DE102020110098B4

DE102020110098B4 - Massenspektrometer mit verbesserter Quadrupol-Robustheit

Info

Publication number: DE102020110098B4
Application number: DE102020110098.1A
Authority: DE
Inventors: Amelia Corinne PETERSON; Jan-Peter Hauschild; Oliver Lange; Alexander Makarov
Original assignee: Thermo Fisher Scientific Bremen GmbH
Current assignee: Thermo Fisher Scientific Bremen GmbH
Priority date: 2019-04-15
Filing date: 2020-04-09
Publication date: 2023-02-16
Anticipated expiration: 2040-04-10
Also published as: GB201905286D0; DE102020110098A1; CN111834194A; JP7053711B2; JP2020177912A; US20200328073A1; CN111834194B; US11062895B2; GB2583092B; GB2583092A

Abstract

Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers, umfassend:Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um Ionen durch den Quadrupol-Massenfilter innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele,längliche Elektroden umfasst, die in gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die Hochfrequenz- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird;Massenanalysieren der von dem Quadrupol-Massenfilter durchgeleiteten Ionen; mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen, Massenfilterns und Massenanalysierens; mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist; und Bestimmen von Massenfilterungsschritten, für die eine quantitative Genauigkeit zwischen ihnen aufrechterhalten werden sollte, und für die bestimmten Massenfilterungsschritte Aufrechterhalten derselben Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Massenspektrometrie, Massenspektrometer, Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers und Verfahren der Massenspektrometrie. Die Erfindung betrifft insbesondere Massenspektrometer, die einen Quadrupol-Massenfilter enthalten.
Allgemeiner Stand der Technik
In vielen Arten von Massenspektrometern werden Ionen in einer Ionenquelle erzeugt, die oft unter relativ hohem Druck, wie z. B. Atmosphärendruck, steht, durch eine lonenoptik, die die Ionen typischerweise fokussiert und leitet, zu einem in einer Hochvakuumkammer (z. B. 10^-5 mbar oder niedrigerer Druck) angeordneten Massenanalysator durchgeleitet. Ein Quadrupol-Massenfilter wird häufig verwendet, um die Ionen zu filtern, um Ionen von Interesse mit einem ausgewählten Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen (m/z) auszuwählen, zum Beispiel zur weiteren Manipulation, z. B. Fragmentierung, Einfangen und/oder Kühlen, vor der nachgelagerten Massenanalyse.
Ein Quadrupol-Massenfilter umfasst vier parallele, längliche Elektroden, wie z. B. Stäbe, die in einer quadratischen Anordnung voneinander beabstandet sind. Einander gegenüberliegende Elektroden sind elektrisch miteinander verbunden und zwischen einem Paar von Stäben und dem anderen wird eine Spannung angelegt, die eine Hochfrequenz-Spannung (HF-Spannung) mit einer Offset-Gleichspannung umfasst. Die Ionen laufen durch den Quadrupol zwischen den Elektroden. Bei gegebenen Werten von HF- und Gleichspannungen werden Ionen mit einem bestimmten Masse-zu-Ladungs-Verhältnis (m/z) durch den Quadrupol durchgeleitet, während andere Ionen instabile Bahnen aufweisen und mit den Elektroden kollidieren. Eine anziehende Gleichspannung (z. B. negativ) wird an ein Paar von einander gegenüberliegenden Stäben angelegt und eine gleich große abstoßende Gleichspannung (z. B. positiv) wird an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Stäben angelegt. Die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen erzwingen einen Massen-Cut-Off in dem Bereich der lonen-m/z-Verhältnisse, die den Quadrupolfilter passieren können. Typischerweise kollidieren Ionen mit höheren m/z-Verhältnissen als dem ausgewählten m/z-Verhältnis mit den anziehenden Stäben, während Ionen mit niedrigeren m/z-Verhältnissen mit den abstoßenden Stäben kollidieren. Bei einer geeigneten Kalibrierung der HF- und Gleichspannungen kann der Quadrupol-Massenfilter Ionen über einen weiten Bereich von m/z-Verhältnissen und mit variablen Massenauswahlfensterbreiten filtern.
Typischerweise werden aufgrund von Quadrupol-Fertigungstechniken, mechanischen Toleranzen und/oder elektronischen Einschränkungen die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen während des Gerätebetriebs immer an denselben einander gegenüberliegenden Stabpaaren angelegt. Dies bedeutet, dass sich beim Filtern von Ionen durch das Gerät Ionen mit instabiler Flugbahn, die ein Masse-zu-Ladungs-Verhältnis aufweisen, das größer als das isolierte m/z ist, bevorzugt auf dem Paar von einander gegenüberliegenden Stäben mit anziehender Gleichspannung und Ionen mit niedrigerem Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen auf dem Paar mit abstoßender Gleichspannung ablagern. Im Laufe der Zeit, insbesondere bei hoher lonenbelastung und anspruchsvollen Probenbedingungen, führt die Ablagerung von Material und die anschließende Aufladung dieses Materials zu Störungen im Quadrupolfeld und somit zu einer Beeinträchtigung der Leistung des Massenfilters, zum Beispiel in Form von Transmissionsverlust und Obsoleszenz der Kalibrierung aufgrund von Drift des Instruments. Dies wird durch den großen Energieunterschied, den niedrigere und höhere Masse-zu-Ladungs-Verhältnisse beim Auftreffen auf die jeweiligen Elektroden aufweisen, wesentlich erleichtert; der Energieunterschied führt zur Bildung von Filmen mit unterschiedlichen Strukturen und Leitfähigkeiten auf anziehenden und abstoßenden Stäben. Der Quadrupol-Massenfilter muss dann mechanisch gereinigt werden, um die verlorene Leistung wiederzuerlangen.
Um die Zeitspanne zwischen den Reinigungen zu verlängern, kann ein zusätzlicher Quadrupol-Massenfilter mit reduzierter analytischer Leistung stromaufwärts des analytischen Quadrupol-Massenfilters eingesetzt werden. Dieser so genannte Massenvorfilter kann verwendet werden, um die Häufigkeit von unerwünschten Ionen zu verringern, die durch den analytischen Massenfilter herausgefiltert werden müssen. Der Massenvorfilter führt eine grobe Isolierung der Ionen in einem breiten Fenster um das durch den analytischen Massenfilter zu isolierende m/z-Verhältnis durch (US 7,211,788 B2). Zusätzlich ist es möglich, die Energie der Ionen beim Durchgang durch den Massenfilter zu erhöhen, um die Materialablagerung über eine größere Oberfläche zu verteilen und das Einsetzen von leistungsverändernden quadrupolaren Feldstörungen zu verzögern. Dieser Ansatz hat jedoch Leistungsnachteile, da die erhöhte lonenenergie zu so genannter lonen-Nodierung und schlechten Isolationsprofilen im Quadrupol sowie zu einer reduzierten Transmission führt, was die quantitative Genauigkeit der Vorrichtung verringert.
US 2016 / 0 118 235 A1 betrifft die Bereitstellung eines Massenspektrometers, in dem die Aufladung eines optischen lonentransportsystems verhindert oder reduziert wird, um die zeitliche Abnahme der lonenintensität zu verhindern oder zu reduzieren und dadurch eine hochempfindliche Analyse zu ermöglichen. US 2018 / 0 218 895 A1 bezieht sich auf das Auslösen von Ionen in Massenspektrometriesystemen. US 2014 / 0 224 975 A1 bezieht sich auf die Massenspektrometrie unter Verwendung von Massenfiltern, insbesondere auf Quadrupol Massenfilter und auf die Verringerung der Kontamination solcher Massenfilter. WO 2016/ 193 701 A1 bezieht sich auf Massen- und/oder lonenmobilitätsspektrometer und insbesondere auf Massenfilter, die selektiv Ionen innerhalb eines bestimmten Bereichs von Masse-Ladungs-Verhältnissen übertragen.
Vor diesem Hintergrund fand die vorliegende Erfindung statt.
Kurzdarstellung
Nach einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren nach Anspruch 1 bereitgestellt.
Ein Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers umfasst das Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen und das Massenfiltern der erzeugten Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters. Der Quadrupol-Massenfilter wird mit einem Satz von Auswahlparametern betrieben, um Ionen durch den Quadrupol-Massenfilter innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen durchzuleiten, der schmaler als der Anfangsbereich ist, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden. Zum Beispiel kollidiert zumindest ein Teil der nicht durchgeleiteten Ionen mit länglichen Elektroden des Quadrupol-Massenfilters. Der Quadrupol-Massenfilter umfasst vier parallele, längliche Elektroden, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die während des Massenfilterns HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird. Wie im Stand der Technik bekannt, wird eine HF-Spannung an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt, während eine gleich- und gegenphasige HF-Spannung an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren außerdem das Massenanalysieren der von dem Quadrupol-Massenfilter durchgeleiteten Ionen. Die Schritte des Erzeugens von Ionen, Massenfilterns und Massenanalysierens werden mehrmals wiederholt. In Ausführungsformen wird im Verlauf des Wiederholens der vorgenannten Schritte des Erzeugens von Ionen, Massenfilterns und Massenanalysierens eine Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, mehrmals umgeschaltet, so dass im Langzeitbetrieb jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an ihm angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an ihm angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt. In Ausführungsformen wird im Verlauf des Wiederholens der vorgenannten Schritte des Erzeugens von Ionen, Massenfilterns und Massenanalysierens eine Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, mehrmals umgeschaltet, so dass im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von Gegenelektroden im Wesentlichen gleich ist. Das Verfahren umfasst vorzugsweise ferner das Bestimmen von Massenfilterungsschritten, zwischen denen eine quantitative Genauigkeit aufrechterhalten werden sollte, und das Aufrechterhalten derselben Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, für die bestimmten Massenfilterungsschritte.
Nach einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers bereitgestellt, umfassend:

Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns; und
mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt (und/oder so dass im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist);
wobei sich für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert, wenn die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt.

Da im Langzeitbetrieb jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, kann die Ablagerung von Verunreinigung auf dem Quadrupol-Massenfilter im Wesentlichen gleich, d. h. symmetrisch, auf jeder der vier Elektroden erfolgen, d. h. die Menge an Verunreinigung ist auf jeder der Elektroden im Wesentlichen gleich. Beispielsweise kann jeder Unterschied an abgelagerter Verunreinigung zwischen den Elektroden innerhalb von 10 % oder 5 % der Gesamtverunreinigung auf einer der Elektroden liegen, wie z. B. gemessen durch Densitometrie. Diagnostisch können solche Unterschiede in der abgelagerten Verunreinigung durch die Ähnlichkeit der Formen der Massenisolations-Peaks gemessen werden, wenn jede Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden für eine Kalibrierungsmischung von Ionen verwendet wird. Die Unterschiede in der abgelagerten Verunreinigung können durch densitometrische Messungen unter einem Mikroskop (nach Entfernen des Quadrupols) bestätigt werden, da die abgelagerte Verunreinigung sichtbar ist, z. B. bis zu einer Dicke von (einem) Mikron(en). Ein anderer Ansatz zum Messen der Verunreinigung kann darin bestehen, das Spektrometer so einzustellen, dass sich positive Ionen nur auf einem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden ablagern und negative Ionen nur auf dem anderen Paar ablagern, die Transmission des Quadrupols für beide Konfigurationen der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden intermittierend zu messen (z. B. mit positiven Ionen) und diese Schritte der Ablagerung und Transmissionsmessung im Laufe der Zeit abwechselnd fortzusetzen. Wenn das Transmissionsverhältnis zwischen den beiden Elektrodenkonfigurationen über die Zeit hinweg konstant bleibt, z. B. zwischen 0,75 und 1,25, kann der Quadrupol als akzeptabel sauber betrachtet werden. Wenn das Verhältnis im Laufe der Zeit außerhalb dieses Bereichs fällt, kann der Quadrupol als unakzeptabel verunreinigt betrachtet werden (bei stark verunreinigten Quadrupolen kann das Verhältnis bis zu 7,0 erreichen). Es ist ferner möglich, diagnostisch zu messen, wie stark die Transmissionskurven für jede Konfiguration von einander gegenüberliegenden Elektroden relativ zum „sauberen“ Zustand voneinander abweichen, ohne dass negative Ionen verwendet werden. Zum Beispiel kann sich die Isolationstransmission (relativ zum reinen HF-Betrieb) von der Quadrupol-Auflösung zwischen jeder Konfiguration der einander gegenüberliegenden Elektrodenpaare um einen kleinen Betrag, z. B. 5 %, unterscheiden, wenn sie „sauber“ sind. Bei einem symmetrischen und gleichmäßigen Verunreinigungsprozess ist nicht zu erwarten, dass sich der Isolationstransmissionsunterschied signifikant verändert, während ein nichtsymmetrischer Prozess zu signifikanten Veränderungen führen würde. Aufgrund einer solchen symmetrischen Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden des Massenfilters verändert sich für den schmalsten ausgewählten Bereich (schmalste Isolationsbreite) von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des isolierten Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 %, wenn die lonentransmissionseffizienz aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt. Dadurch wird die Zeit verlangsamt, bis die Leistung des Quadrupol-Massenfilters erheblich beeinträchtigt wird, z. B. in Bezug auf seine Massenkalibrierung und/oder die lonentransmissionseffizienz und/oder bevor eine Reinigung der Elektroden des Massenfilters erforderlich wird. Dies ist besonders vorteilhaft für einen analytischen Quadrupol-Massenfilter, z. B. einen Quadrupol-Massenfilter, der die letzte Massenfilterung durchführt, bevor die Ionen einen Ionendetektor oder Massenanalysator erreichen, oder einen Quadrupol-Massenfilter, der zum Massenfiltern eines schmalen ausgewählten Bereichs mit einer Breite von 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger oder 5 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger in der Lage ist.
Somit können weitere Ausführungsformen der Erfindung bereitgestellt werden, umfassend ein Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers durch:

Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns;
mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt; und
Betreiben des Massenspektrometers (zwischen den Reinigungen) durch mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns, bis die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt, sich jedoch für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert. Das Verfahren kann ferner die Reinigung der Elektroden des Quadrupol-Massenfilters umfassen, wenn die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt, jedoch für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die von dem Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission sich um nicht mehr als 10 % verändert. Somit kann der Betrieb des Massenspektrometers durchgeführt werden, bis der nächste Reinigungsschritt erforderlich ist. Das Verfahren kann in einigen Ausführungsformen das Betreiben des Massenspektrometers umfassen, bis durch mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters um 50-90 %, 50-80 %, 50-70 % oder 50-60 % abnimmt, sich jedoch für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die von dem Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert. Der Rückgang der lonentransmission um 50 % oder mehr und die Veränderung in der Breite des ausgewählten Bereichs um nicht mehr als 10 % sind Veränderungen gegenüber der lonentransmission und der Breite des Bereichs des Quadrupol-Massenfilters, wenn die Elektroden sauber, d. h. frisch gereinigt sind (unmittelbar nach der Reinigung der Elektroden in einem vorherigen Reinigungsvorgang).

