützen - sogenannte "Stents" - sind üblicherweise mit amorphen Siliziumkarbid (a-SiC:H) beschichtet, die mit Hyaluron-Säure eine besonders innige und haftfeste Verbindung eingeht.
  • Schließlich können funktionelle Beschichtungen durch das abwechselnde Aufbringen von jeweils mehreren Lagen von nicht-quervernetzten und quervernetzten Polysacchariden erzielt werden.
  • Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den folgenden
    • Ausführungsbeispielen
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der Beschichtung einer Substratoberfläche aus amorphem Siliziumkarbid beschrieben, das beispielsweise auf einem Stent mit einem Grundgerüst aus einer Tantal- Legierung aufgebracht ist. Grundzüge der Aktivierung der Siliziumkarbid- Substratoberfläche sind dabei der DE 195 33 682 A1 der Anmelderin entnehmbar, die die Anlagerung und Immobilisierung von Heparin auf einer Siliziumkarbid-Beschichtung offenbart.
  • Demnach wird die Substratoberfläche mit Wasser gespült und in einer 20 × 10-6-molaren Fmoc-p-Bz-Phe-OH-Lösung in N,N'-Dimethylformamid (DMF) inkubiert. Die als photoaktive Spacer-Substanz wirksame Fmoc-p- Bz-Phe-OH-Lösung ist als handelsübliches Produkt "Fmoc-p-Bz-Phe-OH", Produktnummer B 2220 der Firma "Bachem Biochemica GmbH", Heidelberg zu beziehen. Die Reduktion des Benzophenons wird durch die Bestrahlung mit UV-Licht eingeleitet. Nach der UV-Bestrahlung wird die Reaktionslösung abgegossen und die Substratoberfläche mehrmals mit destilliertem Wasser gespült.
  • Der nächste Schritt umfasst die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe mit 25%-iger Piperidinlösung in DMF. An der nun freiliegenden und reaktionsfähigen Aminogruppe erfolgt die Bindung der Hyaluron-Säure. Dazu wird erst nicht-quervernetzte Hyaluron-Säure kovalent an die so behandelte Substratoberfläche angebunden. Anschließend kann die so gebildete Polysaccharid-Lage quervernetzt werden.
  • Alternativ zur vorher beschriebenen photochemischen Reaktion lassen sich Polysaccharide und insbesondere Hyaluronsäure nasschemisch kovalent mit silanisierten Benzophenonen, Epoxysilanen und Aminosilanen als Spacer-Substanzen kovalent an die Substratoberfläche, insbesondere an die Siliziumkarbid-Substratoberfläche binden.
  • Die nasschemische kovalente Anbindung eines silanisierten Benzophenons, insbesondere von 4-(3'-Chlorodimethylsilyl)propyloxybenzophenon, erfolgt nasschemisch im organischen Lösungsmittel wie Toluol bei Raumtemperatur über Nacht in Anwesenheit von Et3N als Katalysator. Nach der Inkubationszeit werden die Substrate in Chloroform und anschließend in Methanol gespült. Danach wird das Schichtsystem Substrat-Spacer mit einer 0,1%-2%igen wässrigen Hyaluronsäurelösung benetzt und anschließend getrocknet. Die kovalente Anbindung der Hyaluronsäure an das vorliegende Benzophenon erfolgt unter Einwirkung von UV-Strahlung bei einer Wellenlänge von 340 nm, welche die Reduktion des Benzophenons einleitet. Alternativ kann die photochemische Reaktion auch in wässriger Hyaluronsäure-Lösung durchgeführt werden. Diese photochemische Reaktion führt zu einer kovalenten Bindung zwischen dem Benzophenon und einer C-H-Gruppe der Polymerkette, insbesondere der Hyaluronsäure. Diese an die Substratoberfläche kovalent angebundene Polysaccharidlage kann anschließend quervernetzt werden.
  • Für die nasschemische Beschichtung von Siliziumkarbid-Substraten mit Epoxysilanen werden die Substrate zuerst gereinigt und anschließend für eine Stunde bei einer Temperatur von 75°C getrocknet. Die Silanisierung der warmen Substrate mit (3-(2,3-Epoxypropoxy)-propyl)-trimethoxysilan erfolgt unter Immersion im organischen Lösungsmittel. Anschließend werden die silanisierten Substrate getrocknet und im organischen Lösungsmittel gewaschen. Die anschließende kovalente Anbindung der Hyaluronsäure erfolgt im wässrigen Lösungsmittel über Nacht unter Schütteln bei Raumtemperatur. Diese an die Substratoberfläche kovalent angebunden Polysaccharidlage kann anschließend quervernetzt werden.
