-
Diese Offenbarung betrifft das Gebiet von RNA zur Vorbeugung oder Behandlung einer Coronavirus-Infektion. Insbesondere betrifft die vorliegende Offenbarung Verfahren und Mittel zur Impfung gegen eine Coronavirus-Infektion und zum Induzieren wirksamer Coronavirus-Antigen-spezifischer Immunreaktionen wie Antikörper- und/oder T-Zell-Reaktionen. Diese Verfahren und Mittel eignen sich insbesondere zur Vorbeugung oder Behandlung einer Coronavirus-Infektion. Eine Verabreichung einer hierin offenbarten RNA an ein Lebewesen kann das Lebewesen vor einer Coronavirus-Infektion schützen. Insbesondere betrifft die vorliegende Offenbarung in einer Ausführungsform Verfahren, die ein Verabreichen an ein Lebewesen von RNA, die für ein Peptid oder Protein codiert, das ein Epitop des SARS-CoV-2-Spike-Proteins (S-Protein) umfasst, um eine Immunreaktion gegen das Coronavirus-S-Protein, insbesondere das S-Protein von SARS-CoV-2, in dem Lebewesen zu induzieren, d. h. Impfstoff-RNA, die für ein Impfstoff-Antigen codiert, umfassen. Ein Verabreichen an das Lebewesen von RNA, die für ein Impfstoff-Antigen codiert, kann (nach Expression der RNA durch geeignete Zielzellen) ein Impfstoff-Antigen zum Induzieren einer Immunreaktion gegen das Impfstoff-Antigen (und das mit einer Krankheit assoziierte Antigen) in dem Lebewesen bereitstellen.
-
SARS-CoV-2-Infektionen und die daraus resultierende Krankheit COVID-19 haben sich weltweit ausgebreitet und betreffen immer mehr Länder. Am 11. März 2020 stufte die WHO den COVID-19-Ausbruch als eine Pandemie ein. Bis zum 1. Dezember 2020 gab es >63 Millionen global bestätigte COVID-19-Fälle und >1,4 Millionen Todesfälle, wobei 191 Länder/Regionen betroffen waren. Die anhaltende Pandemie ist weltweit nach wie vor eine erhebliche Herausforderung für die öffentliche Gesundheit und die wirtschaftliche Stabilität.
-
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine Zusammensetzung, die ein RNA-Molekül umfasst, das aufweist:
- (a) eine Nukleotidsequenz, die zu mindestens 99 % mit SEQ ID NO: 161 identisch ist;
- (b) eine Nukleotidsequenz, die zu mindestens 95 % mit SEQ ID NO: 161 identisch ist und die für ein SARS-CoV-2 S-Protein codiert, das die folgenden Mutationen relativ zu SEQ ID NO: 1 aufweist: T19I, Δ24-26, A27S, V83A, G142D, Δ145, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, K986P und V987P; oder
- (c) eine wie in SEQ ID NO: 161 dargelegte Nukleotidsequenz; und
wobei das RNA-Molekül umfasst:
- (i) eine 5'-Kappe; und
- (ii) ein modifiziertes Uridin anstelle jedes Uridins.
-
Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zum Induzieren einer Immunreaktion gegen Coronavirus in einem Lebewesen, wobei das Verfahren ein Verabreichen der Zusammensetzung an ein Lebewesen umfasst.
-
In einigen Ausführungsformen kann das modifizierte Uridin N1-Methylpseudouridin sein.
-
In einigen Ausführungsformen kann die 5'-Kappe m27,3'-OGppp(m1 2'-O)ApG umfassen.
-
In einigen Ausführungsformen kann das RNA-Molekül in einem Lipid-Nanopartikel (LNP) eingekapselt sein, wobei vorzugsweise das LNP Molverhältnisse von 20-60 % ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25 % neutralem Lipid, 25-55 % Sterol und 0,5-15 % PEG-modifiziertes Lipid umfasst.
-
In einigen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung ein oder mehrere zusätzliche RNA-Moleküle umfassen, von denen jedes eine Nukleotidsequenz aufweist, die für ein S-Protein eines SARS-CoV-2-Stamms oder einer SARS-CoV-2-Variante, der/die nicht XBB.1.5 ist, codiert, wobei vorzugsweise das eine oder die mehreren zusätzlichen RNA-Moleküle eine Sequenz umfassen, die zu mindestens 95 % mit der in SEQ ID NO: 20, 72 oder 103 dargelegten Sequenz identisch ist.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst das RNA-Molekül:
- (i) N1-Methylpseudouridin anstelle jedes Uridins; und
- (ii) eine 5'-Kappe, die m2 7'3'-OGppp(m1 2'-O)ApG umfasst;
wobei das RNA-Molekül in einem Lipid-Nanopartikel (LNP) eingekapselt ist; und wobei das LNP Molverhältnisse von 20-60 % ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25 % neutralem Lipid, 25-55 % Sterol und 0,5-15 % PEG-modifiziertem Lipid umfasst.
-
In einigen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung etwa 10 mM Tris-Puffer und etwa 10 % Saccharose umfassen.
-
In einigen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung mindestens eine Einheitsdosis LNP-verkapselter RNA-Moleküle umfassen, wobei optional die Einheitsdosis das RNA-Molekül in einer Menge von etwa 30 µg umfasst oder die Einheitsdosis das RNA-Molekül in einer Menge von etwa 10 µg umfasst oder die Einheitsdosis das RNA-Molekül in einer Menge von etwa 3 µg umfasst.
-
In einigen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung als eine Mehrfachdosis-Formulierung in einer Ampulle formuliert.
-
In einigen Ausführungsformen kann das Lebewesen 12 Jahre oder älter sein, und die Zusammensetzung kann 30 µg des RNA-Moleküls umfassen, oder das Lebewesen kann 5 Jahre bis weniger als 12 Jahre alt sein und die Zusammensetzung kann 10 µg des RNA-Moleküls umfassen, oder das Lebewesen kann 6 Monate bis weniger als 5 Jahre alt sein und die Zusammensetzung kann 3 µg des RNA-Moleküls umfassen.
-
In einigen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung in einem Volumen von etwa 200 µL bis 300 µL verabreicht werden.
-
In einigen Ausführungsformen wurden dem Lebewesen zuvor eine oder mehrere Dosen eines SARS-CoV-2-Impfstoffs verabreicht, wobei vorzugsweise dem Lebewesen zuvor ein vollständiges Dosierungsschema eines SARS-CoV-2-Impfstoffs verabreicht wurde.
-
In einigen Ausführungsformen wurde dem Lebewesen zuvor eine erste Dosis und eine zweite Dosis BNT162b2 verabreicht, wobei die erste Dosis und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, und/oder wobei dem Lebewesen zuvor als eine Auffrischungsdosis ein bivalenter Impfstoff verabreicht wurde, der (i) ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante und (ii) ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert.
-
In einigen Ausführungsformen kann das Verfahren ferner ein Verabreichen eines oder mehrerer Impfstoffe gegen eine Nicht-SARS-CoV-2-Krankheit umfassen, wobei vorzugsweise der eine oder die mehreren Impfstoffe einen RSV-Impfstoff, einen Grippeimpfstoff oder eine Kombination davon umfassen.
-
In einigen Ausführungsformen können hierin offenbarte Zusammensetzungen (z. B. monovalente Zusammensetzungen, die RNA umfassen, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.5-Variante codiert) eine starke Immunreaktion (z. B. hohe Neutralisationstiter) gegen bestimmte SARS-CoV-2-Varianten von Interesse (z. B. XBB-Varianten von Interesse (einschließlich z. B. einer XBB.1.5-Variante, einer XBB.1.16-Variante, einer XBB.2.3-Variante und/oder einer XBB.2.3.2-Variante)) induzieren. In einigen Ausführungsformen sind solche Zusammensetzungen monovalente Zusammensetzungen, die RNA umfassen, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.5-Variante codiert, In einigen Ausführungsformen sind solche Zusammensetzungen monovalente Zusammensetzungen, die RNA umfassen, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.16-Variante codiert. In einigen Ausführungsformen sind solche Zusammensetzungen monovalente Zusammensetzungen, die RNA umfassen, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.2.3-Variante codiert. In einigen Ausführungsformen sind solche Zusammensetzungen monovalente Zusammensetzungen, die RNA umfassen, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.2.3.2-Variante codiert. Wie hierin gezeigt, können in einigen Ausführungsformen solche Zusammensetzungen überraschend hohe Neutralisationstiter gegen bestimmte XBB-Varianten von Interesse (einschließlich z. B. XBB.1.5-, XBB.1.16- und XBB.2.3-Varianten von Interesse) induzieren. Noch überraschender ist, dass in einigen Ausführungsformen solche Zusammensetzungen Neutralisationstiter induzieren können, die gegen eine bestimmte Variante höher sind als ein variantenangepasster Impfstoff (z. B. kann in einigen Ausführungsformen die hierin beschriebene RNA, die eine Nukleotidsequenz umfasst, die für ein XBB.1.5 S-Protein codiert, Neutralisationstiter gegen eine XBB.1.16-Variante von Interesse induzieren, die höher sind als diejenigen, die durch einen XBB.1.16-angepassten Impfstoff induziert werden). In einigen Ausführungsformen kann die starke Immunreaktion bei impfnaiven Lebewesen (z. B. bei jungen pädiatrischen Patienten (z. B. Patienten im Alter von 6 Monaten bis weniger als 5 Jahre)) beobachtet werden. In einigen Ausführungsformen kann die starke Immunreaktion bei Lebewesen ohne vorherige oder aktuelle Coronavirus-Infektion (z. B. eine SARS-CoV-2-Infektion) beobachtet werden. In einigen Ausführungsformen kann eine starke Immunreaktion bei Lebewesen beobachtet werden, die zuvor einen SARS-CoV-2-Impfstoff (z. B. in einigen Ausführungsformen einen RNA-Impfstoff, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein, z. B. in einigen Ausführungsformen eines Wuhan-Stamms, codiert) erhalten haben und/oder die zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert waren. In einigen Ausführungsformen kann eine solche breite Kreuzneutralisation bei jungen pädiatrischen Lebewesen (z. B. Lebewesen im Alter von 6 Monaten bis weniger als 2 Jahren und/oder 2 Jahren bis weniger als 5 Jahren) beobachtet werden.
-
Kurze Beschreibung der Figuren
-
- 1. Versuchsaufbau einer Studie zur Charakterisierung von Immunreaktionen, die durch variantenangepasste Impfstoffe bei SARS-CoV-2-Impfstoff-erfahrene-nen Mäusen induziert werden. Mäuse werden in 9 Gruppen aufgeteilt, denen jeweils eine erste Dosis einer RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert (BNT162b2), und eine zweite Dosis einer bivalenten Zusammensetzung, die eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst (BNT162b2 + BA.4/5), verabreicht werden. Nach der zweiten Dosis wird den Mäusen eine Zusammensetzung verabreicht, die eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Stamms oder einer Variante oder einer Kombination von Stämmen/Varianten codiert, wie in der Figur angegeben. Die erste und zweite Dosis werden im Abstand von 21 Tagen verabreicht, und die dritte Dosis wird etwa 70 Tage nach der dritten Dosis verabreicht. 119 Tage nach Verabreichung der ersten Dosis werden die Mäuse getötet und der Versuch wird abgeschlossen.
- 2. Versuchsaufbau einer Studie zur Charakterisierung variantenangepasster Impfstoffe bei SARS-CoV-2-Impfstoff-erfahrenenen Mäusen. Mäuse werden in 6 Gruppen aufgeteilt, denen jeweils eine erste und eine zweite Dosis einer RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert (BNT162b2), gefolgt von einer dritten Dosis einer bivalenten Zusammensetzung, die eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer BA.4/5-Omikron-Variante codiert, umfasst (BNT162b2 + BA.4/5), verabreicht werden. Nach der dritten Dosis wird den Mäusen eine Zusammensetzung verabreicht, die eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Variante oder eines Stamms oder einer Kombination von Stämmen/Varianten codiert, wie in der Figur angegeben. Die erste und zweite Dosis werden im Abstand von 21 Tagen verabreicht, die dritte Dosis wird 70 Tage nach der dritten Dosis verabreicht und die vierte Dosis wird 21 Tage nach der dritten Dosis verabreicht. 126 Tage nach Verabreichung der ersten Dosis werden die Mäuse getötet und der Versuch wird abgeschlossen.
- 3. Beispielhaftes Versuchsprotokoll zum Testen variantenangepasster Impfstoffe als eine Primärserie an Mäusen. Zwei Dosen einer monovalenten oder bivalenten Impfstoffzusammensetzung, die mRNA(s) umfasst, die das/die SARS-CoV-2-S-Protein(e) der in der Figur angegebenen Stämme/Varianten codiert/codieren, wurden Mäusen im Abstand von 21 Tagen verabreicht. „WT“ entspricht mRNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einem Wuhan-Stamm codiert. In der Figur ist die Masse der RNA (µg) angegeben, die Mäusen verabreicht wurde.
- 4. Ein monovalenter XBB.1.5-angepasster Impfstoff als eine Primärserie ruft höhere Neutralisationstiter gegen XBB.1.5 hervor als ein bivalenter Wuhan + BA.4/5-Impfstoff. Es sind die Ergebnisse gezeigt, die bei der Durchführung des in 3 zusammengefassten Versuchs gesammelt wurden. (A) zeigt die Pseudovirus-Neutralisationstiter von Serumproben, die an Tag 35 des in 3 zusammengefassten Versuchs gesammelt wurden. (B) listet die Neutralisationstiterwerte für das in Feld (A) gezeigte Balkendiagramm auf.
- 5. Beispielhaftes Versuchsprotokoll zum Testen variantenangepasster Impfstoffe als eine vierte Auffrischungsdosis in Mäusen. „BNT162b2 WT“ entspricht einem monovalenten mRNA-Impfstoff, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stammes codiert, „BNT162b2 Bivalent WT + BA.4/5“ entspricht einem bivalenten Impfstoff, der eine RNA, die für ein S-Protein eines Wuhan-Stammes codiert, und eine RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst. An Tag 134 wurde den Mäusen ein monovalenter oder bivalenter Impfstoff verabreicht, der für eine(n) der in der Figur angegebenen Stämme, Varianten oder Kombinationen codiert. An den Tagen 134 und 160 wurden Blutproben gesammelt (dargestellt durch die Reagenzglasständer).
