DE102020102476B4 - Methode zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors - Google Patents

Abstract

Computerimplementiertes Verfahren zum Kennzeichnen eines Bereiches (21) eines Tumors (23) in einem Gewebefeldbild (27), das einen Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23) zeigt und mittels von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, wobei das Kennzeichnen des Bereiches (21) des Tumors (23) in dem Gewebefeldbild (27) auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes erfolgt, dadurch gekennzeichnet, dass der Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) bestimmt wird, der einem Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25) entspricht, an dem wenigsten eine histologische Information gewonnen wurde.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors. Insbesondere betrifft die Erfindung ein computerimplementiertes Verfahren zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem Bild von einem Gewebefeld sowie ein Verfahren zum Erzeugen eines aufbereiteten Bildes von einem Gewebefeld mit einem Tumor, in dem ein Bereich des Tumors hervorgehoben ist. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Computerprogramm zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem bereitgestellten Bild von einem Gewebefeld sowie ein nicht flüchtiges computerlesbares Speichermedium mit Instruktionen für die Ausführung des Computerprogramms. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Datenverarbeitungssystem, mit dem ein Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem bereitgestellten Bild von einem Gewebefeld möglich ist. Die Erfindung betrifft auch eine medizinische Vorrichtung zum Erzeugen eines aufbereiteten Bildes von einem Gewebefeld, in dem ein Bereich eines Tumors hervorgehoben dargestellt ist.
• Beispielsweise bei Operationen, in denen Gehirntumore entfernt werden sollen, steht der behandelnde Chirurg vor der schwierigen Aufgabe, einen optimalen Mittelweg zwischen dem Entfernen von möglichst viel krankem Gewebe und dem Erhalt von möglichst viel funktionalem Gewebe abzuwägen. Um die Entscheidung, wieviel Gewebe entfernt werden soll, zu erleichtern, stehen verschiedene intraoperative Kontrastierungsverfahren zur Auswahl, bei denen die Anreicherung eines fluoreszierenden Farbstoffs im Tumorgewebe die Abgrenzung von Tumorgewebe zu gesundem Gewebe erleichtert. Ein chirurgisches optisches System, das die Fluoreszenz von in Tumorzellen abgelagertem Indocyaningrün sichtbar macht und damit die Tumorzellen hervorhebt, ist beispielsweise in US 9 044 142 B2 beschrieben. Verfahren zum Hervorheben von Tumoren mittels Fluoreszenzfarbstoffen sind zudem in US 2017 / 0 027 446 A1 und US 2010 / 0 143 258 A1 beschrieben. In einem besonders wichtigen Verfahren, das insbesondere bei hochgradigen Tumoren (schnell wachsende bösartige Tumore), wie dem Glioblastom genutzt wird, dient die Anreicherung des natürlichen, fluoreszierenden Metaboliten Protoporphyrin IX (PpIX) zur Abgrenzung des Tumorgewebes von gesunden Gehirnbereichen. Das PpIX lagert sich dabei im Tumor ab und ist bei Verwendung von geeignetem Anregungslicht und einem geeigneten Filter im Beobachtungsstrahlengang als rot fluoreszierender Bereich auf einem blauen Hintergrund zu erkennen.
• Die DE 10 2014 016 850 A1 beschreibt ein Verfahren, in dem in einem Fluoreszenzbild ein zusammenhängender fluoreszierender Bereich basierend auf wenigstens einem Entscheidungsparameter identifiziert wird. Dadurch können die Ränder eines Tumors markiert werden.
• Allerdings ist das Feststellen der Grenzen von Tumorbereichen trotz der verwendeten Farbstoffe und der Fluoreszenz schwierig, da bspw. im Randbereich des Tumors Tumorzellen das umliegende gesunde Gewebe infiltrieren und dadurch im Randbereich ein abnehmender Anteil an Tumorzellen im Gewebe vorliegt. Im Beispiel des Farbstoffes PpIX liegt daher zwischen dem roten, das Tumorgewebe kennzeichnenden Bereich und dem blauen, das gesundes Gewebe kennzeichnenden Bereich ein violetter- bzw. rosafarbener Bereich, in dem die Farbe von rot zu blau übergeht. Häufige Praxis ist es, die Grenze des Tumors in diesem farblichen Mischbereich von rot zu blau zu verorten. Allerdings ist dabei nicht auszuschließen, dass die Fluoreszenz von Tumorzellen eines bestimmten Tumortypus von Patient zu Patient und von Tumor zu Tumor variiert, wodurch diese Art von Festlegung der Tumorgrenze mit einer gewissen Unsicherheit behaftet ist.
• In US 2010 / 0 143 258 A1 wird deshalb vorgeschlagen, einen Schwellenwert für die Intensität der Fluoreszenz zu verwenden und diejenigen Gewebebereiche, in denen die Intensität der Fluoreszenz über dem Schwellenwert liegt als Tumorgewebe und diejenigen Gewebebereiche, in denen die Fluoreszenz unter dem Schwellenwert liegt, als gesundes Gewebe anzusehen sowie den Übergang von Tumorgewebe zu gesundem Gewebe zu kennzeichnen. Wie der Schwellenwert festgelegt wird, ist in US 2010 / 0 143 258 A1 nicht beschrieben.
• Gegenüber der Lehre der US 2010 / 0 143 258 A1 ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Methode zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors anhand eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich reflektierten oder des emittierten Lichtes zur Verfügung zu stellen, wobei der Kennwert in vorteilhafter Weise ermittelt werden kann.
• Die genannte Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 durch ein computerimplementiertes Verfahren zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem Bild von einem Gewebefeld (im Folgenden als Gewebefeldbild bezeichnet) sowie gemäß Anspruch 12 durch ein Verfahren zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes gelöst. Darüber hinaus wird die Aufgabe gemäß Anspruch 19 auch durch ein Computerprogramm zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem bereitgestellten Gewebefeldbild, gemäß Anspruch 20 durch ein nichtflüchtiges, computerlesbares Speichermedium, gemäß Anspruch 21 durch ein Datenverarbeitungssystem sowie gemäß Anspruch 22 durch eine medizinische Vorrichtung gelöst. Die abhängigen Ansprüche enthalten vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.
• Erfindungsgemäß wird ein computerimplementiertes Verfahren zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem Gewebefeldbild, das einen Gewebebereich mit einem Tumor zeigt und mittels von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, zur Verfügung gestellt. Das Gewebefeldbild kann von der Vorrichtung, auf der das computerimplementierte Verfahren ausgeführt wird, beispielsweise aus einem Speicher eingelesen, über ein Netzwerk empfangen oder in sonstiger Weise eingegeben werden. Dabei kann das Gewebefeldbild direkt von der das Bild aufnehmenden Vorrichtung empfangen werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll als Gewebefeldbild ein großflächiges Bild angesehen werden, welches ein Objektfeld von 1 cm² oder mehr, bspw. 2 cm², 5 cm² oder noch mehr darstellt. Gegebenenfalls kann das Gewebefeldbild eine vergrößerte Darstellung sein, wobei jedoch keine so hohe Vergrößerung vorliegt, dass zelluläre Strukturen aufgelöst sind. Typischerweise liegt die Vergrößerung im Bereich von ca. 5-fach bis ca. 40-fach. Das Gewebefeldbild kann insbesondere ein Übersichtsbild sein.
• In dem erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahren erfolgt das Kennzeichnen des Bereiches des Tumors auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes, wobei der zeitliche Intensitätsverlauf bspw. durch eine den zeitlichen Intensitätsverlauf charakterisierende Zeitkonstante repräsentiert sein kann. Die Kennzeichnung erfolgt dabei mittels elektronischer Bildverarbeitung. Das von dem Gewebebereich reflektierte oder emittierte Licht kann im sichtbaren Spektralbereich, im infraroten Spektralbereich oder im ultravioletten Spektralbereich liegen. Insbesondere kann der wenigstens eine Bestandteil wenigstens eine Spektrallinie von Fluoreszenzstrahlung sein, die auf Anregung mittels eines bestimmten Anregungslichtes hin von einem im Gewebebereich vorhandenen Farbstoff emittiert wird.
• Der Kennwert wird erfindungsgemäß anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes bestimmt, der einem Gewebeabschnitt des Gewebebereiches entspricht, an dem wenigstens eine histologische Information gewonnen wurde. Als histologische Information soll dabei jede Information, insbesondere jede Information auf zellulärer Ebene, angesehen werden, die das Erkennen von Gewebeveränderungen und/oder die Klassifizierung von Zellen ermöglicht. Der Bildausschnitt des Gewebefeldbildes ist dabei typischerweise sehr viel kleiner als das Gewebefellbild selbst und entspricht in der Regel weniger als 1% der Bildfläche des Gewebefellbildes, vorzugsweise weniger als 0,5% der Bildfläche des Gewebefellbildes und insbesondere weniger als 0,1% der Bildfläche des Gewebefellbildes. Die histologische Information kann bspw. ein Tumorzellenanteil, der Sauerstoffgehalt der Tumorzellen, eine aus der Morphologie der Tumorzellen abgeleitete Größe, etc. sein.
• Im erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahren wird somit der Kennwert anhand eines Bildausschnittes des Gewebefeldbildes bestimmt, der einen Gewebeabschnitt zeigt, für den wenigstens eine spezifische, auf den jeweiligen Patienten bezogene histologische Information vorliegt. Wenn die anhand des Gewebeabschnitts gewonnen histologische Information für einen bestimmten Teil des Bereiches des Tumors, bspw. für den Rand des Bereiches des Tumors, charakteristisch ist, ist auch der auf der Basis des diesem Gewebeabschnitt entsprechenden Bildausschnittes bestimmte Kennwert für diesen Teil des Bereiches des Tumors charakteristisch. Ein Teil des Bereiches des Tumors, bspw. dessen Rand, kann daher anhand des so bestimmten Kennwertes für jeden Patienten höchst individuell bestimmt werden. Ein Bereich des Tumors kann daher bspw. durch seinen Rand gekennzeichnet werden. Dabei kann der Bereich des Tumors bspw. denjenigen Teil des Tumors repräsentieren, in dem der Tumorzellenanteil einen vorgegebenen Wert überschreitet, etwa denjenigen Wert, der den Rand des Tumors kennzeichnen soll. Alternativ kann der Bereich des Tumors bspw. einen Teil des Tumors, repräsentieren, in dem tumorspezifische Eigenschaften wie etwa der pH-Wert, der Sauerstoffgehalt, die Konzentration von H₂O₂ oder anderer Sauerstoffderivate usw. über bzw. unterhalb eines bestimmten Grenzwertes liegen. Mit Hilfe der histologischen Information kann dabei bspw. auf den Verlauf des Randes des jeweiligen Bereiches geschlossen werden.
• Die histologische Information kann bspw. bspw. mittels Schnellschnitt-Histologie gewonnen werden. Sie kann alternativ aber insbesondere auch in einem an dem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes aufgenommenen Histologiebild enthalten sein. Die Aufnahme eines Histologiebildes kann bspw. mit Hilfe eines konfokalen Endomikroskops, mit Hilfe optischer Kohärenztomographie (OCT) oder mit Hilfe von Sonden mit biosensorischer Meßfunktion erfolgen. Auf der Basis der histologischen Information kann dabei bspw. ein geeigneter Gewebeabschnitt ausgewählt werden, bei dem die Intensität oder der Intensitätsverlauf des von ihm reflektierten oder emittierten Lichtes für eine Teil des Bereiches des Tumors des jeweiligen Patienten repräsentativ ist, oder bei dem die Intensität oder der Intensitätsverlauf des von ihm reflektierten oder emittierten Lichtes einen geeigneten Ausgangspunkt zum Berechnen einer Intensität des reflektierten oder emittierten Lichtes, die für den Teil des Bereich des Tumors des jeweiligen Patienten repräsentativ ist, bildet.
• In einer ersten Variante des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens wird der Kennwert bestimmt, indem wenigstens ein Histologiebild angezeigt wird und eine Auswahlfunktion zum Auswählen eines ausgewählten Histologiebildes aus den angezeigten Histologiebildern bereitgestellt wird, auf deren Betätigung hin für denjenigen Bildausschnitt, der den Gewebeabschnitt zeigt, an dem das ausgewählte Histologiebild aufgenommen worden ist, ein Ist-Intensitätswert oder ein zeitlicher Ist-Intensitätsverlauf ermittelt wird. Der ermittelte Ist-Intensitätswert bzw. der ermittelte zeitliche Ist-Intensitätsverlauf wird dann als Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils festgelegt. Wenn das ausgewählte Histologiebild bspw. am Rand des Bereiches des Tumors aufgenommen wurde, ist der ermittelte Ist-Intensitätswert bzw. der ermittelte zeitliche Ist-Intensitätsverlauf charakteristisch für den Rand des Tumors, so dass sich anhand des ermittelten Ist-Intensitätswerts bzw. des ermittelten zeitliche Ist-Intensitätsverlaufs der Rand des Bereiches des Tumors kennzeichnen lässt.
