JP2023511732A - 腫瘍の領域を識別する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、腫瘍（２３）を有する組織領域（２５）を示し、組織領域（２５）によって反射又は発せられる光によって取得された組織野画像（２７）において、腫瘍（２３）の領域（２１）を識別するためのコンピュータで実施される方法に関する。この方法では、組織野画像（２７）の腫瘍（２３）の領域（２１）は、組織領域（２５）によって反射又は発せられる光の少なくとも１つの成分の強度の特徴値に基づいて識別される。特徴値は、組織野画像（２７）の画像細部の少なくとも１つの成分の強度を用いて決定され、画像細部は、少なくとも一片の組織構造情報が得られた組織領域（２５）の組織切片（３６、３６’）に対応する。

Description

本発明は、腫瘍の領域を標識する方法に関する。特に、本発明は、組織野の画像中の腫瘍の領域を標識するためのコンピュータで実施される方法、及び腫瘍の領域が強調された腫瘍が存在する組織野の処理画像を生成する方法に関する。本発明はさらに、提供された組織野の画像中の腫瘍の領域を標識するためのコンピュータプログラム、及びコンピュータプログラムを実行するための命令を有する不揮発性コンピュータ可読記憶媒体に関する。本発明は、さらに、提供された組織野の画像において腫瘍の領域を標識するためのデータ処理システムに関する。また、本発明は、腫瘍の領域が強調して表示された組織野の処理画像を生成する医療機器に関する。

例えば、脳腫瘍を切除する手術において、主治医は、病変組織をできるだけ切除することと、機能組織をできるだけ保存することの中間の最適なバランスをとるという難題に直面する。切除する組織の量の決定を簡潔にするために、腫瘍組織に蛍光色素を沈積させて腫瘍組織と健康な組織を区別する数多くの異なる術中造影法が選択できる。例えば、腫瘍細胞に沈積したインドシアニングリーンの蛍光を可視化し、それによって腫瘍細胞を強調する手術用光学系が米国特許第９，０４４，１４２ Ｂ２号明細書に記載されている。蛍光色素を使用して腫瘍を強調する方法は、米国特許出願公開第２０１７／００２７４４６ Ａ１号明細書及び米国特許出願公開第２０１０／０１４３２５８ Ａ１号明細書にも記載されている。特に膠芽腫などの高悪性度腫瘍（進行の速い悪性腫瘍）に用いられる特に重要な方法において、天然蛍光代謝物プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）の沈積は、腫瘍組織と健常な脳の領域を区別する働きをする。この場合、ＰｐＩＸは腫瘍に沈積し、適切な励起光及び観察ビーム経路の適切なフィルタが使用されると、青色背景の赤色蛍光の領域として識別することができる。

しかしながら、例えば腫瘍の辺縁領域では腫瘍細胞が周囲の健康な組織に侵入し、したがって辺縁領域は組織中の腫瘍細胞の割合の減少によって特徴づけられるため、使用する色素及び蛍光にもかかわらず腫瘍領域の境界を特定することは困難である。したがって、色素ＰｐＩＸを例にとると、腫瘍組織を標識する赤い領域と健康な組織を標識する青い領域の間に、紫又はピンクの領域があり、そこで色が赤から青に移行する。実用においては、赤から青へ色が移行するこの混色領域に、腫瘍の境界はしばしば位置する。しかしながら、異なる患者間及び異なる腫瘍間の特定の腫瘍の種類の腫瘍細胞の蛍光の変動は、ここで排除できず、その結果、腫瘍の境界のこの種の決定にはある程度の不確実性が伴う。

したがって米国特許出願公開第２０１０／０１４３２５８ Ａ１号明細書では、蛍光の強度に閾値を用い、蛍光の強度が閾値を超える組織領域を腫瘍組織、蛍光が閾値未満の組織領域を健康組織とみなし、腫瘍組織から健康組織への移行を標識することが提案されている。なお、米国特許第２０１０／０１４３２５８ Ａ１号明細書には、閾値をどのように決定するかは記載されていない。

米国特許出願公開第２０１０／０１４３２５８ Ａ１号明細書の教示に関連して、本発明の目的は、組織領域によって放射又は反射される光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに対する特徴に基づいて腫瘍の領域を標識する方法であって、特徴を有利な方法で決定することができる方法を提供することである。

請求項１によれば、前記の目的は、組織野の画像（以下、組織野画像という）中の腫瘍の領域を標識するためのコンピュータで実施される方法によって達成され、請求項１２によれば、処理された組織野画像を生成する方法によって達成される。さらに、請求項１９によれば、この目的は、提供された組織野画像における腫瘍の領域を標識するためのコンピュータプログラムによって達成され、請求項２０によれば、不揮発性のコンピュータ可読記憶媒体によって達成され、請求項２１によれば、データ処理システムによって達成され、請求項２２によれば、医療機器によって達成される。従属請求項には、本発明の有利な実施形態が記載されている。