Nach noch einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers bereitgestellt, umfassend:

Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns; und
mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, wobei das Verfahren ferner das Erhöhen der Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter umfasst, wenn die lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden abnimmt. Somit wird in einigen Ausführungsformen im Verlauf des mehrmaligen Wiederholens der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns der Ionen, z. B. im Langzeitbetrieb, die Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter erhöht. Die Erhöhung der Ionenenergie soll die Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden kompensieren, die eine Verringerung der lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters bewirkt. Die Erhöhung der Ionenenergie bewirkt vorzugsweise, dass die lonentransmission des Massenfilters so hoch wie möglich gehalten wird. Nachdem die Energie erhöht wurde, kann optional eine Massenrekalibrierung des Quadrupol-Massenfilters durchgeführt werden. Durch die Erhöhung der Ionenenergie im Laufe der Zeit kann die Länge der Zeitspanne zwischen Reinigungsvorgängen zum Entfernen von Verunreinigung an den Elektroden verlängert werden.

Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns; und
mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, wobei die verschiedenen Konfigurationen der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden einen Unterschied in der lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufweisen und das Verfahren das Anpassen eines oder mehrerer Parameter des Massenspektrometers umfasst, um den Unterschied in der lonentransmission in einer Massenanalyse zu kompensieren. In einigen Ausführungen umfasst die Kompensation das Verstimmen einer oder mehrerer Ionenoptischer Vorrichtungen zwischen der Ionenquelle und dem Massenanalysator oder das Einstellen der Injektionszeit für das Einführen von Ionen in den Massenanalysator zur Massenanalyse oder in eine andere ionenoptische Vorrichtung (wie z. B. eine Ionenfalle) stromaufwärts des Massenanalysators. Beispielsweise könnte die an eine oder mehrere Ionenlinsen entlang des Strahlenganges angelegte Spannung verändert werden, um den Ionenstrom für die Stabkonfiguration mit der höheren lonentransmission zu reduzieren. In einer anderen Ausführungsform könnte das Massenisolationsfenster für die Stabkonfiguration mit der geringeren lonentransmission etwas breiter gemacht werden und somit die Transmission auf diese „analoge“ Weise erhöhen, wobei für jede Konfiguration von einander gegenüberliegenden Elektrodenpaaren eine etwas andere Massenkalibrierung effektiv eingesetzt wird. Auf diese Weise kann die Auswirkung des Ionentransmissionsunterschieds der verschiedenen Konfigurationen des Massenfilters auf die Massenanalyse effektiv reduziert oder eliminiert werden. Alternativ könnte die Isolationsbreite für jede Konfiguration von einander gegenüberliegenden Elektrodenpaaren gleich gehalten werden und für die Konfiguration mit der höheren Transmission könnte die Mitte des Isolationsfensters leicht von einem durchzuleitenden Zielion weg verschoben werden, so dass das Zielion an der schrägen Seite des Isolationsfensters liegt (nicht am Peak) und dadurch weniger durchgeleitet wird, um seine Transmission an die Konfiguration mit der niedrigeren Transmission anzupassen. So könnten verschiedene Massenkalibrierungen auf die verschiedenen Konfigurationen der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden angewendet werden, wie z. B. die Anwendung eines Offsets auf eine Massenkalibrierung für eine Konfiguration, wenn die andere Konfiguration verwendet wird.

Nach einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Massenspektrometer nach Anspruch 22 bereitgestellt.
Ein Massenspektrometer umfasst: eine Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen und einen Quadrupol-Massenfilter, der mit einem Satz von Auswahlparametern betrieben wird, zum Massenfiltern der erzeugten Ionen, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden. Der Quadrupol-Massenfilter umfasst vier parallele, längliche Elektroden, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird. Ein Massenanalysator ist bereitgestellt, um die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleiteten Ionen aufzunehmen. Es wird eine Steuerung bereitgestellt, die konfiguriert ist zum Steuern des Quadrupol-Massenfilters und mehrmaligen Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens von Schritten des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns der Ionen angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt (und/oder im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist), wobei die Steuerung ferner konfiguriert ist zum Bestimmen von Massenfilterungsschritten, zwischen denen eine quantitative Genauigkeit aufrechterhalten werden sollte, und zum Aufrechterhalten derselben Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, für die bestimmten Massenfilterungsschritte.
Nach noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Massenspektrometer bereitgestellt, umfassend:

eine Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
einen Quadrupol-Massenfilter mit einem Satz von Auswahlparametern zum Massenfiltern der Ionen, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
einen Massenanalysator zum Analysieren von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden; und
eine Steuerung, die konfiguriert ist zum Steuern des Quadrupol-Massenfilters und mehrmaligen Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens von Schritten des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns der Ionen angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, und/oder die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist, wobei sich für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert, wenn die
lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt.

Nach noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Massenspektrometer bereitgestellt, umfassend:

eine Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
einen Quadrupol-Massenfilter mit einem Satz von Auswahlparametern zum Massenfiltern der Ionen, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
einen Massenanalysator zum Analysieren von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden; und
eine Steuerung, die konfiguriert ist zum Steuern des Quadrupol-Massenfilters und mehrmaligen Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens von Schritten des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns der Ionen angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt. In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist die Steuerung ferner konfiguriert zum Erhöhen der Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter, wenn die Ionentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund einer Ablagerung von Verunreinigung an den Elektroden abnimmt.

eine Ionenquelle zum Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen;
einen Quadrupol-Massenfilter mit einem Satz von Auswahlparametern zum Massenfiltern der Ionen, um durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in einander gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht;
einen Massenanalysator zum Analysieren von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden; und
eine Steuerung, die konfiguriert ist zum Steuern des Quadrupol-Massenfilters und mehrmaligen Umschalten einer Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens von Schritten des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns der Ionen angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt,
wobei die verschiedenen Konfigurationen der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden einen Unterschied in der lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufweisen und die Steuerung ferner konfiguriert ist zum Anpassen eines oder mehrerer Parameter des Massenspektrometers, um den Unterschied in der lonentransmission zu kompensieren.