• Statt die Auswahl anhand der Histologiebilder zu treffen, besteht die Möglichkeit, für wenigstens ein Histologiebild die wenigstens eine in dem Histologiebild enthaltene histologische Information aufzubereiten und für jedes Histologiebild die aufbereitete histologische Information anzuzeigen. Es wird dann eine Auswahlfunktion zum Auswählen einer ausgewählten aufbereiteten histologischen Information aus den angezeigten aufbereiteten histologischen Informationen bereitgestellt, auf deren Betätigung hin für denjenigen Bildausschnitt, der den Gewebeabschnitt zeigt, an dem das der ausgewählten aufbereiteten histologischen Information zugrunde liegende Histologiebild aufgenommen worden ist, ein Ist-Intensitätswert oder ein zeitlicher Ist-Intensitätsverlauf ermittelt und als Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils festgelegt wird. Anhand der aufbereiteten histologischen Information lässt sich eine objektivere Auswahl treffen als anhand des Histologiebildes selbst. Selbstverständlich kann die Auswahl auch sowohl anhand des Histologiebildes als auch anhand der aufbereiteten histologischen Information getroffen werden. Die aufbereitete histologische Information kann bspw. ein Wert für den Tumorzellenanteil, ein pH-Wert, ein Wert für den Sauerstoffgehalt, die Konzentration von H₂O₂ oder anderer Sauerstoffderivate, etc. sein.
• In dieser Variante kann ein behandelnder Arzt oder ein behandelndes Ärzteteam bspw. solange Histologiebilder aufnehmen, bis eines gefunden ist, das einen Gewebeabschnitt zeigt, der als charakteristisch für den Rand des Tumors oder den Rand eines bestimmten Bereiches des Tumors anzusehen ist, und dann das entsprechende Histologiebild auswählen. Auf die Auswahl hin wird bspw. der Ist-Intensitätswert für den diesen Gewebeabschnitt zeigenden Bildausschnitt des Gewebefeldbildes ermittelt und als Kennwert für die Intensität des wenigstens einen Bestandteils festgelegt. Diejenigen Bildbereiche des Gewebefeldbildes, in denen die Intensität dem Kennwert entspricht, können dann als Rand des Tumors oder den Rand eines bestimmten Bereiches des Tumors angesehen werden.
• In einer Weiterbildung der ersten Variante des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens wird zu jedem aufgenommen Histologiebild der Ist-Intensitätswert oder der zeitliche Ist-Intensitätsverlauf für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes, welcher dem im Histologiebild dargestellten Gewebeabschnitt entspricht, ermittelt, und es werden derjenigen Bildbereiche im Gewebefeldbild, in denen der Wert der Intensität bzw. des zeitliche Ist-Intensitätsverlaufs des reflektierten oder emittierten Lichtes dem jeweils ermittelten Ist-Intensitätswert bzw. zeitlichen Ist-Intensitätsverlauf entspricht, markiert. Dies kann dem Arzt oder dem Ärzteteam anzeigen, als wie ausgedehnt der Bereich des Tumors anzusehen ist, wenn der jeweilige Ist-Intensitätswert bzw. der jeweilige zeitliche Ist-Intensitätsverlauf als Kennwert herangezogen wird, was für eine Abwägung hinsichtlich des Entfernens von möglichst viel Tumorgewebe und dem gleichzeitigen Erhalt von möglichst viel gesundem Gewebe hilfreich sein kann. Anhand dieser Abwägung kann dann eines der Histologiebilder ausgewählt werden. Der Ist-Intensitätswert bzw. der zeitliche Ist-Intensitätsverlauf für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes, der dem Gewebeabschnitt in dem ausgewählten Histologiebild entspricht, kann dann durch Betätigung der Auswahlfunktion als Kennwert für die Intensität bzw. den zeitliche Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils festgelegt werden.
• In einer zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die wenigstens eine histologische Information eine quantifizierbare histologische Information wie etwa ein Tumorzellenanteil, und es werden zum Bestimmen des Kennwertes ein anhand der histologischen Informationen ermittelter Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und ein vorgegebener Wert für die quantifizierbare histologische Information, der den Bereich des Tumors, bspw. den Rand des Tumors, kennzeichnen soll, herangezogen. Als quantifizierbare histologische Information kann bspw. der Tumorzelleanteil dienen, wobei als Tumorzellenanteil der Anteil der Tumorzellen in einem bestimmten ausgewählten Gewebeabschnitt an der Gesamtheit aller Zellen in diesem Gewebeabschnitt angesehen werden kann. Die quantifizierbare histologische Information kann aber auch bspw. der pH-Wert, der Sauerstoffgehalt, die Konzentration von H₂O₂ oder anderer Sauerstoffderivate, etc. sein.
• Das Ermitteln des Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information kann insbesondere auch im Rahmen des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens selbst durchgeführt werden, bspw. auf der Basis eines empfangenen Histologiebildes. Falls der Wert der quantifizierbaren histologischen Information der Tumorzellenanteil ist, kann das Ermitteln des wenigstens einen Ist-Tumorzellenanteils die Schritte umfassen:
• - Identifizieren von Tumorzellen im empfangenen Histologiebild und
• - Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils für das wenigstens eine empfangene Histologiebild anhand der Anzahl der identifizierten Tumorzellen.
• Das Histologiebild muss dabei die Bestimmung des Tumorzellenanteils ermöglichen. Es kann beispielsweise ein mittels eines konfokalen Endomikroskops, ein mittels einer optischen Kohärenztomographie (OCT optical coherence tomography), ein mittels einer Sonde mit biosensorischer Messfunktion, ein mittels Magnetresonanztomographie (MRT), etc. gewonnenes Bild sein. Es kann aber auch ein histologisches Schnittbild, d.h. ein von einem histologischen Schnitt aufgenommenes Bild, oder dergleichen sein. Beispielsweise kann das Histologiebild eine derartige Auflösung aufweisen, dass einzelne Zellen im Bild zu erkennen sind. Vorzugsweise ist die Auflösung sogar so hoch, dass die Strukturen einzelner Zellen wie beispielsweise der Zellkern zu erkennen sind. Die Auflösung ist vorzugsweise 10 µm oder besser, bspw. 5 µm, 3 µm, 1 µm oder 0,7 µm. Das Identifizieren von Tumorzellen im Histologiebild kann dann beispielsweise anhand morphologischer Kriterien wie etwa der Zellstruktur, der Größe des Zellkerns, etc., gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Einfärbungsmitteln zur Kontrasterhöhung erfolgen. Das Histologiebild zeigt dabei typischerweise einen Objektausschnitt von 1 mm² oder weniger, bspw. 0,5 mm², 0,2 mm², 0,1 mm² oder noch weniger, wohingegen das Gewebefeldbild einen Objektausschnitt von 1 cm² oder mehr zeigt. Wenn eine Abhängigkeit des Wertes der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens eines Bestandteils des vom Gewebe reflektierten oder emittierten Lichtes bekannt ist, kann zum Bestimmen des Tumorzellenanteils die Intensität des vom Gewebe reflektierten oder emittierten Lichtes herangezogen werden. Dies ermöglicht es, den Wert der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs mittels derselben Vorrichtung zu ermitteln, mit der auch die Histologiebilder aufgenommen werden.
• Alternativ ist es auch möglich, dass das Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils extern erfolgt und der ermittelte Ist-Tumorzellenanteil einen Input in das Verfahren bildet.
• Zum Ermitteln des Tumorzellenanteils können dabei Standard-Histologische Verfahren zur Anwendung kommen. Ein geeignetes Verfahren ist beispielsweise in Y. Jiang et al.: „Calibration of fluorescence imaging for tumor surgical margin delineation: multistep registration of fluorescence and histological images“, Journal of Medical Imaging 6(2), 025005 (Apr bis Jun 2019) beschrieben.
• Der Kennwert kann in einer ersten Ausgestaltung der zweiten Variante bestimmt werden durch:
• - Ermitteln eines Ist-Intensitätswertes oder eines zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs der Intensität des wenigstens einen Bestandteils für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes, welcher dem Gewebeabschnitt, für den der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information gewonnen worden ist, entspricht,
• - Berechnen eines Wertes für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils bei dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information anhand einer Abhängigkeit des Wertes der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils von dem Wert der quantifizierbaren histologischen Information ausgehend von dem für den Gewebeabschnitt des Gewebebereiches ermittelten Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und dem für den Bildausschnitt des Gewebefeldbildes ermittelten Ist-Intensitätswert oder dem für den diesem Gewebeabschnitt entsprechenden Bildausschnitt des Gewebefeldbildes ermittelten zeitlichen Ist-Intensitätsverlauf, und
• - Festlegen des berechneten Wertes für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils bei dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information als den Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils.
• In einer zweiten Ausgestaltung der zweiten Variante kann der Kennwert bestimmt werden durch:
• - Empfangen von Histologiebildern und Ermitteln des Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information für die in den empfangenen Histologiebildern dargestellten Gewebeabschnitte so lange, bis ein Gewebeabschnitt gefunden ist, bei dem der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information entspricht, wobei sich die Gewebeabschnitte in dem im Gewebefeldbild dargestellten Gewebebereich befinden;
• - Auswählen desjenigen Bildausschnittes, welcher denjenigen Gewebeabschnitt, in dem der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information entspricht, darstellt;
• - Ermitteln des Ist-Intensitätswertes oder des zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs der Intensität des wenigstens einen Bestandteils für den ausgewählten Bildausschnitt; und
• - Festlegen des Ist-Intensitätswertes oder des zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs des ausgewählten Bildausschnittes als den Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils.
• Da in der zweiten Variante nicht nur das Ermitteln des Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information sondern auch die übrigen Schritte automatisiert erfolgen können, kann das Bestimmen des Kennwertes in dieser Variante auf der Basis eines aufgenommenen Histologiebildes oder mehrerer aufgenommener Histologiebilder automatisiert erfolgen.
• In der zweiten Variante des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens wird also anhand von histologischen Informationen, die insbesondere in Form von Histologiebildern vorliegen können, für einen bestimmten Gewebeabschnitt des im Gewebefeldbild dargestellten Gewebebereiches bspw. der Tumorzellenanteil ermittelt. Zudem wird für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes, welcher den Gewebeabschnitt darstellt, für den der Tumorzellenanteil ermittelt worden ist, die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils gemessen. Die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des Bestandteils, die beim vorgegebenen Tumorzellenanteil zu erwarten ist, kann dann aus einer Abhängigkeit der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils vom Tumorzellenanteil berechnet werden. Falls eine solche Berechnung nicht gewollt oder nicht möglich ist, beispielsweise weil keine Abhängigkeit der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs von dem Tumorzellenanteil bekannt ist, besteht alternativ die Möglichkeit, solange Ist-Tumorzellenanteile für Gewebeabschnitte des Gewebebereichs zu ermitteln, bis ein Gewebeabschnitt gefunden ist, dessen Ist-Tumorzellenanteil dem vorgebenden Tumorzellenanteil entspricht. Für den diesen Gewebeabschnitt im Gewebefeldbild darstellenden Bildausschnitt wird dann der Ist-Intensitätswert oder der zeitliche Ist-Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils ermittelt. Das Berechnen der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des Bestandteils, die bzw. der beim vorgegebenen Tumorzellenanteil zu erwarten ist, bietet dabei jedoch den Vorteil, dass lediglich ein einziges Mal histologische Informationen gewonnen werden müssen und nur einziger Ist-Tumorzellenanteil ermittelt werden muss. Dies gilt nicht nur für den Tumorzellenanteil, sondern auch für andere quantifizierbare histologischen Information wie bspw. bspw. den pH-Wert, den Sauerstoffgehalt, die Konzentration von H₂O₂ oder anderer Sauerstoffderivate, etc.