- 6. Ein XBB.1.5-angepasster Auffrischungsimpfstoff ruft die höchsten Neutralisationstiter gegen ein XBB.1.5- und XBB.1.6-Pseudovirus hervor. Es sind die Ergebnisse gezeigt, die bei der Durchführung des in 5 zusammengefassten Versuchs gesammelt wurden. (A) zeigt Neutralisationstiter, die für ein Panel von Pseudoviren (in der Legende der Figur angegeben) gesammelt wurden. Die X-Achse zeigt den verabreichten Impfstoff an. An Tag 160 wurden Titer gesammelt. (B) zeigt die Neutralisationstiterwerte für das in Feld (A) gezeigte Balkendiagramm. (C) zeigt geometrische Mittelverhältnisse (GMR) von Neutralisationstitern, die durch den angegebenen Impfstoff induziert werden, im Vergleich zu Neutralisationstitern, die durch einen bivalenten Impfstoff, der eine RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einem Wuhan-Stamm codiert (WT in der Figur), und eine RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, induziert werden (GMR-Werte berechnet unter Verwendung von Neutralisationstitern an Tag 160). (D) stellt GMR-Werte für das in Feld (C) gezeigte Balkendiagramm bereit. (E) zeigt GMR-Werte, die durch die angegebenen Impfstoffe induzierten Neutralisationstiter relativ zu Neutralisationstitern an Tag 135 (vor Dosis 4) vergleichen. (F) zeigt GMR-Werte für das in Feld (E) gezeigte Diagramm. (G) zeigt Neutralisationstiter gegen weitere SARS-CoV-2-Varianten (einschließlich XBB.2.3).
- 7. Bestimmte variantenangepasste Impfstoffe induzieren eine Neutralisationsreaktion gegen Omikron-XBB-Varianten in impfstoffnaiven Mäusen. Eine Zusammenfassung des Versuchsprotokolls ist oben in der Figur zu sehen (Spritzen zeigen Tage an, an denen die Impfstoffkandidaten verabreicht wurden, und der Tropfen zeigt den Tag an, an dem Blut gesammelt wurde). Impfstoffnaiven Mäusen wurden zwei Dosen der angegebenen Impfstoffkandidaten verabreicht. Vier Wochen nach Erhalt einer zweiten Impfstoffdosis wurde den Mäusen Blut entnommen und Neutralisationstiter wurden gesammelt. Wie in der Figur gezeigt, wurden Neutralisationstiter gegen jede der getesteten Varianten induziert, wobei ein monovalenter XBB.1.5-angepasster Impfstoff die höchsten Neutralisationstiter gegen jede der getesteten XBB-Varianten induzierte.
- 8. Bestimmte variantenangepasste Impfstoffe induzieren eine Neutralisationsreaktion gegen Omikron-XBB-Varianten in impfstofferfahrenen Mäusen. Eine Zusammenfassung des Versuchsprotokolls ist oben in der Figur zu sehen (Spritzen zeigen Tage an, an denen die Impfstoffkandidaten verabreicht wurden, und der Tropfen zeigt einen Tag an, an dem Blut gesammelt wurde). Mäusen wurden zwei Dosen einer RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms (WT) codiert, gefolgt von einer Dosis eines Impfstoffkandidaten verabreicht. Zwei Wochen nach Erhalt einer Dosis eines Impfstoffkandidaten wurde den Mäusen Blut entnommen und Neutralisationstiter wurden gesammelt. Wie in der Figur gezeigt, wurden Neutralisationstiter gegen jede der getesteten Varianten induziert, wobei ein monovalenter XBB.1.5-angepasster Impfstoff die höchsten Neutralisationstiter gegen jede der getesteten XBB-Varianten induzierte.
-
Definitionen
-
Der Begriff „etwa“ bedeutet „circa“ oder „nahezu“ und bedeutet im Zusammenhang mit einem hierin angeführten numerischen Wert oder Bereich in einer Ausführungsform ± 20 %, ± 10 %, ± 5 % oder ± 3 % des aufgezählten oder beanspruchten numerischen Werts oder Bereichs.
-
Die Begriffe „ein/einer“ und „eine“ und „der/die/das“ und eine ähnliche Referenz im Zusammenhang der Beschreibung der vorliegenden Offenbarung (insbesondere im Zusammenhang mit den Patentansprüchen) sind so auszulegen, dass sie sowohl den Singular als auch den Plural abdecken, sofern es hierin nicht anderweitig angegeben ist oder in eindeutigem Widerspruch zum Kontext steht. Eine Aufzählung von Wertebereichen hierin soll lediglich als Kurzform dienen, um individuell auf jeden einzelnen Wert zu verweisen, der in den Bereich fällt. Sofern hierin nicht anders angegeben, ist jeder einzelne Wert in die Beschreibung eingeschlossen, als wäre er hierin einzeln aufgezählt. Alle hierin beschriebenen Verfahren können in einer jeglichen geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden, sofern es hierin nicht anderweitig angegeben ist oder in eindeutigem Widerspruch zum Kontext steht. Die Verwendung jeglicher und aller Beispiele oder beispielhafter Wortwahl (z. B. „wie“), die hierin bereitgestellt sind/ist, soll die Offenbarung der Erfindung lediglich besser veranschaulichen und stellt keine Einschränkung des Umfangs der Patentansprüche dar. Keine Wortwahl in der Beschreibung ist so auszulegen, dass sie ein jegliches nichtbeanspruchtes Element als für die Durchführung der Offenbarung wesentlich angibt.
-
RNA
-
In der vorliegenden Offenbarung betrifft der Begriff „RNA“ ein Nukleinsäuremolekül, das Ribonukleotidreste beinhaltet. In bevorzugten Ausführungsformen enthält die RNA alle oder einen Großteil der Ribonukleotidreste. Wie hierin verwendet, bezieht sich „Ribonukleotid“ auf ein Nukleotid mit einer Hydroxylgruppe an der 2'-Position einer β-D-Ribofuranosylgruppe. RNA umfasst ohne Einschränkung doppelsträngige RNA, einzelsträngige RNA, isolierte RNA wie teilweise aufgereinigte RNA, im Wesentlichen reine RNA, synthetische RNA, rekombinant hergestellte RNA sowie modifizierte RNA, die sich von natürlich vorkommender RNA durch die Addition, Deletion oder Substitution und/oder Veränderung eines oder mehrerer Nukleotide unterscheidet. Solche Veränderungen können sich auf die Addition von Nicht-Nukleotidmaterial an interne RNA-Nukleotide oder an das/die Ende(n) der RNA beziehen. Es wird hierin auch in Betracht gezogen, dass Nukleotide in RNA Nicht-Standard-Nukleotide, wie chemisch synthetisierte Nukleotide oder Desoxynukleotide, sein können. Für die vorliegende Offenbarung werden diese veränderten RNAs als Analoga natürlich vorkommender RNA betrachtet.
-
In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung ist die RNA Messenger-RNA (mRNA), die ein RNA-Transkript betrifft, das für ein Peptid oder Protein codiert. Wie im Stand der Technik etabliert, enthält mRNA im Allgemeinen eine 5'-untranslatierte Region (5'-UTR), eine peptidcodierende Region und eine 3'-untranslatierte Region (3'-UTR). In einigen Ausführungsformen wird die RNA durch In-vitro-Transkription oder chemische Synthese hergestellt. In einer Ausführungsform wird die mRNA durch In-vitro-Transkription unter Verwendung einer DNA-Matrize hergestellt, wobei sich DNA auf eine Nukleinsäure bezieht, die Desoxyribonukleotide enthält.
-
In einer Ausführungsform kann die hierin beschriebene RNA modifizierte Nukleoside aufweisen. In einigen Ausführungsformen umfasst RNA ein modifiziertes Nukleosid anstelle von mindestens einem (z. B. jedem) Uridin. In einigen Ausführungsformen werden ein oder mehrere Uridine in der hierin beschriebenen RNA durch ein modifiziertes Nukleosid ersetzt. In einigen Ausführungsformen umfasst RNA ein modifiziertes Nukleosid anstelle jedes Uridins. In einigen Ausführungsformen ist das modifizierte Nukleosid ein modifiziertes Uridin.
-
Ein beispielhaftes modifiziertes Nukleosid ist N1-Methylpseudouridin (m1Ψ), das die Struktur:
aufweist.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst RNA gemäß der vorliegenden Offenbarung eine 5'-Kappe. Der Begriff „5'-Kappe" bezieht sich auf eine Struktur, die am 5'-Ende eines mRNA-Moleküls gefunden wird, und besteht im Allgemeinen aus einem Guanosinnukleotid, das über eine 5'-zu-5'-Triphosphat-Bindung mit der mRNA verbunden ist. In einer Ausführungsform ist dieses Guanosin an der 7-Position methyliert. Ein Bereitstellen einer RNA mit einer 5'-Kappe oder einem 5'-Kappen-Analogon kann durch In-vitro-Transkription, bei der die 5'-Kappe cotranskriptionell in den RNA-Strang exprimiert wird, erzielt werden oder kann unter Verwendung von Kappungsenzymen posttranskriptionell an RNA angebunden werden.
-
In einigen Ausführungsformen ist die Bausteinkappe für RNA m
2 7,3'-OGppp(m
1 2'-O)ApG (manchmal auch als m
2 7,3'OG(5')ppp(5')m
2'-OApG bezeichnet), das die folgende Struktur aufweist:
-
In einer Ausführungsform ist die 5'-UTR-Sequenz von der menschlichen Alpha-Globin-mRNA abgeleitet und weist optional eine optimierte „Kozak-Sequenz“ auf, um die Translationseffizienz zu erhöhen.
-
In einer Ausführungsform umfasst die RNA, die für eine Aminosäuresequenz codiert, die ein SARS-CoV-2-S-Protein, eine immunogene Variante davon oder ein immunogenes Fragment des SARS-CoV-2-S-Proteins oder der immunogenen Variante davon umfasst, einen 5'-UTR, die die Nukleotidsequenz von SEQ ID NO: 12 oder eine Nukleotidsequenz, die mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität zu der Nukleotidsequenz von SEQ ID NO: 12 aufweist.
-
In einer Ausführungsform ist eine Kombination aus zwei Sequenzelementen (FI-Element), die von der „Amino Terminal Enhancer of Split“ (AES) mRNA (genannt F) und der mitochondrial codierten 12S ribosomalen RNA (genannt I) abgeleitet sind, zwischen der codierenden Sequenz und der Poly(A)-Sequenz platziert, um höhere maximale Proteinspiegel und eine längere Persistenz der RNA (z. B. mRNA) zu gewährleisten. In einer Ausführungsform werden zwei wiederholte 3'-UTRs, die von der menschlichen Beta-Globin-mRNA abgeleitet sind, zwischen der codierenden Sequenz und der Poly(A)-Sequenz platziert, um höhere maximale Proteinspiegel und eine längere Persistenz der RNA (z. B. mRNA) zu gewährleisten.
-
In einer Ausführungsform umfasst die RNA, die für eine Aminosäuresequenz codiert, die ein SARS-CoV-2-S-Protein, eine immunogene Variante davon oder ein immunogenes Fragment des SARS-CoV-2-S-Proteins oder der immunogenen Variante davon umfasst, eine 3'-UTR, die die Nukleotidsequenz von SEQ ID NO: 13 oder eine Nukleotidsequenz, die mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität zu der Nukleotidsequenz von SEQ ID NO: 13 aufweist.
-
In einer Ausführungsform wird eine Poly(A)-Sequenz mit einer Länge von 110 Nukleotiden verwendet, die aus einem Abschnitt mit 30 Adenosinresten, gefolgt von einer Linkersequenz (z. B. einer Linkersequenz mit 10 Nukleotiden) und weiteren 70 Adenosinresten besteht. Diese Poly(A)-Sequenz wurde entwickelt, um die RNA-Stabilität und Translationseffizienz zu verbessern.
-
In einer Ausführungsform umfasst die Poly-A-Sequenz mindestens 100 Nukleotide.
-
In einer Ausführungsform umfasst die Poly-A-Sequenz die Nukleotidsequenz von SEQ ID NO: 14 oder besteht daraus.
-
RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.5-Variante codiert
-
In einigen Ausführungsformen codiert die hierin beschriebene RNA für ein SARS-CoV-2-S-Protein, das eine oder mehrere Mutationen umfasst, die für eine Omikron-XBB.1.5-Variante charakteristisch sind. In einigen Ausführungsformen beinhalten die eine oder mehreren Mutationen, die für eine Omikron-XBB.1.5-Variante charakteristisch sind, F486P. In einigen Ausführungsformen beinhalten die eine oder mehreren Mutationen, die für eine Omikron-XBB.1.5-Variante charakteristisch sind, T19I, Δ24-26, A27S, V83A, G142D, Δ144, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, S486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K oder eine jegliche Kombination davon. In einigen Ausführungsformen beinhalten die eine oder mehreren Mutationen, die für eine Omikron-XBB.1.5-Variante charakteristisch sind, T19I, Δ24-26, A27S, V83A, G142D, Δ145, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K oder eine jegliche Kombination davon.