In einigen Ausführungsformen wird die Konfiguration vorzugsweise basierend auf den Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters und/oder einem nutzungsbasierten Auslöser umgeschaltet. Somit ist die Steuerung vorzugsweise zum Umschalten der Konfiguration basierend auf den Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters und/oder einem nutzungsbasierten Auslöser konfiguriert.
In einigen Ausführungsformen weisen vorzugsweise der eine oder die mehreren ausgewählten Bereiche von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen eine Breite von 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger auf.
In einigen Ausführungsformen werden vorzugsweise die Schritte des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns der Ionen mehrmals wiederholt, wobei verschiedene Sätze von Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters verwendet werden.
In einigen Ausführungsformen sind die Konfiguration des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, vorzugsweise jedes Mal dieselben, wenn die Ionen unter Verwendung im Wesentlichen gleicher Auswahlparameter des Quadrupol-Massenfilters ausgewählt werden und/oder wenn die zum Erzeugen der Ionen verwendeten Proben durch Ähnlichkeiten in ihrer Analysezeit oder Zusammensetzung miteinander in Beziehung stehen. Somit ist die Steuerung vorzugsweise so konfiguriert, dass das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, jedes Mal dieselben sind, wenn Ionen unter Verwendung im Wesentlichen gleicher Auswahlparameter des Quadrupol-Massenfilters ausgewählt werden und/oder wenn die zum Erzeugen der Ionen verwendeten Proben miteinander in Beziehung stehen.
In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren vorzugsweise ferner Berechnen eines eindeutigen Codes für jeden Satz von Auswahlparametern und, basierend auf mindestens einer Regel, Verwenden des eindeutigen Codes zum Bestimmen des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird. Die Steuerung kann somit konfiguriert sein zum Einstellen von Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters, um den mindestens einen ausgewählten Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen durchzuleiten, und Berechnen eines eindeutigen Codes für jeden Satz von Auswahlparametern und, basierend auf mindestens einer Regel, Verwenden des eindeutigen Codes zum Bestimmen des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird. Der Code kann unter Verwendung eines Codegenerierungsalgorithmus generiert werden. In einigen Ausführungsformen ist der eindeutige Code vorzugsweise ein Code, der unter Verwendung einer Hash-Funktion (eines Hash-Algorithmus) berechnet wird. Der eindeutige Code ist somit vorzugsweise ein Hash-Code. In einigen Ausführungsformen wird der eindeutige Code basierend auf einer Zentrumsmasse und/oder basierend auf einer ersten und einer letzten Masse des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen berechnet. In einigen Ausführungsformen wird der eindeutige Code basierend auf einer abgerundeten Zentrumsmasse und/oder basierend auf einer abgerundeten ersten Masse und einer aufgerundeten letzten Masse des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen berechnet. In Ausführungsformen, bei denen der eindeutige Code basierend auf einer Zentrumsmasse des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen berechnet wird, ist die Elektrodenkonfiguration für eine bestimmte Zentrumsmasse unabhängig von der ausgewählten Bereichsbreite, die während der Filterung verwendet wird.
In einigen Ausführungsformen umfasst die mindestens eine Regel das Anlegen der anziehenden Gleichspannung an ein erstes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden und der abstoßenden Gleichspannung an ein zweites Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, falls der eindeutige Code ein gerader Wert ist, und das Anlegen der anziehenden Gleichspannung an das zweite Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden und der abstoßenden Gleichspannung an das erste Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, falls der eindeutige Code ein ungerader Wert ist. In einigen Ausführungsformen wird der eindeutige Code mit einem Faktor multipliziert oder durch ihn dividiert, um im Definitionsbereich des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses die Frequenz des Umschaltens der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehenden Gleich- und Abstoßungsspannungen angelegt werden, zu erhöhen oder zu verringern. Vorzugsweise wird der Faktor so gewählt, dass der ausgewählte Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen ausreichend schmaler ist als das durchschnittliche Intervall im Definitionsbereich des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses zwischen dem Umschalten der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, so dass durchgeleitete Ionen in einem Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen x-0,5w bis x+0,5w, wobei x die Zentrumsmasse ist und w die Breite des ausgewählten Bereichs ist, höchstwahrscheinlich unter Verwendung derselben Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden ausgewählt werden, an die die anziehenden Gleich- und abstoßenden Spannungen angelegt werden, falls sie in einem nachfolgenden Massenfilterungsschritt ausgewählt werden.
In einigen Ausführungsformen werden das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, basierend auf einem oder mehreren nutzungsbasierten, d. h. nutzungsabhängigen, Auslösern umgeschaltet. Der eine oder die mehreren nutzungsabhängigen Auslöser können einen oder mehrere zeitabhängige oder ereignisabhängige Auslöser umfassen. Der eine oder die mehreren zeitabhängigen oder ereignisabhängigen Auslöser können das Ausführen eines Massenkalibrierungsverfahrens oder das Verstreichen einer vorgegebenen Zeitspanne seit dem letzten Umschalten des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden umfassen.
In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner das Messen (d. h. das Sammeln) und Speichern von Nutzungsdaten, die die Nutzung (d. h. relative Ablagerung von Ionen mit einem höheren Masse-zu-Ladungs-Verhältnis) jedes Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden repräsentieren, wenn sowohl die anziehende Gleichspannung als auch die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, und, basierend auf den Nutzungsdaten, das Umschalten des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, so dass jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Durchschnitt im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt. Somit kann die Steuerung konfiguriert sein zum Sammeln und Speichern von Nutzungsdaten, die die Nutzung jedes Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden repräsentieren, wenn sowohl die anziehende Gleichspannung als auch die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, und, basierend auf den Nutzungsdaten, Umschalten des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, so dass jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Durchschnitt im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt. Die Steuerung kann beispielsweise Echtzeitdaten über die Verwendung jedes Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden speichern. Diese Nutzungsdaten können in einem einfachen Fall eine gemessene Gesamtzahl von loneneinführungsereignissen für jede Konfiguration (z. B. eine Anzahl x von loneninjektionen durch den Quadrupol-Massenfilter für eine Konfiguration, eine Anzahl y von loneninjektionen für die andere Konfiguration), eine gemessene Zeit (z. B. die Gesamtinjektionszeit für alle loneninjektionen durch den Quadrupol-Massenfilter für die eine Konfiguration und die Gesamtinjektionszeit für alle loneninjektionen durch den Massenfilter für die andere Konfiguration) oder eine gemessene Ladung (die z. B. die durch den Quadrupol-Massenfilter fließende Ladung für jede Konfiguration repräsentiert, die auf einem am Massenanalysator oder Ionendetektor für jedes Injektionsereignis gemessenen Ionenstrom basieren kann (wodurch eine kumulierte Gesamtladung für jede der zwei Konfigurationen bereitgestellt wird)) umfassen. In einigen Ausführungsformen kann die an den Quadrupol-Massenfilter „verlorene“ Ladung (d. h. die nicht durchgeleitete Ladung) durch einen Vergleich des Ionenstroms, wenn im Wesentlichen alle Ionen durch den Quadrupol durchgeleitet werden (z. B. in einem früheren ‚Vollmassenbereich‘ oder MS1-Scan), und des Ionenstroms, der bei Durchführung einer Massenfilterung durchgeleitet wird, gemessen werden. In einer weiteren Verfeinerung könnte eine von der m/z-Verteilung abhängige Skalierung der an den Quadrupol verlorenen Ladung vorgenommen werden, indem die an den Quadrupol durch Ionen mit einem hohen m/z verlorene Ladung höher gewichtet wird als die an den Quadrupol durch Ionen mit einem niedrigen m/z verlorene Ladung.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Erfindung die Verfolgung oder Messung der Verwendung der Elektroden des Quadrupols, um sicherzustellen, dass die Elektrodenpaare langfristig in der einen und in der anderen Konfiguration jeweils zur Hälfte verwendet werden und sich die Verunreinigung gleichmäßig (symmetrisch) auf den Elektroden aufbaut). In einer solchen Ausführungsform ist es möglich, Nutzungsdaten als Daten zu erfassen, die die Menge an Verunreinigung auf jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden repräsentieren, und basierend auf den Daten das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, so umzuschalten, dass die Menge an Verunreinigung zwischen jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden gleichmäßig ausgeglichen wird. Somit kann die Steuerung zum Umschalten des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, basierend auf Daten, die eine Menge an Verunreinigung auf jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden repräsentieren, konfiguriert sein. In einigen Ausführungsformen kann das Massenspektrometer, z. B. als Teil von Routinekalibrierungen oder -Auswertungen, die Aufladungsrate an jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden einzeln als Verschiebung der Gleichstrom-Bremskurve der Hauptelektrode pro auftreffender Elementarladung messen, wie vorstehend beschrieben. Diese Aufladungsrate korreliert mit den relativen Verunreinigungsgraden der beiden Elektrodenpaare. Die Spektrometer-Steuerung kann die beiden Raten (für jedes Elektrodenpaar) vergleichen und diese Informationen in einen aktiven Ausgleichsmechanismus einspeisen. Der aktive Ausgleichsmechanismus kann ein Ungleichgewicht in der relativen Nutzung der Elektrodenpaare in jeder Konfiguration anhand der vorstehend genannten Nutzungsdaten erkennen (z. B. Überwachung der vorstehend genannten Daten und/oder Verunreinigungsmessungen) und den Elektrodenschaltalgorithmus aktiv anpassen, um die Elektrodennutzung in einen gleichmäßigen Zustand zu bringen (d. h. Schalten des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, so dass jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Durchschnitt im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, und/oder um die Menge an Verunreinigung zwischen jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden gleichmäßig auszugleichen). In einigen Ausführungsformen kann dies (je nach Schaltmodus) durch Modifizieren des codegenerierenden (Hash-)Algorithmus erreicht werden, oder (bei einem zeitbasierten Schaltmodus) unter Verwendung unterschiedlicher Zeiten für jede Konfiguration von Elektrodenpaaren (z. B. statt 5 Sekunden (s) in der einen Konfiguration und 5 s in der anderen Konfiguration, unter Verwendung von 5 s in der einen Konfiguration und 4 s in der anderen Konfiguration), oder (bei einem ereignisgesteuerten Modus) durch Überspringen eines oder mehrerer Elektrodenpaar-Schaltereignisse.
In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Vorfiltern der Ionen vor dem Massenfiltern der Ionen unter Verwendung des Quadrupol-Massenfilters, wobei das Vorfiltern der Ionen das Durchleiten von Ionen zum Quadrupol-Massenfilter innerhalb eines vorgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen umfasst, der den ausgewählten Bereich von vom Quadrupol-Massenfilter ausgewählten Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen einschließt, aber breiter ist als dieser. Dementsprechend kann das Massenspektrometer einen oder mehrere Massenvorfilter umfassen, die stromaufwärts des Quadrupol-Massenfilters angeordnet sind, zum Filtern der Ionen vor dem Quadrupol-Massenfilter, wobei der eine oder die mehreren Massenvorfilter so gesteuert werden, dass sie Ionen innerhalb eines vorgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der den ausgewählten Bereich von vom Quadrupol-Massenfilter ausgewählten Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen einschließt, aber breiter ist als dieser, zum Quadrupol-Massenfilter durchleiten. Vorzugsweise weist der vorgewählte Bereich eine Breite von mehr als 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder mehr als 50 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder mehr als 100 Th (1,036426×10^-8 kg/C) auf.
In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Erhöhen der Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter, wenn die lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung an den Elektroden abnimmt. Somit kann die Steuerung ferner konfiguriert sein zum Erhöhen der Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter, wenn die lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund von Verunreinigung an den Elektroden abnimmt.
Während Ausführungsformen der Erfindung vorsehen, dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, kann in einigen Ausführungsformen im Kurzzeitbetrieb ein Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden mehr als die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und weniger als die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringen oder umgekehrt (d. h. mehr als die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung und weniger als die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung), um eine quantitative Genauigkeit des Massenanalyseschritts zu optimieren. Somit wird die Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, nicht einfach zwischen jedem aufeinanderfolgenden Schritt des Massenfilterns umgeschaltet, wenn eine quantitative Analyse oder ein Vergleich der durchgeleiteten Ionen erforderlich ist.
Es ist ein bevorzugtes Merkmal, dass Auswirkungen von Transmissionsunterschieden des Quadrupol-Massenfilters zwischen den Konfigurationen der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden für eine quantitative Analyse effektiv beseitigt werden. Die Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden kann für die Schritte des Massenfilterns, in denen die durchgeleiteten Ionen quantitativ analysiert werden, gleich eingestellt werden. Die Konfiguration kann somit für Schritte des Massenfilterns, in denen die durchgeleiteten Ionen quantitativ, insbesondere quantitativ zueinander, analysiert werden, konstant gehalten werden.
Falls in einigen Ausführungsformen das Umschalten der Polaritäten der Quadrupolelektroden die Form oder die Transmission des Massenauswahlfensters oder -bereichs selbst bei Einsatz der schmalsten Auswahlbreite nicht wesentlich verändert, dann leidet die quantitative Genauigkeit des Quadrupol-Massenfilters analog nicht wesentlich unter dem Umschalten und daher sind die vorstehend beschriebenen Maßnahmen möglicherweise nicht erforderlich. Beispielsweise ist es in solchen Fällen unter Umständen nicht notwendig, das Bestimmen, zwischen welchen Massenfilterungsschritten die quantitative Genauigkeit aufrechterhalten werden sollte, und das Aufrechterhalten derselben Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, für die bestimmten Massenfilterungsschritte einzusetzen. Dennoch ergibt sich durch die Umschaltung der einander gegenüberliegenden Elektrodenpaare, die beispielsweise das einfache Abwechseln der Konfiguration der Paare bei jedem Massenfilterungsschritt oder nach jeder festgelegten Anzahl von Massenfilterungsschritten umfassen könnte, die symmetrische Verteilung der Ablagerung von Verunreinigung und daher die Verlängerung der zwischen den Reinigungsvorgängen für den Massenfilter erforderlichen Zeit. Kleine Unterschiede könnten in solchen Fällen wie vorstehend beschrieben kompensiert werden.
Der Quadrupol-Massenfilter ist typischerweise unter Verwendung von Metallelektroden, wie z. B. Stäben, mit einer bestimmten Querschnittsform, die parallel zueinander und symmetrisch um eine zentrale Achse angeordnet sind, aufgebaut. Die Querschnittsform der Stäbe kann je nach gewünschter Verwendung unterschiedliche Formen annehmen. Die Elektrodenformen sind typischerweise rechteckig, rund oder hyperbolisch. Der Quadrupol-Massenfilter ist vorzugsweise ein analytischer Quadrupol-Massenfilter, der zum Filtern eines relativ schmalen ausgewählten Massenbereichs, z. B. mit einer Breite von 100 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 50 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 20 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 5 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 2 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger oder 1 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, in der Lage ist und typischerweise dafür verwendet wird. Der ausgewählte Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen weist vorzugsweise eine Breite von 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger auf. Die Breite ist typischerweise mindestens 0,5 Th (1,036426×10^-8 kg/C) breit. Der gewählte Massenbereich kann beispielsweise eine Breite im Bereich von 0,5 bis 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) aufweisen, wie z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder 0,5 bis 2 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder 0,5 bis 1,5 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder im Bereich von 0,7 bis 1,4 Th (1,036426×10^-8 kg/C). Der Quadrupol-Massenfilter kann stromabwärts von einem oder von mehreren Massenvorfiltern, wie z. B. Quadrupol-Massenvorfiltern oder lonenmobilitätsfiltern, angeordnet sein. Der eine oder die mehreren Massenvorfilter sind typischerweise nicht in der Lage, einen so schmalen Massenbereich wie der analytische Quadrupol-Massenfilter bei gleich hoher Transmission zu filtern. Der eine oder die mehreren Massenvorfilter können verwendet werden, um die Häufigkeit von unerwünschten Ionen zu verringern, die vom analytischen Massenfilter herausgefiltert werden müssen, und daher die Menge an Ionen reduzieren, die sich während eines gegebenen Zeitraums des Massenfilterns auf den Elektroden des analytischen Massenfilters ablagern. Der Massenvorfilter führt somit eine grobe Isolierung der Ionen in einem breiteren Fenster um das durch den analytischen Massenfilter zu isolierende m/z-Verhältnis herum durch. Somit umfasst die Erfindung vorzugsweise das Vorfiltern der Ionen vor dem Massenfiltern der Ionen unter Verwendung des Quadrupol-Massenfilters, wobei das Vorfiltern der Ionen das Durchleiten von Ionen zum Quadrupol-Massenfilter innerhalb eines vorgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen umfasst, der den ausgewählten Bereich von vom Quadrupol-Massenfilter ausgewählten Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen einschließt, aber breiter ist als dieser. Der vorgewählte Bereich kann eine Breite von mehr als 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder mehr als 50 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder mehr als 100 Th (1,036426×10^-8 kg/C), oder mehr als 200 Th (1,036426×10^-8 kg/C) (z. B. 300 Th (1,036426×10^-8 kg/C)) aufweisen.
Nach dem Erzeugen und Massenfiltern der Ionen erfolgt typischerweise ein Schritt der Massenanalyse der von dem Quadrupol-Massenfilter durchgeleiteten Ionen im ausgewählten Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen. Die Massenanalyse von Ionen umfasst typischerweise das Detektieren von Ionen zum Erzeugen von Massenspektraldaten. In einigen Ausführungsformen gibt es nach dem Massenfiltern einen oder mehrere optionale Schritte des Verarbeitens der Ionen vor dem Massenanalysieren der Ionen. Das Verarbeiten kann eines oder mehrere von Fragmentieren, Einfangen und Kühlen der Ionen umfassen. Das Verarbeiten kann in einer oder mehreren ionenoptischen Vorrichtungen erfolgen. Die eine oder die mehreren ionenoptischen Vorrichtungen können eines oder mehrere von Fragmentierungszellen, Ionenfalle und Ionenleiter umfassen. Die Ionen können unter Verwendung eines Massenanalysators, der sich stromabwärts vom Quadrupol-Massenfilter und optional stromabwärts von einer oder mehreren ionenoptischen Vorrichtungen befindet, auf ihre Masse analysiert werden. Der Massenanalysator kann einen Ionendetektor umfassen. Der Massenanalysator kann in der Lage sein, die Ionen basierend auf ihrem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis zu trennen und kann einen oder mehrere der folgenden Typen von Massenanalysatoren umfassen: eine Ionenfalle, z. B. HF-Ionenfalle, elektrostatische Ionenfalle, elektrostatische Orbitalfalle (wie z. B. einen Orbitrap™ Massenanalysator), Fourier-Transformations(FTMS)-Massenanalysator, Fourier-Transformations-Ionenzyklotronresonanz(FT-ICR)-Massenanalysator, Time-of-flight(TOF)-Massenanalysator, z. B. linearen TOF, Multi-Reflexions-TOF(MR-TOF)-Massenanalysator, Quadrupolmassenanalysator oder Magnetsektor-Massenanalysator. Der Massenanalysator ist vorzugsweise zu einer höheren Massenauflösung in der Lage als der Quadrupol-Massenfilter. Vorzugsweise ist der Massenanalysator zu einer hohen Auflösung und/oder akkuraten Masse (HR-AM) in der Lage. Zum Beispiel ein Massenanalysator, der zu einem Auflösungsvermögen >25.000 oder >50.000 oder >100.000 oder >200.000 bei einer Masse von 400 und/oder einer Massengenauigkeit <10 ppm, oder <5 ppm, oder <3 ppm, oder <2 ppm in der Lage ist. Diese Massenanalysatoren können eines der folgenden beinhalten: einen Flugzeit-Typ; einen Orbitalfallen-Typ; und einen Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz(FT-ICR)-Typ. Vorzugsweise umfasst das Massenspektrometer einen Massenanalysator, der in der Lage ist, alle interessierenden m/z in einer Erfassung oder einem Scan zu messen. Bevorzugte Massenspektrometer umfassen eine elektrostatische Ionenfalle, elektrostatische Orbitalfalle, oder ein FT-ICR oder ein TOF, wie z. B. ein Einzelreflexions- oder Multi-Reflexions(MR)-TOF (vorzugsweise MR-TOF). Ionendetektoren für solche Massenanalysatoren können zum Detektieren der durch den Massenanalysator getrennten Ionen verwendet werden. Zum Detektieren von Ionen können Bildstromdetektoren, Elektronenvervielfacher, Mikrokanalplatten, Szintillatoren und/oder Photomultiplier verwendet werden. Vorzugsweise liefert die Massenanalyse eine quantitative Analyse der Ionen.
Die Erfindung sieht vor, dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden (z. B. im Durchschnitt) im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt. Das mehrmalige Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen, Massenfilterns und Analysierens der Ionen erfolgt somit über einen längeren Zeitraum, der in einigen Ausführungsformen typischerweise einen oder mehrere Tage, oder bevorzugter eine oder mehrere Wochen oder einen oder mehrere Monate beträgt, d. h. über einen Langzeitbetrieb des Massenspektrometers. Vorzugsweise ist der Langzeit-Zeitraum der Zeitraum zwischen aufeinanderfolgenden Reinigungsvorgängen des Quadrupol-Massenfilters zum Entfernen der Ablagerung von Verunreinigung. Der relativ lange Zeitraum ist lang oder zumindest länger, zum Beispiel relativ zu dem relativ kurzen Zeitraum, in dem die Elektroden während eines Massenspektrometrie-Versuchs umgeschaltet werden. In einigen Ausführungsformen kann der relativ kurze Zeitraum einen Tag oder weniger (d. h. 24 Stunden oder weniger) betragen. Es ist zu erkennen, dass jedes Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden im Verlauf eines ersten Zeitraums im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an dieses angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt, während im Verlauf eines zweiten Zeitraums, der kürzer als der erste Zeitraum ist, eine quantitative Genauigkeit der Massenanalyse aufrechterhalten wird. Mehrere zweite, kürzere Zeiträume treten im Verlauf des ersten, längeren Zeitraums auf.
Die Proben können aus biologischen Proben wie z. B. beispielsweise Blut, Gewebe, Pflanzenextrakt, Urin, Serum, Zelllysat und anderen gewonnen werden. Die Ionen können aus einer oder aus mehreren Proben erzeugt werden, die ein oder mehrere verschiedene Moleküle enthalten, z. B. ein oder mehrere Moleküle ausgewählt aus: Biopolymeren, Proteinen, Peptiden, Polypeptiden, Aminosäuren, Kohlenhydraten, Zuckern, Fettsäuren, Lipiden, Vitaminen, Hormonen, Polysacchariden, phosphorylierte Peptiden, phosphorylierte Proteinen, Glykopeptiden, Glykoproteinen, Oligionukleotiden, Oligionucleosiden, DNA, DNA-Fragmenten, cDNA, cDNA-Fragmenten, RNA, RNA-Fragmenten, mRNA, mRNA-Fragmenten, tRNA, tRNA-Fragmenten, monoklonalen Antikörpern, polyklonalen Antikörpern, Ribonucleasen, Enzymen, Metaboliten und/oder Steroiden. Die Probe umfasst typischerweise eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle (d. h. unterschiedlicher Molekülspezies), die in einer Ionenquelle eine Vielzahl unterschiedlicher Ionen entstehen lassen, die durch ihr Masse-zu-Ladungs-Verhältnis nach ihrer Masse gefiltert werden können. Die Probe kann mindestens 2, 5, 10, 20, 50 verschiedene Moleküle umfassen oder sie kann eine komplexe Probe mit mindestens 100, 500, 1000 oder 5000 verschiedenen Molekülen sein.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen sind das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und das Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, jedes Mal dieselben, wenn Ionen unter Verwendung im Wesentlichen gleicher Auswahlparameter des Quadrupol-Massenfilters ausgewählt werden, und/oder wenn die zum Erzeugen der Ionen verwendeten Proben in einem Massenspektrometrie-Versuch miteinander in Beziehung stehen. Somit sollte die quantitative Genauigkeit für das Analysieren von Proben in einem gegebenen Versuch aufrechterhalten bleiben.
Proben können in einem Versuch durch Ähnlichkeiten in der Zeit ihrer Analyse und/oder Zusammensetzung miteinander in Beziehung stehen. Die Proben können beispielsweise miteinander in Beziehung stehen, falls sie quantitativ verglichen werden müssen, z. B. wenn ihre Massenanalyse quantitativ miteinander verglichen werden soll. Somit ist die Massenanalyse vorzugsweise eine quantitative Massenanalyse. Dies kann der Fall sein, falls die Proben innerhalb einer vorgegebenen Zeit voneinander analysiert werden. Beispiele für miteinander in Beziehung stehende Proben können sein: Proben, die aus demselben chromatographischen Lauf eluiert wurden, Proben, die in demselben Zeitraum zwischen aufeinanderfolgenden Massenkalibrierungen des Massenspektrometers ionisiert werden, Proben, die Replikate sind, Proben aus derselben biologischen Quelle, Proben, die identische oder nahezu identische Sätze von Analyten enthalten (beispielsweise Proben, die zu mindestens 90 % oder zu mindestens 95 % gleiche Analyten enthalten), und Proben, die einen internen Standard enthalten (z. B. ein hinzugefügtes isotopisch schweres (also mit höherem m/z) Analogon eines zu quantifizierenden Zielmoleküls, wobei die bekannte Konzentration des internen Standards zur Quantifizierung des Zielmoleküls verwendet wird).
Die Ionen können aus der Probe durch eine der folgenden Ionenquellen erzeugt werden: Elektrospray-Ionisation (ESI), chemische Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI), Photoionisation bei Atmosphärendruck (APPI), Gaschromatographie bei Atmosphärendruck (APGC) mit Glimmentladung, AP-MALDI, Laserdesorption (LD), Einlass-Ionisation, DESI, Laserablation-Elektrospray-lonisation (LAESI), induktiv gekoppeltes Plasma (ICP), Laserablation induktiv gekoppeltes Plasma (LA-ICP), Elektronenstoß-Ionisation (EI), chemische Ionisation (CI) usw. Jede dieser Ionenquellen kann eine Schnittstelle mit einer der folgenden Probentrennungen stromaufwärts von der Ionenquelle aufweisen: Flüssigkeitschromatographie (LC), lonenchromatographie (IC), Gaschromatographie (GC), Kapillar-Zonen-Elektrophorese (CZE), zweidimensionale GC (GCxGC), zweidimensionale LC (LCxLC) usw.
Die HF- und Gleichspannungen können für den Quadrupol-Massenfilter durch entsprechende Spannungsversorgungen bereitgestellt werden, die vorzugsweise von der Steuerung gesteuert werden. Die Steuerung kann einen Computer und eine damit verbundene Elektronik zur Steuerung der HF- und Gleichspannungen und zum Umschalten des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden des Quadrupols, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, umfassen. Die Elektronik kann eine Stromversorgungsplatine für den Quadrupol umfassen, die HF und Gleichstrom mit hoher Geschwindigkeit erzeugt (z. B. dauert der Wechsel von Null auf die volle Amplitude nur wenige Millisekunden). Zum Umschalten brauchen unter Umständen nur die Gleichspannungen umgedreht werden, die viel kleiner als die HF-Spannungen sind.
Die Steuerung, die einen Computer und der zugehörigen Elektronik umfasst, kann mit einem Programm programmiert werden, das die Steuerung veranlasst, das Massenspektrometer erfindungsgemäß zu betreiben. Das Programm kann auf einem computerlesbaren Medium bereitgestellt werden.
Das Spektrometer kann ferner ein Datenverarbeitungssystem umfassen, um Daten vom Massenanalysator zu empfangen, die für die Menge der massenanalysierten Ionen repräsentativ sind, und die Daten zu verarbeiten, um eine quantitative Analyse der Ionen bereitzustellen. Die Steuerung kann die Datenverarbeitungsvorrichtung umfassen. Der Computer der Steuerung kann die Datenverarbeitungsvorrichtung umfassen. Die Datenverarbeitungsvorrichtung kann eine Speichereinheit zum Speichern von Daten in Datensätzen umfassen.
Die Steuerung und/oder Datenverarbeitungsvorrichtung kann eine Instrumentenschnittstelle umfassen, die so angepasst ist, dass sie Befehle an das Massenspektrometer sendet oder dieses bedient. Wie bereits erwähnt, ist das Datenverarbeitungssystem zum Empfangen von Messdaten vom Massenanalysator, z. B. über die Geräteschnittstelle, konfiguriert. Die Verbindung zwischen der Datenverarbeitungsvorrichtung und dem Spektrometer kann über einen Draht oder eine Glasfaser oder drahtlos hergestellt werden.
Vorzugsweise umfasst die Steuerung und/oder Datenverarbeitungsvorrichtung ferner Visualisierungsmittel, insbesondere ein Display und/oder einen Drucker, und Interaktionsmittel, insbesondere eine Tastatur und/oder eine Maus, so dass ein Benutzer Informationen anzeigen lassen und eingeben kann. Wenn die Steuerung und/oder die Datenverarbeitungsvorrichtung Visualisierungs- und Interaktionsmittel umfasst, wird der Betrieb des Spektrometers vorzugsweise über eine grafische Benutzeroberfläche (GUI) gesteuert. Die Steuerung und/oder Datenverarbeitungsvorrichtung kann als Computer ausgeführt werden, der in verteilter Form mit einer Anzahl von Verarbeitungsvorrichtungen, die durch ein drahtgebundenes oder drahtloses Netzwerk miteinander verbunden sind, vorliegen kann.
Figurenliste