• Im erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahren kann das Gewebefeldbild insbesondere eine Fluoreszenzbild sein. In diesem Fall ist die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils die Intensität bzw. der zeitliche Intensitätsverlauf wenigstens einer Spektrallinie der vom Gewebebereich emittierten Fluoreszenzstrahlung. Methoden, in denen fluoreszierende Farbstoffe zur Kenntlichmachung von Tumoren zur Anwendung kommen, sind weit verbreitet und ermöglichen eine besonders gute Unterscheidung zwischen Tumorzellen und gesunden Zellen. Entsprechend ist die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf der Fluoreszenzstrahlung ein gutes Maß für bspw. den Anteil an Tumorzellen in einem Gewebeabschnitt.
• Um beim Ermitteln der Intensität oder des zeitliche Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils Verfälschungen durch Umgebungsbedingungen vermindern zu können, kann das erfindungsgemäße computerimplementierte Verfahren derart ausgestaltet sein, dass eine Korrektur des Wertes der Ist-Intensität bzw. des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils auf der Basis wenigstens eines der in der folgenden Gruppe enthaltenden Datensätze erfolgt:
• - Ein die Reflektionseigenschaften des Gewebebereiches repräsentierender Datensatz, mit dessen Hilfe beispielsweise spiegelnde Reflektionen des Gewebebereiches korrigiert werden können.
• - Ein die Topographie des Gewebebereiches repräsentierender Datensatz, mit topografiebedingte unterschiedliche Reflektions- bzw. Emissionsrichtungen Berücksichtigung finden können.
• - Ein wenigstens einen Geräteparameter der zur Aufnahme des Gewebefeldbildes verwendeten Aufnahmevorrichtung repräsentierender Datensatz, mit dem beispielsweise die eingestellte Beleuchtungsintensität, das Beleuchtungsspektrum, Intensitätsverluste durch eingeschwenkte Filter, etc. berücksichtigt werden können.
• Gemäß der Erfindung wird außerdem ein Verfahren zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes von einem Gewebebereich mit einem Tumor zur Verfügung gestellt, in dem ein Bereich des Tumors gekennzeichnet ist. Das Verfahren umfasst die Schritte:
• - Gewinnen wenigstens einer histologischen Information für wenigstens einen Gewebeabschnitt des Gewebebereiches. Die wenigstens eine histologische Information kann insbesondere in einem an dem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes aufgenommenen Histologiebild enthalten sein. Das Histologiebild kann beispielsweise mittels eines Endomikroskops aufgenommen werden, beispielsweise mittels eines konfokalen Endomikroskop oder eines Endomikroskops, das zur Durchführung einer optischen Kohärenztomographie geeignet ist.
• - Aufnehmen eines Gewebefeldbildes von dem Gewebebereich. Das Gewebefeldbild ist dabei typischerweise ein großflächiges Bild, welches einen Objektbereich mit einer Fläche von 1 cm² oder mehr, bspw. 2 cm², 5 cm² oder noch mehr darstellt. Es kann insbesondere ein mit einem Operationsmikroskop gewonnenes Bild sein, d.h. es kann auch mit einer Vergrößerung aufgenommen werden. Die Vergrößerung ist dabei jedoch nicht so hoch, dass zelluläre Strukturen erkennbar wären. Typischerweise liegt die Vergrößerung im Bereich von ca. 5-fach bis ca. 40-fach.
• - Durchführen des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens auf der Basis der wenigstens einen gewonnenen histologischen Information und des aufgenommenen Gewebefeldbildes, wobei das Gewebefeldbild mit dem gekennzeichneten Bereich des Tumors das aufbereitete Gewebefeldbild bildet.
• Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise ein mit einem Operationsmikroskop aufgenommenes Bild aufbereitet werden, um einem behandelnden Chirurgen die Grenzen eines Tumors anzuzeigen, wenn der Bereich des Tumors den gesamten Tumor repräsentiert, oder die Grenzen eines bestimmten Bereiches des Tumors, beispielsweise die Grenzen desjenigen Bereiches des Tumors, in dem eine tumorspezifische Eigenschaft wie etwa der pH-Wert, der Sauerstoffgehalt, die Konzentration von H₂O₂ oder anderer Sauerstoffderivate usw. über bzw. unterhalb eines bestimmten Grenzwertes liegt
• Dabei können die Koordinaten des Gewebeabschnittes, an dem die wenigstens eine histologische Information gewonnen wurde, gespeichert werden, und eine zur Aufnahme des Gewebefeldbildes verwendete Aufnahmevorrichtung mittels eines Navigationssystems derart ausgerichtet werden, dass der Gewebeabschnitt, an dem die wenigstens eine histologische Information gewonnen wurde, in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes abgebildet ist. Auf diese Weise kann sichergestellt werden, dass für den Gewebeabschnitt, an dem die wenigstens eine histologische Information gewonnen wurden, im Gewebefeldbild ein Bildausschnitt vorhanden ist, der den Gewebeabschnitt zeigt.
• Das Verfahren kann zudem ein Vorgeben eines Wertes für eine quantifizierbare histologische Information, bspw. eines Wertes für den Tumorzellenanteil, der den Rand des Bereiches Tumors kennzeichnen soll, sowie ein Ermitteln oder Empfangen eines Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information, bspw. eines Ist-Tumorzellenanteils, für wenigstens einen in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes dargestellten Gewebeabschnitt des Gewebebereiches umfassen. Zum Ermitteln des Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information kann für wenigstens einen in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes dargestellten Gewebeabschnitt ein die quantifizierbare histologische Information enthaltendes Histologiebild aufgenommen werden, anhand dessen der Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information ermittelt wird. Im Falle des Empfangens eines Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information wird dieser extern anhand der histologischen Informationen ermittelt.
• Als das Gewebefeldbild kann insbesondere ein Fluoreszenzbild aufgenommen werden, wobei die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils dann die Intensität bzw. der zeitliche Intensitätsverlauf wenigstens einer Spektrallinie der vom Gewebebereich emittierten Fluoreszenzstrahlung ist.
• Zum Aufnehmen des Gewebefeldbildes kann das Operationsmikroskop einen Hyperspektralsensor oder einen Multispektralsensor aufweisen. Zusätzlich oder alternativ kann das Endomikroskop zum Aufnehmen des Histologiebildes einen Hyperspektralsensor oder einen Multispektralsensor aufweisen. Während ein üblicher Bildsensor lediglich drei Grundfarben differenzieren kann, bietet ein Multispektralsensor die Möglichkeit, mehr als drei Grundfarben zu differenzieren und einen Hyperspektralsensor die Möglichkeit, eine Vielzahl von Farben zu differenzieren. Dadurch wird es möglich, die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils besonders präzise zu erfassen.
• Gemäß der Erfindung wird außerdem ein Computerprogramm zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem Gewebefeldbild, das einen Gewebebereich mit einem Tumor zeigt und mittels von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, zur Verfügung gestellt. Das Computerprogramm umfasst Instruktionen, die, wenn sie auf einem Computer ausgeführt werden, den Computer dazu veranlassen, den Bereich des Tumors auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes zu kennzeichnen. Erfindungsgemäß weist das Computerprogramm Instruktionen auf, die den Computer dazu veranlassen, den Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes zu bestimmen, der einem Gewebeabschnitt des Gewebebereiches entspricht, an dem wenigstens eine histologische Information gewonnen wurden.
• Das erfindungsgemäße Computerprogramm ermöglicht das Ausführen des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens auf einem Computer oder einem anderen Datenverarbeitungssystem. Das Computerprogramm kann dabei derart weitergebildet sein, dass es das Ausführen der Weiterbildungen des computerimplementierten Verfahrens auf einem Computer oder einem sonstigen Datenverarbeitungssystem ermöglicht.
• Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein nicht flüchtiges computerlesbares Speichermedium mit darauf gespeicherten Instruktionen zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem Gewebefeldbild, das einen Gewebebereich mit einem Tumor zeigt und mittels von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, zur Verfügung. Die auf den Speichermedium gespeicherten Instruktionen umfassen Instruktionen, die, wenn sie auf einem Computer ausgeführt werden, den Computer dazu veranlassen, den Bereich des Tumors auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes zu kennzeichnen. Die gespeicherten Instruktionen umfassen außerdem Instruktionen, die den Computer dazu veranlassen, den Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes zu bestimmen, der einem Gewebeabschnitt des Gewebebereiches entspricht, an dem wenigstens eine histologische Information gewonnen wurden.
• Das erfindungsgemäße nicht flüchtige computerlesbare Speichermedium ermöglicht es, dass erfindungsgemäße Computerprogramm in einen Computer oder in ein sonstiges Datenverarbeitungssystem zu laden und damit den Computer bzw. das Datenverarbeitungssystem für das Durchführen des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens zu konfigurieren. Die auf dem nicht flüchtigen computerlesbaren Speichermedium gespeicherten Instruktionen können dabei auch Instruktionen umfassen, die das Ausführen der Weiterbildungen des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens ermöglichen.
• Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Datenverarbeitungssystem mit einem Prozessor und wenigstens einem Speicher zur Verfügung gestellt, wobei der Prozessor dazu ausgestaltet ist, basierend auf Instruktionen eines im Speicher gespeicherten Computerprogramms zum Kennzeichnen eines Bereiches eines Tumors in einem Gewebefeldbild, das einen Gewebebereich mit einem Tumor zeigt und mittels von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, den Bereich des Tumors auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich reflektierten oder emittierten Lichtes zu kennzeichnen. Im erfindungsgemäßen Datenverarbeitungssystem umfasst das im Speicher gespeicherte Computerprogramm Instruktionen, die den Prozessor dazu veranlassen, den Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes zu bestimmen, der einem Gewebeabschnitt des Gewebebereiches entspricht, an dem wenigsten eine histologische Information gewonnen wurden.
• Das erfindungsgemäße Datenverarbeitungssystem, das als Computer oder als sonstige Datenverarbeitungseinrichtung ausgebildet sein kann, ermöglicht die Ausführung des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens. Das Datenverarbeitungssystem kann dabei so weitergebildet sein, dass die im Speicher gespeicherten Instruktionen die Ausführung der Weiterbildungen des erfindungsgemäßen computerimplementierten Verfahrens ermöglichen.
• Außerdem wird erfindungsgemäß eine medizinische Vorrichtung zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes von einem Gewebebereich mit einem Tumor, in dem ein Bereich des Tumors gekennzeichnet ist, zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung umfasst eine Bildaufnahmevorrichtung zum Aufnehmen eines Gewebefeldbildes von einem Gewebebereich mit einem Tumor. Die Bildaufnahmevorrichtung kann eine Kamera oder ein in ein anderes Gerät integrierter Bildsensor sein. Beispielsweise kann die Bildaufnahmevorrichtung ein in ein Operationsmikroskop integrierter Bildsensor sein. Darüber hinaus umfasst die medizinische Vorrichtung eine Schnittstelle zum Empfangen wenigstens einer histologischen Information, welche für einen in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes dargestellten Gewebeabschnitt des Gewebebereiches gewonnen worden ist und/oder zum Empfangen eines Histologiebildes, anhand dessen die wenigstens eine histologische Information gewonnen werden kann. Alternativ kann die medizinische Vorrichtung auch eine Histologiebild-Aufnahmevorrichtung zur Aufnahme eines derartigen Histologiebildes umfassen, etwa ein Endomikroskop. Darüber hinaus umfasst die medizinische Vorrichtung ein erfindungsgemäßes Datenverarbeitungssystem. Damit kann die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung das erfindungsgemäße computerimplementierte Verfahren und ggf. seine Weiterbildungen ausführen. Die histologische Information kann dabei bspw. ein Tumorzellenanteil, der Sauerstoffgehalt der Tumorzellen, eine aus der Morphologie der Tumorzellen abgeleitete Größe, etc. sein.
• Die Bildaufnahmevorrichtung der medizinischen Vorrichtung kann als Bildsensor einen Hyperspektralsensor oder einen Multispektralsensor aufweisen. Zusätzlich oder alternativ kann die Histologiebild-Aufnahmevorrichtung einen Hyperspektralsensor oder einen Multispektralsensor aufweisen. Auf diese Weise wird es möglich, die Intensität bzw. den zeitlichen Intensitätsverlauf bestimmter Wellenlängen besonders exakt zu ermitteln.