-
In einigen Ausführungsformen codiert die hierin beschriebene RNA für ein SARS-CoV-2-S-Protein, das eine oder mehrere Mutationen umfasst, die eine Präfusionskonformation stabilisieren. In einigen Ausführungsformen kann eine Stabilisierung einer Präfusionskonformation eines SARS-CoV-2-S-Proteins dadurch erhalten werden, dass zwei aufeinanderfolgende Prolinsubstitutionen an den Resten 986 und 987 im Volllängen-Spike-Protein eingebracht werden (Positionen sind relativ zu SEQ ID NO: 1 gezeigt; bei variantenangepassten Sequenzen können Prolinsubstitutionen an entsprechenden Positionen eingebracht werden). Insbesondere können Spike(S)-Protein-stabilisierte Proteinvarianten dadurch erhalten werden, dass der Aminosäurerest an Position 986 gegen Prolin und der Aminosäurerest an Position 987 gegen Prolin ausgetauscht werden. In einer Ausführungsform umfasst eine SARS-CoV-2-S-Proteinvariante, bei der die prototypische Präfusionskonformation stabilisiert ist, die in SEQ ID NO: 7 gezeigte Aminosäuresequenz. In einer Ausführungsform kann das SARS-CoV-2-S-Protein die folgenden Mutationen relativ zu SEQ ID NO: 7 umfassen: T19I, Δ24-26, A27S, V83A, G142D, Δ145, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung eine RNA, die für ein in SEQ ID NO: 158 dargelegtes Polypeptid oder ein immunogenes Fragment davon oder eine Variante davon (z. B. mit mindestens 70 % oder mehr, einschließlich z. B. mindestens 80 %, mindestens 85 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %, mindestens 96 %, mindestens 97 %, mindestens 98 % oder mehr, Identität zu SEQ ID NO: 158) codiert, In einigen Ausführungsformen umfasst eine RNA-Zusammensetzung eine RNA, die die Sequenz von SEQ ID NO: 159 oder eine Variante davon (z. B. mit mindestens 70 % oder mehr, einschließlich z. B. mindestens 80 %, mindestens 85 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %, mindestens 96 %, mindestens 97 %, mindestens 98 % oder mehr, Identität zu SEQ ID NO: 159) beinhaltet. In einigen Ausführungsformen umfasst eine RNA-Zusammensetzung eine RNA, die die Sequenz von SEQ ID NO: 161 oder eine Variante davon (z. B. mit mindestens 70 % oder mehr, einschließlich z. B. mindestens 80 %, mindestens 85 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %, mindestens 96 %, mindestens 97 %, mindestens 98 % oder mehr, Identität zu SEQ ID NO: 161) beinhaltet.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine RNA-Zusammensetzung eine RNA, die (a) eine Nukleotidsequenz von SEQ ID NO: 161 oder eine Sequenz, die zu mindestens 70% mit SEQ ID NO: 161 identisch ist (z. B. mindestens 80 %, mindestens 85 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %, mindestens 96 %, mindestens 97 %, mindestens 98 %, mindestens 99 % oder mehr Identität zu SEQ ID NO: 161) und/oder (b) eine Nukleotidsequenz, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein mit einer Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 158 oder einer Aminosäuresequenz, die zu mindestens 70 % mit SEQ ID NO: 158 identisch ist (z. B. mindestens 80 %, mindestens 85 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %, mindestens 96 %, mindestens 97 %, mindestens 98 %, mindestens 99 % oder mehr Identität zu SEQ ID NO: 158), codiert, umfasst und (c) wobei das SARS-CoV-2-S-Protein optional eine oder mehrere Mutationen umfasst, die eine Präfusionskonformation stabilisieren (z. B. Prolinmutationen an den Positionen 982 und 983 von SEQ ID NO: 158). In einigen Ausführungsformen umfasst eine solche Zusammensetzung eine oder mehrere zusätzliche RNAs, die jeweils für ein S-Protein eines Nicht-XBB.1.5-SARS-CoV-Stamms oder einer Variante (z. B. eines Wuhan-Stamms, einer Omikron-BA.4/5-Variante und/oder einer Omikron-BA.2.75.2-Variante codieren (z. B. wie die hierin beschriebenen RNAs)).
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine RNA-Zusammensetzung eine RNA, die eine Nukleotidsequenz umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein codiert, das eine oder mehrere Mutationen umfasst, die für eine Omikron-XBB.1.5-Variante charakteristisch sind, und wobei:
- a) das SARS-CoV-2-S-Protein eine Aminosäuresequenz umfasst, die mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität zu SEQ ID NO: 158 aufweist, oder ein immunogenes Fragment davon; und/oder
- b) das RNA-Molekül, das für das SARS-CoV-2-S-Protein codiert, eine Nukleotidsequenz, die mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit SEQ ID NO : 159 und/oder mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität zu SEQ ID NO: 161 aufweist, umfasst, und wobei
- c) die eine oder mehreren Mutationen, die für eine Omikron-XBB.1.5-Variante charakteristisch sind, optional ausgewählt sind aus: T19I, Δ24-26, A27S, V83A, G142D, Δ145, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K oder einer jeglichen Kombination davon.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die eine Nukleotidsequenz umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein codiert, das eine oder mehrere Mutationen, die für eine XBB.1.5-Variante charakteristisch sind, aufweist, ferner eine oder mehrere zusätzliche RNAs, die jeweils eine Nukleotidsequenz aufweisen, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Nicht-XBB.1.5-SARS-CoV-2-Stamms oder einer Variante oder eines Stamms codiert. In einigen Ausführungsformen beinhalten solche Nicht-XBB.1.5-Stämme oder -Varianten einen Wuhan-Stamm, einen Omikron-BA.4/5-Stamm und/oder eine BQ.1.1-Variante. In einigen Ausführungsformen umfassen das eine oder die mehreren zusätzlichen RNA-Moleküle eine Sequenz, die zu mindestens 70 % (z. B. mindestens 80 %, mindestens 85 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %, mindestens 96 %, mindestens 97 %, mindestens 98 %, mindestens 99 % oder mehr Identität) mit SEQ ID NO: 20, 70 oder 103 identisch ist oder wobei das eine oder die mehreren zusätzlichen RNA-Moleküle eine Sequenz SEQ ID NO: 20, 72 oder 103 umfassen. Tabelle 1. Sequenz einer Ausführungsform eines beispielhaften Omikron-XBB.1.5-spezifischen RNA-Impfstoffs
SEQ ID NO. | Kurzbeschreibung | Sequenz |
158 | Aminosäuresequenz des RNA-codierten SARS-CoV-2-S-Proteins aus einer Omikron-XBB.1.5-Variante (mit PRO-Mutationen an Positionen, die K986P und V987P von SEQ ID NO: 1 entsprechen; d. h. PRO-Mutationen an den Positionen 982 und 983 von SEQ ID NO: 158) | MFVFLVLLPLVSSQCVNLITRTQSYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGT NGTKRFDNPALPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNWIKVCEFQFCNDPFLDVY QKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKEGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLER DLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPVDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTI TDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFHEVFNATTFASVYAWNRK RISNCVADYSVIYNFAPFFAFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGNEVSQIAPGQTGNIADYNYKLPD DFTGCVIAWNSNKLDSKPSGNYNYLYRLFRKSKLKPFERDISTEIYQAGNKPCNGVAGPNCYSPLQSYG FRPTYGVGHQPYRWVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQF GRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRV YSTGSNVFQTRAGCLIGAEYVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTKSHRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSV AYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLKRALTGIAVEQDKN TQEVFAQVKQIYKTPPIKYFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDL ICAQKFNG LTVLPPLLTDEM IAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQI PFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYEN QKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNHNAQALNTLVKQLSSKFGAISSVLNDILSRLDPPEAEV QIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGW FLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDWIG IVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL GKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT |
159 | RNA-Sequenz, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einer Omikron-XBB.1.5 Variante codiert | auguucguguuccuggugcugcugccucugguguccagccagugugugaaccugaucaccagaacacagucauacaccaacagcuu uaccagaggcguguacuaccccgacaagguguucagauccagcgugcugcacucuacccaggaccuguuccugccuuucuucagca acgugaccugguuccacgccauccacguguccggcaccaauggcaccaagagauucgacaaccccgcccugcccuucaacgacggg guguacuuugccagcaccgagaaguccaacaucaucagaggcuggaucuucggcaccacacuggacagcaagacccagagccugcu gaucgugaacaacgccaccaacguggucaucaaagugugcgaguuccaguucugcaacgaccccuuccuggacgucuaccagaaga acaacaagagcuggauggaaagcgaguuccggguguacagcagcgccaacaacugcaccuucgaguacgugucccagccuuuccug auggaccuggaaggcaaggagggcaacuucaagaaccugcgcgaguucguguuuaagaacaucgacggcuacuucaagaucuaca gcaagcacaccccuaucaaccucgagcgggaucugccucagggcuucucugcucuggaaccccugguggaucugcccaucggcauc aacaucacccgguuucagacacugcuggcccugcacagaagcuaccugacaccuguggauagcagcagcggauggacagcuggugc cgccgcuuacuaugugggcuaccugcagccuagaaccuuccugcugaaguacaacgagaacggcaccaucaccgacgccguggauu gugcucuggauccucugagcgagacaaagugcacccugaaguccuucaccguggaaaagggcaucuaccagaccagcaacuuccgg gugcagcccaccgaauccaucgugcgguuccccaauaucaccaaucugugccccuuccacgagguguucaaugccaccaccuucgcc ucuguguacgccuggaaccggaagcggaucagcaauugcguggccgacuacuccgugaucuacaacuucgcccccuucuucgcauu |
| | caagugcuacggcguguccccuaccaagcugaacgaccugugcuucacaaacguguacgccgacagcuucgugauccggggaaacg aagugucacagauugccccuggacagacaggcaacaucgccgacuacaacuacaagcugcccgacgacuucaccggcugugugauu gccuggaacagcaacaagcuggacuccaaacccagcggcaacuacaauuaccuguaccggcuguuccggaaguccaagcugaagcc cuucgagcgggacaucuccaccgagaucuaucaggccggcaacaagccuuguaacggcguggcaggccccaacugcuacagcccac ugcaguccuacggcuuuaggcccacauacggcgugggccaccagcccuacagagugguggugcugagcuucgaacugcugcaugcc ccugccacagugugcggcccuaagaaaagcaccaaucucgugaagaacaaaugcgugaacuucaacuucaacggccugaccggcac cggcgugcugacagagagcaacaagaaguuccugccauuccagcaguuuggccgggauaucgccgauaccacagacgccguuaga gauccccagacacuggaaauccuggacaucaccccuugcagcuucggcggagugucugugaucaccccuggcaccaacaccagcaa ucagguggcagugcuguaccagggcgugaacuguaccgaagugcccguggccauucacgccgaucagcugacaccuacauggcggg uguacuccaccggcagcaauguguuucagaccagagccggcugucugaucggagccgaguacgugaacaauagcuacgagugcga cauccccaucggcgcuggaaucugcgccagcuaccagacacagacaaagagccaccggagagccagaagcguggccagccagagca ucauugccuacacaaugucucugggcgccgagaacagcguggccuacuccaacaacucuaucgcuauccccaccaacuucaccauc agcgugaccacagagauccugccuguguccaugaccaagaccagcguggacugcaccauguacaucugcggcgauuccaccgagug cuccaaccugcugcugcaguacggcagcuucugcacccagcugaaaagagcccugacagggaucgccguggaacaggacaagaaca cccaagagguguucgcccaagugaagcagaucuacaagaccccuccuaucaaguacuucggcggcuucaauuucagccagauucug cccgauccuagcaagcccagcaagcggagcuucaucgaggaccugcuguucaacaaagugacacuggccgacgccggcuucaucaa gcaguauggcgauugucugggcgacauugccgccagggaucugauuugcgcccagaaguuuaacggacugacagugcugccuccu cugcugaccgaugagaugaucgcccaguacacaucugcccugcuggccggcacaaucacaagcggcuggacauuuggagcaggcgc cgcucugcagauccccuuugcuaugcagauggccuaccgguucaacggcaucggagugacccagaaugugcuguacgagaaccaga agcugaucgccaaccaguucaacagcgccaucggcaagauccaggacagccugagcagcacagcaagcgcccugggaaagcugcag gacguggucaaccacaaugcccaggcacugaacacccuggucaagcagcuguccuccaaguucggcgccaucagcucugugcugaa cgauauccugagcagacuggacccuccugaggccgaggugcagaucgacagacugaucacaggcagacugcagagccuccagacau acgugacccagcagcugaucagagccgccgagauuagagccucugccaaucuggccgccaccaagaugucugagugugugcugggc cagagcaagagaguggacuuuugcggcaagggcuaccaccugaugagcuucccucagucugccccucacggcgugguguuucugca cgugacauaugugcccgcucaagagaagaauuucaccaccgcuccagccaucugccacgacggcaaagcccacuuuccuagagaag gcguguucguguccaacggcacccauugguucgugacacagcggaacuucuacgagccccagaucaucaccaccgacaacaccuuc gugucuggcaacugcgacgucgugaucggcauugugaacaauaccguguacgacccucugcagcccgagcuggacagcuucaaag aggaacuggacaaguacuuuaagaaccacacaagccccgacguggaccugggcgauaucagcggaaucaaugccagcgucgugaa cauccagaaagagaucgaccggcugaacgagguggccaagaaucugaacgagagccugaucgaccugcaagaacuggggaaguac gagcaguacaucaaguggcccugguacaucuggcugggcuuuaucgccggacugauugccaucgugauggucacaaucaugcugu guugcaugaccagcugcuguagcugccugaagggcuguuguagcuguggcagcugcugcaaguucgacgaggacgauucugagcc cgugcugaagggcgugaaacugcacuacacaugauga |
160 | DNA-Sequenz, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einer | atgttcgtgttcctggtgctgctgcctctggtgtccagccagtgtgtgaacctgatcaccagaacacagtcatacaccaacagctttaccagaggcgt gtactaccccgacaaggtgttcagatccagcgtgctgcactctacccaggacctgttcctgcctttcttcagcaacgtgacctggttccacgccatcca cgtgtccggcaccaatggcaccaagagattcgacaaccccgccctgcccttcaacgacggggtgtactttgccagcaccgagaagtccaacatc |