1 zeigt schematisch den elektrischen und den mechanischen Aufbau eines Quadrupol-Massenfilters.
2 zeigt schematisch ein Massenspektrometer mit einem Quadrupol-Massenfilter in Verbindung mit einem Orbitalfallen-Massenanalysator.
3 zeigt zwei Konfigurationen, A und B, der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, sowie die Verwendung der Konfigurationen A und B bei Anwendung des Hash-Algorithmus basierend auf der abgerundeten Isolationszentrumsmasse und, in (a)-(e), der Änderung der Frequenz der Konfigurationsschaltung im Definitionsbereich der Isolationszentrumsmasse durch Anwendung verschiedener Faktoren von 0,25 bis 4,0, während die ausgeglichene Verwendung jeder Konfiguration (wie durch die y-Achse dargestellt) aufrechterhalten wird.
4 zeigt die Verwendung der Konfigurationen A und B der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden bei Anwendung des Hash-Algorithmus basierend auf der abgerundeten ersten Masse und der aufgerundeten letzten Masse eines Isolationsfensters für verschiedene Isolationsfensterbreiten in (a)-(d).
5 zeigt eine Simulation der Verwendung der Konfigurationen A und B aus der Analyse von Daten aus einem Top15-DDA-Versuch nach der Erfassung, wobei MS- und MS2-Scans (obere Grafik) bzw. nur MS2-Scans berücksichtigt werden (untere Grafik). Der Hash-Code wurde aus der abgerundeten Isolationszentrumsmasse geteilt durch den Faktor 0,5 berechnet.
6 zeigt ein Beispiel einer Isolationsprofildrift (m/z 74 Breite 0,8) aufgrund einer Quadrupol-Verunreinigung über mehr als 300 Stunden Analyse einer Ubiquitinhaltigen Probe bei deaktivierter Stabumschaltung (Grafik A) und aktivierter Stabumschaltung (Grafik B). Fehler in der Isolationsbreite und der Zentrumsmasse werden relativ zu den theoretischen (oder eingestellten) Werten berechnet.