  • Im Folgenden wird ein Anwendungsbeispiel für das Aufbringen einer Haftvermittlungsschicht näher erläutert. An die gereinigte Substratoberfläche wird eine wenige Nanometer dicke Polymerschicht aufgebracht, welche als Haftvermittler dient und für eine anschließende kovalente Anbindung einer Polysaccharid-Lage geeignete funktionelle Gruppen an der Oberfläche aufweist. Eine solche Haftvermittlerschicht lässt sich durch eine Plasmapolymerisation von N-Heptylamin und Acetaldehyd erreichen. Die Abscheidung der Polymerfilme erfolgt im Reaktor. An die abgeschiedene Haftvermittlerschicht aus dem N-Heptylaminplasmapolymer wird anschließend die Hyaluronsäure mit Hilfe eines wasserlöslichen Carbodiimids kovalent an den Komplex Substrat-Haftvermittlerschicht angebunden. Die kovalente Anbindung der Hyaluronsäure an das Acetaldehydplasmapolymer erfolgt direkt mit Hilfe eines Diimidazols oder unter Anbindung einer Polyethyleniminzwischenlage, welche mittels reduktiven Aminierung aufgebracht wird. Die kovalente Anbindung der Hyaluronsäure an diesen Substrat-Haftvermittler-Komplex erfolgt mit Hilfe eines wasserlöslichen Carbodiimids. Diese an die Haftvermittlerschicht kovalent angebunden Polysaccharid-Lage kann anschließend quervernetzt werden.
  • Alternativ zum Verfahren der Plasmapolymeristation kann die Substratoberfläche durch derivatisierte Polyhydroxybuttersäure, welche eine experimentell nachgewiesene gute Schichthaftung auf Siliziumkarbid und Metallen aufweist, funktionalisiert werden. Die Funktionaliserung der Polyhydroxybuttersäure erfolgt durch Aminierung. Die kovalente Anbindung der Hyaluronsäure an die Aminogruppe der funktionalisierten Polyhydroxybuttersäure (Haftvermittlerschicht) erfolgt mit Hilfe eines wasserlöslichen Carbodiimids unter Ausbildung einer Peptidbindung.
  • Im Folgenden werden nun Vernetzungs- und Beschichtungsverfahren von Hyaluronsäure auf Implantatoberflächen näher erläutert. Die beschriebenen Verfahren eignen sich dabei um
    • - eine an das Substrat kovalent angebundene nichtquervernetzte Polysaccharid-Lage zu vernetzen,
    • - ein unvernetztes Polysaccharid an eine quervernetzte oder unvernetzte Polysaccharid-Lage kovalent anzubinden, bzw.
    • - ein quervernetztes Polysaccharid an eine quervernetzte oder unvernetzte Polysaccharid-Lage kovalent anzubinden.
  • Die Vernetzung von Hyaluronsäure mit Glutaraldehyd ist wie folgt realisierbar:
    Das Implantat wird mit einer 0,1-2%igen Hyaluronsäurelösung beschichtet und anschließend einer Vernetzerlösung für mehrere Stunden ausgesetzt. Die Vernetzerlösung besteht aus 240 ml Aceton, 80 ml Glutaraldehyd in 25%ige Lösung in Wasser und 1,6 ml HCL 3 M. Danach wird die Vernetzerlösung gegen eine neue Lösung ausgetauscht und es wird wieder bei Raumtemperatur für mehrere Stunden inkubiert. Die mittels Glutaraldehyd vernetzte Hyaluronsäure wird mehrfach in destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird die Probe in einer 0,5-3%igen Lösung des Natriumcyanoborhydrids für eine 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die Fixiererlösung wird abgezogen und es folgen mehrere Waschschritte in bidestilliertem Wasser und isotonischer Kochsalzlösung.
  • Eine Vernetzung der Hyaluronsäure mit difunktionellen Aldehyden und Formaldehyd erfolgt in einem Verfahren analog zur Vernetzung der Hyaluronsäure mit Glutaraldehyd.
  • Zur Vernetzung von Hyaluronsäure durch Epichlorhydrin werden 0,38 g Hyaluronsäure in 90 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 10 g NaOH und 6,8 ml wässrige Amoniaklösung (25%) gegeben. Die Reaktionslösung wird auf 20°C temperiert. Nach Erreichen der Temperatur werden 19,6 ml Epichlorhydrin dazugegeben. Die Lösung wird bei 20°C für 24 Std. gerührt. Anschließend wird die vernetzte Hyaluronsäure gegen bidestiliertes Wasser dialysiert. Die verwendeten Dialyseschläuche besitzen eine Ausschlussgrenze von 120.000 DA.
  • Zur Vernetzung von Hyaluronsäure durch Divinylsulfon werden 2 g Hyaluronsäure in 50 ml einer 0,1 m wässrigen NaOH Lösung unter Erhalt einer 2%igen Lösung gelöst. Die Lösung wird auf Eis gestellt. Bei erfolgtem Temperaturausgleich werden 2 ml Divinylsulfon zugegeben. Die entstehende Zweiphasenmischung wird für 15 Min. auf Eis gerührt. Nach 5 Minuten ist nur noch eine Phase zu beobachten. Die Implantate werden in diese Lösung getaucht und anschließend getrocknet.