| Omikron-XBB.1.5-Variante codiert | atcagaggctggatcttcggcaccacactggacagcaagacccagagcctgctgatcgtgaacaacgccaccaacgtggtcatcaaagtgtgc gagttccagttctgcaacgaccccttcctggacgtctaccagaagaacaacaagagctggatggaaagcgagttccgggtgtacagcagcgcca acaactgcaccttcgagtacgtgtcccagcctttcctgatggacctggaaggcaaggagggcaacttcaagaacctgcgcgagttcgtgtttaaga acatcgacggctacttcaagatctacagcaagcacacccctatcaacctcgagcgggatctgcctcagggcttctctgctctggaacccctggtgg atctgcccatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctggccctgcacagaagctacctgacacctgtggatagcagcagcggatggaca gctggtgccgccgcttactatgtgggctacctgcagcctagaaccttcctgctgaagtacaacgagaacggcaccatcaccgacgccgtggattgt gctctggatcctctgagcgagacaaagtgcaccctgaagtccttcaccgtggaaaagggcatctaccagaccagcaacttccgggtgcagccca ccgaatccatcgtgcggttccccaatatcaccaatctgtgccccttccacgaggtgttcaatgccaccaccttcgcctctgtgtacgcctggaaccgg aagcggatcagcaattgcgtggccgactactccgtgatctacaacttcgcccccttcttcgcattcaagtgctacggcgtgtcccctaccaagctgaa cgacctgtgcttcacaaacgtgtacgccgacagcttcgtgatccggggaaacgaagtgtcacagattgcccctggacagacaggcaacatcgcc gactacaactacaagctgcccgacgacttcaccggctgtgtgattgcctggaacagcaacaagctggactccaaacccagcggcaactacaatt acctgtaccggctgttccggaagtccaagctgaagcccttcgagcgggacatctccaccgagatctatcaggccggcaacaagccttgtaacggc gtggcaggccccaactgctacagcccactgcagtcctacggctttaggcccacatacggcgtgggccaccagccctacagagtggtggtgctga gcttcgaactgctgcatgcccctgccacagtgtgcggccctaagaaaagcaccaatctcgtgaagaacaaatgcgtgaacttcaacttcaacggc ctgaccggcaccggcgtgctgacagagagcaacaagaagttcctgccattccagcagtttggccgggatatcgccgataccacagacgccgtta gagatccccagacactggaaatcctggacatcaccccttgcagcttcggcggagtgtctgtgatcacccctggcaccaacaccagcaatcaggtg gcagtgctgtaccagggcgtgaactgtaccgaagtgcccgtggccattcacgccgatcagctgacacctacatggcgggtgtactccaccggcag caatgtgtttcagaccagagccggctgtctgatcggagccgagtacgtgaacaatagctacgagtgcgacatccccatcggcgctggaatctgcg ccagctaccagacacagacaaagagccaccggagagccagaagcgtggccagccagagcatcattgcctacacaatgtctctgggcgccga gaacagcgtggcctactccaacaactctatcgctatccccaccaacttcaccatcagcgtgaccacagagatcctgcctgtgtccatgaccaagac cagcgtggactgcaccatgtacatctgcggcgattccaccgagtgctccaacctgctgctgcagtacggcagcttctgcacccagctgaaaagag ccctg acagggatcgccgtggaacaggacaagaacacccaagaggtgttcgcccaagtgaagcagatctacaagacccctcctatcaagtact tcggcggcttcaatttcagccagattctgcccgatcctagcaagcccagcaagcggagcttcatcgaggacctgctgttcaacaaagtgacactgg ccgacgccggcttcatcaagcagtatggcgattgtctgggcgacattgccgccagggatctgatttgcgcccagaagtttaacggactgacagtgct gcctcctctgctgaccgatgagatgatcgcccagtacacatctgccctgctggccggcacaatcacaagcggctggacatttggagcaggcgccg ctctgcagatcccctttgctatgcagatggcctaccggttcaacggcatcggagtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgcca accagttcaacagcgccatcggcaagatccaggacagcctgagcagcacagcaagcgccctgggaaagctgcaggacgtggtcaaccaca atgcccaggcactgaacaccctggtcaagcagctgtcctccaagttcggcgccatcagctctgtgctgaacgatatcctgagcagactggaccctc ctgaggccgaggtgcagatcgacagactgatcacaggcagactgcagagcctccagacatacgtgacccagcagctgatcagagccgccga gattagagcctctgccaatctggccgccaccaagatgtctgagtgtgtgctgggccagagcaagagagtggacttttgcggcaagggctaccacct gatgagcttccctcagtctgcccctcacggcgtggtgtttctgcacgtgacatatgtgcccgctcaagagaagaatttcaccaccgctccagccatct gccacgacggcaaagcccactttcctagagaaggcgtgttcgtgtccaacggcacccattggttcgtgacacagcggaacttctacgagccccag atcatcaccaccgacaacaccttcgtgtctggcaactgcgacgtcgtgatcggcattgtgaacaataccgtgtacgaccctctgcagcccgagctg gacagcttcaaagaggaactggacaagtactttaagaaccacacaagccccgacgtggacctgggcgatatcagcggaatcaatgccagcgtc gtgaacatccagaaagagatcgaccggctgaacgaggtggccaagaatctgaacgagagcctgatcgacctgcaagaactggggaagtacg |
| | agcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggctttatcgccggactgattgccatcgtgatggtcacaatcatgctgtgttgcatgaccagct gctgtagctgcctgaagggctgttgtagctgtggcagctgctgcaagttcgacgaggacgattctgagcccgtgctgaagggcgtgaaactgcact acacatgatga |
161 | Volllängen-RNA-Konstrukt, das für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einer Omikron-XBB.1.5 Variante codiert | Agaauaaacuaguauucuucugguccccacagacucagagagaacccgccaccauguucguguuccuggugcugcugccucuggu guccagccagugugugaaccugaucaccagaacacagucauacaccaacagcuuuaccagaggcguguacuaccccgacaaggugu ucagauccagcgugcugcacucuacccaggaccuguuccugccuuucuucagcaacgugaccugguuccacgccauccacgugucc ggcaccaauggcaccaagagauucgacaaccccgcccugcccuucaacgacgggguguacuuugccagcaccgagaaguccaacau caucagaggcuggaucuucggcaccacacuggacagcaagacccagagccugcugaucgugaacaacgccaccaacguggucauca aagugugcgaguuccaguucugcaacgaccccuuccuggacgucuaccagaagaacaacaagagcuggauggaaagcgaguuccg gguguacagcagcgccaacaacugcaccuucgaguacgugucccagccuuuccugauggaccuggaaggcaaggagggcaacuuca agaaccugcgcgaguucguguuuaagaacaucgacggcuacuucaagaucuacagcaagcacaccccuaucaaccucgagcgggau cugccucagggcuucucugcucuggaaccccugguggaucugcccaucggcaucaacaucacccgguuucagacacugcuggcccu gcacagaagcuaccugacaccuguggauagcagcagcggauggacagcuggugccgccgcuuacuaugugggcuaccugcagccua gaaccuuccugcugaaguacaacgagaacggcaccaucaccgacgccguggauugugcucuggauccucugagcgagacaaagugc acccugaaguccuucaccguggaaaagggcaucuaccagaccagcaacuuccgggugcagcccaccgaauccaucgugcgguuccc caauaucaccaaucugugccccuuccacgagguguucaaugccaccaccuucgccucuguguacgccuggaaccggaagcggauca gcaauugcguggccgacuacuccgugaucuacaacuucgcccccuucuucgcauucaagugcuacggcguguccccuaccaagcug aacgaccugugcuucacaaacguguacgccgacagcuucgugauccggggaaacgaagugucacagauugccccuggacagacag gcaacaucgccgacuacaacuacaagcugcccgacgacuucaccggcugugugauugccuggaacagcaacaagcuggacuccaaa cccagcggcaacuacaauuaccuguaccggcuguuccggaaguccaagcugaagcccuucgagcgggacaucuccaccgagaucua ucaggccggcaacaagccuuguaacggcguggcaggccccaacugcuacagcccacugcaguccuacggcuuuaggcccacauacg gcgugggccaccagcccuacagagugguggugcugagcuucgaacugcugcaugccccugccacagugugcggcccuaagaaaagc accaaucucgugaagaacaaaugcgugaacuucaacuucaacggccugaccggcaccggcgugcugacagagagcaacaagaagu uccugccauuccagcaguuuggccgggauaucgccgauaccacagacgccguuagagauccccagacacuggaaauccuggacauc accccuugcagcuucggcggagugucugugaucaccccuggcaccaacaccagcaaucagguggcagugcuguaccagggcgugaa cuguaccgaagugcccguggccauucacgccgaucagcugacaccuacauggcggguguacuccaccggcagcaauguguuucaga ccagagccggcugucugaucggagccgaguacgugaacaauagcuacgagugcgacauccccaucggcgcuggaaucugcgccagc uaccagacacagacaaagagccaccggagagccagaagcguggccagccagagcaucauugccuacacaaugucucugggcgccga gaacagcguggccuacuccaacaacucuaucgcuauccccaccaacuucaccaucagcgugaccacagagauccugccugugucca ugaccaagaccagcguggacugcaccauguacaucugcggcgauuccaccgagugcuccaaccugcugcugcaguacggcagcuuc ugcacccagcugaaaagagcccugacagggaucgccguggaacaggacaagaacacccaagagguguucgcccaagugaagcaga ucuacaagaccccuccuaucaaguacuucggcggcuucaauuucagccagauucugcccgauccuagcaagcccagcaagcggagc uucaucgaggaccugcuguucaacaaagugacacuggccgacgccggcuucaucaagcaguauggcgauugucugggcgacauug ccgccagggaucugauuugcgcccagaaguuuaacggacugacagugcugccuccucugcugaccgaugagaugaucgcccaguac acaucugcccugcuggccggcacaaucacaagcggcuggacauuuggagcaggcgccgcucugcagauccccuuugcuaugcagau |
| | ggccuaccgguucaacggcaucggagugacccagaaugugcuguacgagaaccagaagcugaucgccaaccaguucaacagcgcca ucggcaagauccaggacagccugagcagcacagcaagcgcccugggaaagcugcaggacguggucaaccacaaugcccaggcacug aacacccuggucaagcagcuguccuccaaguucggcgccaucagcucugugcugaacgauauccugagcagacuggacccuccuga ggccgaggugcagaucgacagacugaucacaggcagacugcagagccuccagacauacgugacccagcagcugaucagagccgccg agauuagagccucugccaaucuggccgccaccaagaugucugagugugugcugggccagagcaagagaguggacuuuugcggcaa gggcuaccaccugaugagcuucccucagucugccccucacggcgugguguuucugcacgugacauaugugcccgcucaagagaaga auuucaccaccgcuccagccaucugccacgacggcaaagcccacuuuccuagagaaggcguguucguguccaacggcacccauugg uucgugacacagcggaacuucuacgagccccagaucaucaccaccgacaacaccuucgugucuggcaacugcgacgucgugaucgg cauugugaacaauaccguguacgacccucugcagcccgagcuggacagcuucaaagaggaacuggacaaguacuuuaagaaccac acaagccccgacguggaccugggcgauaucagcggaaucaaugccagcgucgugaacauccagaaagagaucgaccggcugaacg agguggccaagaaucugaacgagagccugaucgaccugcaagaacuggggaaguacgagcaguacaucaaguggcccugguacau cuggcugggcuuuaucgccggacugauugccaucgugauggucacaaucaugcuguguugcaugaccagcugcuguagcugccug aagggcuguuguagcuguggcagcugcugcaaguucgacgaggacgauucugagcccgugcugaagggcgugaaacugcacuaca caugaugacucgagcugguacugcaugcacgcaaugcuagcugccccuuucccguccuggguaccccgagucucccccgaccucgg gucccagguaugcucccaccuccaccugccccacucaccaccucugcuaguuccagacaccucccaagcacgcagcaaugcagcuca aaacgcuuagccuagccacacccccacgggaaacagcagugauuaaccuuuagcaauaaacgaaaguuuaacuaagcuauacuaa ccccaggguuggucaauuucgugccagccacacccuggagcuagcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaagcauaugacu aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa |
162 | Volllängen-DNA-Konstrukt, das für ein SARS-CoV-2-S-Protein aus einer Omikron-XBB.1.5 Variante codiert | Agaataaactagtattcttctggtccccacagactcagagagaacccgccaccatgttcgtgttcctggtgctgctgcctctggtgtccagccagtgtg tgaacctgatcaccagaacacagtcatacaccaacagctttaccagaggcgtgtactaccccgacaaggtgttcagatccagcgtgctgcactcta cccaggacctgttcctgcctttcttcagcaacgtgacctggttccacgccatccacgtgtccggcaccaatggcaccaagagattcgacaaccccg ccctgcccttcaacgacggggtgtactttgccagcaccgagaagtccaacatcatcagaggctggatcttcggcaccacactggacagcaagac ccagagcctgctgatcgtgaacaacgccaccaacgtggtcatcaaagtgtgcgagttccagttctgcaacgaccccttcctggacgtctaccagaa gaacaacaagagctggatggaaagcgagttccgggtgtacagcagcgccaacaactgcaccttcgagtacgtgtcccagcctttcctgatggac ctggaaggcaaggagggcaacttcaagaacctgcgcgagttcgtgtttaagaacatcgacggctacttcaagatctacagcaagcacacccctat caacctcgagcgggatctgcctcagggcttctctgctctggaacccctggtggatctgcccatcggcatcaacatcacccggtttcagacactgctg gccctgcacagaagctacctgacacctgtggatagcagcagcggatggacagctggtgccgccgcttactatgtgggctacctgcagcctagaa ccttcctgctgaagtacaacgagaacggcaccatcaccgacgccgtggattgtgctctggatcctctgagcgagacaaagtgcaccctgaagtcct tcaccgtggaaaagggcatctaccagaccagcaacttccgggtgcagcccaccgaatccatcgtgcggttccccaatatcaccaatctgtgcccct tccacgaggtgttcaatgccaccaccttcgcctctgtgtacgcctggaaccggaagcggatcagcaattgcgtggccgactactccgtgatctacaa cttcgcccccttcttcgcattcaagtgctacggcgtgtcccctaccaagctgaacgacctgtgcttcacaaacgtgtacgccgacagcttcgtgatccg gggaaacgaagtgtcacagattgcccctggacagacaggcaacatcgccgactacaactacaagctgcccgacgacttcaccggctgtgtgatt gcctggaacagcaacaagctggactccaaacccagcggcaactacaattacctgtaccggctgttccggaagtccaagctgaagcccttcgagc gggacatctccaccgagatctatcaggccggcaacaagccttgtaacggcgtggcaggccccaactgctacagcccactgcagtcctacggcttt aggcccacatacggcgtgggccaccaqccctacagagtggtgqtgctgagcttcgaactgctgcatgcccctgccacagtatacaaccctaaaa |
| | aaagcaccaatctcgtgaagaacaaatgcgtgaacttcaacttcaacggcctgaccggcaccggcgtgctgacagagagcaacaagaagttcc tgccattccagcagtttggccgggatatcgccgataccacagacgccgttagagatccccagacactggaaatcctggacatcaccccttgcagct tcggcggagtgtctgtgatcacccctggcaccaacaccagcaatcaggtggcagtgctgtaccagggcgtgaactgtaccgaagtgcccgtggc cattcacgccgatcagctgacacctacatggcgggtgtactccaccggcagcaatgtgtttcagaccagagccggctgtctgatcggagccgagt acgtgaacaatagctacgagtgcgacatccccatcggcgctggaatctgcgccagctaccagacacagacaaagagccaccggagagccag aagcgtggccagccagagcatcattgcctacacaatgtctctgggcgccgagaacagcgtggcctactccaacaactctatcgctatccccacca acttcaccatcag cgtgaccacagagatcctgcctgtgtccatgaccaagaccagcgtggactgcaccatgtacatctgcggcgattccaccgagt gctccaacctgctgctgcagtacggcagcttctgcacccagctgaaaagagccctgacagggatcgccgtggaacaggacaagaacacccaa gaggtgttcgcccaagtgaagcagatctacaagacccctcctatcaagtacttcggcggcttcaatttcagccagattctgcccgatcctagcaagc ccagcaagcggagcttcatcgaggacctgctgttcaacaaagtgacactggccgacgccggcttcatcaagcagtatggcgattgtctgggcgac attgccgccagggatctgatttgcgcccagaagtttaacggactgacagtgctgcctcctctgctgaccgatgagatgatcgcccagtaca catctg ccctgctggccggcacaatcacaagcggctggacatttggagcaggcgccgctctgcagatcccctttgctatgcagatggcctaccggttcaacg gcatcggagtgacccagaatgtgctgtacgagaaccagaagctgatcgccaaccagttcaacagcgccatcggcaagatccaggacagcctg agcagcacagcaagcgccctgggaaagctgcaggacgtggtcaaccacaatgcccaggcactgaacaccctggtcaagcagctgtcctccaa gttcggcgccatcagctctgtgctgaacgatatcctgagcagactggaccctcctgaggccgaggtgcagatcgacagactgatcacaggcaga ctgcagagcctccagacatacgtgacccagcagctgatcagagccgccgagattagagcctctgccaatctggccgccaccaagatgtctgagt gtgtgctgggccagagcaagagagtggacttttgcggcaagggctaccacctgatgagcttccctcagtctgcccctcacggcgtggtgtttctgca cgtgacatatgtgcccgctcaagagaagaatttcaccaccgctccagccatctgccacgacggcaaagcccactttcctagagaaggcgtgttcgt gtccaacggcacccattggttcgtgacacagcggaacttctacgagccccagatcatcaccaccgacaacaccttcgtgtctggcaactgcgacg tcgtgatcggcattgtgaacaataccgtgtacgaccctctgcagcccgagctggacagcttcaaagaggaactggacaagtactttaagaaccac acaagccccgacgtggacctgggcgatatcagcggaatcaatgccagcgtcgtgaacatccagaaagagatcgaccggctgaacgaggtggc caagaatctgaacgagagcctg atcgacctg caagaactggggaagtacgagcagtacatcaagtggccctggtacatctggctgggctttatcg ccggactgattgccatcgtgatggtcacaatcatgctgtgttgcatgaccagctgctgtagctgcctgaagggctgttgtagctgtggcagctgctgca agttcgacgaggacgattctgagcccgtgctgaagggcgtgaaactgcactacacatgatgactcgagctggtactgcatgcacgcaatgctagc tgcccctttcccgtcctgggtaccccgagtctcccccgacctcgggtcccaggtatgctcccacctccacctgccccactcaccacctctgctagttcc agacacctcccaagcacgcagcaatgcagctcaaaacgcttagcctagccacacccccacgggaaacagcagtgattaacctttagcaataaa cgaaagtttaactaagctatactaaccccagggttggtcaatttcgtgccagccacaccctggagctagcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaagcatatgactaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa a |
-
Lipid-Nanopartikel (LNPs)
-
In einer Ausführungsform wird Nukleinsäure wie hierin beschriebene RNA in der Form von Lipid-Nanopartikeln (LNPs) verabreicht (z. B. eingekapselt in einem LNP oder damit assoziiert). Das LNP kann ein jegliches Lipid umfassen, das fähig ist, ein Partikel zu bilden, an das das eine oder die mehreren Nukleinsäuremoleküle gebunden sind oder in dem das eine oder die mehreren Nukleinsäuremoleküle eingekapselt sind.