Detaillierte Beschreibung von Ausführungsformen
Um ein detaillierteres Verständnis der Erfindung zu ermöglichen, werden nun verschiedene Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben. Es versteht sich, dass der Geltungsbereich der Erfindung nicht auf solche Ausführungsformen beschränkt ist, die nur Beispiele sind.
Unter Bezugnahme auf 1 umfasst einen schematisch dargestellter Quadrupol-Massenfilter 2 vier parallele, längliche Elektroden 4a-4d, die in der gezeigten Ausführung Stäbe sind, die in quadratischer Anordnung um eine zentrale Achse angeordnet sind. Die Querschnittsform der Elektroden ist rund, aber in anderen Ausführungsformen kann die Elektrodenform hyperbelförmig oder rechteckig (flach) sein. Einander gegenüberliegende Elektroden sind elektrisch miteinander verbunden und zwischen einem Paar von Stäben und dem anderen wird eine Spannung angelegt, die eine Hochfrequenz-Spannung (HF-Spannung) mit einer Offset-Gleichspannung umfasst. Die Ionen wandern durch den Quadrupol zwischen den Stabelektroden. Bei gegebenen Werten von HF- und Gleichspannungen werden Ionen mit einem bestimmten Masse-zu-Ladungs-Verhältnis (m/z) durch den Quadrupol entlang der Mittelachse zwischen den Stäben durchgeleitet, wie durch Pfeil A dargestellt, während andere Ionen instabile Bahnen aufweisen und mit den Stabelektroden kollidieren. Eine anziehende Gleichspannung (z. B. negative Spannung für positive Ionen) wird an ein Paar von einander gegenüberliegenden Stäben (4a, 4b) und eine gleich große abstoßende Gleichspannung (z. B. positive Spannung für positive Ionen) an das andere Paar von einander gegenüberliegenden Stäben (4c, 4d) angelegt. Die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen erzwingen einen Massen-Cut-Off in dem Bereich der lonen-m/z-Verhältnisse, die den Quadrupolfilter passieren können. Typischerweise kollidieren Ionen mit höheren m/z-Verhältnissen als dem ausgewählten m/z-Verhältnis mit den anziehenden Stäben, während Ionen mit niedrigeren m/z-Verhältnissen mit den abstoßenden Stäben kollidieren. Mit einer geeigneten Kalibrierung der HF- und Gleichspannungen kann der Quadrupol-Massenfilter Ionen über einen weiten Bereich von m/z-Verhältnissen und mit variablen Massenauswahlfensterbreiten filtern, wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind.
Typischerweise werden aufgrund von Quadrupol-Fertigungstechniken, mechanischen Toleranzen und/oder elektronischen Einschränkungen die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen während des Gerätebetriebs immer an denselben einander gegenüberliegenden Stabpaaren angelegt. Dies bedeutet, dass sich beim Filtern der Ionen durch die Vorrichtung Ionen mit instabilen Flugbahnen (insbesondere mit einem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis, das größer als das isolierte m/z ist) bevorzugt auf einem Paar von einander gegenüberliegenden Stäben verglichen mit dem anderen Paar ablagern. Im Laufe der Zeit, insbesondere bei hoher Ionenbelastung und anspruchsvollen Probenbedingungen, führt die Ablagerung von Material auf diese Weise und die anschließende Aufladung dieses Materials zu Störungen im Quadrupolfeld und somit zu einer Beeinträchtigung der Leistung des Massenfilters, zum Beispiel in Form von Transmissionsverlust und Obsoleszenz der Kalibrierung. Der Quadrupol-Massenfilter muss dann mechanisch gereinigt werden, um die verlorene Leistung wiederzuerlangen. Die Erfindung löst dieses Problem der Robustheit von Quadrupol-Massenfiltern. Wie beschrieben werden wird, kann die Erfindung die Robustheit ohne einen wesentlichen Verlust der Massenfilterleistung, einschließlich der quantitativen Genauigkeit, erhöhen.
Die Erfindung beruht auf dem Abwechseln des Paares von einander gegenüberliegenden Stäben, an die die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen angelegt werden, wodurch das abgelagerte Material im Verlauf der langfristigen Nutzung der Instrumente (z. B. über mehrere Tage, Wochen oder Monate hinweg) annähernd gleichmäßig auf alle vier Stäbe verteilt wird. Der Vorgang des Abwechselns der Stabpaare, die die Gleichspannungen erhalten, wird hierin unterschiedlich als „Stabumschaltung“ oder „Umschalten von Stäben“ bezeichnet. Zusätzlich zur effektiven Verdoppelung der Oberfläche für die Materialablagerung stellt die gleichmäßige Materialablagerung auf allen vier Stäben sicher, dass die Störungen des Quadrupolfeldes auf jedem Stab angeglichen werden, wodurch ihre Auswirkungen minimiert werden. Es stellte sich heraus, dass dies zu einer mehr als zweifachen Verlängerung der Zeit zwischen der erforderlichen Reinigung der Stäbe und einem geringeren verunreinigungsbedingten Leistungsverlust führt.
Ein Beispiel eines Massenspektrometers mit einem Quadrupol-Massenfilter ist in 2 schematisch dargestellt. Das Massenspektrometer 10 umfasst eine Atmosphärendruck-Ionenquelle 12, wie z. B. einer ESI-Quelle. Es versteht sich, dass die Ionenquelle des Massenspektrometers über eine Schnittstelle mit einer Trennvorrichtung wie z. B. einen Chromatographen (nicht dargestellt) verbunden werden kann. Erzeugte Ionen mit einem anfänglich breiten Massenbereich passieren ein Transferrohr 14 und einen elektrodynamischen HF-Ionentrichter 16 in einer ersten Vakuumstufe von etwa 3 mbar im Gebrauch. Nach dem Passieren einer lonentrichterlinse 18 treten die Ionen in einen Injektions-Flatapol 20 ein. Der Injektions-Flatapol 20 ist ein Quadrupol, der vier längliche Elektroden mit rechteckigem Querschnitt und flachen, den Ionen zugewandten Flächen umfasst. Eine HF-Spannung wird an den Injektions-Flatapol 20 angelegt. In einigen Ausführungsformen können zusätzliche Gleichspannungen an die einander gegenüberliegenden Elektrodenpaare des Injektions-Flatapols 20 (Spannungen gleicher Größe aber entgegengesetzter Polarität) angelegt werden, um eine grobe Massenfilterung der Ionen bereitzustellen, d. h. um Ionen außerhalb eines schmaleren ausgewählten Massenbereichs zu filtern, die von einem nachgeschalteten Quadrupol-Massenfilter 28 durchgeleitet werden. Der Injektions-Flatapol 20 kann daher als Massenvorfilter fungieren, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird. Nach dem Austritt aus dem Injektions-Flatapol durchlaufen die Ionen eine Linse 22, eine gebogene Flatapol-Ionenführung 24, die neutrale Spezies entfernen kann, und eine weitere Linse 26.
Die Massenfilterung der Ionen kann dann in einem Quadrupol-Massenfilter 28 mit vier hyperbelförmigen Stabelektroden durchgeführt werden. Der Quadrupol-Massenfilter 28 ist als segmentierter Quadrupol aufgebaut, der ein Hauptquadrupol-Segment und Endsegmente an jedem Ende umfasst. Der Quadrupol-Massenfilter 28 ist in einer Vakuumkammer bei einem Druck von etwa 3×10^-5 mbar im Gebrauch untergebracht. Die Betriebsparameter des Quadrupol-Massenfilters 28 in Form von HF- und Gleichspannungen, die an die Stäbe angelegt werden, werden in Übereinstimmung mit den erforderlichen Massenauswahlparametern so eingestellt, dass durch den Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen durchgeleitet werden, der schmaler als der Anfangsmassenbereich der Ionen aus der Ionenquelle oder schmaler als ein vorgefilterter Massenbereich bei Vorfilterung durch den Flatapol 20 ist. Ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die vom Quadrupol-Massenfilter 28 nicht durchgeleitet werden, kollidiert mit den Stäben und verursacht eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Stäben, die von der Erfindung gelöst und weiter unten beschrieben wird. Auf diese Weise werden nach ihrer Masse gefilterte Ionen anschließend auf ihre Masse analysiert.
Die Ionen, die den Quadrupol-Massenfilter 28 verlassen, passieren das geteilte Gate 30, 32 und einen Transfer-Multipol 34, bevor sie durch eine Eintrittslinse 36 in eine gekrümmte lineare HF-Ionenfalle 38 (C-Falle) eintreten. Das geteilte Gate 30, 32 leitet Ionen während der Befüllung der C-Falle 38 durch und lenkt sie zu anderen Zeiten ab. Die Ionenfalle 38 weist auch ein Austrittslinsensystem 40 auf. An die Eintritts- und Austrittslinsen der Ionenfalle 38 können Einfang-Gleichspannungen angelegt werden, um Ionen darin einzufangen und zu kühlen. Ionen aus einem oder mehreren Massenfilterungsschritten, z. B. innerhalb eines oder mehrerer Massenauswahlbereiche, können gemeinsam in der Ionenfalle 38 gefangen werden. Die Ionen werden dann radial aus der Ionenfalle 38 ausgestoßen, indem ihre Hochfrequenz abgeschaltet und ein Gleichstrom-Ausstoßimpuls angelegt wird, um die Ionen als Puls über eine Z-Linse 40 in einen elektrostatischen Orbit-Trapping-Massenanalysator 42 (einen Orbitrap-Massenanalysator) zu senden, der eine Art Fourier-Transformations-Massenanalysator (FTMS-Analysator) ist und einen Innendruck von weniger als 10^-9 mbar aufweist. Es versteht sich, dass in anderen Ausführungsformen ein anderer Typ von Massenanalysator verwendet werden könnte, wie z. B. Flugzeit, FT-ICR usw. In einigen Ausführungen können die durch den Quadrupol-Massenfilter 28 nach ihrer Masse gefilterten Ionen stattdessen von einem nachgeschalteten Detektor (z. B. anstelle der Ionenfalle 38 und der anderen nachgeschalteten Ionenoptiken), d. h. ohne weitere Massenanalyse, detektiert werden. Ein solcher Detektor kann ein Elektronenvervielfachertyp oder ein Faraday-Becher sein. Ein Massenspektrum kann in diesem Fall erhalten werden, indem der Massenauswahlbereich des Quadrupol-Massenfilters 28 gescannt wird und die Ionen bei jeder Masse in dem Bereich detektiert werden.
In einigen Ausführungsformen können die nach ihrer Masse gefilterten Ionen verarbeitet werden, indem sie durch die Ionenfalle 38 in eine gasgefüllte Kollisionszelle 44 (in dieser Ausführungsform eine Higher-Energy-Collision-Dissociation-Zelle (HCD-Zelle)) durchgeleitet werden und ein DC-Offset zwischen der Ionenfalle 38 und der Kollisionszelle 44 eingestellt wird, um eine Fragmentierung der Ionen in der Kollisionszelle 44 zu bewirken. Die Fragment-Ionen aus der Kollisionszelle 44 werden in die Ionenfalle 38 zurückgeführt, beispielsweise durch Ändern des DC-Offsets der Kollisionszelle, bevor sie zum Massenanalysator 42 ausgestoßen werden. Der Massenanalysator liefert ein Massenspektrum der analysierten Ionen.
Die Ionenquelle 12, der HF-Ionentrichter 16, der Injektions-Flatapol 20, der Quadrupol-Massenfilter 28, die Ionenfalle 38 und der Massenanalysator 42 sowie weitere Komponenten des Massenspektrometers werden jeweils von einer Systemsteuerung 50 gesteuert, die dadurch in der Lage ist, die Erzeugung der Ionen, Massenfilterung und Massenanalyse zu steuern. Die Systemsteuerung 50 umfasst einen Computer, der als Datenprozessor fungiert, um vom Massenanalysator Daten zu empfangen, die für die Menge der analysierten oder detektierten Ionen repräsentativ sind, und die Daten zu verarbeiten, um ein Massenspektrum und/oder eine quantitative Analyse der Ionen bereitzustellen. Die Systemsteuerung 50 umfasst ferner ein Display und Interaktionsmittel, insbesondere eine Tastatur und/oder eine Maus, so dass der Benutzer Informationen anzeigen lassen und eingeben kann.
Die Systemsteuerung 50 umfasst ferner verschiedene Spannungsversorgungen und die zugehörige Steuerelektronik unter der Steuerung des Computers, der so konfiguriert ist, dass er das erfindungsgemäße Verfahren ausführt. Die Systemsteuerung 50 ist zum Durchleiten des mindestens einen ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen durch den Quadrupol-Massenfilter 28 in Übereinstimmung mit den eingestellten Auswahlparametern konfiguriert. Die Systemsteuerung 50 steuert außerdem die Stabumschaltung des Quadrupol-Massenfilters 28, um die Stäbe, an die die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen angelegt werden, erfindungsgemäß umzuschalten.
Wie bereits erwähnt, kollidiert ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die vom Quadrupol-Massenfilter 28 nicht durchgeleitet werden, mit den Stäben und verursacht eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Stäben. Die Erfindung behebt dies, indem das Paar von einander gegenüberliegenden Stäben, an das die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen angelegt werden, mehrmals umgeschaltet wird, wodurch das abgelagerte Material ungefähr gleichmäßig auf alle vier Stäbe verteilt wird („Stabumschaltung“ oder „Umschalten der Stäbe“).
Eine einfache Möglichkeit, eine gleichmäßige Materialablagerung auf allen vier Stäben zu gewährleisten, besteht darin, die Stäbe für jede Ladung von Ionen, die den Quadrupol durchlaufen hat, d. h. für jeden Massenfilterungsschritt, umzuschalten. Bei einem Massenspektrometer des in 2 dargestellten Typs, das beispielsweise mit einer Massenanalyserate von 40 Hz arbeitet, würden die Quadrupolstäbe ebenfalls bei 40 Hz umschalten. Diese Strategie ist zwar einfach, ist aber mit großen Leistungseinbußen verbunden. Da jedes Stabpaar typischerweise mechanisch etwas anders ist als das andere, werden sich Unterschiede in der lonentransmission durch den Quadrupol zwischen jeder Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Stäben, an die die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen angelegt werden, bei der Überwachung eines einzelnen Ions oder eines Bereichs von Ionen als oszillierende Signalintensität manifestieren. Bei ausgewählten Ansätzen der lonenüberwachung (SIM) oder ausgewählten (oder parallelen) Reaktionsüberwachung (SRM/PRM) können solche Signalschwingungen die Genauigkeit der Quantifizierung unter Verwendung der Peakfläche verringern. Wenn ein Bereich von Ionen isoliert wird, zum Beispiel in einem DIA(Data Independent Acquisition - Datenunabhängige Erfassung)-Schema, können zudem die Transmissionsunterschiede bei der Stabumschaltung für Ionen in der Nähe der Extrempunkte des Massenauswahlfensters aufgrund von Unterschieden in den Kalibrierungen für jedes Stabpaar größer sein als die Transmissionsunterschiede für Ionen in der Nähe des Zentrums des Auswahlfensters. Dies reduziert ebenfalls die quantitative Genauigkeit beim Vergleich der Intensität mehrerer Ionen in einem einzigen Auswahlfenster.
Um diese Nachteile zu minimieren, codiert eine bevorzugte Ausführungsform die Quadrupol-Massenauswahlparameter in einen Code und verwendet Eigenschaften des Codes zusammen mit einer Reihe von Regeln zum Bestimmen des Paares von einander gegenüberliegenden Stäben, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird. Auf diese Weise wird die Konfiguration der Stäbe basierend auf den Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters umgeschaltet. Dadurch wird eine quantitative Genauigkeit über einen breiten Bereich von Versuchstypen und zwischen Versuchen sichergestellt. Die Systemsteuerung 50 ist konfiguriert zum Berechnen eines eindeutigen Codes für jeden Satz von Auswahlparametern und, basierend auf mindestens einer Regel, Verwenden des eindeutigen Codes zum Bestimmen des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von einander gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Codieren des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen umfasst das Berechnen eines Hash-Codes. Der Hash-Code kann über jeden geeigneten Algorithmus, beispielsweise CRC-32, MD5, SHA-1, berechnet werden oder es können andere bekannte Hash-Funktionen verwendet werden. Ein bevorzugtes Verfahren zum Codieren des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen umfasst das Berechnen eines Hash-Codes der abgerundeten Zentrumsmasse des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen. Falls das Ergebnis der Berechnung, d. h. der Hash-Code, gerade ist, wird eine Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden ausgewählt; falls er ungerade ist, wird die andere Konfiguration der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden ausgewählt.
Optional kann die Steuerung den Hash-Wert mit einem Faktor multiplizieren oder durch ihn dividieren, um die Frequenz der Stabumschaltung im Definitionsbereich des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses, z. B. über die Zentrumsmasse-zu-Ladung des ausgewählten Bereichs, zu erhöhen oder zu verringern. 3 zeigt, wie sich die zwei mit A und B bezeichneten Stabpaarkonfigurationen von Paaren von einander gegenüberliegenden Stäben, an die die anziehenden und abstoßenden Gleichspannungen angelegt werden, mit der Zentrumsmasse des ausgewählten Bereichs für Zentrumsmassen von 500-600 Th (1,036426×10^-8 kg/C) verändern. Ein Hash-Code wurde aus der abgerundeten Zentrumsmasse geteilt durch die Faktoren 0,25, 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 (bzw. Grafiken (a), (b), (c), (d) und (e)) berechnet, die die Schaltfrequenz mit der Zentrumsmasse modulieren. Neben der y-Achsenbeschriftung wird der Prozentsatz der Auswahlzentrumsmassen angegeben, die dem Stabpaar A zugeordnet sind. Es ist zu erkennen, dass etwa 50 % der Zentrumsmassen der Stabkonfiguration A zugeordnet sind (und somit etwa 50 % der Zentrumsmassen der Stabkonfiguration B zugeordnet sind). Bei diesem Verfahren ist die Stabzuordnung für eine bestimmte Massenauswahl-Zentrumsmasse unabhängig von der verwendeten ausgewählten Bereichsbreite. In einigen Ausführungsformen kann es jedoch vorgezogen werden, den vorstehend genannten Faktor so zu wählen, dass der erwartete ausgewählte Massenbereich, der normalerweise vor der Datenerfassung bekannt ist, ausreichend kleiner ist als die Schaltintervalle im Massen-zu-Ladungs-Definitionsbereich (dem Zentrumsmassendefinitionsbereich), beispielsweise durch Bezugnahme auf den Mittelwert der Schaltintervalle. Dadurch wird sichergestellt, dass co-isolierte Ionen mit Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen innerhalb von [x - 0,5w, x + 0,5w] in einer Auswahl von Zentrumsmasse x unter Verwendung eines Fensters mit einer Breite w wahrscheinlich mit derselben Konfiguration von Stabpaaren ausgewählt werden, wenn sie für nachfolgende Massenfilterungsschritte ausgewählt werden. 3 zeigt die Auswirkung der vorstehend genannten Faktoren auf die Stabumschaltintervalle für einen Zentrumsmassenbereich von m/z 500-600: für die Faktoren (a) 0,25, (b) 0,5, (c) 1,0, (d) 2,0 und (e) 4,0 betragen die Stabumschaltintervalle 0,5-1,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C), 1,0-2,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C), 2,0-4,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C), 4,0-8,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C) (1,036426×10^-8 kg/C) bzw. 8,0-16,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C). Enthält ein Versuch dagegen nur eine kleine Menge bekannter Ionen, die in einen kleinen Masse-zu-Ladungs-Bereich fallen, kann das Einstellen eines Faktors erforderlich sein, der das Stabumschaltintervall verkleinert (d. h. die Anzahl der Stabumschaltungen vergrößert), um eine gleichmäßige Nutzung der Stabpaare aufrechtzuerhalten.
Alternativ kann der Code unter Berücksichtigung der Breite des ausgewählten Massenbereichs berechnet werden. Der Hash-Code könnte beispielsweise aus dem Ergebnis der Verknüpfung der abgerundeten ersten Masse des ausgewählten Bereichs mit der aufgerundeten letzten Masse des Bereichs berechnet werden. Hier bleibt die Konfiguration der für einen bestimmten ausgewählten Zentrumsmasse-zu-Ladungs-Wert zugewiesenen Stabpaare nicht unbedingt gleich, wenn sich die Breite des ausgewählten Bereichs verändert. 4 zeigt, wie sich die zwei Stabpaarkonfigurationen A und B mit der Zentrumsmasse des ausgewählten Bereichs für Zentrumsmassen von 500-600 Th (1,036426×10^-8 kg/C) verändern, wenn der Hash-Code aus der Verknüpfung der abgerundeten ersten Masse des Bereichs und der aufgerundeten letzten Masse des Bereichs bei mehreren ausgewählten Bereichsbreiten berechnet wurde. Die Breiten betrugen 0,4 Th (1,036426×10^-8 kg/C), 1,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C), 2,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C) und 10,0 Th (1,036426×10^-8 kg/C) (bzw. Grafiken (a), (b), (c) und (d) in 4). Neben der y-Achsenbeschriftung wird der Prozentsatz der Auswahlzentrumsmassen angegeben, die dem Stabpaar A zugeordnet sind. Es ist zu erkennen, dass etwa 50 % der Zentrumsmassen der Stabkonfiguration A zugeordnet sind (und somit etwa 50 % der Zentrumsmassen der Stabkonfiguration B zugeordnet sind). In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist die Art und Weise der Erzeugung des Hash-Codes durch eine Anforderung begrenzt, dass jedes Mal, wenn dieselbe Ionenart (hinsichtlich des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses) unter experimentell vergleichbaren Bedingungen analysiert wird, dieselbe Konfiguration von Stabpaarungen des Quadrupols gewählt wird. Auf diese Weise wird die quantitative Genauigkeit des Assays innerhalb und zwischen den Versuchen aufrechterhalten.
Tabelle 1 zeigt ein Beispiel für eine codebasierte Strategie zum Steuern der Stabumschaltung für verschiedene Arten von Massenspektrometrie-Versuchen, die beispielsweise in der Proteomik üblich sind: TopN datenabhängige Erfassung (DDA); gezielte SIM mit nicht überlappenden Fenstern; gezielte SRM/PRM, datenunabhängige Erfassung (DIA) mit gleichen Fenstern; DIA mit ungleichen Fenstern; und DIA mit überlappenden Fenstern. Der Hash-Code wurde basierend auf der Zentrumsmasse des ausgewählten Bereichs mit einem Teilungsfaktor von 0,5 berechnet, d. h. nach dem Schema (b) in 3. In der Tabelle wird der Massenbereich oder die Zentrumsmasse (CM) der Massenauswahl zusammen mit dem CM/Faktor, dem Hash-Code-Wert und der Quadrupolstab-Konfigurationszuordnung (A oder B) angegeben.