• Weiterhin kann die medizinische Vorrichtung eine Eingabeeinrichtung zum Vorgeben eines Wertes für eine quantifizierbare histologische Information, die den Rand des Bereiches Tumors kennzeichnen soll umfassen. Diese Eingabeeinrichtung kann beispielsweise eine Tastatur oder ein Touchscreen sein. Sie kann aber auch ein Spracherkennungssystem sein, mit der bspw. ein Wert für die quantifizierbare histologische Information sprachlich eingegeben werden kann, oder eine Datenschnittstelle, über die der medizinischen Vorrichtung bspw. ein vorgegebener Wert für eine quantifizierbare histologische Information übermittelt werden kann.
• Als Lichtquelle kann eine Lichtquelle Verwendung finden, die eine spektrale Charakteristik umfasst, welche in der Lage ist, eine Fluoreszenz im Gewebebereich zu induzieren. Die spektrale Charakteristik kann dabei insbesondere durch einen Emitter realisiert sein, dessen spektrales Maximum im infraroten Spektralbereich oder im ultravioletten Spektralbereich liegt. Sie kann aber auch durch einen breitbandigen Emitter in Verbindung mit einem Spektralfilter realisiert sein.
• Weitere Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von exemplarischen Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die beiliegenden Figuren.
• 1 zeigt in einer schematisierten Darstellung eine medizinische Vorrichtung zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes von einem Gewebebereich mit einem Tumor, in dem der Rand des Tumors hervorgehoben ist.
• 2 zeigt den Aufbau eines Operationsmikroskops in einer schematisierten Darstellung.
• 3 zeigt eine alternative Ausgestaltung des Operationsmikroskops.
• 4 zeigt in Form eines Ablaufdiagramms ein erstes exemplarisches Ausführungsbeispiel für ein Verfahren zum Kennzeichnen des Randes eines Tumors in einem Gewebefeldbild.
• 5 zeigt stark schematisiert ein einen Tumor zeihendes Gewebefeldbild, in dem der Rand des Tumors hervorgehoben ist.
• 6 zeigt stark schematisiert ein Histologiebild anhand dessen ein Ist-Tumorzellenanteil ermittelt werden kann.
• 7 zeigt in Form eines Ablaufdiagramms ein zweites exemplarisches Ausführungsbeispiel für ein Verfahren zum Kennzeichnen des Randes eines Tumors in einem Gewebefeldbild.
• 8 zeigt in Form eines Ablaufdiagramms ein drittes exemplarisches Ausführungsbeispiel für ein Verfahren zum Kennzeichnen des Randes eines Tumors in einem Gewebefeldbild.
• Die Erfindung wird nachfolgend zu Erläuterungszwecken anhand exemplarischer Ausführungsbeispiele im Detail beschrieben. Dabei zeigt 1 als ein exemplarisches Ausführungsbeispiel für eine medizinische Vorrichtung zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes von einem Gewebebereich mit einem Tumor, in dem der Rand des Tumors hervorgehoben ist ein System, die ein Operationsmikroskop 1 als Bildaufnahmevorrichtung, ein Endomikroskop 3 als Histologiebild-Aufnahmevorrichtung sowie eine Computer 5 als Datenverarbeitungssystem umfasst. Die Tastatur 7 des Computers 5 kann dabei als Eingabeeinrichtung zum Vorgeben eines Wertes für eine quantifizierbare histologische Information, bspw. zum Vorgeben eines Tumorzellenanteils dienen.
• Das in 1 gezeigte Endomikroskop 3 umfasst eine optische Faser 9 mit einem ersten Ende 11 und einem zweiten Ende 13. Das erste Ende 11 wird dem Beobachtungsobjekt 15, das im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel ein Gewebebereich 25 mit einem Tumor 23 ist (siehe 5), zugewandt und befindet sich in einer Scaneinrichtung 17 mit deren Hilfe das erste Ende 11 entlang zweiter Richtungen, in folgenden als x-Richtung und y-Richtung bezeichnet, lateral zum Beobachtungsobjekt 15 versetzt werden kann. Die Scaneinrichtung kann insbesondere mittels mikroelektromechanischer Systeme (MEMS, micro-electro-mechanical systems) realisiert sein. Eine Scaneinrichtung, die mikroelektromechanische Systeme verwendet, ist bspw. in US 2016 / 0 051 131 A1 beschrieben. Auf dieses Dokument wird hinsichtlich des Aufbaus einer geeigneten Scaneinrichtungen verwiesen.
• Das zweite Ende 13 der optischen Faser 9 ist einem Sensor 19 zugewandt, mit dem eine auf den Sensor 19 fallende Lichtmenge erfasst werden kann. Der Sensor 19 befindet sich in einem Gehäuse 21, das im vorliegenden Ausführungsbeispiel als gesondertes Modul ausgebildet ist, das aber auch als Handgriff ausgebildet sein kann, und in dem außerdem eine Lichtquelle (in der Figur nicht dargestellt) zum Generieren von Beleuchtungslicht zur Beleuchtung des Beobachtungsobjekts 15 und eine Einkoppelvorrichtung zum Einkoppeln des Beleuchtungslichtes in das zweite Ende 13 der optischen Faser 9 untergebracht sind. Die Lichtquelle kann insbesondere eine Laserlichtquelle sein. Die Lichtquelle kann jedoch auch außerhalb des Gehäuses 21 angeordnet und mit diesem über einen Lichtleiter verbunden sein. Im Gehäuse 21 befindet sich dann das Austrittsende des Lichtleiters. In diesem Fall koppelt die Einkoppelvorrichtung das aus dem Austrittsende des Lichtleiters austretende Beleuchtungslicht der optischen Faser 9 ein. Das Beleuchtungslicht kann Weißlicht sein, also ein breitbandiges Spektrum aufweisen, oder Licht mit einem Spektrum, welches aus einem oder mehreren schmalbandigen Spektralbereichen, insbesondere Spektrallinien, besteht, bspw. aus einem oder mehreren schmalbandigen Spektralbereichen bzw. Spektrallinien, die zur Anregung einer Fluoreszenz eines im Beobachtungsobjekt 15 befindlichen fluoreszierenden Farbstoffes geeignet ist bzw. sind. Ein geeigneter fluoreszierender Farbstoff ist bspw. der fluoreszierende Metabolit Protoporphyrin IX (PpIX).
• In das zweite Ende 13 der optischen Faser 9 eingekoppeltes Beleuchtungslicht wird durch die optische Faser 9 zum ersten Ende 11 geleitet, aus dem das Beleuchtungslicht in Richtung auf das Beobachtungsobjekt 15 austritt. Vom Beobachtungsobjekt 15 reflektiertes Beleuchtungslicht oder durch das Beleuchtungslicht angeregtes, vom Beobachtungsobjekt 15 emittiertes Licht, etwa Fluoreszenzlicht, tritt wiederum in das erste Ende 11 der der optischen Faser 9 ein und wird von dieser zum zweiten Ende 13 geleitet, aus dem es in Richtung auf den Sensor 19 austritt. An oder vor den Enden 11, 13 der optischen Faser 9 können sich zudem Fokussieroptiken befinden, mit denen Licht auf die Oberfläche des Beobachtungsobjektes 15 bzw. auf den Sensor 19 fokussiert werden kann. Das Endomikroskop 3 kann insbesondere als konfokales Endomikroskop ausgebildet sein. Zusätzlich oder alternativ kann es auch als Endomikroskop zur Durchführung einer optischen Kohärenztomografie (OCT, Optical Coherence Tomography) ausgebildet sein. Konfokale Mikroskopie und optische Kohärenztomografie sind allgemein bekannte Verfahren und bspw. in US 2010 / 0 157 308 A1 und US 9 921 406 B2 beschrieben. Auf die Beschreibung von Details zur konfokalen Mikroskopie und zur optischen Kohärenztomografie im Rahmen der vorliegenden Beschreibung wird daher verzichtet. Stattdessen wird auf die US 2010 / 0 157 308 A1 und die US 9 921 406 B2 verwiesen.
• Die Bildaufnahme mit Hilfe des Endomikroskops 1 wird im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel mit Hilfe des Computers 5 gesteuert. Die Steuerung kann aber auch mittels einer dedizierten Steuereinrichtung erfolgen. Der im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel zur Steuerung verwendete Computer 5 ist sowohl mit der Scaneinrichtung 17 als auch mit dem Sensor 19 verbunden. Die Scaneinrichtung 17 wird im vorliegenden Ausführungsbeispiel von dem Computer 5 derart gesteuert, dass das Beobachtungsobjekt 15 entlang eines Rasters mit Rasterpunkten gescannt wird. An jedem gescannten Rasterpunkt erfolgen ein Beleuchten des Beobachtungsobjekts 15 mit Beleuchtungslicht und eine Aufnahme des reflektierten Beleuchtungslichtes oder des von dem Beobachtungsobjekt 15 aufgrund einer Anregung mittels des Beleuchtungslichtes emittierten Lichtes. Aus dem an den Rasterpunkten aufgenommenen reflektierten Beleuchtungslicht oder dem an den Rasterpunkten aufgenommenen vom Beobachtungsobjekt emittierten Licht erzeugt der Computer dann ein Bild, dessen Pixelraster dem beim Scannen verwendeten Raster entspricht. Die Auflösung des so erzeugten Bildes ist typischerweise 10 µm oder besser, bspw. 5 µm, 3 µm, 1 µm, 0,7 µm oder noch besser. Das Bild zeigt dabei typischerweise einen Objektausschnitt von 1 mm² oder weniger, bspw. 0,5 mm², 0,2 mm², 0,1 mm² oder noch weniger. Die optische Faser 9, die Scaneinrichtung 17, der Sensor 19 und der Computer 5 bilden im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel zusammen eine Histologiebild-Aufnahmevorrichtung, also eine Aufnahmevorrichtung zum Aufnehmen eines Bildes, das die Bestimmung histologischer Informationen, insbesondere quantifizierbarer histologischer Informationen wie etwa des Tumorzellenanteils des im Bild dargestellten Gewebes oder des Sauerstoffgehaltes, des pH-Wert, der Konzentration von H₂O₂ oder anderer Sauerstoffderivate etc. des im Bild dargestellten Gewebes ermöglicht. Das Identifizieren von Tumorzellen im Histologiebild kann dann beispielsweise anhand von morphologischen Kriterien wie etwa der Zellstruktur, der Größe des Zellkerns, etc., gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Einfärbungsmitteln zur Kontrasterhöhung erfolgen.
• 2 zeigt in einer schematischen Darstellung einen möglichen Aufbau des Operationsmikroskops 1, wie es in der Anordnung aus 1 Verwendung finden kann. 3 zeigt einen möglichen alternativen Aufbau.
• Das in 2 gezeigte Operationsmikroskop 1 umfasst als wesentliche Bestandteile ein einem Beobachtungsobjekt 15, im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel also dem Gewebebereich mit einem Tumor, zuzuwendendes Objektiv 105, das insbesondere als achromatisches oder apochromatisches Objektiv ausgebildet sein kann. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel besteht das Objektiv 105 aus zwei miteinander verkitteten Teillinsen, die ein achromatisches Objektiv bilden. Das Beobachtungsobjekt 15 wird in der Brennebene des Objektivs 105 angeordnet, so dass es vom Objektiv 105 nach Unendlich abgebildet wird. Mit anderen Worten, ein vom Beobachtungsobjekt 15 ausgehendes divergentes Strahlenbündel 107A, 107B wird bei seinem Durchgang durch das Objektiv 105 in ein paralleles Strahlenbündel 109A, 109B umgewandelt.
• Beobachterseitig des Objektivs 105 ist ein Vergrößerungswechsler 111 angeordnet, der entweder wie im dargestellten Ausführungsbeispiel als Zoom-System zur stufenlosen Änderung des Vergrößerungsfaktors oder als so genannter Galilei-Wechsler zur stufenweisen Änderung des Vergrößerungsfaktors ausgebildet sein kann. In einem Zoom-System, das bspw. aus einer Linsenkombination mit drei Linsen aufgebaut ist, können die beiden objektseitigen Linsen verschoben werden, um den Vergrößerungsfaktor zu variieren. Tatsächlich kann das Zoom-System aber auch mehr als drei Linsen, bspw. vier oder mehr Linsen aufweisen, wobei die äußeren Linsen dann auch fest angeordnet sein können. In einem Galilei-Wechsler existieren dagegen mehrere feste Linsenkombinationen, die unterschiedliche Vergrößerungsfaktoren repräsentieren und im Wechsel in den Strahlengang eingebracht werden können. Sowohl ein Zoom-System, als auch ein Galilei-Wechsler wandeln ein objektseitiges paralleles Strahlenbündel in ein beobachterseitiges paralleles Strahlenbündel mit einem anderen Bündeldurchmesser um. Der Vergrößerungswechsler 111 ist im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel bereits Teil des binokularen Strahlengangs des Operationsmikroskops 1, d.h. er weist eine eigene Linsenkombination für jeden stereoskopischen Teilstrahlengang 109A, 109B des Operationsmikroskops 1 auf. Das Einstellen eines Vergrößerungsfaktors mittels des Vergrößerungswechslers 111 erfolgt im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel über ein motorisch angetriebenes Stellglied, das zusammen mit dem Vergrößerungswechsler 111 Teil einer Vergrößerungswechseleinheit zum Einstellen des Vergrößerungsfaktors ist.
• An den Vergrößerungswechsler 111 schließt sich beobachterseitig eine Schnittstellenanordnung 113A, 113B an, über die externe Geräte an das Operationsmikroskop 1 angeschlossen werden können und die im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel Strahlteilerprismen 115A, 115B umfasst. Grundsätzlich können aber auch andere Arten von Strahlteilern Verwendung finden, bspw. teildurchlässige Spiegel. Die Schnittstellen 113A, 113B dienen im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel zum Auskoppeln eines Strahlenbündels aus dem Strahlengang des Operationsmikroskops 1 (Strahlteilerprisma 115B) bzw. zum Einkoppeln eines Strahlenbündels in den Strahlengang des Operationsmikroskops 1 (Strahlteilerprisma 115A).