  • Zur Vernetzung von Hyaluronsäure mit Ethylenglykol-diclycidylether wird eine 0,1-2%ige Hyaluronsäurelösung in einer 0,9%igen isotonischen Kochsalzlösung hergestellt. Die Reaktion wird bei 25°C durchgeführt. Als Vernetzer werden bis zu 10 Mol% Ethylenglykol-diclycidylether bezogen auf die Repetiereinheit der Hyaluronsäure zugegeben.
  • Ferner ist eine Vernetzung und kovalente Anbindung der Hyaluronsäure an Schichtsysteme aus amorphem Siliziumkarbid-Spacer und einem amorphen Siliziumkarbid-Spacer-Polysaccharidmonolayer mit Diimidazol realisierbar. Das Implantat mit angebundenem Spacer bzw. mit einer Polysaccharid-Lage wird in eine Diimidazol-haltige Acetonlösung getaucht. Der Substrat-Spacer-Komplex bzw. die Polysaccharid-Lage wird für mindestens 30 Minuten in der Diimidazol-haltigen Acetonlösung aktiviert und anschließend in eine wässrige Hyaluronsäurelösung getaucht bzw. mit einer Hyaluronsäurelösung besprüht. Um ein Schichtwachstum zu erreichen, wird dieser Prozess mehrfach wiederholt.
  • Die Vernetzung der OH- und NHR-Gruppen von Polysacchariden erfolgt mit Hilfe von Säurendichloriden bzw. Phosphoroxidchlorid unter Ausbildung von Ester- oder Amidgruppen und unter Freisetzung von HCL im organischen Lösungsmittel.
  • Eine Derivatisierung des beschichteten Hyaluronsäure-Hydrogels auf dem Implantat ist ebenfalls wie folgt realisierbar.
  • Durch eine polymeranaloge Umsetzung von Hyaluronsäure z. B. mittels eines SO3*Pyridin-Komplexes wird der enzymatische Abbau der Hyaluronsäure in vivo verzögert bzw. die Hyaluronsäure im Körper stabilisiert, wie folgendes Anwendungsbeispiel zeigt:
    Unter Stickstoffatmosphäre wird in einem thermostatisierbaren Doppelwandreaktor mit Rückflusskühler und Rührer die Hyaluronsäure in trockenem Pyridin suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man einen Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und erwärmt auf die gewünschte Reaktionstemperatur. Nach 3 Std. wird die Reaktion abgebrochen und die auf Raumtemperatur abgekühlte Suspension in die fünffache Menge Methanol gegossen. Das ausgefallene Polymer wird abfiltriert, in Wasser gelöst und gegen entionisiertes Wasser dialysiert. Da das Produkt teilweise als Pyridiniumsalz vorliegt und die Polymerketten untereinander intermolekular verestert sind, wird der pH-Wert der Polymerlösung nach der Dialyse durch Zugabe von 0,1 N Natronlauge auf 11 eingestellt. Dialyse und Titration werden dreimal wiederholt. Bei einem pH-Wert von 7,3 wird das Polymer gefriergetrocknet.
  • Eine Variation des Sulfatierungsgrades bei dieser polymeranalogen Umsetzung ist durch die Menge an zugesetztem Sulfatierungsreagenz SO3*Pyridin, die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur möglich.

Claims (9)

1. Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage mit folgenden kennzeichnenden Verfahrensschritten:
- kovalentes Anbinden eines nicht-quervernetzten Polysaccharids an die Substratoberfläche des Implantats unter Bildung der Polysaccharid-Lage, und
- Quervernetzung der damit gebildeten Polysaccharid-Lage.
2. Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage mit folgenden kennzeichnenden Verfahrensschritten:
- Anbinden eines nicht-quervernetzten Polysaccharids an die Substratoberfläche des Implantats unter Bildung einer ersten Polysaccharid-Lage, und
- kovalentes Anbinden einer weiteren Lage eines quervernetzten Polysaccharids auf die erste Polysaccharid-Lage.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Lage als nicht-quervernetztes Polysaccharid aufgebracht und anschließend quervernetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Lage unmittelbar als quervernetztes Polysaccharid aufgebracht wird.
5. Verfahren zum Beschichten von Implantaten mit einer Polysaccharid-Lage mit folgenden kennzeichnenden Verfahrensschritten:
- Anbinden einer Haftvermittlerschicht an die Substratoberfläche,
- kovalentes Anbinden eines nicht-quervernetzten Polysaccharids an die Haftvermittlerschicht unter Bildung der Polysaccharid-Lage und
- Quervernetzung der damit gebildeten Polysaccharid-Lage.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Polysaccharid Hyaluron-Säure, Heparin, Chitosan oder Alginat verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Substrat-Oberfläche des Implantats insbesondere in Form eines Stents durch eine amorphe Siliziumkarbid-Beschichtung, eine Magnesium- oder Zinklegierung gebildet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Substrat-Oberfläche des Implantats insbesondere in Form einer Stimulationselektrode aus vorzugsweise fraktalem Iridium oder Iridiumoxid gebildet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils mehrere Lagen von nicht-quervernetzten und quervernetzten Polysacchariden abwechselnd aufgebracht werden.
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