Dieselbe in Tabelle 1 dargestellte codebasierte Strategie wurde nach der Datenerfassung auf Daten aus einem repräsentativen Top15 DDA-Versuch einer typischen Proteomik-Probe mit den in 5 dargestellten Ergebnissen angewandt. Falls alle Scans (MS und MS2) berücksichtigt werden, führt die Quadrupol-Stabumschaltstrategie zu einer etwa 63 %/37 %igen Nutzung der zwei Konfigurationen von Stabpaaren für die Massenauswahl. Wenn jedoch die MS-Scans, die nicht wesentlich zur Stabverunreinigung beitragen, da die meisten Ionen durch die Vorrichtung geleitet werden, nicht in die Nutzungsberechnung einbezogen werden, ist die Nutzung der Stabpaare mit 50 %/50 % ungefähr gleich. Tabelle 1

Versuch	Scan-Typ	Q CM	Q CM/Faktor	Hash-Code	Quad-Stab
TopN DDA	Vollständiger Scan 300-3000	1650	3300	476632517	A
	MS2 645.365 w 1.0	645.365	1290	1717685296	B
	MS2 355.442 w 1.0	355.442	710	1054940441	A
	MS2 424.255 w 1.0	424.255	848	1175529043	A
	...
	Vollständiger Scan 300-3000	1650	3300	476632517	A
	MS2 2234.355 w 1.0	2234.355	4468	3698447437	A
	MS2 715.162 w 1.0	715.162	1430	2550355976	B
	MS2 1533.454 w 1.0	1533.454	3066	2702666031	A
	...
	Vollständiger Scan 300-3000	1650	3300	476632517	A
	MS2 644.883 w 1.0	644.883	1289	111560149	A
	MS2 355.333 w 1.0	355.333	710	1054940441	A
	MS2 423.415 w 1.0	423.415	846	2712210260	B
gezielte SIM mit nicht überlappenden Fenstern	SIM 524.265 w 5.0	524.265	1048	3734040097	A
	SIM 195.088 w 1.2	195.088	390	4046536653	A
	SIM 1521.998 w 3	1521.998	3043	3813408546	B
	SIM 636.455 w 0.7	636.455	1272	384598162	B
	...
	SIM 524.265 w 5.0	524.265	1048	3734040097	A
	SIM 195.088 w 1.2	195.088	390	4046536653	A
	SIM 1521.998 w 3	1521.998	3043	3813408546	B
	SIM 636.455 w 0.7	636.455	1272	384598162	B
	...
gezielte SRM/PRM	MS2 644.883 w 1.0	644.883	1289	111560149	A
	MS2 355.333 w 1.0	355.333	710	1054940441	A
	MS2 423.415 w 1.0	423.415	846	2712210260	B
	MS2 1521.008 w 1.0	1521.008	3042	2488061876	B
	...
	MS2 644.883 w 1.0	644.883	1289	111560149	A
	MS2 355.333 w 1.0	355.333	710	1054940441	A
	MS2 423.415 w 1.0	423.415	846	2712210260	B
	MS2 1521.008 w 1.0	1521.008	3042	2488061876	B
	...
DIA mit gleichen Fenstern	MS2 300-350	325	650	1531949610	B
	MS2 350-400	375	750	1519245341	A
	MS2 400-450	425	850	1372692256	B
	MS2 450-500	475	950	1343485207	A
	MS2 500-550	525	1050	3377485650	B
	...
DIA mit ungleichen Fenstern	MS2 300-310	305	610	1059288878	B
	MS2 310-400	355	710	1054940441	A
	MS2 400-425	412.5	825	1861942632	B
	MS2 425-575	500	1000	3022496535	A
	MS2 575-680	627.5	1255	3133044659	A
	MS2 680-700	690	1380	2126026566	B
	MS2 700-1000	850	1700	2976429458	B
	...
DIA mit überlappenden Fenstern	MS2 295-355	325	650	1531949610	B
	MS2 345-405	375	750	1519245341	A
	MS2 395-455	425	850	1372692256	B
	MS2 445-505	475	950	1343485207	A
	MS2 495-555	525	1050	3377485650	B
	...