• Das Strahlteilerprisma 115A in dem Teilstrahlengang 109A dient im vorliegenden Ausführungsbeispiel dazu, mit Hilfe eines Displays 137, bspw. einer Digital Mirror Device (DMD) oder eines LCD-Displays, und einer zugehörigen Optik 139 über das Strahlteilerprisma 115A Informationen oder Daten für einen Betrachter in den Teilstrahlengang 109A des Operationsmikroskops 1 einzuspiegeln. Beispielsweise kann eine Markierungslinie, die den Verlauf des Randes des Tumors in dem beobachteten Gewebebereich markiert, in das mit dem Operationsmikroskop 1 gewonnene Bild eingespiegelt werden. Im anderen Teilstrahlengang 109B ist an der Schnittstelle 113B ein Kameraadapter 119 mit einer daran befestigten Kamera 103 angeordnet, die mit einem elektronischen Bildsensor 123, bspw. mit einem CCD-Sensor oder einem CMOS-Sensor, ausgestattet ist. Mittels der Kamera 103 kann ein elektronisches und insbesondere ein digitales Bild des Beobachtungsobjekts 15 aufgenommen werden. Als Bildsensor kann insbesondere auch ein Multispektralsensor oder ein Hyperspektralsensor Verwendung finden, in dem nicht nur drei Spektralkanäle (bspw. rot, grün und blau) vorhanden sind, sondern eine Vielzahl von Spektralkanälen.
• An die Schnittstelle 113 schließt sich beobachterseitig ein Binokulartubus 127 an. Dieser weist zwei Tubusobjektive 129A, 129B auf, welche das jeweilige parallele Strahlenbündel 109A, 109B auf eine Zwischenbildebene 131 fokussieren, also das Beobachtungsobjekt 15 auf die jeweilige Zwischenbildebene 131A, 131B abbilden. Die in den Zwischenbildebenen 131A, 131B befindlichen Zwischenbilder werden schließlich von Okularlinsen 135A, 135B wiederum nach Unendlich abgebildet, so dass ein Betrachter das Zwischenbild mit entspanntem Auge betrachten kann. Außerdem erfolgt im Binokulartubus mittels eines Spiegelsystems oder mittels Prismen 133A, 133B eine Vergrößerung des Abstandes zwischen den beiden Teilstrahlenbündeln 109A, 109B, um diesen an den Augenabstand des Betrachters anzupassen. Mit dem Spiegelsystem oder den Prismen 133A, 133B erfolgt zudem eine Bildaufrichtung.
• Das Operationsmikroskop 1 ist außerdem mit einer Beleuchtungsvorrichtung ausgestattet, mit der der das Beobachtungsobjekt 15 mit Beleuchtungslicht beleuchtet werden kann. Hierzu weist die Beleuchtungsvorrichtung im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel eine Weißlichtquelle 141, etwa eine Halogenglühlampe oder eine Gasentladungslampe, auf. Das von der Weißlichtquelle 141 ausgehende Licht wird über einen Umlenkspiegel 143 oder ein Umlenkprisma in Richtung auf das Beobachtungsobjekt 15 gelenkt, um dieses auszuleuchten. In der Beleuchtungsvorrichtung ist weiterhin eine Beleuchtungsoptik 145 vorhanden, die für eine gleichmäßige Ausleuchtung des gesamten beobachteten Beobachtungsobjekts 15 sorgt.
• In dem in 2 dargestellten Operationsmikroskop 1 kann auf die Beleuchtung Einfluss genommen werden. Bspw. kann ein Filter in den Beleuchtungsstrahlengang eingebracht werden, der von dem breiten Spektrum der Weißlichtquelle 141 nur einen schmalen Spektralbereich passieren lässt, bspw. einen Spektralbereich, mit dem Fluoreszenz eines im Beobachtungsobjekt 15 befindlichen Fluoreszenzfarbstoffes angeregt werden kann. Zur Beobachtung der Fluoreszenz können in die Beobachtungs-Teilstrahlengänge Filter 137A, 137B eingebracht werden, die den zur Fluoreszenzanregung verwendeten Spektralbereich herausfiltern um die Fluoreszenz beobachten zu können. Um das Beobachtungsobjekt 15 nur mit dem zur Anregung der Floreszenz benötigten Spektralbereich des Beleuchtungslichtes zu beleuchten besteht die Möglichkeit, statt einer Weißlichtquelle in Verbindung mit einem Filter eine schmalbandige Lichtquelle, bspw. eine Laserlichtquelle, zu verwenden, die im Wesentlichen nur in dem zur Anregung der Floreszenz benötigten Spektralbereich emittiert. Insbesondere kann die Beleuchtungsvorrichtung auch eine Einrichtung umfassen, die einen Wechsel zwischen einer Weißlichtquelle und einer schmalbandigen Lichtquelle ermöglicht.
• Es sei darauf hingewiesen, dass der in 2 dargestellte Beleuchtungsstrahlengang stark schematisiert ist und nicht notwendigerweise den tatsächlichen Verlauf des Beleuchtungsstrahlengangs wiedergibt. Grundsätzlich kann der Beleuchtungsstrahlengang als sogenannte Schrägbeleuchtung ausgeführt sein, die der schematischen Darstellung in 2 am nächsten kommt. In einer solchen Schrägbeleuchtung verläuft der Strahlengang in einem relativ großen Winkel (6° oder mehr) zur optischen Achse des Objektivs 5 und kann, wie in 2 dargestellt, vollständig außerhalb des Objektivs verlaufen. Alternativ besteht jedoch auch die Möglichkeit, den Beleuchtungsstrahlengang der Schrägbeleuchtung durch einen Randbereich des Objektivs 105 hindurch verlaufen zu lassen. Eine weitere Möglichkeit zur Anordnung des Beleuchtungsstrahlengangs ist die sogenannte 0°-Beleuchtung, bei der der Beleuchtungsstrahlengang durch das Objektiv 105 hindurch verläuft und zwischen den beiden Teilstrahlengängen 109A, 109B, entlang der optischen Achse des Objektivs 105 in Richtung auf das Beobachtungsobjekt 15 in das Objektiv 105 eingekoppelt wird. Schließlich besteht auch die Möglichkeit, den Beleuchtungsstrahlengang als sogenannte koaxiale Beleuchtung auszuführen, in der ein erster und ein zweiter Beleuchtungsteilstrahlengang vorhanden sind. Die Teilstrahlengänge werden über einen oder mehrere Strahlteiler parallel zu den optischen Achsen der Beobachtungsteilstrahlengänge 109A, 109B in das Operationsmikroskop 1 eingekoppelt, so dass die Beleuchtung koaxial zu den beiden Beobachtungsteilstrahlengängen verläuft.
• In der in 2 gezeigten Ausführungsvariante des Operationsmikroskops 1 besteht das Objektiv 105 lediglich aus einer Achromatlinse. Es kann jedoch auch ein Objektivlinsensystem aus mehreren Linsen Verwendung finden, insbesondere ein so genanntes Vario-Objektiv, mit dem sich der Arbeitsabstand des Operationsmikroskops 1, d.h. der Abstand der objektseitigen Brennebene vom Scheitel der ersten objektseitigen Linsenfläche des Objektivs 105, auch Objektschnittweite genannt, variieren lässt. Auch von einem Vario-Objektiv wird das in der Brennebene angeordnete Beobachtungsobjekt 15 nach Unendlich abgebildet, so dass beobachterseitig ein paralleles Strahlenbündel vorliegt.
• 3 zeigt ein Beispiel für ein digitales Operationsmikroskop 148 in einer schematischen Darstellung. Bei diesem Operationsmikroskop unterscheiden sich das Hauptobjektiv 105, der Vergrößerungswechsler 111 sowie das Beleuchtungssystem 141, 143, 145 nicht von dem in 2 dargestellten Operationsmikroskop 1 mit optischem Einblick. Der Unterschied liegt darin, dass das in 3 gezeigte Operationsmikroskop 148 keinen optischen Binokulartubus umfasst. Statt der Tubusobjektive 129A, 129B aus 2 umfasst das Operationsmikroskop 148 aus 3 Fokussierlinsen 149A, 149B mit denen die binokularen Beobachtungsstrahlengänge 109A, 109B auf digitale Bildsensoren 161A, 161B abgebildet werden. Die digitalen Bildsensoren 161A, 161B können dabei beispielsweise CCD-Sensoren oder als CMOS-Sensoren sein. Die von den Bildsensoren 161A, 161B aufgenommenen Bilder werden an digitale Displays 163A, 163B gesendet, die als LED-Displays, als LCD-Displays oder als auf organischen Leuchtioden (OLEDs) beruhende Displays ausgebildet seien können. Den Displays 163A, 163B können wie im vorliegenden Beispiel Okularlinsen 165A, 165B zugeordnet sein, mit denen die auf den Displays 163A, 163B dargestellten Bildern nach unendlich abgebildet werden, so dass ein Betrachter sie mit entspannten Augen betrachten kann. Die Displays 163A, 163B und die Okularlinsen 165A, 165B können Teil eines digitalen Binokulartubus sein, sie können aber auch Teil eines am Kopf zu tragenden Displays (head mounted display, HMD) wie etwa einer Datenbrille sein. Selbstverständlich können die von den Bildsensoren 161A, 161B aufgenommenen Bilder auch eine einen Monitor übertragen werden. Zur dreidimensionalen Betrachtung des auf dem Monitor dargestellten Bildes können geeignete Shutterbrillen Verwendung finden.
• Ein erstes exemplarisches Ausführungsbeispiel für ein Verfahren zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes 27, welches ein Gewebefeld 25 mit einem Tumor 23 zeigt, wird nachfolgend mit Bezug auf die 4 bis 6 beschrieben. Dabei zeigt 4 ein Ablaufdiagramm, welches die auf dem Computer 5 durchgeführten Verfahrensschritte repräsentiert. 5 zeigt in einer schematischen Darstellung das aufbereitete Gewebefeldbild 27 und 6 zeigt in einer schematischen Darstellung ein Histologiebild 29, wie es im Rahmen des Erzeugens des aufbereiteten Gewebefeldbildes 27 zum Einsatz kommt.
• In dem aufbereiteten Gewebefeldbild 27 des vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiels ist der Rand des Tumors 23 durch eine Markierungslinie 21 gekennzeichnet, welche einen Bereich des Gewebefeldbild 27 dargestellten Gewebebereiches 25 umschließt, in dem der Tumorzellenanteil einen vorgegebenen Wert aufweist oder diesen überschreitet. Die Markierungslinie 21 kann somit als eine den Rand des Tumors repräsentierende Linie angesehen werden. Alternativ kann das Verfahren auch so ausgestaltet werden, dass der Rand eines bestimmten Bereiches des Tumors, bspw. eines Bereiches in dem der Sauerstoffgehalt der Tumorzellen einen bestimmten Wert nicht überschreitet.
• Die Aufnahme des Gewebefeldbildes 27, welches mithilfe des zu beschreibenden Verfahrens aufbereitet wird, erfolgt mittels des Operationsmikroskops 1, d.h. mittels wenigstens eines im Operationsmikroskop 1 enthaltenden Bildsensors. Die Aufnahme des wenigstens einen Histologiebildes 29 erfolgt mit Hilfe des Endomikroskops 3. Auf der Basis des noch nicht aufbereiteten Gewebefeldbildes 27 und des wenigstens einen Histologiebildes erfolgt dann die Aufbereitung des Gewebefeldbildes 27 zum Markieren des Randes des Tumors 23. Das Gewebefeldbild 27 ist ein großflächiges Bild, das mindestens 1 cm², vorzugsweise mindestens 2 cm² und typischerweise 5 cm² oder mehr des Beobachtungsobjektes zeigt. Es wird im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel unter Verwendung eines Fluoreszenzfarbstoffes aufgenommen, der sich in den Tumorzellen ablagert, nicht aber in gesunden Gewebezellen. Um die Fluoreszenz sichtbar zu machen, erfolgt die Beleuchtung des Beobachtungsobjektes mit Licht, das ein enges Spektrum aufweist, welches zur Anregung der Fluoreszenz geeignet ist. In den Beobachtungsstrahlengang des Operationsmikroskops 1 werden dann Filter eingefügt, welche die Anregungsstrahlung blockieren, so dass lediglich die Fluoreszenzstrahlung den Beobachtungsstrahlengang passieren kann, nicht jedoch reflektiertes Anregungslicht. Bei einem Verfahren der Carl Zeiss Meditec AG, das unter Blue 400 ™ bekannt ist, wird der Farbstoff Protoprophyrin IX (als PpIX abgekürzt) verwendet, der dazu führt, dass der Tumor 23 im Gewebefeldbild 27 als rot fluoreszierender Bereich 31 vor einem blauen Hintergrund 33 dargestellt wird. Aufgrund des infiltrierenden Charakters der Tumorzellen, beispielsweise im Falle von Glioblastomen, existiert ein Übergangsbereich 35, in dem sowohl Tumorzellen als auch gesunde Gewebezellen vorliegen, was dazu führt, dass dieser Bereich eine Färbung aufweist, die eine Mischfarbe zwischen rot und blau darstellt, wobei die Färbung umso röter ist, je höher der Tumorzellenanteil an den Zellen eines Gewebeabschnittes ist.
• Bei der Entfernung eines Tumors besteht für den behandelnden Chirurgen die Schwierigkeit, dass er einerseits möglichst viel Tumorgewebe entfernen will, um die Heilungsaussichten des Patienten zu erhöhen, andererseits aber gesundes Gewebe schonen will, insbesondere im Falle von Gehirntumoren gesundes Gehirngewebe. Deshalb ist es Praxis, die Grenze des Tumors im Übergangsbereich 35 zu verorten, beispielsweise dort, wo die Fluoreszenz einen bestimmten Intensitätswert aufweist. Da es aber nicht auszuschließen ist, dass die Fluoreszenz von Tumorzellen eines bestimmten Tumortyps von Patient zu Patient und von Tumor zu Tumor variiert, ist diese Art der Festlegung des Randes des Tumors mit einer Unschärfe behaftet. Die gleiche Schwierigkeit tritt auch bei anderen als den in dem Verfahren Blue 400™ verwendeten Fluoreszenzfarbstoffen auf. Mit den im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel beschriebenen Verfahren kann für einen Patienten ein individueller Intensitätswert ermittelt werden, der den Rand seines Tumors kennzeichnet.