-
In einer Ausführungsform umfasst das LNP ein kationisches Lipid, ein neutrales Lipid, ein Steroid, ein polymerkonjugiertes Lipid und RNA. In einer Ausführungsform ist das kationische Lipid ALC-0315, das neutrale Lipid ist DSPC, das Steroid ist Cholesterin und das polymerkonjugierte Lipid ist ALC-0159.
-
In einer Ausführungsform umfasst das LNP 20 bis 60 Molprozent, 40 bis 55 Molprozent, 40 bis 50 Molprozent, 41 bis 49 Molprozent, 41 bis 48 Molprozent, 42 bis 48 Molprozent, 43 bis 48 Molprozent, 44 bis 48 Molprozent, 45 bis 48 Molprozent, 46 bis 48 Molprozent, 47 bis 48 Molprozent oder 47,2 bis 47,8 Molprozent des kationischen Lipids. In einer Ausführungsform umfasst das LNP etwa 47,0, 47,1, 47,2, 47,3, 47,4, 47,5, 47,6, 47,7, 47,8, 47,9 oder 48,0 Molprozent des kationischen Lipids.
-
In einer Ausführungsform ist das neutrale Lipid in einer Konzentration im Bereich von 5 bis 25 Molprozent, 5 bis 15 Molprozent, 7 bis 13 Molprozent oder 9 bis 11 Molprozent vorhanden. In einer Ausführungsform ist das neutrale Lipid in einer Konzentration von etwa 9,5, 10 oder 10,5 Molprozent vorhanden.
-
In einer Ausführungsform ist das Steroid in einer Konzentration im Bereich von 25 bis 55 Molprozent, 30 bis 50 Molprozent, 35 bis 45 Molprozent oder 38 bis 43 Molprozent vorhanden. In einer Ausführungsform ist das Steroid in einer Konzentration von etwa 40, 41, 42, 43, 44, 45 oder 46 Molprozent vorhanden.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst ein LNP Molverhältnisse von 20-60 % ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25 % neutralem Lipid, 25-55 % Sterol und 0,5-15 % PEG-modifiziertem Lipid.
-
Die bevorzugte Verabreichungsart ist intramuskuläre Verabreichung, mehr bevorzugt in einem wässrigen Kryoprotektivum-Puffer zur intramuskulären Verabreichung. Das Arzneimittelprodukt ist vorzugsweise eine konservierungsmittelfreie, sterile Dispersion von RNA, formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNP) in wässrigem Kryoprotektivum-Puffer zur intramuskulären Verabreichung.
-
In verschiedenen Ausführungsformen umfasst das Arzneimittelprodukt die nachstehend gezeigten Komponenten, z. B. in den nachstehend gezeigten Anteilen oder Konzentrationen:
Komponente | Funktion | Anteil (Mol-%) |
ALC-0315 [1] | Funktionelles Lipid | 47,5 |
ALC-0159 [2] | Funktionelles Lipid | 1,8 |
DSPC [3] | Strukturelles Lipid | 10,0 |
Cholesterin, synthetisch | Strukturelles Lipid | 40,7 |
Komponente | Funktion | Konzentration (mg/mL) |
Arzneimittelsubstanz | Aktiv | 0,5 |
ALC-0315 [1] | Funktionelles Lipid | 7,17 |
ALC-0159 [2] | Funktionelles Lipid | 0,89 |
DSPC [3] | Strukturelles Lipid | 1,56 |
Cholesterin, synthetisch | Strukturelles Lipid | 3,1 |
Saccharose | Kryoprotektivum | 102,69 |
NaCl | Puffer | 6,0 |
KCI | Puffer | 0,15 |
Na2HPO4 | Puffer | 1,08 |
KH2PO4 | Puffer | 0,18 |
Wasser für Injektionszwecke | Lösungsmittel/Vehikel | q.s. |
Komponente | Funktion | Konzentration (mg/mL) |
Arzneimittelsubstanz | Aktiv | 1,0 |
ALC-0315 [1] | Funktionelles Lipid | 13,56 |
ALC-0159 [2] | Funktionelles Lipid | 1,77 |
DSPC [3] | Strukturelles Lipid | 3,11 |
Cholesterin, synthetisch | Strukturelles Lipid | 6,20 |
Saccharose | Kryoprotektivum | 102,69 |
NaCl | Puffer | 6,0 |
KCI | Puffer | 0,15 |
Na2HPO4 | Puffer | 1,08 |
KH2PO4 | Puffer | 0,15 |
Wasser für Injektionszwecke | Lösungsmittel/Vehikel | q.s. |
[1] ALC-0315 = ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) / 6-[N-6-(2-Hexyldecanoyloxy)hexyl-N-(4-hydroxybutyl)amino]hexyl-2-hexyldecanoat
[2] ALC-0159 = 2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid / 2-[2-(w-Methoxy-(polyethylenglykol2000)ethoxy]-N, N-ditetradecylacetamid
[3] DSPC = 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin
q. s. = quantum satis (so viel wie nötig)
-
In einigen Ausführungsformen werden hierin offenbarte Partikel in einer Lösung formuliert, die 10 mM Tris und 10 % Saccharose umfasst und optional einen pH-Wert von etwa 7,4 aufweist. In einigen Ausführungsformen werden hierin offenbarte Partikel in einer Lösung formuliert, die etwa 103 mg/ml Saccharose, etwa 0,20 mg/ml Tromethamin (Tris-Base) und etwa 1,32 mg/ml Tris umfasst.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine Zusammensetzung:
- (a) etwa 0,1 mg/mL RNA, die einen offenen Leserahmen umfasst, der für ein Polypeptid codiert, das ein SARS-CoV-2-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine Variante davon umfasst,
- (b) etwa 1,43 mg/ml ALC-0315,
- (c) etwa 0,18 mg/ml ALC-0159,
- (d) etwa 0,31 mg/ml DSPC,
- (e) etwa 0,62 mg/ml Cholesterin,
- (f) etwa 103 mg/ml Saccharose,
- (g) etwa 0,20 mg/ml Tromethamin (Tris-Base),
- (h) etwa 1,32 mg/ml Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydrochlorid (Tris-HCl) und
- (i) q. s. Wasser.
-
In einer Ausführungsform liegt das Verhältnis von RNA (z. B. mRNA) zu Gesamtlipid (N/P) zwischen 6,0 und 6,5, wie etwa 6,0 oder etwa 6,3.
-
In einigen Ausführungsformen werden die hierin bereitgestellten Zusammensetzungen als eine Mehrfachdosis-Formulierung formuliert, optional in einer Ampulle.
-
Verabreichungsverfahren
-
In der vorliegenden Offenbarung werden unter anderem auch Verfahren beschrieben, die ein Verabreichen einer hierin beschriebenen Zusammensetzung umfassen. In einigen Ausführungsformen induzieren die hierin beschriebenen Verfahren eine Immunreaktion in einem Lebewesen (z. B. eine Immunreaktion gegen Coronavirus).
-
In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 0,25 µg, mindestens 0,5 µg, mindestens 1 µg, mindestens 2 µg, mindestens 3 µg, mindestens 4 µg, mindestens 5 µg, mindestens 10 µg, mindestens 15 µg, mindestens 20 µg, mindestens 25 µg, mindestens 30 µg, mindestens 40 µg, mindestens 50 µg oder mindestens 60 µg pro Dosis (z. B. in einer gegebenen Dosis) verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 3 µg in mindestens einer der gegebenen Dosen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 10 µg in mindestens einer der gegebenen Dosen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 15 µg in mindestens einer der gegebenen Dosen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 20 µg in mindestens einer der gegebenen Dosen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 25 µg in mindestens einer der gegebenen Dosen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine Menge der hierin beschriebenen RNA von mindestens 30 µg in mindestens einer der gegebenen Dosen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen können Kombinationen der vorstehend genannten Mengen in einem Schema verabreicht werden, das zwei oder mehr Dosen umfasst (z. B. können eine vorherige Dosis und eine nachfolgende Dosis unterschiedliche Mengen sein, wie hierin beschrieben). In einigen Ausführungsformen können Kombinationen der vorstehend genannten Mengen in einem Primärschema und einem Auffrischungsschema verabreicht werden (z. B. können unterschiedliche Dosen in einem Primärschema und einem Auffrischungsschema gegeben werden).
-
In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, als eine erste Dosis und/oder als Teil eines Initialimpfschemas einem Lebewesen verabreicht (z. B. werden einem impfnaiven Lebewesen (i) zwei Dosen einer solchen Zusammensetzung, im Abstand von circa 21 Tagen, oder (ii) drei Dosen einer solchen Zusammensetzung verabreicht, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von circa 21 Tagen und die zweite und die dritte Dosis im Abstand von etwa 28 Tagen verabreicht werden).
-
In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, das zuvor SARS-CoV-2 ausgesetzt war (z. B. einem Lebewesen, das zuvor mindestens eine Dosis (z. B. ein vollständiges Dosierungsschema) eines SARS-CoV-2-Impfstoffs erhalten hat und/oder zuvor ein oder mehrere Male mit SARS-CoV-2 infiziert worden ist). In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, als Auffrischungsdosis verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, als eine Auffrischungsdosis an ein Lebewesen verabreicht, das zuvor eine oder mehrere Dosen (z. B. ein vollständiges Primärdosierungsschema und/oder eine oder mehrere Auffrischungsdosen) eines Impfstoffs erhalten hat, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (z. B. eine Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die SEQ ID NO: 20 umfasst, ein käuflich erhältlicher Impfstoff (z. B. ein hierin beschriebener käuflich erhältlicher Impfstoff (z. B. BNT162b2)) oder eine jegliche Kombination davon).
-
Käuflich erhältliche SARS-CoV-2-lmpfstoffe sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten z. B. einen mRNA-1273-Impfstoff, einen Ad26.CoV2.S-Impfstoff, einen ChAdxOx1-Impfstoff, einen NVX-CoV2373-Impfstoff, einen CvnCoV-Impfstoff, einen GAM-COVID0Vac-Impfstoff, einen CoronaVac-Impfstoff, einen BBIBP-CorV-Impfstoff, einen Ad5-nCoV-Impfstoff, einen zf2001-Impfstoff, einen SCB-2019-Impfstoff oder andere zugelassene RNA- (z. B. mRNA-) oder Adenovektor-Impfstoffe usw.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor mindestens zwei Dosen BNT162b2 verabreicht worden sind (z. B. zwei Dosen BNT162b2, verabreicht im Abstand von etwa 21 Tagen). In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor mindestens drei Dosen von BNT162b2 verabreicht worden sind. In einigen Ausführungsformen wird eine solche dritte Dosis in einem Zeitraum nach der zweiten Dosis verabreicht, der mit dem Zeitraum zwischen der ersten und zweiten Dosis vergleichbar (z. B. gleich diesem) ist. Beispielsweise kann in einigen Ausführungsformen eine dritte Dosis etwa 21 Tage nach Verabreichung der zweiten Dosis verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird eine dritte Dosis nach einem relativ zu der zweiten Dosis längeren Zeitraum verabreicht, als die zweite Dosis relativ zu der ersten Dosis. In einigen Ausführungsformen wird ein Drei-Dosen-Schema einem immunkompromittierten Patienten, z. B. einem Krebspatienten, einem HIV-Patienten oder einem Patienten, der eine immunsuppressive Therapie erhalten hat und/oder erhält (z. B. ein Organtransplantationspatient) verabreicht. In einigen Ausführungsformen beträgt die Zeitspanne zwischen der zweiten und dritten Dosis (z. B. einer zweiten und dritten Dosis, die einem immunkompromittierten Patienten verabreicht werden) mindestens etwa 21 Tage (z. B. mindestens etwa 28 Tage).