Alternativ oder zusätzlich zum codebasierten Umschaltansatz können die Stabpaare zu bestimmten Zeitpunkten basierend auf Benutzerinteraktion, d. h. einem nutzungsabhängigen Auslöser, umgeschaltet werden. Der nutzungsabhängige oder nutzungsbasierte Auslöser kann aus einem oder mehreren zeitabhängigen oder ereignisabhängigen Auslösern bestehen. Beispielsweise können die Quadrupolstäbe jedes Mal, wenn der Benutzer ein Kalibrierungsverfahren durchführt, umgeschaltet werden. Da dies normalerweise regelmäßig und/oder in regelmäßigen Abständen (täglich, wöchentlich usw.) erfolgt, wird die Stabumschaltung ebenfalls regelmäßig zur gleichen Zeit erfolgen. Da ein Benutzer normalerweise einen Satz in Beziehung zueinander stehender Proben in einem Versuchsblock analysiert, ohne dazwischenliegende Kalibrierungen durchzuführen, bleiben Vergleiche zwischen den Analysen dieser Proben quantitativ genau, da sie alle unter Verwendung derselben Stabpaarkonfiguration erfasst wurden.
Ein Nachteil eines auf Benutzerinteraktion basierenden Ansatzes besteht darin, dass die Zeitspanne zwischen den Stabumschaltungen in einigen Fällen im Vergleich zur Scanrate des Massenspektrometers lang sein kann (Tage oder Wochen zwischen den Stabumschaltungen gegenüber z. B. 40 Hz Scanrate) und dass es, da sie auf Benutzerinteraktion basiert, keine Garantie für einen exakten 50/50-Ausgleich der Verunreinigungsbelastung der Quadrupol-Stabpaare gibt. Somit sollte ein solcher Algorithmus vorzugsweise zusätzlich die Nutzung (z. B. in Bezug auf die aufgewendete Zeit, Anzahl der Scans oder Belastung) jeder Stabpaarkonfiguration verfolgen, um Umschaltereignisse basierend auf einem Kriterium (z. B. falls eine Kalibrierung mehrmals hintereinander gestartet wird oder innerhalb einer bestimmten Anzahl von Scans der vorherigen Kalibrierung gestartet wird) auszulassen und dadurch den Verunreinigungsbelastungsausgleich auf den Stabpaaren zu verbessern. Dies könnte in einfachen Fällen die Verfolgung von Gesamtereignissen (x loneninjektionen in der A-Konfiguration, x loneninjektionen in der B-Konfiguration), in Zeiteinheiten (Gesamtioneninjektionszeit für alle Injektionen unter Verwendung von Stabpaar A und B) oder in Ladungseinheiten (z. B. durch zusätzliche Berücksichtigung des mit dem Orbitrap gemessenen Ionenstroms für jede Ioneninjektion (was eine Gesamtladung ergibt, die in A- und B-Konfigurationen kumuliert wird, oder eine Gesamtladung, die an die Elektroden verloren geht, wie vorstehend beschrieben (d. h. durch einen Vergleich des Ionenstroms, wenn im Wesentlichen alle Ionen durch den Quadrupolfilter durchgeleitet werden (in einem früheren MS1-Scan in einem DDA-Versuch zum Beispiel), und des Ionenstroms, der nach dem Massenfilterereignis übrigbleibt)) umfassen.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen kann das Massenspektrometer, z. B. als Teil von Routinekalibrierungen oder -Auswertungen, die Aufladungsrate an jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden als Verschiebung der Gleichstrom-Bremskurve der Hauptelektrode pro auftreffender Elementarladung verfolgen. Dies kann durch Scannen der Transmission (Ionenstrom) gegenüber der Ionenenergie durch den Quadrupol gemessen werden, typischerweise durch Scannen des Offsets des Quadrupol-Hauptsegments. Alternativ kann die Ionenenergie durch Ändern der Spannung von vorgeschalteten Ionenoptiken wie z. B. dem gebogenen Flatapol 24 und allen vorhergehenden Optiken gescannt werden. Der Ionenstrom vs. Ionenenergie zeigt eine charakteristische S-Kurve mit Nulltransmission, wenn die Ionen von einem Potential unterhalb des Potentials von Quadrupolstäben starten, und voller Transmission, wenn die Energie hoch ist. Die Mitte der S-Kurve (50 % Transmission) gibt den tatsächlichen effektiven Offset des Quadrupolstabes an. Alternativ kann ein anderer Ansatz zur Messung der Aufladungsrate an jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden darin bestehen, das Spektrometer so einzustellen, dass sich positive Ionen nur auf einem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden ablagern und negative Ionen nur auf dem anderen Paar ablagern, intermittierend (z. B. mit positiven Ionen) das Verhältnis der Transmission des Quadrupols für beide Konfigurationen der Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden zu messen und diese Schritte der Ablagerung und Transmissionsmessung eine Zeitlang abwechselnd fortzusetzen. Es ist ferner möglich, die Aufladungsrate an jedem Paar von einander gegenüberliegenden Elektroden zu messen, indem gemessen wird, wie stark die Transmissionskurven für jede Konfiguration von einander gegenüberliegenden Elektroden relativ zum „sauberen“ Zustand voneinander abweichen. Diese Aufladungsrate korreliert mit den relativen Verunreinigungsgraden der beiden Elektrodenpaare. Die Spektrometer-Steuerung kann die zwei Raten (die Raten für jedes Elektrodenpaar) vergleichen und diese Informationen in ein aktives Ausgleichssystem einspeisen. Wenn im Ausgleichssystem durch die Überwachung einer oder mehrerer der vorstehend genannten Verfolgungsmessungen eine Unausgewogenheit in der Stabpaarnutzung festgestellt wird, lenkt das System den Stabumschaltalgorithmus aktiv in eine Richtung, um die Stabnutzung in einen ausgeglichenen Zustand zu bringen (gleiche Zeit und/oder Verunreinigung an jedem Stabpaar). Dies könnte (je nach Anwendungsmodus) durch Modifizieren des Hash-Algorithmus erreicht werden, oder wenn ein zeitbasierter Schaltalgorithmus verwendet wird, indem für jedes Stabpaar unterschiedliche Zeiten verwendet werden (z. B. statt 5 s in Konfiguration A und 5 s in Konfiguration B, 5 s in A und 4 s in Konfiguration B), oder wenn ein ereignisgesteuerter Modus verwendet wird, indem ein oder mehrere Stabpaar-Umschaltereignisse ausgelassen werden.
Eine Kombination von codebasierten und den nutzungsgesteuerten Stabumschaltansätzen kann eingesetzt werden und ist möglicherweise zu bevorzugen, da der codebasierte Ansatz eine hohe Umschaltrate und einen guten Ausgleich der Stabpaarnutzung für MS2-Scans bereitstellen kann, und der nutzungsgesteuerte Ansatz MS-Scans mit festem Fenster langfristig ausgleichen kann.
Um die Vorteile der Stabumschaltung nach der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, sind in 6 die Ergebnisse eines Versuchs zur Verunreinigungsrobustheit dargestellt. Eine hochkonzentrierte Probe von Ubiquitin wurde über mehrere Wochen (mehr als 300 Stunden) kontinuierlich analysiert. Über einen Zeitraum von 8 Stunden wurden die obersten zehn Intensitätsladungszustände von Ubiquitin zyklisch von dem Quadrupol-Massenfilter des in 2 dargestellten Massenspektrometers nach ihrer Masse selektiert. Nach diesem Zeitraum führte das Massenspektrometer Tests durch, um die Verunreinigung des Quadrupols durch Messung der Drift in den Massenisolationsprofilen über die Zeit hinweg (normalisierte Intensität gegen Isolationsmasse) zu bewerten. Ein Beispiel für ein Isolationsfenster, m/z 74 Breite 0,8 Th (1,036426×10^-8 kg/C), ist in 6 dargestellt. Die Breite des Fensters wird als die Breite bei halbmaximaler Intensität gemessen. Wenn die Stabumschaltung deaktiviert war (6A), wich der Isolationsprofilbreitenfehler (relativ zur theoretischen (eingestellten) Breite) über die 300 Stunden der Ubiquitin-Analyse um bis zu 35 % und der Zentrumsmassenfehler (relativ zur theoretischen (eingestellten) Zentrumsmasse) um bis zu -20 % ab. Bei der erfindungsgemäßen Aktivierung der Stabumschaltung (6 B) wichen sowohl der Isolationsbreitenfehler als auch der Zentrumsmassenfehler um weniger als +/- 10 % von den theoretischen Werten ab. Einige Ausführungsformen können somit dafür sorgen, dass sich für den schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert, wenn die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt.
Bei einigen kritischen Benutzeranwendungen kann der Benutzer die beabsichtigte Anwendung auswählen, beispielsweise durch eine Einstellung in der Software der Systemsteuerung 50 des Massenspektrometers (z. B. Einstellung „Quantifizierung kleiner Moleküle“ oder Einstellung „Proteomik“ usw.). Die Steuerung des Massenspektrometers entscheidet dann basierend auf den vorgegebenen (Genauigkeits-/Robustheits-)Anforderungen dieser Anwendung, ob die Stabumschaltung verwendet werden soll und welche Art von Stabumschaltungsalgorithmus oder -Funktion während der Analysen anzuwenden ist.
Die Erfindung wird vorzugsweise auf einen Quadrupol-Massenfilter mit analytischem Auflösungsvermögen angewandt, vorzugsweise einen analytischen Quadrupol-Massenfilter, der zum Filtern eines relativ eng ausgewählten Massenbereichs, z. B. mit einer Breite von 20 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 5 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, 2 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger oder 1 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, insbesondere 2 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger oder 1 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger, in der Lage ist und typischerweise dafür verwendet wird. Die Erfindung kann jedoch auf einem solchen Quadrupol-Massenfilter in Kombination mit einem oder mit mehreren zusätzlichen Quadrupol-Massenfiltern implementiert werden, die eine reduzierte analytische Leistung stromaufwärts des analytischen Massenfilters aufweisen. Die Genauigkeit der Massenisolation wird durch die Anzahl der HF-Zyklen bestimmt, die die Ionen während ihres Durchgangs durch einen Massenfilter erfahren, und wird normalerweise durch die Länge des Filters definiert. Somit könnte in einigen Ausführungsformen beispielsweise ein erster (und kürzester) Massenfilter ein Massenfenster von mehr als 100 Th (1,036426×10^-8 kg/C) (z. B. 300 Th (1,036426×10^-8 kg/C)) isolieren, ein optionaler zweiter (und längerer als der erste) Massenfilter könnte ein Fenster von 10-50 Th (1,036426×10^-8 kg/C) (z. B. 20 Th (1,036426×10^-8 kg/C)) isolieren und ein dritter, hochauflösender analytischer Filter könnte ein Fenster von weniger als 1 Th (1,036426×10^-8 kg/C) (z. B. 0,4 Th (1,036426×10^-8 kg/C)) isolieren. Unter der vereinfachten Annahme einer gleichmäßigen Verteilung von Ionen über einen Massenbereich von 1200 Th (1,036426×10^-8 kg/C) würde der erste Filter 75 % aller Ionen, der zweite Filter 23,3 % aller Ionen und der dritte, der analytische Filter 1,6 % aller Ionen auf seinen Stäben absorbieren. Wie bereits erwähnt, könnte in dem in 2 dargestellten Massenspektrometer der Injektions-Flatapol 20 als erster Quadrupol-Massenfilter stromaufwärts des analytischen Massenfilters 28 fungieren. In solchen Ausführungsformen könnten die vorstehend beschriebenen Verfahren und Mittel zur Stabumschaltung bei einem Quadrupol-Massenfilter ebenfalls auf eine beliebige Anzahl von Massenfiltern in einer Reihe von Quadrupol-Massenfiltern angewendet werden. Die Umschaltvorgänge könnten für jeden Massenfilter dieselben sein. Im Idealfall würde einer der Massenfilter, zum Beispiel der letzte analytische Filter, den Schaltzustand der Stäbe für alle Filter in der Reihe bestimmen. Mit anderen Worten würde eine Stabumschaltung des analytischen Massenfilters die anderen Massenfilter veranlassen, gleichzeitig Stäbe umzuschalten. Zur Aufrechterhaltung der quantitativen Genauigkeit sind die Stabschaltzustände der anderen Filter vorzugsweise immer mit einem bestimmten Zustand des Analysefilters verknüpft (z. B. Umschaltung zwischen den Stabpaarkonfigurationen B-A-B und A-B-A bei einer Reihe von 3 Filtern).
Der symmetrische Charakter der Ablagerung von Verunreinigung, die sich aus der Verwendung der Erfindung ergibt, stellt sicher, dass die allmähliche Aufladung der kontaminierten Stäbe ebenfalls symmetrisch erfolgt. Eine zunehmende Potentialbarriere entlang des Ionenlaufweges, die durch die allmählich zunehmende Aufladung des Ablagerungsmaterials gebildet wird, hindert die Ionen zunehmend daran, den Massenfilter zu passieren. Somit kann es vorteilhaft sein, die Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter zu erhöhen, wenn die lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund von Verunreinigung an den Elektroden abnimmt. Die Ionenenergie kann eingestellt werden, beispielsweise durch Einstellen von DC-Offsets zwischen ionenoptischen Vorrichtungen, Linsen usw. In einigen Ausführungsformen wird daher im Laufe der mehrmaligen Wiederholung der Schritte des Erzeugens und Massenfiltern von Ionen, insbesondere im Langzeitbetrieb, die Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter gleichzeitig mit der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden schrittweise erhöht. In Ausführungsformen mit einer Reihe von zwei oder mehr Quadrupol-Massenfiltern kann die Ionenenergie in jedem Filter entsprechend den unterschiedlichen Raten der für jeden Filter erwarteten Ablagerung von Verunreinigung eingestellt oder ausgewählt werden (z. B. könnte die Ionenenergie im ersten Filter 20 eV, im zweiten Filter 6 eV und im dritten Filter 0,5 eV betragen), um sicherzustellen, dass die Potentialbarriere aus der Aufladung die lonentransmission in jedem Filter ungefähr zu derselben Zeit zu beeinflussen beginnt. Danach könnten alle Massenfilter während derselben Reinigungssitzung gereinigt werden, was zu einer geringeren Ausfallzeit des Instruments führt. Somit kann die relative Energie der Ionen bei deren Eintritt in jeden der Quadrupol-Massenfilter in Abhängigkeit von der Länge und/oder der mittleren Breite des Massenauswahlbereichs des Massenfilters eingestellt werden.
Aus der Offenbarung hierin ist zu ersehen, dass die Erfindung zahlreiche Vorteile bietet. Die Bereitstellung einer Stabumschaltung kann die Arbeitszeit eines Quadrupol-Massenfilters vor einer erforderlichen Reinigung verlängern, ohne dass die quantitative und/oder qualitative Leistung wesentlich beeinträchtigt wird. Die Erfindung ist besonders vorteilhaft, um Verunreinigungsprobleme im Zusammenhang mit Proteomik-Versuchen, d. h. der Analyse von mehrfach geladenen Proteinen und Peptiden, sowohl im DDA- als auch im DIA-Modus, zu lösen. Die Massenfilterverunreinigung wird von einem asymmetrischen Verunreinigungsprozess in Bezug auf die Paare von einander gegenüberliegenden Elektroden in einen symmetrischen umgewandelt, wodurch die Robustheit des Quadrupols in einigen Fällen um mindestens das Zweifache verlängert und die Zeit zwischen den einzelnen Wartungen des Filters (Reinigung der Elektroden) erhöht wird. Ausführungsformen der Erfindung gewährleisten sowohl die Verunreinigungssymmetrie als auch die Aufrechterhaltung der quantitativen Leistung für viele Versuchstypen, beispielsweise unter Verwendung eines fensterabhängigen Algorithmus zur Massenauswahl (wie z. B. die Hash-Technik zur Codierung der Massenauswahlparameter) und/oder eines benutzer-/modusabhängigen Auslösers zur Auswahl und Zuordnung der abstoßenden und anziehenden Gleichstrom-Stabpaare. Die Verunreinigungseffekte können ferner durch Anpassen der Energie der Ionen und/oder Verwenden eines oder mehrerer Vorfilter mit Stabumschaltung verringert werden.
In diesem Dokument ist der Begriff Masse im Allgemeinen dazu verwendet, das Masse-zu-Ladungsverhältnis m/z in Thomson (Th) zu bezeichnen, wobei ein Einheitswert in der Einheit Thomson in SI-Einheiten in etwa 1,036426×10^-8 kg/C entspricht. Es versteht sich, dass einige Ausführungsformen zwar die Masse oder das Masse-zu-Ladungs-Verhältnis von Ionen bestimmen, dies aber für den erfolgreichen Betrieb der Erfindung nicht unbedingt erforderlich ist. Es könnten viele verschiedene physikalische Parameter wie z. B. (ohne darauf beschränkt zu sein) Flugzeit, Frequenz, Spannung, Magnetfeldablenkung usw. gemessen werden (beispielsweise je nach dem ausgewählten Verfahren der lonendetektion), von denen jeder mit der Ionenmasse (m/z) in Beziehung steht oder deren Ableitung ermöglicht, d. h. repräsentativ für die Masse (m/z) ist. Es ist jedoch nicht notwendig, dass die Masse (m/z) selbst in jedem Fall berechnet wird; es kann rechnerisch effizienter sein, gemessene Parameter in einem Nichtmassenraum nicht in Masse umzurechnen. Darüber hinaus kann die in der Vergleichsdatenbank gespeicherte Größe selbst nicht als Masse, sondern als eine andere, mit der Masse in Beziehung stehende Größe abgelegt sein. Der Begriff Massenspektrum bedeutet hierin somit ein Spektrum im m/z-Bereich oder ein Spektrum in einem Definitionsbereich, der direkt mit dem m/z-Definitionsbereich in Beziehung steht oder von dem m/z-Definitionsbereich abgeleitet werden kann, wie beispielsweise der Frequenzdefinitionsbereich. Der Begriff Masse bezieht sich im Allgemeinen auch auf m/z oder die Frequenz oder eine andere direkt mit m/z in Beziehung stehende Größe und umgekehrt (z. B. bezieht sich der Begriff Frequenz auch auf die Masse usw.). Die Begriffe Masse und m/z werden hierin austauschbar verwendet und dementsprechend schließt ein Verweis auf das eine einen Verweis auf das andere ein.
Die Verwendung von einem und allen hier bereitgestellten Beispielen, oder von beispielhafter Sprache („beispielsweise“, „wie z. B.“, „zum Beispiel“ und dergleichen) soll lediglich der besseren Veranschaulichung der Erfindung dienen und stellt keine Einschränkung in Bezug auf den Geltungsbereich der Erfindung dar, sofern nichts anderes beansprucht wird. Keine sprachliche Formulierung in der Spezifikation soll so ausgelegt werden, dass sie irgendein nicht beanspruchtes Element als wesentlich für die Praxis der Erfindung anzeigt.
Im Sinne ihrer Verwendung in diesem Dokument, einschließlich der Ansprüche, sind Singularformen der Begriffe in diesem Schriftstück so auszulegen, dass sie auch die Pluralform und umgekehrt umfassen, sofern der Kontext nicht etwas anderes nahelegt. Beispielsweise, sofern der Kontext nicht etwas anderes nahelegt, bedeutet ein Singularbezug in diesem Schriftstück, einschließlich in den Ansprüchen, wie z. B. „ein“ oder „eine“, „ein/eine/eines oder mehrere“.
In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen dieser Spezifikation bedeuten die Worte „umfassen“, „einschließlich“, „aufweisend“ und „enthalten“ und die Varianten der Worte, zum Beispiel „umfassend“ und „umfasst“ usw. „einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein“ und sollen andere Komponenten nicht ausschließen (und schließen sie nicht aus).
Die vorliegende Erfindung deckt ebenfalls die genauen Begriffe, Merkmale, Werte und Bereiche usw. ab, falls diese Begriffe, Merkmale, Werte und Bereiche usw. in Verbindung mit Begriffen wie etwa, ca., im Allgemeinen, im Wesentlichen, praktisch, mindestens usw. verwendet werden (z. B. „etwa 3“ deckt auch genau 3 ab, oder „im Wesentlichen konstant“ deckt auch „genau konstant“ ab).
Der Begriff „mindestens ein“ ist so zu verstehen, dass er „ein oder mehrere“ bedeutet, und daher beide Ausführungsformen, die eine oder mehrere Komponenten umfassen, einschließt. Weiterhin haben abhängige Ansprüche, die sich auf unabhängige Ansprüche beziehen, die Merkmale mit „mindestens ein/e“ beschreiben, dieselbe Bedeutung, wenn das Merkmal mit „der/die/das“ ebenso wie mit „der/die/das mindestens ein/e“ bezeichnet wird.