• Das Verfahren basiert auf einem mit dem Operationsmikroskop 1, d.h. mit wenigstens einem seiner Bildsensoren, aufgenommenen großflächigen Gewebefeldbild 27, welches typischerweise einen Gewebebereich von mehreren Quadratzentimetern zeigt. Das Gewebefeldbild 27 kann dabei auch eine moderate Vergrößerung aufweisen, die typischerweise im Bereich von 5-fach bis 40-fach liegt. Im Rahmen des Verfahrens wird außerdem mittels des Endomikroskops 3 wenigstens ein Histologiebild 29 aufgenommen, auf dessen Basis im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel eine Ermittlung des Tumorzellenanteils, d.h. des Anteils der Tumorzellen 30 an der Gesamtheit der Zellen in dem im Histologiebild dargestellten Gewebeabschnitt 36 ermittelt wird. Auf der Basis dieser Bilder wird im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel von dem Computer 5 ein Verfahren ausgeführt, mit dessen Hilfe das Gewebefeldbild 27 derart aufbereitet wird, dass der Rand des Tumors darin hervorgehoben ist. In 5 erfolgt die Hervorhebung dabei dadurch, dass diejenigen Bildbereiche, in denen die Intensität der Fluoreszenzstrahlung einen bestimmten Kennwert aufweist, hervorgehoben werden. Diese Bereiche bilden typischerweise die Markierungslinie 21, welche einen Gewebebereich umschließt, der als Tumorgewebe angesehen wird.
• Das Ermitteln des Kennwertes und das Aufbereiten des mit dem Operationsmikroskop 1 gewonnen Gewebefeldbildes 27 erfolgt im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel mit Hilfe eines auf dem Computer 5 aufgeführten Computerprogramms. Statt auf dem Computer 5 kann das Computerprogramm aber auch auf einem anderen Datenverarbeitungssystem ausgeführt werden, beispielsweise auf einem in das Operationsmikroskop 1 integrierten Datenverarbeitungssystem. Die Schritte, die von dem durch das Computerprogramm implementierten Verfahren ausgeführt werden, sind in 4 als Ablaufdiagramm dargestellt.
• In einem ersten Schritt S1 des Verfahrens empfängt der Computer 5 von dem Operationsmikroskop 1 bzw. dessen Bildsensoren das noch nicht aufbereitete Gewebefeldbild 27. Außerdem empfängt im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel der Computer 5 in Schritt S2 einen vorgegebenen Wert für den Tumorzellenanteil, also einen vorgegebenen Anteil der Tumorzellen 30 an der Gesamtheit der Zellen eines Gewebebereiches, bei dessen Erreichen oder Überschreiten das Gewebe als Tumorgewebe angesehen werden soll. Dieser Wert wird im Folgenden vorgegebener Tumorzellenanteil genannt. Statt des Tumorzellenanteils kann aber auch ein Wert für eine andere quantifizierbare histologische Information vorgegeben werden. Wenn bspw. ein sauerstoffarmer Bereich des Tumors, d.h. ein Bereich, in dem der Sauerstoffgehalt der Tumorzellen einen bestimmten Wert nicht überschreitet, gekennzeichnet werden soll, kann ein Wert für den Sauerstoffgehalt der Tumorzellen, der die Grenze des sauerstoffarmen Bereiches repräsentieren soll, vorgegeben werden. Der Computer 5 kann den Tumorzellenanteil oder ggf. einen Wert für eine andere quantifizierbare histologische Information durch Eingabe über die Tastatur 7, durch Spracheingabe, durch Empfang aus einem Netzwerk, durch Auslesen eines computerlesbaren Speichermediums, etc. erhalten. Es besteht aber auch die Möglichkeit, dass ein Wert für den vorgegebenen Tumorzellenanteil im Computerprogramm selbst hinterlegt ist. In diesem Fall ist es aber vorteilhaft, wenn der hinterlegte vorgegebene Tumorzellenanteil durch Eingeben, Einlesen oder Empfangen eines alternativen vorgegebenen Tumorzellenanteils geändert werden kann. Der vorgegebene Tumorzellenanteil kann im Bereich zwischen 5 % und 30 % liegen. Typischerweise liegt er im Bereich von 5 % bis 15 % und kann beispielsweise 10 % betragen.
• In Schritt S3 wird dann ein Ist-Tumorzellenanteil oder ggf. ein Ist-Wert einer anderen quantifizierbaren histologische Information für einen in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes 27 dargestellten Gewebeabschnitt 36 des Gewebebereichs 25 bereitgestellt. Im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel ist dieser Gewebeabschnitt 36 ein Teil des Gewebebereichs 25, für den mittels des Endomikroskops 3 ein Histologiebild 29 aufgenommen worden ist. Anhand des Histologiebildes 29 wird im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel der Ist-Tumorzellenanteil des im Histologiebild 29 dargestellten Gewebeabschnitts, d.h. der tatsächlich vorliegende Tumorzellenanteil in diesem Gewebeabschnitt, ermittelt. Das Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils kann beispielsweise anhand der Zellmorphologie erfolgen. Als Kriterien, anhand derer sich Tumorzellen 30 von gesunden Gewebezellen 32 unterscheiden lassen, können beispielsweise die Zellstruktur oder die Größe des Nucleus herangezogen werden. Alternativ besteht die Möglichkeit, den Tumorzellenanteil mit Hilfe einer Fluoreszenzmethode zu ermitteln. Beispielsweise kann im Histologiebild 29 die Anzahl fluoreszierender Zellen ermittelt werden. Weiterhin besteht die Möglichkeit, eine Biopsie vorzunehmen und den Tumorzellenanteil mittels klassischer Schnellschnitt-Histologie zu ermitteln, wobei auch ein Einfärben des entnommenen Materials erfolgen kann. Grundsätzlich ist es auch möglich, den Tumorzellenanteil für den Gewebeabschnitt 36 präoperativ zum Beispiel mittels Magnetresonanztomographie zu bestimmen. Die Stelle, für die der Tumorzellenanteil bestimmt worden ist, muss in diesem Fall jedoch so platziert werden, dass sie im Bereich des Gewebefeldbildes 27 liegt, und markiert werden, damit sie während der Operation mit Hilfe eines Navigationssystems aufgefunden werden kann. Mit Hilfe der beschriebenen Methoden können ggf. auch Werte andere quantifizierbare histologische Information ermittelt werden.
• Das Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils kann entweder unmittelbar vor dem Bereitstellen des Ist-Tumorzellenanteils in Schritt S3 erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines in das Computerprogramm integrierten Programmmoduls, das dazu ausgestaltet ist, im Histologiebild 29 zwischen Tumorzellen 30 und gesunden Gewebezellen 32 zu unterscheiden, beispielsweise anhand morphologischer Kriterien oder anhand eines von den Tumorzellen ausgehenden Fluoreszenzsignals, und das außerdem dazu ausgestaltet ist, den Anteil der erkannten Tumorzellen 30 an der Gesamtheit der im Histologiebild 29 zu erkennenden Zellen zu ermitteln und als den Ist-Tumorzellenanteil bereitzustellen. Alternativ kann das Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils auch eine längere Zeit vor dem Bereitstellen des Ist-Tumorzellenanteils in Schritt S3 ermittelt werden, beispielsweise wenn dies wie oben erwähnt präoperativ erfolgt.
• In Schritt S4 erfolgt dann ein Ermitteln eines Ist-Intensitätswertes für die Intensität der Fluoreszenzstrahlung für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes 27, welcher den im Histologiebild 29 dargestellten Gewebeabschnitt 36 bildet. Wenn der Fluoreszenzfarbstoff derart ausgewählt ist, dass die Fluoreszenzintensität an einer Stelle des Gewebefeldbildes 27 mit dem Tumorzellenanteil an dieser Stelle korreliert und außerdem die Fluoreszenz im Histologiebild 29 die Bestimmung des Tumorzellenanteils ermöglicht, können das Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils und das Ermitteln des Ist-Intensitätswertes unmittelbar nacheinander mit Hilfe desselben Fluoreszenzfarbstoffes erfolgen. Im Falle von Blue 400™ sind dieser Anforderungen grundsätzlich erfüllt, da die Fluoreszenz-Intensität von PpIX mit dem Tumorzellenanteil korreliert und da sich PpIX in den Tumorzellen ansammelt, so dass er für das Erkennen von Tumorzellen im Histologiebild 29 herangezogen werden kann.
• Nachdem in Schritt S3 der Ist-Tumorzellenanteil bereitgestellt worden ist und in Schritt S4 der Ist-Intensitätswert der Fluoreszenz ermittelt worden ist, werden diese beiden Größen in Schritt S5 zum Ermitteln des Wertes der Fluoreszenz-Intensität bei dem vorgegebenen Tumorzellenanteil herangezogen. Im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel erfolgt das Ermitteln des Wertes der Fluoreszenz-Intensität bei dem vorgegebenen Tumorzellenanteil anhand einer Berechnung.
• Bei dem im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel verwendeten Fluoreszenzfarbstoff PpIX ist die Korrelation zwischen der Änderung der Fluoreszenz-Intensität einerseits und der Änderung des Tumorzellenanteils andererseits bekannt. D.h. es ist bekannt, wie stark sich das Fluoreszenzsignal ändert, wenn sich der Tumorzellenanteil um einen bestimmten Betrag ändert. Wenn nun für einen bestimmten Tumorzellenanteil der Wert der Fluoreszenz-Intensität bekannt ist, kann anhand dieser Korrelation der Wert der Fluoreszenz-Intensität auch für andere Tumorzellenanteile berechnet werden. Im vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel ist der Ist-Intensitätswert für den Ist-Tumorzellenanteil ermittelt worden. Anhand der Korrelation kann daher für den vorgegebenen Tumorzellenanteil der entsprechende Wert der Fluoreszenz-Intensität berechnet werden. Dieser berechnete Wert der Fluoreszenz-Intensität wird schließlich in Schritt S6 als Kennwert für die Fluoreszenz-Intensität, die den Rand des Tumors kennzeichnen soll, festgelegt. Auf diese Weise kann beispielsweise für einen vorgegebenen Tumorzellenanteil von 10 % ein Fluoreszenz-Intensitätswert berechnet werden, wenn für einen beliebigen Ist-Tumorzellenanteil der dazugehörige Ist-Intensitätswert ermittelt worden ist.
• Anhand des Kennwertes erfolgt schließlich in Schritt S7 ein Kennzeichnen des Randes des Tumors 23 in dem Gewebefeldbild, indem beispielsweise diejenigen Bildbereiche, in denen die Fluoreszenz-Intensität den Kennwert aufweist, hervorgehoben werden. Die entsprechenden Bildbereiche bilden dann die in 5 gezeigte Markierungslinie 21. Bildbereiche, die innerhalb der Markierungslinie 21 liegen, entsprechen einem höheren als dem vorgegebenen Tumorzellenanteil, Bildbereiche, die außerhalb der Umrandung liegen, einen niedrigeren Tumorzellenanteil. Da der vorgegebene Tumorzellenanteil so gewählt ist, dass er den Rand des Tumors 23 kennzeichnend sein soll, stellen diese Bereiche innerhalb der Markierungslinie 21 den Tumor 23 dar, die Bereiche außerhalb der Markierungslinie 21 bei der Tumorentfernung zu erhaltendes Gewebe.
• Da der Ist-Tumorzellenanteil und die Ist-Intensität anhand des aktuellen Tumors 23 am aktuellen Patienten ermittelt werden, ermöglicht das beschriebene Verfahren das individuelle Ermitteln des Randes des Tumors 23 für einen Patienten.
• Das Vorgehen gemäß dem ersten exemplarischen Ausführungsbeispiel erfordert eine bekannte Korrelation zwischen der Änderung der Fluoreszenz-Intensität einerseits und der Änderung des Tumorzellenanteils andererseits. Aber auch falls eine solche Korrelation nicht bekannt ist oder zu komplex ist, kann der Rand eines Tumors anhand der Fluoreszenz-Intensität und anhand eines Histologiebildes 29 ermittelt werden. Die entsprechende Vorgehensweise wird nachfolgend anhand eines zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiels für die Erfindung unter Bezugnahme auf das in 7 dargestellte Ablaufdiagramm erläutert.
• Im zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiel erfolgt in Schritt S11 ein Empfangen des Gewebefeldbildes vom Operationsmikroskop 1, wie dies mit Bezug auf Schritt S1 aus 4 beschrieben worden ist.
• In Schritt S12 wird ein vorgegebener Tumorzellenanteil festgelegt, welcher den Rand des Tumors 23 kennzeichnen soll. Auch die Vorgehensweise in Schritt S12 entspricht der Vorgehensweise aus dem ersten exemplarischen Ausführungsbeispiel, d.h. der Vorgehensweise aus Schritt S2.
• In Schritt S13 erfolgt dann ein Ermitteln des Ist-Tumorzellenanteils für einen Gewebeabschnitt 36 des Gewebebereiches 25, der in dem Gewebefeldbild 27 dargestellt ist. Das Ermitteln des Tumorzellenanteils kann dabei grundsätzlich mit den gleichen Methoden erfolgen, wie sie mit Bezug auf Schritt S3 des ersten exemplarischen Ausführungsbeispiels beschrieben worden sind.
• In Schritt S14 des zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiels erfolgt dann anhand eines Vergleiches des in Schritt S13 ermittelten Tumorzellenanteils dem vorgegebenen Tumorzellenanteil eine Überprüfung, ob der in Schritt S13 ermittelte Tumorzellenanteil dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entspricht. Gemäß dem vorliegenden exemplarischen Ausführungsbeispiel entspricht der ermittelte Ist-Tumorzellenanteil dem vorgegebenen Tumorzellenanteil, wenn sein Wert innerhalb eines vorgegebenen Toleranzbereichs um den vorgegebenen Tumorzellenanteil liegt, bspw. innerhalb eines Toleranzbereichs von ± 10% um den vorgegebenen Tumorzellenanteil oder innerhalb eines Toleranzbereichs von ± 5% um den vorgegebenen Tumorzellenanteil, wobei die Grenzen des Toleranzbereiches jedoch nicht zwingend symmetrisch um den vorgegebenen Tumorzellenanteil zu liegen brauchen. Wenn beispielsweise ein Tumorzellenanteil von 10 % vorgegeben ist, kann der Ist-Tumorzellenanteil je nach schärfe des Toleranzbereichs als dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entsprechend angesehen werden, wenn er beispielsweise im Bereich von 9 % bis 11 %, im Bereich von 9,5 % bis 10,5 %, im Bereich von 9 % bis 10,5 %, etc. liegt Je nach Tumortyp und Patient können unterschiedliche Toleranzbereiche zur Anwendung kommen.