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor ein Impfstoff verabreicht wurde, der ein Antigen einer SARS-CoV-2-Variante (z. B. eine Omikron-BA.4/5-Variante) liefert. Z.B. wird in einigen Ausführungsformen eine hierin beschriebene RNA einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor eine oder mehrere Dosen eines SARS-CoV-2-Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (z. B. BNT162b2), und eine oder mehrere Auffrischungsdosen eines variantenangepassten Impfstoffs (z. B. eine oder mehrere Dosen eines bivalenten Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms und ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Omikron-BA.4/5-Stamms liefert) verabreicht wurden.
-
BNT162b2 (das eine RNA umfasst, die SEQ ID NO: 20 umfasst) ist ein mRNA-Impfstoff zur Vorbeugung von COVID-19 und zeigte eine Wirksamkeit von 95 % oder mehr bei der Vorbeugung von COVID-19. Der Impfstoff umfasst eine 5'-verkappte mRNA, die für das Volllängen-SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein (S) codiert und in Lipid-Nanopartikel (LNPs) eingekapselt ist. Das fertige Produkt wird als ein Konzentrat zur Dispersion zu Injektionszwecken angeboten, das BNT162b2 als aktive Substanz enthält. Andere Inhaltsstoffe beinhalten: ALC-0315 (4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat), ALC-0159 (2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC), Cholesterin und in einigen Ausführungsformen Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dinatriumphosphat-Dihydrat, Saccharose und Wasser zu Injektionszwecken.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor ein Initialdosierungsschema einer Zusammensetzung (z. B. einer RNA-Zusammensetzung) verabreicht wurde, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stammes liefert (z. B. einem Lebewesen, dem zuvor (i) zwei Dosen eines RNA-Impfstoffs, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, oder (ii) drei Dosen eines RNA-Impfstoffs, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, verabreicht wurden, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden und die dritte Dosis etwa 28 Tage nach der zweiten Dosis verabreicht wurde).
-
In einigen Ausführungsformen wurde eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, als eine weitere Auffrischungsdosis an ein Lebewesen verabreicht, dem zuvor ein Initialdosierungsschema und eine oder mehrere Auffrischungsdosen einer Zusammensetzung (z. B. einer RNA-Zusammensetzung) verabreicht wurden, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (z. B. einem Lebewesen, dem zuvor (i) drei Dosen eines RNA-Impfstoffs, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, wobei die erste und die zweite Dosis in einem Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden und die dritte Dosis mindestens etwa 2 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde, (ii) vier Dosen eines RNA-Impfstoffs, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, wobei die erste und die zweite Dosis in einem Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, die dritte Dosis etwa 28 Tage nach der zweiten Dosis verabreicht wurde und die vierte Dosis mindestens etwa drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde, oder (iii) vier Dosen eines RNA-Impfstoffs, das für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, verabreicht wurden, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, die dritte Dosis mindestens etwa 2 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde und die vierte Dosis mindestens etwa zwei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde).
-
In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor eine oder mehrere Dosen einer bivalenten Zusammensetzung (z. B. einer RNA-Zusammensetzung) verabreicht wurden, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms und ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5 Variante liefert. In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, als eine Auffrischungsdosis einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor ein Initialdosierungsschema einer bivalenten Zusammensetzung (z. B. einer RNA-Zusammensetzung) verabreicht wurde, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms und ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante liefert (z. B. einem Lebewesen, dem zuvor (i) zwei Dosen eines bivalenten RNA-Impfstoffs, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, oder (ii) drei Dosen eines bivalenten RNA-Impfstoffs verabreicht wurden, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden und die dritte Dosis etwa 28 Tage nach der zweiten Dosis verabreicht wurde). In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, als eine weitere Auffrischungsdosis einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor ein Initialdosierungsschema und eine oder mehrere Auffrischungsdosen einer bivalenten Zusammensetzung (z. B. einer RNA-Zusammensetzung) verabreicht wurden, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms und ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante liefert (z. B. einem Lebewesen, dem zuvor (i) drei Dosen eines bivalenten RNA-Impfstoffs, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden und die dritte Dosis mindestens etwa 2 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde, (ii) vier Dosen eines bivalenten RNA-Impfstoffs, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, die dritte Dosis etwa 28 Tage nach der zweiten Dosis verabreicht wurde und die vierte Dosis mindestens etwa drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde, oder (iii) vier Dosen eines bivalenten RNA-Impfstoffs verabreicht wurden, wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, die dritte Dosis mindestens etwa zwei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde und die vierte Dosis mindestens etwa zwei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde).
-
In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor (i) eine oder mehrere Dosen einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stammes liefert, und (ii) eine oder mehrere Dosen einer bivalenten Zusammensetzung (z. B. einer RNA-Zusammensetzung), die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stammes und ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante liefert, verabreicht wurden.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, dem zuvor verabreicht wurde:
- (ii) zwei Dosen (verabreicht im Abstand von etwa 21 Tagen) eines RNA-Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert, und eine Dosis einer bivalenten Zusammensetzung, die eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, wobei die bivalente Zusammensetzung mindestens etwa zwei Monate nach der letzten Dosis einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert, verabreicht wurde;
- (iii) drei Dosen eines RNA-Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden und die dritte Dosis etwa 28 Tage nach der zweiten Dosis verabreicht wurde), und mindestens eine Dosis eines bivalenten Impfstoffs, der eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, wobei die bivalente Zusammensetzung mindestens etwa 2 Monate nach der letzten Dosis einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert, verabreicht wurde;
- (iv) drei Dosen eines RNA-Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden und die dritte Dosis mindestens etwa 2 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde) und mindestens eine Dosis eines bivalenten Impfstoffs, der eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, wobei die bivalente Zusammensetzung mindestens etwa 2 Monate nach der letzten Dosis einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert, verabreicht wurde;
- (v) vier Dosen eines RNA-Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, die dritte Dosis etwa 28 Tage nach der zweiten Dosis verabreicht wurde und die vierte Dosis mindestens etwa 2 Monate nach der dritten Dosis verabreicht wurde), und mindestens eine Dosis eines bivalenten Impfstoffs, der eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, wobei die bivalente Zusammensetzung mindestens etwa 2 Monate nach der letzten Dosis einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert, verabreicht wurde; oder vier Dosen eines RNA-Impfstoffs, der ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert (wobei die erste und die zweite Dosis im Abstand von etwa 21 Tagen verabreicht wurden, die dritte Dosis mindestens etwa 2 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde und die vierte Dosis mindestens etwa 4 Monate nach der dritten Dosis verabreicht wurde), und mindestens eine Dosis eines bivalenten Impfstoffs, der eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, wobei die bivalente Zusammensetzung mindestens etwa 2 Monate nach der letzten Dosis einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms liefert, verabreicht wurde,
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis (z. B. eine Dosis, die als Teil eines Primärdosierungsschemas oder eines Auffrischungsschemas verabreicht wird) etwa 30 µg einer hierin beschriebenen RNA. In einigen Ausführungsformen wird eine Dosis, die etwa 30 µg der hierin beschriebenen RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, das 12 Jahre oder älter ist.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis (z. B. eine Dosis, die als Teil eines Primärdosierungsschemas oder eines Auffrischungsschemas verabreicht wird) etwa 10 µg einer hierin beschriebenen RNA. In einigen Ausführungsformen wird eine Dosis, die etwa 10 µg der hierin beschriebenen RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, das 5 Jahre bis weniger als 12 Jahre alt ist.
-
In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis (z. B. eine Dosis, die als Teil eines Primärdosierungsschemas oder eines Auffrischungsschemas verabreicht wird) etwa 3 µg einer hierin beschriebenen RNA. In einigen Ausführungsformen wird eine Dosis, die etwa 3 µg der hierin beschriebenen RNA umfasst, einem Lebewesen verabreicht, das 6 Monate bis weniger als 5 Jahre alt ist.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene Zusammensetzung in einem Volumen zwischen etwa 200 µl und etwa 300 µl (z. B. etwa 200 µl oder etwa 300 µl) verabreicht.
-
In einigen Ausführungsformen wird RNA in einem pharmazeutischen RNA-Präparat vor einer Verabreichung verdünnt (z. B. auf eine Konzentration von etwa 0,05 mg/ml verdünnt). In einigen Ausführungsformen liegen Verabreichungsvolumina zwischen etwa 200 µl und etwa 300 µl. In einigen Ausführungsformen wird RNA in einem pharmazeutischen RNA-Präparat in etwa 10 mM Tris-Puffer und etwa 10 % Saccharose formuliert.
-
In einigen Ausführungsformen kann eine hierin offenbarte RNA-Zusammensetzung (z. B. mRNA-Zusammensetzung) in Verbindung mit einem Impfstoff verabreicht werden, der auf ein unterschiedliches infektiöses Mittel abzielt. In einigen Ausführungsformen ist das unterschiedliche infektiöse Mittel eines, das die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ein Lebewesen schädliche Symptome erfährt, wenn es mit SARS-CoV-2 und dem infektiösen Mittel zusammen infiziert wird. In einigen Ausführungsformen ist das infektiöse Mittel eines, das die Infektiosität von SARS-CoV-2 erhöht, wenn ein Lebewesen zusammen mit SARS-CoV-2 und dem infektiösen Mittel infiziert wird. In einigen Ausführungsformen kann mindestens eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung (z. B. mRNA-Zusammensetzung) in Kombination mit einem Impfstoff verabreicht werden, der auf Influenza abzielt. In einigen Ausführungsformen können mindestens zwei oder mehr unterschiedliche Arzneimittelprodukte/Formulierungen mindestens eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung (z. B. mRNA-Zusammensetzung) und einen Impfstoff, der auf ein unterschiedliches infektiöses Mittel abzielt (z. B. einen Grippeimpfstoff), umfassen. In einigen Ausführungsformen werden unterschiedliche Arzneimittelprodukte/Formulierungen separat verabreicht. In einigen Ausführungsformen werden solche unterschiedliche Arzneimittelprodukte/Formulierungen separat gleichzeitig (z. B. während desselben Impftermins) an unterschiedlichen Stellen eines Lebewesens (z. B. an unterschiedlichen Armen des Lebewesens) verabreicht.
-
In einer Ausführungsform umfasst das Impfschema eine erste Impfung unter Verwendung von mindestens zwei Dosen der hierin beschriebenen RNA, z. B. zwei Dosen der hierin beschriebenen RNA (wobei die zweite Dosis etwa 21 Tage nach Verabreichung der ersten Dosis verabreicht werden kann), und eine zweite Impfung unter Verwendung einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen, z. B. zwei Dosen, der hierin beschriebenen RNA. In verschiedenen Ausführungsformen wird die zweite Impfung mindestens etwa 2 Monate nach einer vorherigen Dosis verabreicht (z. B. 3 bis 24 Monate, 6 bis 18 Monate, 6 bis 12 Monate oder 5 bis 7 Monate nach Verabreichung eines vorherigen Impfstoffs, z. B. nach einem anfänglichen Zwei-Dosen-Schema oder einer Auffrischungsdosis). Die in jeder Dosis der zweiten Impfung verwendete RNA-Menge kann der in jeder Dosis der ersten Impfung verwendeten RNA-Menge entsprechen oder sich davon unterscheiden. In einer Ausführungsform ist die in jeder Dosis der zweiten Impfung verwendete RNA-Menge gleich der in jeder Dosis der ersten Impfung verwendeten RNA-Menge. In einer Ausführungsform beträgt die Menge der RNA, die in jeder Dosis der zweiten Impfung verwendet wird, und die Menge der RNA, die in jeder Dosis der ersten Impfung verwendet wird, etwa 30 µg pro Dosis. In einer Ausführungsform wird für die zweite Impfung dieselbe RNA wie für die erste Impfung verwendet.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Impfstoffen gegen eine Nicht-SARS-CoV-2-Krankheit verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Impfstoffen gegen eine Nicht-SARS-CoV-2-Viruserkrankung verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Impfstoffen gegen eine Nicht-SARS-CoV-2-Atemwegserkrankung verabreicht. In einigen Ausführungsformen ist die Nicht-SARS-CoV-2-Atemwegserkrankung ein Nicht-SARS-CoV-2-Coronavirus, ein Grippe-virus, ein Pneumoviridae-Virus oder ein Paramyxoviridae-Virus. In einigen Ausführungsformen ist das Pneumoviridae-Virus ein respiratorisches Synzytial-Virus oder ein Metapneumovirus. In einigen Ausführungsformen ist das Metapneumovirus ein humanes Metapneumovirus (hMPV). In einigen Ausführungsformen ist das Paramyxoviridae-Virus ein Parainfluenzavirus oder ein Henipavirus. In einigen Ausführungsformen ist das Parainfluenzavirus PIV3. In einigen Ausführungsformen ist das Nicht-SARS-CoV-2-Coronavirus ein Betacoronavirus (z. B. SARS-CoV-1). In einigen Ausführungsformen ist das Nicht-SARS-CoV-2-Coronavirus ein Merbecovirus (z. B. ein MERS-CoV-Virus).
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem RSV-Impfstoff (z. B. einem RSV-A- oder RSV-B-Impfstoff) verabreicht. In einigen Ausführungsformen umfasst der RSV-Impfstoff ein RSV-Fusionsprotein (F), ein RSV-Anheftungsprotein (G), ein kleines hydrophobes RSV-Protein (SH), ein RSV-Matrixprotein (M), ein RSV-Nukleoprotein (N), ein RSV-M2-1-Protein, eine RSV-Großpolymerase (L) und/oder ein RSV-Phosphoprotein (P) oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon oder eine Nukleinsäure (z. B. RNA), die für ein jegliches von diesen codiert.