Claims

Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers, umfassend: Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen; Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um Ionen durch den Quadrupol-Massenfilter innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die Hochfrequenz- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird; Massenanalysieren der von dem Quadrupol-Massenfilter durchgeleiteten Ionen; mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen, Massenfilterns und Massenanalysierens; mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist; und Bestimmen von Massenfilterungsschritten, für die eine quantitative Genauigkeit zwischen ihnen aufrechterhalten werden sollte, und für die bestimmten Massenfilterungsschritte Aufrechterhalten derselben Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Langzeitbetrieb jedes Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an es angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an es angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konfiguration basierend auf den Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters und/oder einem nutzungsbasierten Auslöser umgeschaltet wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der eine oder die mehreren ausgewählten Bereiche von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen eine Breite von 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder weniger aufweisen.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns der Ionen unter Verwendung verschiedener Sätze von Auswahlparametern des Quadrupol-Massenfilters mehrmals wiederholt werden.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Konfiguration des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, jedes Mal dieselben sind, wenn Ionen unter Verwendung im Wesentlichen derselben Auswahlparameter des Quadrupol-Massenfilters ausgewählt werden, und/oder wenn Proben, die zum Erzeugen der Ionen verwendet werden, durch Ähnlichkeiten in ihrer Analysezeit oder Zusammensetzung miteinander in Beziehung stehen.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner das Berechnen eines eindeutigen Codes für jeden Satz von Auswahlparametern und, basierend auf mindestens einer Regel, das Verwenden des eindeutigen Codes zum Bestimmen des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der eindeutige Code ein Code ist, der unter Verwendung einer Hash-Funktion berechnet wird.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei der eindeutige Code basierend auf einer Zentrumsmasse und/oder basierend auf einer ersten Masse und einer letzten Masse des ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen berechnet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die mindestens eine Regel das Anlegen der anziehenden Gleichspannung an ein erstes Paar von gegenüberliegenden Elektroden und der abstoßenden Gleichspannung an ein zweites Paar von gegenüberliegenden Elektroden, falls der eindeutige Code ein gerader Wert ist, und das Anlegen der anziehenden Gleichspannung an das zweite Paar von gegenüberliegenden Elektroden und der abstoßenden Gleichspannung an das erste Paar von gegenüberliegenden Elektroden, falls der eindeutige Code ein ungerader Wert ist, umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, bei dem der eindeutige Code mit einem Faktor multipliziert oder durch ihn dividiert wird, um im Definitionsbereich des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses die Frequenz des Umschaltens der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehenden Gleich- und abstoßenden Spannungen angelegt werden, zu erhöhen oder zu verringern.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Faktor derart ist, dass der ausgewählte Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen ausreichend schmaler ist als das durchschnittliche Intervall im Definitionsbereich des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses zwischen dem Umschalten der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, so dass durchgeleitete Ionen in einem Bereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen x-0,5w bis x+0,5w, wobei x die Zentrumsmasse ist und w die Breite des ausgewählten Bereichs ist, höchstwahrscheinlich unter Verwendung derselben Paare von gegenüberliegenden Elektroden ausgewählt werden, an die die anziehenden Gleich- und abstoßenden Spannungen angelegt werden, falls sie in einem nachfolgenden Massenfilterungsschritt ausgewählt werden.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Paar von gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und das Paar von gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, basierend auf einem oder mehreren nutzungsabhängigen Auslösern umgeschaltet werden.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei der eine oder die mehreren nutzungsabhängigen Auslöser einen oder mehrere zeitabhängige oder ereignisabhängige Auslöser umfassen.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der eine oder die mehreren zeitabhängigen oder ereignisabhängigen Auslöser das Ausführen eines Massenkalibrierungsverfahrens oder das Verstreichen einer vorgegebenen Zeitspanne seit dem letzten Umschalten des Paares von gegenüberliegenden Elektroden umfassen.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner das Sammeln und Speichern von Nutzungsdaten umfasst, die die Nutzung jedes Paares von gegenüberliegenden Elektroden repräsentieren, wenn sowohl die anziehende Gleichspannung als auch die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, und basierend auf den Nutzungsdaten, das Umschalten des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, so dass jedes Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Durchschnitt im Wesentlichen die Hälfte der Zeit mit der an es angelegten anziehenden Gleichspannung und die Hälfte der Zeit mit der an es angelegten abstoßenden Gleichspannung verbringt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner das Erfassen von Daten umfasst, die die Menge an Verunreinigung auf jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden repräsentieren, und, basierend auf den Daten, das Umschalten des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die anziehende Gleichspannung angelegt wird, und des Paares von gegenüberliegenden Elektroden, an das die abstoßende Gleichspannung angelegt wird, um die Menge an Verunreinigung zwischen jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden gleichmäßig auszugleichen.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner das Erhöhen der Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter umfasst, wenn die lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden abnimmt.
Massenspektrometer, umfassend: eine lonenquelle zum Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen; einen Quadrupol-Massenfilter mit einem Satz an Auswahlparametern zum Massenfiltern der Ionen, um Ionen durch den Quadrupol-Massenfilter innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen durchzuleiten, der schmaler als der Anfangsbereich ist, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird; einen Massenanalysator zum Analysieren von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden; und eine Steuerung, die konfiguriert ist zum Steuern des Quadrupol-Massenfilters und mehrmaligen Umschalten einer Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens von Schritten des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns von Ionen angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb des Massenspektrometers die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist, wobei die Steuerung ferner konfiguriert ist zum Bestimmen von Massenfilterungsschritten, zwischen denen eine quantitative Genauigkeit aufrechterhalten werden sollte, und zum Aufrechterhalten derselben Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung angelegt werden, für die bestimmten Massenfilterungsschritte.
Massenspektrometer nach Anspruch 19, ferner umfassend einen oder mehrere Massenvorfilter, die stromaufwärts des Quadrupol-Massenfilters angeordnet sind, zum Filtern der Ionen vor dem Quadrupol-Massenfilter, wobei der eine oder die mehreren Massenvorfilter so gesteuert werden, dass sie zu dem Quadrupol-Massenfilter Ionen innerhalb eines vorgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen durchleiten, der den ausgewählten Bereich von vom Quadrupol-Massenfilter ausgewählten Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen einschließt, aber breiter ist als dieser.
Massenspektrometer nach Anspruch 20, wobei der vorgewählte Bereich eine Breite von mehr als 10 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder mehr als 50 Th (1,036426×10^-8 kg/C) oder mehr als 100 Th (1,036426×10^-8 kg/C) aufweist.
Massenspektrometer nach Anspruch 20 oder 21, wobei der eine oder die mehreren Massenvorfilter einen oder mehrere Quadrupol-Massenvorfilter umfassen, wobei ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden des einen oder der mehreren Quadrupol-Massenfilter, an die eine anziehende Gleichspannung angelegt wird, und ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden, an die eine abstoßende Gleichspannung angelegt wird, gleichzeitig mit der Umschaltung der Konfiguration des Quadrupol-Massenfilters umgeschaltet werden.
Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei die Steuerung ferner konfiguriert ist zum Erhöhen der Energie der Ionen bei deren Eintritt in den Quadrupol-Massenfilter, wenn die lonentransmission des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden abnimmt.
Verfahren zum Betreiben eines Massenspektrometers, umfassend: Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen; Massenfiltern der Ionen unter Verwendung eines Quadrupol-Massenfilters mit einem Satz von Auswahlparametern, um Ionen durch den Quadrupol-Massenfilter innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu- Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht; mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns; und mehrmaliges Umschalten einer Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens der Schritte angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist; wobei sich für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert, wenn die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt.
Verfahren nach Anspruch 24, umfassend das Betreiben des Massenspektrometers zwischen den Reinigungen des Quadrupol-Massenfilters durch mehrmaliges Wiederholen der Schritte des Erzeugens von Ionen und des Massenfilterns, bis die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt, sich jedoch für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert.
Massenspektrometer, umfassend: eine lonenquelle zum Erzeugen von Ionen aus einer Probe mit einem Anfangsbereich von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen; einen Quadrupol-Massenfilter mit einem Satz von Auswahlparametern zum Massenfiltern der Ionen, um Ionen durch den Quadrupol-Massenfilter innerhalb mindestens eines ausgewählten Bereichs von Masse-zu-Ladungs-Verhältnissen, der schmaler als der Anfangsbereich ist, durchzuleiten, während Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs nicht durchgeleitet werden, wobei der Quadrupol-Massenfilter vier parallele, längliche Elektroden umfasst, die in gegenüberliegenden Paaren angeordnet sind, an die HF- und Gleichspannungen angelegt werden, wobei eine anziehende Gleichspannung, die für die Ionen anziehend ist, an ein Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird und eine abstoßende Gleichspannung, die für die Ionen abstoßend ist, an das andere Paar von gegenüberliegenden Elektroden angelegt wird, wobei ein Abschnitt der Ionen außerhalb des ausgewählten Bereichs, die nicht durchgeleitet werden, mit den Elektroden kollidiert und eine Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden verursacht; einen Massenanalysator zum Analysieren von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden; und eine Steuerung, die konfiguriert ist zum Steuern des Quadrupol-Massenfilters und mehrmaligen Umschalten einer Konfiguration der Paare von gegenüberliegenden Elektroden, an die die anziehende Gleichspannung und die abstoßende Gleichspannung im Verlauf des Wiederholens von Schritten des Erzeugens von Ionen und Massenfilterns von Ionen angelegt werden, so dass im Langzeitbetrieb die Ablagerung von Verunreinigung auf jedem Paar von gegenüberliegenden Elektroden im Wesentlichen gleich ist, wobei sich für einen schmalsten ausgewählten Bereich von Ionen, die durch den Quadrupol-Massenfilter durchgeleitet werden, die Breite des Bereichs bei halbmaximaler lonentransmission um nicht mehr als 10 % verändert, wenn die lonentransmissionseffizienz des Quadrupol-Massenfilters aufgrund der Ablagerung von Verunreinigung auf den Elektroden um 50 % oder mehr abnimmt.