• Wenn in Schritt S14 festgestellt wird, dass der Ist-Tumorzellenanteil nicht dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entspricht, d.h. der Wert des Ist-Tumorzellenanteils nicht innerhalb des Toleranzbereichs um den vorgegebenen Tumorzellenanteil liegt, schreitet das Verfahren zu Schritt S15 fort, in dem ein anderer Gewebeabschnitt 36' des im Gewebefeldbild 27 abgebildeten Gewebebereiches 25 ausgewählt wird. Sodann kehrt das Verfahren zum Schritt S13 zurück, in dem der Ist-Tumorzellenanteil für den neuen Gewebeabschnitt 36' ermittelt wird. Die Schritte S13, S14 und S15 werden solange durchgeführt, bis ein Gewebeabschnitt 36' gefunden ist, für den in Schritt S14 festgestellt wird, dass der Ist-Tumorzellenanteil dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entspricht, d.h. der Ist-Tumorzellenanteil innerhalb der Toleranzgrenzen um den vorgegebenen Tumorzellenanteil liegt. Sodann schreitet das Verfahren zu Schritt S16 fort.
• In Schritt S16 wird derjenige Bildausschnitt des Gewebefeldbildes 27 ausgewählt, bei dem der für darin dargestellten Gewebeabschnitt 36' ermittelte Ist-Tumorzellenanteil dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entspricht, und für diesen ausgewählten Bildausschnitt der Ist-Intensitätswert der Fluoreszenz-Intensität ermittelt. Da der Ist-Tumorzellenanteil für diesen Bildausschnitt dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entspricht, stellt die ermittelte Ist-Intensität bereits die Fluoreszenzintensität beim vorgegebenen Tumorzellenanteil dar. Eine Berechnung der Fluoreszenzintensität bei dem vorgegebenen Tumorzellenanteil ist daher im zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiel nicht nötig.
• In Schritt S17 wird der in Schritt S16 ermittelte Ist-Intensitätswert als der den Rand des Tumors 23 kennzeichnende Kennwert für die Fluoreszenz-Intensität festgelegt. Mit Hilfe dieses Kennwertes wird in Schritt S18 schließlich der Rand des Tumors 23 hervorgehoben, wie dies mit Bezug auf Schritt S17 des ersten exemplarischen Ausführungsbeispiels beschrieben worden ist.
• Das Verfahren des zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiels benötigt im Vergleich zu dem Verfahren des ersten exemplarischen Ausführungsbeispiels mehr Zeit, da in der Regel eine größere Anzahl an Histologiebildern als im ersten exemplarischen Ausführungsbeispiel aufgenommen wird, für die jeweils der Ist-Tumorzellenanteil ermittelt werden muss. Dafür wird jedoch keine Kenntnis über eine Korrelation der Fluoreszenzintensität und des Tumorzellenanteils benötigt.
• Wie im ersten exemplarischen Ausführungsbespiel kann auch im zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiel statt des Tumorzellenanteils ein Wert für eine andere quantifizierbare histologische Information vorgegeben werden. In Schritt S13 wird dann statt des Ist-Tumorzellenanteils ein Ist-Wert dieser anderen quantifizierbaren histologischen Information ermittelt.
• Ein drittes exemplarisches Ausführungsbeispiel wird nachfolgend mit Bezug auf das in 8 dargestellte Ablaufdiagramm mit den Schritten S21 bis S29 beschrieben. Im dritten exemplarischen Ausführungsbeispiel entsprechen die Schritte S21, S22, und S23 den Schritten S11, S12 und S13 des zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiels. Außerdem ist Schritt S26 mit Schritt S15 des zweiten Ausführungsbeispiels, Schritte S27 mit Schritt S16 des zweiten Ausführungsbeispiels, Schritt S28 mit Schritt S17 des zweiten Ausführungsbeispiels und Schritt S29 mit Schritt S18 des zweiten Ausführungsbeispiels identisch. Das dritte exemplarische Ausführungsbeispiel unterscheidet sich daher vom zweiten exemplarischen Ausführungsbeispiel hauptsächlich dadurch, dass kein automatisiertes Überprüfen erfolgt, ob der ermittelte Ist-Tumorzellenanteil dem vorgegebenen Tumorzellenanteil entspricht. Stattdessen wird in Schritt S24 der Ist-Tumorzellenanteil auf dem Monitor des Computers 5 oder einem sonstigen Monitor oder Display angezeigt. Optional kann dabei auch das Histologiebild 29, anhand dessen der angezeigte Ist-Tumorzellenanteil ermittelt worden ist, auf dem Monitor oder dem Display dargestellt werden. Der Nutzer hat dabei die Möglichkeit bspw. per Tastendruck oder per Spracheingabe ein Triggersignal zu generieren, wenn er der Meinung ist, dass ein geeigneter Ist-Tumorzellenanteil vorliegt.
• In Schritt S25 überprüft die Software nach Ablauf einer vorgegebenen Zeitspanne, ob ein Triggersignal vorliegt. Ist dies nicht der Fall, Schreitet das Verfahren zu Schritt S26 fort, in dem in dem ein anderer Gewebeabschnitt 36' des im Gewebefeldbild 27 abgebildeten Gewebebereiches 25 ausgewählt wird. Sodann kehrt das Verfahren zum Schritt S23 zurück, in dem der Ist-Tumorzellenanteil für den neuen Gewebeabschnitt 36' ermittelt wird. Die Schritte S23, S24, S25 und S26 werden solange durchgeführt, bis ein Triggersignal vorliegt. Sobald ein Triggersignal vorliegt, fährt das Verfahren mit den Schritten S27, S28 und S29 fort.
• In einer ersten Abwandlung des dritten exemplarischen Ausführungsbeispiels wird statt des Histologiebildes 29 oder zusätzlich zum Histologiebild 29 das Gewebefeldbild 27 mit derjenigen Markierungslinie 21 angezeigt, welche sich aus dem in Schritt S13 ermittelten Ist-Tumorzellenanteil ergeben würde. Hierzu werden in der Abwandlung des dritten exemplarischen Ausführungsbeispiels die Schritte S27 bis S29 nach dem Schritt S23 und vor dem Schritt S24 ausgeführt, so dass in Schritte S24 das Gewebefeldbild 27 mit der Markierungslinie 21 angezeigt werden kann.
• In einer zweiten Abwandlung des dritten exemplarischen Ausführungsbeispiels entfällt der Schritt S23 des Ermittelns des Ist-Tumorzellenanteils. In Schritt S24 wird dann lediglich das Histologiebild 29 angezeigt. Ein Pathologe kann anhand des angezeigten Histologiebildes 29 eine Bewertung der im Histologiebild 29 enthaltenen histologischen Information für den dargestellten Gewebeabschnitt 36 vornehmen. Wenn der Histologe anhand der histologischen Information zu der Ansicht gelang, dass der im Histologiebild 29 dargestellte Gewebeabschnitt 36 den Rand des Tumors repräsentiert, kann er das Triggersignal generieren, woraufhin das Verfahren mit den Schritten S27 bis S29 fortfährt. Andernfalls schreitet das Verfahren zu Schritt S26 fort, in dem ein anderer Gewebeabschnitt 36' des im Gewebefeldbild 27 abgebildeten Gewebebereiches 25 ausgewählt wird, und kehrt dann zu Schritt S24 zurück, um das Histologiebild 29 für diesen Gewebeabschnitt 36' anzuzeigen.
• Im dritten exemplarischen Ausführungsbeispiel und seinen Abwandlungen besteht auch die Möglichkeit, zuerst an mehreren unterschiedlichen Gewebeabschnitten 36, 36' Histologiebilder 29 aufzunehmen und/der die zugehörigen Ist-Tumorzellenanteile zu ermitteln und die Histologiebilder 29 und/oder die ermittelten Ist-Tumorzellenanteile dann in Schritte S24 anzuzeigen. In diesem Fall bietet das Computerprogramm eine Auswahlmöglichkeit, mit deren Hilfe eines der Histologiebilder 29 bzw. einer der Ist-Tumorzellenanteile ausgewählt werden kann. Die Auswahl führt dann dazu, dass ein Triggersignal generiert wird, welches dazu führt, dass die Schritte S27 bis S29 auf der Basis des ausgewählten Histologiebildes 29 bzw. auf der Basis dem ausgewählten Ist-Tumorzellenanteils zugrunde liegenden Histologiebildes 29 durchgeführt werden. Zur Auswahl kann die das Computerprogramm bspw. einen Zeiger auf dem Monitor darstellen, der auf einem Histologiebild oder einem Ist-Tumorzellenanteil platziert wird. Die Auswahl kann dann mittels Tastendruck oder mittels Spracheingabe erfolgen. Alternativ besteht die Möglichkeit, die angezeigten Ist-Tumorzellenanteile oder die dargestellten Histologiebilder mit Nummern oder anderen Identifikatoren zu versehen. Die Auswahl und das Triggern können dann durch Eingabe des dem ausgewählten Ist-Tumorzellenanteil oder dem ausgewählten Histologiebild zugeordneten Identifikators erfolgen.
• Wie im ersten und im zweiten exemplarischen Ausführungsbespiel kann auch im dritten exemplarischen Ausführungsbeispiel statt des Tumorzellenanteils ein Wert für eine andere quantifizierbare histologische Information vorgegeben werden. In Schritt S23 wird dann statt des Ist-Tumorzellenanteils ein Ist-Wert dieser anderen quantifizierbaren histologischen Information ermittelt.
• In den exemplarischen Ausführungsbeispielen kann die Fluoreszenz-Intensität anhand bestimmter Kriterien korrigiert werden. Beispielsweise besteht die Möglichkeit, bestimmte Gewebeeigenschaften zu ermitteln, beispielsweise durch Aufnahme eines Bildes mit Weißlichtbeleuchtung, um etwa spiegelnde Reflektionen zu ermitteln und die Fluoreszenzintensität im Gewebefeldbild 27 entsprechend zu korrigieren. Weiterhin besteht die Möglichkeit, die Topographie des Gewebebereiches 25 zu ermitteln und seine Auswirkungen auf die Darstellung des Fluoreszenzbildes zu berücksichtigen. Ebenso besteht die Möglichkeit, Geräteparameter des Operationsmikroskops 1 wie etwa die Intensität des die Fluoreszenz anregenden Beleuchtungslichtes, den Beleuchtungswinkel, die Einstellung des Vergrößerungswechslers, die Fokuseinstellung, die Intensitätsabschwächung durch eingeschobene Filter, etc. zu berücksichtigen und die Fluoreszenzintensität im aufgenommenen Gewebefeldbild 27 entsprechend zu korrigieren. All diese Korrekturen dienen dazu, die wahre Fluoreszenzintensität, die durch die genannten Prozesse beeinflusst wird, zu ermitteln, um so eine präzisere Ermittlung des Kennwertes zu ermöglichen. So kann beispielsweise die Änderung des Fokuspunktes zu einer Änderung des Arbeitsabstandes führen, was wiederum Auswirkungen auf die von den Bildsensoren des Operationsmikroskops 1 erfasste Fluoreszenzintensität hat. Die Auswirkungen der Beleuchtungsintensität sind unmittelbar ersichtlich, ebenso wie die Auswirkungen von in den Strahlengang eingebrachten Filtern. Auch im Falle einer Änderung der Vergrößerung ändert sich der Einfluss auf die Fluoreszenzintensität an den einzelnen Bildpunkten der Sensoren, da die Fluoreszenzintensität eines Objektausschnittes bei unterschiedlichen Vergrößerungseinstellungen auf eine unterschiedliche Anzahl an Pixeln verteilt wird.
• Die vorliegende Erfindung wurde anhand von exemplarischen Ausführungsbeispielen zu Erläuterungszwecken im Detail beschrieben. Ein Fachmann erkennt jedoch, dass er von den exemplarischen Ausführungsbeispielen abweichen kann, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Im Falle von Fluoreszenzmethoden können andere Fluoreszenzfarbstoffe als PpIX Verwendung finden. Beispielsweise eignet sich auch ein Peptid-Legant (Chlorotoxin) der spezifisch an Tumorzellen, insbesondere Glioblastomzellen, bindet und der mit einem im nahen Infrarot fluoreszierenden Farbstoff versehen werden kann. Ein entsprechendes Verfahren ist von X-Jiang et al. in „Calibration of fluorescence imaging for tumor surgical margin delineation: multistep registration of fluorescence and histological images", Journal of Medical Imaging 6(2), 025005 (Apr bis Jun 2019) beschrieben. Zudem kann das Kenntlichmachen des Tumorgewebes statt unter Verwendung fluoreszierender Farbstoffe auch auf andere Weise erfolgen. Beispielsweise kann statt eines gewöhnlichen Bildsensors ein Multispektralsensor oder ein Hyperspektralsensor zur Anwendung kommen. Derartige Sensoren ermöglichen es, typische spektrale Signaturen von Tumorgewebe zu identifizieren. Eine durch Farbstoffe hervorgerufene Fluoreszenz ist dann nicht erforderlich. Statt der Fluoreszenzintensität wird dann die Intensität bestimmte spektraler Signaturen für den vorgegebenen Tumorzellenanteil ermittelt. Die spektrale Signatur beruht dabei anders als die Fluoreszenz, die auf einer Emission von Licht beruht, auf einer Reflektion von Licht. Außerdem besteht in den beschrieben exemplarischen Ausführungsbeispielen Möglichkeit, den Kennwert statt auf der Basis der Intensität auf der Basis des zeitlichen Abklingverhaltens der Intensität zu bestimmen insbesondere auf der Basis des zeitlichen Abklingverhaltens von Fluoreszenzstrahlung. Die vorliegende Erfindung soll daher nicht durch die exemplarischen Ausführungsbeispiele beschränkt sein, sondern lediglich durch die beigefügten Ansprüche.
• Bezugszeichenliste