-
Im Stand der Technik sind zahlreiche RSV-Impfstoffe bekannt, wobei ein jegliches davon zusammen mit einer hierin beschriebenen RNA-Zusammensetzung verabreicht werden kann. Siehe zum Beispiel die Liste von RSV-Impfstoffen, die auf der Website von PATH, einer globalen Gesundheitsorganisation (siehe https://www.path.org/resources/rsv-vaccineand-mab-snapshot/), sowie in Mazur, Natalie I., et al, „The respiratory syncytial virus vaccine landscape: lessons from the graveyard and promising candidates“, The Lancet Infectious Diseases 18.10 (2018): e295-e311, wobei der Inhalt von jedem davon hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist, bereitgestellt werden. In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem RSV-Impfstoff verabreicht, der vorher veröffentlicht wurde (z. B. ein RSV-Impfstoff, der auf der oben verlinkten PATH-Webseite oder in Mazur et al. beschrieben ist). In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem attenuierten Lebendimpfstoff oder einem chimären Impfstoff (z. B. rBCG-N-hRSV (entwickelt von Ponteificia Uinersidad Catolica de Chile), RSV D46 cp ΔM202 (entwickelt von Sanofi Pasteur/LID/NIAD/NIH), RSV LID ΔM2-2 1030s (entwickelt von Sanofi Pasteur/LID/NIAD/NIH), RSV ΔNS2 Δ1313/I1314L (entwickelt von Sanofi Pasteur/LID/NIAD/NIH), RSV D46 ΔNS2 N ΔM2-2 HindIII (entwickelt von Sanofi Pasteur/LID/NIAD/NIH) oder RSV LID ΔM2-2 1030s (entwickelt von Sanofi Pasteur/LID/NIAD/NIH), MV-012-968 (entwickelt von Meissa Vaccines), SP0125 (entwickelt von Sanofi), blb201 (entwickelt von Blue lake), CodaVax™-RSV (entwickelt von Cadagenix), RSVDeltaG (entwickelt von Intravacc) oder SeVRSV (entwickelt von SIHPL und St. Jude Hospital)), einem Impfstoff auf Partikelbasis (z. B. RSV F Nanopartikel (entwickelt von Novavax) oder SynGEM (entwickelt von Mucosis), Icosavzx (entwickelt von IVX-121) oder V-306 (entwickelt von Virometix)), einem Untereinheitenimpfstoff (z. B. GSK RSV F (entwickelt von GSK), Arexvy (entwickelt von GSK), DPX-RSV (entwickelt von Dalousie University, Immunovaccine und VIB), RSV F DS-Cav1 (entwickelt von NIH/NIAID/VRC), MEDI-7510 (entwickelt von Medlmmune), RSVpreF (entwickelt von Pfizer), ADV110 (entwickelt von Advaccine), VN-0200 (entwickelt von Daiichi Sankyo, Inc.)), einem Vektorimpfstoff (z. B. MVA-BN RSV (entwickelt von Banarian Nordic), VXA-RSVf oral (entwickelt von Vaxart), Ad26.RSV.pref (entwickelt von Janssen), ChAd155-RSV (entwickelt von GSK) Immunovaccine, DPX-RSV (entwickelt von VIB), oder DS-Cav1 (entwickelt von NIH/NIAID/VRC)) oder einem Nukleinsäureimpfstoff (z. B. ein von CureVac entwickelter mRNA-Impfstoff (derzeit unbenannt) oder mRNA-1345 (entwickelt von Moderna) oder SP0274 (entwickelt von Sanofi)) verabreicht.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem Grippeimpfstoff verabreicht. In einigen Ausführungsformen ist der Grippeimpfstoff ein Alpha-Grippevirus-, ein Beta-Grippevirus-, ein Gamma-Grippevirus- oder ein Delta-Grippevirus-Impfstoff. In einigen Ausführungsformen ist der Impfstoff ein Grippe-A-Virus-, ein Grippe-B-Virus-, ein Grippe-C-Virus- oder ein Grippe-D-Virus-Impfstoff. In einigen Ausführungsformen umfasst der Grippe-A-Virus-Impfstoff ein Hämagglutinin, ausgewählt aus H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 und H18, oder ein immunogenes Fragment oder eine Variante davon oder eine Nukleinsäure (z. B. RNA), die für ein jegliches davon codiert. In einigen Ausführungsformen umfasst oder codiert der Grippe-A-Impfstoffeine Neuraminidase (NA), ausgewählt aus N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8, N9, N10 und N11, oder ein immunogenes Fragment oder eine Variante davon oder eine Nukleinsäure (z. B. RNA), die für ein jegliches davon codiert. In einigen Ausführungsformen umfasst der Grippe-Impfstoff mindestens ein Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA), Nukleoprotein (NP), Matrixprotein 1 (M1), Matrixprotein 2 (M2), Nicht-Strukturprotein 1 (NS1), Nicht-Strukturprotein 2 (NS2), Nuklearexportprotein (NEP), saures Polymeraseprotein (PA), basisches Polymeraseprotein PB1, PB1-F2 und/oder basisches Polymeraseprotein 2 (PB2) von einem Grippe-Virus, oder ein immunogenes Fragment oder eine Variante davon oder eine Nukleinsäure (z. B. RNA), die für ein jegliches davon codiert.
-
In einigen Ausführungsformen kann eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem kommerziell zugelassenen Grippeimpfstoff verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem inaktivierten Grippevirus (z. B. Fluzone®, Fluzone high-dose quadrivalent®, Fluzone quadrivalent®, Fluzone intradermal quardivalent®, Fluzone quadrivalent southern hemisphere®, Fluad®, Fluad quadrivalent®, Afluria Quardivalent®, Fluarix Quadrivalent®, FluLaval Quadrivalent® oder Flucelvax Quadrivalent®), einem rekombinanten Grippeimpfstoff (z. B, Flublok Quadrivalent®), einem attenuierten Grippe-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist Quadrivalent®), einem nicht-adjuvantierten Grippeimpfstoff, einem adjuvantierten Grippeimpfstoff oder einem Untereinheiten- oder Split-Impfstoff verabreicht werden.
-
In einigen Ausführungsformen wird eine hierin beschriebene RNA-Zusammensetzung zusammen mit einem Grippeimpfstoff und/oder einem RSV-Impfstoff verabreicht.
-
In einer Ausführungsform ist eine Zusammensetzung oder ein medizinisches Präparat eine pharmazeutische Zusammensetzung.
-
In einer Ausführungsform ist eine Zusammensetzung oder ein medizinisches Präparat ein Impfstoff.
-
Beispiele
-
Beispiel 1: Weitere Studien mit variantenangepassten bi- und trivalenten Impfstoffen an impfstofferfahrenen Mäusen
-
Das vorliegende Beispiel beschreibt eine Studie zur Charakterisierung von Immunreaktionen, die durch bestimmte variantenangepasste Impfstoffe bei impfstofferfahrenen Lebewesen (im vorliegenden Beispiel Mäuse) induziert werden. Das vorliegende Beispiel beschreibt insbesondere einen Versuch zur Charakterisierung von Immunreaktionen, die bei Lebewesen induziert werden, denen zuvor (i) mindestens eine Dosis einer Zusammensetzung, die ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stammes liefert, und (ii) mindestens eine Dosis einer bivalenten Zusammensetzung, die eine erste RNA, die für ein SARS-COV-2-S-Protein eines Wuhan-Stammes codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer BA.4/5-Omikron-Variante codiert, umfasst, verabreicht wurden.
-
In 1 und 2 sind zwei Sätze an Versuchsdosierungsschemata zusammengefasst.
-
In einem ersten Satz von Versuchen (zusammengefasst in 1) werden BALB/C-Mäusen eine erste Dosis eines RNA-Impfstoffs, der für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Wuhan-Variante codiert (BNT162b2), und 21 Tage später eine zweite Dosis eines bivalenten Impfstoffs, der eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-COV-2-S-Protein einer BA.4/5-Omikron-Variante codiert, umfasst, verabreicht. Etwa 10 Wochen nach Verabreichung der zweiten Dosis wird den Mäusen dann eine der folgenden Zusammensetzungen verabreicht (umfassend RNAs, die für SARS-CoV-2-S-Proteine aus den aufgeführten Stämmen/Varianten codieren):
- - Wuhan + BA.4/5
- - XBB.1.5
- - BA.2.75.2
- - BQ.1.1
- - Wuhan + BA.4/5 + XBB.1.5
- - Wuhan + BA.4/5 + BA.2.75.2
- - BA.4/5 + XBB.1.5
- - BA.4/5 + BA.2.75.2
- - BA.4/5 + BQ.1.1
-
Etwa 28 Tage nach der dritten Dosis werden die Mäuse getötet und die finalen Neutralisationstiter werden gesammelt.
-
In einem verwandten Versuch werden Neutralisationstiter bei Mäusen bestimmt, denen zwei Dosen einer Zusammensetzung, die ein Wuhan-S-Protein liefert, eine dritte Dosis eines bivalenten Impfstoffs und eine vierte Dosis eines der nachstehend aufgeführten Impfstoffe (umfassend RNAs, die für SARS-CoV-2-S-Proteine aus den aufgeführten Varianten codieren) verabreicht wurden. Der Aufbau dieses Versuchs ist in 2 zusammengefasst.
- - XBB.1.5
- - BA.2.75.2
- - BQ.1.1
- - BA.4/5 + XBB.1.5
- - BA.4/5 + BA.2.75.2
- - BA.4/5 + BQ.1.1
-
Beispiel 2: Weitere Studien zur Untersuchung variantenangepasster Impfstoffe, die impfstoffnaiven Mäusen verabreicht werden
-
Das vorliegende Beispiel stellt Daten zur Charakterisierung bestimmter monovalenter und bivalenter variantenangepasster Impfstoffe in impfstoffnaiven Mäusen bereit. Die einzelnen getesteten Impfstoffe sind in 3 gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, wurden die Impfstoffe an den Tagen 0 und 21 verabreicht (an jedem Tag wurde die gleiche Impfstoffzusammensetzung und -dosis verabreicht; Dosismengen sind in 3 angegeben), und an Tag 35 (14 Tage nach der zweiten Dosis eines Impfstoffs) wurden Serumproben gesammelt.
-
Pseudovirus-Neutralisationstiter von Serumproben, die an Tag 35 gesammelt wurden, sind in 4 gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, kann jede der getesteten Zusammensetzungen starke Neutralisationstiter gegen den entsprechenden Stamm oder die entsprechende Variante erzeugen. Insbesondere wurde gezeigt, dass eine monovalente Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die für ein S-Protein einer XBB.1.5 Omikron-Variante codiert, hohe Neutralisationstiter gegen XBB.1.5 induziert, wenn sie als eine Primärserie verabreicht wird. Es wurde auch gezeigt, dass eine bivalente Zusammensetzung, die eine RNA, die für ein S-Protein einer XBB.1.5 Omikron-Variante codiert, und eine RNA, die für ein S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, hohe Neutralisationstiter gegen XBB.1.5 induziert, wenn sie als eine Primärserie verabreicht wird, obwohl die Titer niedriger waren als diejenigen, die durch einen monovalenten XBB.1.5-Impfstoff induziert wurden.
-
Es wurde auch festgestellt, dass jede der Zusammensetzungen, die eine RNA umfassen, die für ein S-Protein einer SARS-CoV-2-Variante codiert (d. h. WT + BA.4/5, BA.4/5, XBB.1.5 und BA.4/5 + XBB.1.5), eine breite Kreuzneutralisation anderer Varianten von Interesse induziert. Insbesondere wurde festgestellt, dass der bivalente Impfstoff BA.4/5 + XBB.1.5 hohe Neutralisationstiter sowohl gegen die XBB.1.5-Variante, als auch gegen andere Stämme induziert. Es wird erwartet, dass die Neutralisationstiter gegen XBB.1.16 denjenigen ähneln, die gegen XBB.1.5 induziert werden, da Neutralisationsdaten zeigen, dass die XBB.1.16-Variante keinen Escape-Vorteil gegenüber XBB.1.5 besitzt (siehe z. B. 6). In ähnlicher Weise wird erwartet, dass die Neutralisationstiter für XBB.1.9.1/1.9.2 denjenigen für XBB.1.5 entsprechen, da XBB.1.9.1/1.9.2 relativ zu XBB.1.5 keine zusätzlichen S-Protein-Mutationen umfasst.
-
Ein ähnlicher Versuch (zusammengefasst in dem Schema oben in 7) wurde ebenfalls durchgeführt, bei dem impfnaiven Mäusen zwei Dosen (i) einer bivalenten Zusammensetzung, die RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante, codiert, umfasst, (ii) einer monovalenten Zusammensetzung, die RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB. 1.5-Variante codiert, oder (iii) einer bivalenten Zusammensetzung, die RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, und RNA, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.5-Variante codiert, umfasst, verabreicht wurden. Die zwei RNA-Dosen wurden im Abstand von 21 Tagen verabreicht und Neutralisationstiter wurden 4 Wochen nach Verabreichung der zweiten Dosis gesammelt. Wie in 7 gezeigt, induzierte ein XBB.1.5-angepasster monovalenter Impfstoff (z. B. wie hierin beschrieben) die höchsten Neutralisationstiter gegen jede aus einer XBB.1.5-Variante, einer XBB.1.16-Variante und einer XBB.2.3-Variante im Vergleich zu den anderen getesteten Zusammensetzungen.
-
Beispiel 3: Weitere Studien zur Untersuchung variantenangepasster Impfstoffe, die impfstofferfahrenen Mäusen verabreicht werden
-
Das vorliegende Beispiel stellt beispielhafte Immunreaktionsdaten bereit, die unter Verwendung bestimmter monovalenter und bivalenter variantenangepasster Impfstoffe in impfstofferfahrenen Mäusen erzeugt wurden. Das vorliegende Beispiel stellt insbesondere Daten bereit, die zeigen, dass Impfstoffe (z. B. monovalente oder bivalente Impfstoffe), die eine RNA umfassen, die für ein XBB.1.5 S-Protein codiert, starke Neutralisationstiter gegen eine XBB.1.5 Omikron-Variante bei zuvor geimpften Lebewesen (z. B. Lebewesen, denen zuvor RNA, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stammes codiert, und RNA, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, verabreicht wurden, wie im vorliegenden Beispiel) induzieren können.