1

Operationsmikroskop

3

Endomikroskop

5

Computer

7

Tastatur

9

optische Faser

11

Eingangsende

13

Ausgangsende

15

Beobachtungsobjekt

17

Scaneinrichtung

19

Sensor

21

Markierungslinie

23

Tumor

25

Gewerbebereich

27

Gewerbefeldbild

29

Histologiebild

30

Tumorzellen

31

rot fluoreszierender Bereich

32

Gewebezellen

33

blauer Hintergrund

35

Übergangsbereich

36, 36`

Gewebeabschnitt

Claims (26)

1. Computerimplementiertes Verfahren zum Kennzeichnen eines Bereiches (21) eines Tumors (23) in einem Gewebefeldbild (27), das einen Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23) zeigt und mittels von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, wobei das Kennzeichnen des Bereiches (21) des Tumors (23) in dem Gewebefeldbild (27) auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes erfolgt, dadurch gekennzeichnet, dass der Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) bestimmt wird, der einem Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25) entspricht, an dem wenigsten eine histologische Information gewonnen wurde.
2. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine histologische Information in einem an dem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) aufgenommenen Histologiebildes (29) enthalten ist.
3. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen des Kennwertes - wenigstens ein Histologiebild (29) angezeigt wird und - eine Auswahlfunktion zum Auswählen eines ausgewählten Histologiebildes (29) aus den angezeigten Histologiebildern (29) bereitgestellt wird, auf deren Betätigung hin für denjenigen Bildausschnitt, der den Gewebeabschnitt (36, 36') zeigt, an dem das ausgewählte Histologiebild (29) aufgenommen worden ist, ein Ist-Intensitätswert oder ein zeitlicher Ist-Intensitätsverlauf ermittelt und als Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils festgelegt wird.
4. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen des Kennwertes - für mehrere Histologiebilder (29), die an unterschiedlichen Gewebeabschnitten (36, 36') aufgenommen wurden, die wenigstens eine in dem jeweiligen Histologiebild (29) enthaltene histologische Information aufbereitet wird, - für jedes Histologiebild (29) die aufbereitete histologische Information angezeigt wird und - eine Auswahlfunktion zum Auswählen einer ausgewählten aufbereiteten histologischen Information aus den angezeigten aufbereiteten histologischen Informationen bereitgestellt wird, auf deren Betätigung hin für denjenigen Bildausschnitt, der den Gewebeabschnitt (36, 36') zeigt, an dem das der ausgewählten aufbereiteten histologischen Information zugrunde liegende Histologiebild (29) aufgenommen worden ist, ein Ist-Intensitätswert oder ein zeitlicher Ist-Intensitätsverlauf ermittelt und als Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils festgelegt wird.
5. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zu jedem aufgenommen Histologiebild (29) der Ist-Intensitätswert oder der zeitliche Ist-Intensitätsverlauf für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27), welcher dem im Histologiebild (29) dargestellten Gewebeabschnitt (36, 36') entspricht, ermittelt wird und diejenigen Bildbereiche, in denen der Wert der Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des reflektierten oder emittierten Lichtes dem jeweils ermittelten Ist-Intensitätswert oder dem jeweils ermittelten zeitlichen Ist-Intensitätsverlauf entspricht, im Gewebefeldbild (27) markiert werden.
6. Computerimplementiertes Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine histologische Information eine quantifizierbare histologische Information ist und zum Bestimmen des Kennwertes der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und ein vorgegebener Wert für die quantifizierbare histologische Information, der den Bereich (21) des Tumors (23) kennzeichnen soll, herangezogen werden.
7. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 2 und Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die quantifizierbare histologische Information der Tumorzellenanteil ist, der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information der Ist-Tumorzellenanteil ist und der der Ist-Tumorzellenanteil anhand eines empfangenen Histologiebildes (29) ermittelt wird, indem - die Tumorzellen im empfangenen Histologiebild (29) identifiziert werden und - der Ist-Tumorzellenanteil für das wenigstens eine empfangene Histologiebild (29) anhand der Anzahl der identifizierten Tumorzellen (30) bestimmt wird.
8. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine histologische Information eine quantifizierbare histologische Information ist und zum Bestimmen des Kennwertes der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und ein vorgegebener Wert für die quantifizierbare histologische Information, der den Bereich (21) des Tumors (23) kennzeichnen soll, herangezogen werden, und der Kennwert bestimmt wird durch - Ermitteln eines Ist-Intensitätswertes oder eines zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs der Intensität des wenigstens einen Bestandteils für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27), welcher dem Gewebeabschnitt (36, 36'), für den der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information gewonnen worden ist, entspricht; - Berechnen eines Wertes für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils bei dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information anhand einer Abhängigkeit des Wertes der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils von dem Wert der quantifizierbaren histologischen Information ausgehend von dem für den Gewebeabschnitt (36, 36') ermittelten Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und dem für den diesem Gewebeabschnitt (36, 36') entsprechenden Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) ermittelten Ist-Intensitätswert oder dem für den diesem Gewebeabschnitt (36, 36') entsprechenden Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) ermittelten zeitlichen Ist-Intensitätsverlauf, und - Festlegen des berechneten Wertes für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils bei dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information als den Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils.
9. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine histologische Information eine quantifizierbare histologische Information ist und zum Bestimmen des Kennwertes der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und ein vorgegebener Wert für die quantifizierbare histologische Information, der den Bereich (21) des Tumors (23) kennzeichnen soll, herangezogen werden, die quantifizierbare histologische Information der Tumorzellenanteil ist, der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information der Ist-Tumorzellenanteil ist und der der Ist-Tumorzellenanteil anhand eines empfangenen Histologiebildes (29) ermittelt wird, indem - die Tumorzellen im empfangenen Histologiebild (29) identifiziert werden und - der Ist-Tumorzellenanteil für das wenigstens eine empfangene Histologiebild (29) anhand der Anzahl der identifizierten Tumorzellen (30) bestimmt wird, und der Kennwert bestimmt wird durch - Ermitteln eines Ist-Intensitätswertes oder eines zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs der Intensität des wenigstens einen Bestandteils für denjenigen Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27), welcher dem Gewebeabschnitt (36, 36'), für den der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information gewonnen worden ist, entspricht; - Berechnen eines Wertes für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils bei dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information anhand einer Abhängigkeit des Wertes der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils von dem Wert der quantifizierbaren histologischen Information ausgehend von dem für den Gewebeabschnitt (36, 36') ermittelten Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information und dem für den diesem Gewebeabschnitt (36, 36') entsprechenden Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) ermittelten Ist-Intensitätswert oder dem für den diesem Gewebeabschnitt (36, 36') entsprechenden Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) ermittelten zeitlichen Ist-Intensitätsverlauf, und - Festlegen des berechneten Wertes für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils bei dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information als den Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils.
10. Computerimplementiertes Verfahren nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Kennwert bestimmt wird durch - Empfangen von Histologiebildern (29) und Ermitteln des Ist-Wertes der quantifizierbaren histologischen Information für die in den empfangenen Histologiebildern (29) dargestellten Gewebeabschnitte (36, 36') so lange, bis ein Gewebeabschnitt (36') gefunden ist, bei dem der Ist-Wert der quantifizierbare histologische Information dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information entspricht, wobei sich die Gewebeabschnitte (36, 36') in dem im Gewebefeldbild dargestellten Gewebebereich (25) befinden; - Auswählen desjenigen Bildausschnittes, welcher denjenigen Gewebeabschnitt (36`), in dem der Ist-Wert der quantifizierbaren histologischen Information dem vorgegebenen Wert für die quantifizierbare histologische Information entspricht, darstellt; - Ermitteln des Ist-Intensitätswertes oder des zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs der Intensität des wenigstens einen Bestandteils für den ausgewählten Bildausschnitt; und - Festlegen des Ist-Intensitätswertes oder des zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs des ausgewählten Bildausschnittes als den Kennwert für die Intensität oder den zeitlichen Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils.
11. Computerimplementiertes Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewebefeldbild (27) ein Fluoreszenzbild ist und die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf wenigstens einer Spektrallinie der vom Gewebebereich emittierten Fluoreszenzstrahlung ist.
12. Computerimplementiertes Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass eine Korrektur des Wertes der Ist-Intensität oder des zeitlichen Ist-Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils auf der Basis wenigstens eines der in der folgenden Gruppe enthaltenen Datensätze erfolgt: ein die Reflektionseigenschaften des Gewebebereiches repräsentierender Datensatz, ein die Topografie des Gewebebereiches repräsentierender Datensatz, ein wenigstens einen Geräteparameter der zur Aufnahme des Gewebefeldbildes (27) verwendeten Aufnahmevorrichtung repräsentierender Datensatz.
13. Verfahren zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes (27) von einem Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23), in dem ein Bereich (21) des Tumors (23) gekennzeichnet ist, gekennzeichnet durch die Schritte: - Gewinnen wenigstens einer histologischen Information für wenigstens einen Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25); - Aufnehmen eines Gewebefeldbildes (27) von dem Gewebebereich (25); und - Durchführen des computerimplementierten Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, auf der Basis der gewonnenen histologischen Informationen und des aufgenommenen Gewebefeldbildes (27), wobei das Gewebefeldbild (27) mit dem gekennzeichneten Bereich (21) des Tumors (23) das aufbereitete Gewebefeldbild (27) bildet.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als das Gewebefeldbild (27) ein Fluoreszenzbild aufgenommen wird, wobei die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf des wenigstens einen Bestandteils die Intensität oder der zeitliche Intensitätsverlauf wenigstens einer Spektrallinie der vom Gewebebereich (25) emittierten Fluoreszenzstrahlung ist.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass zum Gewinnen der wenigstens einen histologischen Information ein die wenigstens eine histologische Information enthaltendes Histologiebild aufgenommen wird.
16. Verfahren nach einem der Anspruch 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Koordinaten des Gewebeabschnitts (36, 36'), an dem die wenigstens eine histologische Information gewonnen wird, gespeichert wird, und dass eine zur Aufnahme des Gewebefeldbildes (27) verwendete Aufnahmevorrichtung mittels eines Navigationssystems derart ausgerichtet wird, dass der Gewebeabschnitts (36, 36'), an dem die wenigstens eine histologische Information gewonnen worden ist, in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) abgebildet ist.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewebefeldbild (27) mittels eines Operationsmikroskops (1, 148) aufgenommen wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Operationsmikroskop (1, 148) einen Hyperspektralsensor oder einen Multispektralsensor aufweist.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Histologiebild (29) mittels eines Endomikroskops (3) aufgenommen wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Endomikroskop (3) einen Hyperspektralsensor oder einen Multispektralsensor aufweist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die zum Ermitteln des Kennwerts herangezogene Ist-Intensität oder der zum Ermitteln des Kennwerts herangezogene zeitliche Ist-Intensitätsverlauf mit Hilfe eines Endomikroskops (3) ermittelt wird.
22. Computerprogramm zum Kennzeichnen eines Bereiches (21) eines Tumors (23) in einem Gewebefeldbild (27), das einen Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23) zeigt und mittels von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, umfassend Instruktionen, die, wenn sie auf einem Computer (5) ausgeführt werden, den Computer (5) dazu veranlassen, den Bereich (21) des Tumors (23) auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes zu kennzeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass die Instruktionen den Computer (5) außerdem dazu veranlassen den Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) zu bestimmen, der einem Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25) entspricht, an dem wenigstens eine histologische Information gewonnen wurde.
23. Nichtflüchtiges computerlesbares Speichermedium mit darauf gespeicherten Instruktionen zum Kennzeichnen eines Bereiches (21) eines Tumors (23) in einem Gewebefeldbild (27), das einen Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23) zeigt und mittels von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, umfassend Instruktionen, die, wenn sie auf einem Computer (5) ausgeführt werden, den Computer (5) dazu veranlassen, den Bereich (21) des Tumors (23) auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes zu kennzeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass die Instruktionen den Computer (5) außerdem dazu veranlassen, den Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) zu bestimmen, der einem Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25) entspricht, an dem wenigstens eine histologische Information gewonnen wurde.
24. Datenverarbeitungssystem (5) mit einem Prozessor und wenigstens einem Speicher, wobei der Prozessor dazu ausgestaltet ist, basierend auf Instruktionen eines im Speicher gespeicherten Computerprogramms zum Kennzeichnen eines Bereiches (21) eines Tumors (23) in einem Gewebefeldbild (27), das einen Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23) zeigt und mittels von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes gewonnen worden ist, den Bereich (21) des Tumors (23) auf der Basis eines Kennwertes für die Intensität oder für den zeitlichen Intensitätsverlauf wenigstens eines Bestandteils des von dem Gewebebereich (25) reflektierten oder emittierten Lichtes zu kennzeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass das im Speicher gespeicherte Computerprogramm Instruktionen umfasst, die den Prozessor dazu veranlassen, den Kennwert anhand der Intensität oder des zeitlichen Intensitätsverlaufs des wenigstens einen Bestandteils in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) zu bestimmen, der einem Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25) entspricht, an dem wenigstens eine histologische Information gewonnen wurden.
25. Medizinische Vorrichtung zum Erzeugen eines aufbereiteten Gewebefeldbildes (27) von einem Gewebebereich (25) mit einem Tumor (23), in dem ein Bereich (21) des Tumors (23) gekennzeichnet ist, gekennzeichnet durch - eine Bildaufnahmevorrichtung (1) zum Aufnehmen eines Gewebefeldbildes (27) von dem Gewebebereich (25) mit dem Tumor (23); - eine Histologiebild-Aufnahmevorrichtung (3) zur Aufnahme eines Histologiebildes (29) oder eine Schnittstelle zum Empfangen wenigstens einer histologischen Information, welche für einen in einem Bildausschnitt des Gewebefeldbildes (27) dargestellten Gewebeabschnitt (36, 36') des Gewebebereiches (25) ermittelt worden ist, und/oder zum Empfangen wenigstens eines Histologiebildes (29); und - ein Datenverarbeitungssystem (5) nach Anspruch 24.
26. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Lichtquelle mit einer spektralen Charakteristik umfasst, die in der Lage ist, eine Fluoreszenz im Gewebebereich (25) zu induzieren.

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