-
Die einzelnen getesteten Impfstoffe sind in 5 gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, wurden den Mäusen in allen Gruppen die folgenden Impfstoffe verabreicht (aufgeführt in der Reihenfolge der Verabreichung): (1) eine erste Dosis eines Impfstoffs, der RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert (BNT162b2im vorliegenden Beispiel), (2) eine zweite Dosis eines Impfstoffs, der eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert (wieder BNT162b2 im vorliegenden Beispiel; die zweite Dosis wurde etwa 21 Tage nach der ersten Dosis verabreicht), (3) eine dritte Dosis eines bivalenten Impfstoffs, der eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst (verabreicht etwa 84 Tage nach der zweiten Dosis), und (4) eine vierte Dosis eines der in der Figur aufgeführten monovalenten oder bivalenten Impfstoffe (verabreicht etwa 29 Tage nach der dritten Dosis). Serumproben wurden 134 Tage nach Verabreichung der ersten Impfstoffdosis (unmittelbar vor Verabreichung der 4. Dosis) und 160 Tage nach Verabreichung der ersten Dosis gesammelt. Mäusen wurden 0,5 µg jedes Impfstoffs verabreicht (für monovalente Impfstoffe: 0,5 µg einer RNA, für bivalente Impfstoffe: 0,25 µg jeder RNA). An Tag 160 wurden auch Lymphknoten- und Milzproben für die T-Zell- und B-Zell-Analyse gesammelt.
-
Pseudovirus-Neutralisationstiter sind in 6 gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, wurde festgestellt, dass Impfstoffe, die eine RNA umfassen, die für ein XBB.1.5-S-Protein codiert, eine starke Neutralisationsreaktion induzieren, wenn sie entweder als monovalenter oder bivalenter (z. B. BA.4/5 + XBB.1.5) Impfstoff verabreicht werden. Insbesondere zeigen die Daten, dass solche Impfstoffe besonders wirksam sind, wenn sie als eine Auffrischungsdosis verabreicht werden (z. B. an Lebewesen, denen zuvor ein oder mehrere Impfstoffe, die ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms liefern, und einen oder mehrere bivalente Impfstoffe (die ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms und einer Omikron-BA.4/5-Variante liefern), verabreicht wurden, wie im vorliegenden Beispiel getestet). Im vorliegenden Versuch wurde festgestellt, dass die durch einen monovalenten XBB.1.5-Impfstoff induzierten Neutralisationstiter (insbesondere die Neutralisationstiter gegen ein XBB.1.5-, XBB.1.16- und XBB.2.3-angepasstes Pseudovirus) höher waren als diejenigen, die durch einen bivalenten Impfstoff (BA.4/5 + XBB.1.5) induziert wurden. Andere Studien bestätigten, dass ein monovalenter oder bivalenter Impfstoff, der eine RNA umfasst, die für ein XBB.1.5 S-Protein codiert, eine starke Immunreaktion gegen XBB-Varianten induzieren kann (insbesondere, wenn er als eine Auffrischung verabreicht wird), und zeigten ferner, dass, während ein bivalenter Impfstoff höhere Neutralisationstiter zu frühen Zeitpunkten induzieren kann, die durch einen bivalenten Impfstoff induzierten Neutralisationstiter schneller abnehmen als diejenigen, die durch einen monovalenten Impfstoff induziert wurden, so dass 4 Wochen nach einer Auffrischungsdosis die durch einen monovalenten Impfstoff induzierten Neutralisationstiter höher waren als diejenigen, die durch einen bivalenten Impfstoff induziert wurden (Daten nicht gezeigt). Wie im vorigen Beispiel 2 angemerkt, wird erwartet, dass die Neutralisationstiter für XBB.1.9.1/1.9.2 denjenigen für XBB.1.5 entsprechen, da XBB.1.9.1/1.9.2 relativ zu XBB.1.5 keine zusätzlichen S-Protein-Mutationen umfasst.
-
Ein ähnlicher Versuch wurde auch durchgeführt, um die Wirksamkeit eines XBB.1.16-angepassten Impfstoffs zu testen (eine schematische Zusammenfassung des verwendeten Versuchsprotokolls ist in 8 gezeigt). Kurz gesagt, wurden Mäuse in 10er-Gruppen aufgeteilt und es wurden ihnen zwei Dosen (im Abstand von 21 Tagen) einer RNA verabreicht, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert (BNT162b2im vorliegenden Beispiel), gefolgt von einer dritten Dosis (verabreicht 14 Tage nach der zweiten Dosis) eines Impfstoffkandidaten, der für (i) eine bivalente Zusammensetzung, die eine erste RNA, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, und eine zweite RNA, die für ein SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, umfasst, (ii) eine monovalente Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.5-Variante codiert, (iii) eine monovalente Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.16- Variante codiert, codiert. 14 Tage nach Verabreichung der dritten Impfstoffdosis wurden die Mäuse entblutet und Neutralisationstiter wurden gesammelt (z. B. unter Verwendung eines Pseudovirus-Neutralisationstests, der in einem der vorherigen Beispiele beschrieben wurde).
-
Wie in 8 gezeigt, induzierte eine monovalente Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.5-Variante codiert (z. B. eine hierin beschriebene RNA), die höchsten Neutralisationstiter gegen jede der Varianten XBB.1.5, XBB.1.16 und XBB.2.3. Überraschenderweise induzierte eine monovalente XBB.1.5-Zusammensetzung höhere Titer gegen eine XBB.1.16-Variante als eine monovalente Zusammensetzung, die eine RNA umfasst, die für ein SARS-CoV-2-S-Protein einer XBB.1.16-Variante codiert.
-
Beispiel 4: Beschreibung der im Sequenzprotokoll bereitgestellten Sequenzen
-
Die nachstehende Tabelle 2 stellt eine kurze Beschreibung der Sequenzen bereit, die im hiermit eingereichten Sequenzprotokoll bereitgestellt sind.
SEQ ID NO | Beschreibung |
1 | Aminosäuresequenz eines Volllängen-SARS-CoV-2-S-Proteins eines Wuhan-Stamms |
2 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert |
3 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer Rezeptorbindungsdomäne (RBD) eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins |
4 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins codiert |
5 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) |
6 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-Stamms codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) |
7 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines Volllängen-Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
8 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein Volllängen-Wuhan-SARS-CoV-2 S-Protein codiert, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
9 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein Volllängen-Wuhan-SARS-CoV-2 S-Protein codiert, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
10 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer „Foldon“-Trimerisierungsdomäne |
11 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für eine „Foldon“-Trimerisierungsdomäne codiert |
12 | Beispielhafte 5'-UTR-Sequenz |
13 | Beispielhafte 3'-UTR-Sequenz |
14 | Beispielhafte PolyA-Sequenz |
15 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
16 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
17 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) |
18 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) |
19 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein vorfusionsstabilisiertes Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
20 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein vorfusionsstabilisiertes Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
21 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2 S-Proteins codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin), zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
22 | Beispielhafte Aminosäuresequenz von Alphavirus nsp1-4 |
23 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines nichtstrukturellen Alphavirus-Proteins |
24 | Beispielhafte saRNA-Sequenz, die für ein Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
25 | Beispielhafte saRNA-Sequenz, die für ein Volllängen-SARS-CoV-2-S-Protein eines Wuhan-Stamms codiert, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst (Prolin-Substitutionen an den Positionen 986 und 987) |
26 | Beispielhafte saRNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-Stamms codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) |
27 | Beispielhafte saRNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) und einer Transmembrandomäne |
28 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) und einer Transmembrandomäne |
29 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) und einer Transmembrandomäne |
30 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) und einer Transmembrandomäne |
31 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) und einer Transmembrandomäne |
32 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für eine RBD eines Wuhan-SARS-CoV-2-S-Proteins codiert, fusioniert mit einer Trimerisierungsdomäne (Fibritin) und einer Transmembrandomäne |
33 | Beispielhafter GS-Linker |
34 | Beispielhafter GS-Linker |
35-42, 142-145 | Beispielhafte T-Zell-Epitope, die von impfstoffinduzierten T-Zellen (z. B. CD8+ T-Zellen) erkannt und durch ein MHC-Klasse-I-Allel präsentiert werden, das bei mindestens 50 % der Lebewesen in einer Population vorhanden ist |
43-48, 138-141, 146-151 | Beispielhaftes T-Zell-Epitop, das von impfstoffinduzierten T-Zellen (z. B. CD8+ und/oder CD4+ T-Zellen) erkannt und durch ein MHC-Klasse-I-Allel präsentiert wird, das bei mindestens 50 % der Lebewesen in einer Population vorhanden ist |
49 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer BA.1-Omikron-Variante |
50 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes |
| SARS-CoV-2-S-Protein einer BA.1-Omikron-Variante codiert |
51 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer BA.1-Omikron-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
52 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer BA.1-Omikron-Variante |
53 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer BA.1-Omikron-Variante codiert |
54 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer BA.1-Omikron-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
55 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Beta-Variante |
56 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Beta-Variante codiert |
57 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Beta-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
58 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Alpha-Variante |
59 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Alpha-Variante codiert |
60 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Alpha-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
61 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Delta-Variante |
62 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Delta-Variante codiert |
63 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Delta-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
64 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-BA.2-Variante |
65 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2-Variante codiert |
66 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2-Variante codiert |
67 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer |
| Omikron-BA.2-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
68 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
69 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-BA.4/5-Variante |
70 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert |
71 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert |
72 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
73 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA. 4/5-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
74 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines SARS-CoV-2-S-Proteins einer BA.4/5-Variante, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst |
75 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert |
76 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert |
77 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines SARS-CoV-2-S-Proteins einer BA.4/5-Variante, das präfusionsstabilisierende Mutationen umfasst |
78 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert |
79 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4/5-Variante codiert |
80 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-BA.2.75-Variante |
81 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75-Variante codiert |
82 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75-Variante codiert |
83 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
84 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
85 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-BA.2.75.2-Variante |
86 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75.2-Variante codiert |
87 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75.2-Variante codiert |
88 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75.2-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
89 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.2.75.2-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
90 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-BA.4.6/BF.7-Variante |
91 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4.6/BF.7-Variante codiert |
92 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4.6/BF.7-Variante codiert |
93 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4.6/BF.7-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
94 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BA.4.6/BF.7-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
95 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-XBB-Variante |
96 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB-Variante codiert |
97 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB-Variante codiert |
98 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-XBB-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
99 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-XBB-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
100 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-BQ.1.1 -Variante |
101 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BQ.1.1 -Variante codiert |
102 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BQ.1.1 -Variante codiert |
103 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BQ.1.1-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
104 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-BQ.1.1 -Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
105 | Beispielhaftes HSV-1-gD-Signalpeptid |
106 | Beispielhaftes HSV-2-gD-Signalpeptid |
107 | Beispielhaftes HSV-2-Signalpeptid |
108 | Beispielhaftes SARS-CoV-2-Spike-Signalpeptid |
109 | Beispielhaftes Signalpeptid der schweren Kette von humanem Ig (huSec) |
110 | Beispielhaftes HulgGk-Signalpeptid |
111 | Beispielhaftes IgE-schwere Kette-Epsilon-1-Signalpeptid |
112 | Beispielhafte PRM-Signalsequenz für Japanische Enzephalitis |
113 | Beispielhafte VSVg-Protein-Signalsequenz |
114-119 | Beispielhafte Signalpeptide |
120 | Beispielhafte Nukleotidsequenz, die für ein HSV-1-gD-Signalpeptid codiert |
121 | Beispielhafte Nukleotidsequenz, die für ein HSV-1-gD-Signalpeptid codiert |
122 | Beispielhafte Nukleotidsequenz, die für ein SARS-CoV-2-Spike-Signalpeptid codiert |
123 | Beispielhafte Nukleotidsequenz, die für ein humanes Ig-schwere Kette-Signalpeptid (huSec) codiert |
124 | Beispielhaftes Epitop in einem Wuhan-SARS-CoV-2-S-Protein |
125 | Beispielhaftes Epitop in einem SARS-CoV-2-S-Protein einer Delta-Variante, umfassend eine L452R-Mutation |
126 | Beispielhaftes Epitop in einer SARS-CoV-2-Wuhan-Stamm-RBD |
127 | Beispielhaftes Epitop in einer RBD einer Delta-Variante von SARS-CoV-2 |
128 | Beispielhaftes Epitop in einer RBD einer Omikron-BA.1- und -BA.4/5-Variante von SARS-CoV-2 |
129 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD einer SARS-CoV-2-Alpha-Variante |
130 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD einer SARS-CoV-2-Beta-Variante |
131 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD einer SARS-CoV-2-Delta-Variante |
132 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD einer SARS-CoV-2-Omikron-BA.1-Variante |
133 | Beispielhafte Aminosäuresequenz einer RBD einer SARS-CoV-2-Omikron-BA.4/5-Variante |
134 | Beispielhafter GS-Linker |
135 | Beispielhafter GS-Linker |
136 | Furin-Spaltungsstelle im SARS-CoV-2-S-Protein |
137 | Beispielhafte Nukleotidsequenz, die für eine Furin-Spaltungsstelle im SARS-CoV-2-S-Protein codiert |
152 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Beta-Variante codiert |
153 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Beta-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
154 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Alpha-Variante codiert |
155 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Alpha-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
156 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Delta-Variante codiert |
157 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Delta-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
158 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-XBB.1.5-Variante |
159 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.1.5-Variante codiert |
160 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.1.5-Variante codiert |
161 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-XBB.1.5-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
162 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-XBB.1.5-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
163 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-XBB.1.16-Variante |
164 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.1.16-Variante codiert |
165 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.1.16-Variante codiert |
166 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-XBB.1.16-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
167 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron-XBB.1.16-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
168 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-XBB.2.3-Variante |
169 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.2.3-Variante codiert |
170 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.2.3-Variante codiert |
171 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron XBB.2.3-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
172 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron XBB.2.3-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
173 | Beispielhafte Aminosäuresequenz eines präfusionsstabilisierten SARS-CoV-2-S-Proteins einer Omikron-XBB.2.3.2-Variante |
174 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.2.3.2-Variante codiert |
175 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2 S-Protein einer Omikron-XBB.2.3.2-Variante codiert |
176 | Beispielhafte RNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron XBB.2.3.2-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |
177 | Beispielhafte DNA-Sequenz, die eine Sequenz umfasst, die für ein präfusionsstabilisiertes SARS-CoV-2-S-Protein einer Omikron XBB.2.3.2-Variante codiert, zusammen mit 5'-UTR-, 3'-UTR- und PolyA-Sequenzen |