本発明によれば、腫瘍が存在する組織領域を示し、組織領域によって反射又は発せられた光によって得られる組織野画像において腫瘍の領域を標識するための、コンピュータで実施される方法が提供される。コンピュータで実施される方法が実行される機器は、例えば、組織野画像をメモリから読み取るか、前記組織野画像をネットワークを介して受け取るか、又は任意の他の方法において前記組織野画像の入力を有することができる。この場合、組織野画像は、画像記録機器から直接受け取ることができる。本発明の範囲内で、組織野画像は、１ｃｍ^２以上、例えば２ｃｍ^２、５ｃｍ^２、又はそれ以上の物体野を表す広い領域の画像であると見なされる。組織野画像は任意選択的に拡大された表示であってもよいが、その倍率は細胞構造が解像されるような高いものではない。通常、倍率は約５倍から約４０倍の範囲である。特に組織野画像は概観画像であってもよい。

本発明によるコンピュータで実施される方法において、腫瘍の領域は、組織領域によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴に基づいて標識され、時間的強度プロファイルは、例えば時間的強度プロファイルを特徴付ける時定数によって表すことができる。この場合、標識は、電子的な画像処理によって行われる。組織領域によって反射又は発せられる光は、可視スペクトル範囲、赤外スペクトル範囲、又は紫外スペクトル範囲に存在し得る。特に、少なくとも１つの成分は、特定の励起光による励起後に組織領域に存在する色素によって発せられる蛍光放射線の少なくとも１つのスペクトル線であってもよい。

本発明によれば、特徴は、組織野画像のうち、少なくとも１つの組織構造情報項目が得られた組織領域の組織切片に対応する画像部分における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて決定される。この場合、組織の変化の認識、及び／又は細胞の分類を促すいずれかの情報項目、特に細胞レベルのいずれかの情報項目が、組織構造情報項目であるとみなされる。この場合、組織野画像の画像部分は、通常、組織野画像自体よりもはるかに小さく、通常、組織野画像の画像面積の１％未満、好ましくは組織野画像の画像面積の０．５％未満、特に組織野画像の画像面積の０．１％未満に相当する。例として、組織構造情報項目は、腫瘍細胞割合、腫瘍細胞の酸素含有量、腫瘍細胞の形態から導かれる変数等であってもよい。

結果、本発明によるコンピュータで実施される方法において、特徴は、組織野画像のうち、それぞれの患者に関連する少なくとも１つの特定の組織構造情報項目が利用可能である組織切片を示す画像部分に基づいて決定される。組織切片に基づいて得られた組織構造情報項目が、腫瘍の領域の特定の部分、例えば腫瘍の領域の辺縁に対して特徴的である場合、この組織切片に対応する画像部分に基づいて決定される特徴も、腫瘍の領域のこの部分に対して特徴的である。したがって、腫瘍の領域の一部、例えばその辺縁は、このようにして決定された特徴に基づいて、各患者について高度に個別に決定することができる。したがって、腫瘍の領域は、例えば、その辺縁によって標識することができる。この場合、腫瘍の領域は、例えば、腫瘍細胞割合が特定の値、例えば、腫瘍の辺縁を標識するように意図された値を超えている腫瘍の部分を表し得る。代替的に、腫瘍の領域は、腫瘍の特定の特性、例えばｐＨ値、酸素含有量、Ｈ_２Ｏ_２又は他の酸素誘導体の濃度等が、特定の限界値を超えている又は下回っている腫瘍の部分を表し得る。この場合、組織構造情報項目を用いて、例えば、それぞれの領域の辺縁の経路を導き出すことができる。

例として、組織構造情報項目は、高速部分組織学（ｒａｐｉｄ ｓｅｃｔｉｏｎ ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）によって得ることができる。しかしながら、代替的に、それは特に、組織野画像の画像部分で記録された組織構造画像に含まれることもできる。例として、組織構造画像は、共焦点顕微内視鏡を用いて、光干渉断層撮影（ＯＣＴ：ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）を用いて、又はバイオセンサ型測定機能付きプローブを用いて記録することができる。例として、この場合、組織構造情報項目に基づいて、それによって反射又は発せられた光の強度又は強度プロファイルが、それぞれの患者の腫瘍の領域の一部を代表している、又は、それによって反射又は発せられた光の強度又は強度プロファイルが、それぞれの患者の腫瘍の領域の一部を代表している反射又は発せられた光の強度を計算するための適切な出発点を形成する、適切な組織切片を選択することができる。

本発明によるコンピュータで実施される方法の第１の形態において、特徴は、少なくとも１つの組織構造画像を表示し、表示された組織構造画像から選択された組織構造画像を選択するための選択機能を提供し、その作動後に、選択された組織構造画像が記録された組織切片を示すその画像部分について実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルが決定されることによって決定される。次に、決定された実際の強度値又は決定された実際の時間的強度プロファイルは、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定められる。選択された組織構造画像が、例えば、腫瘍の領域の辺縁で記録された場合、決定された実際の強度値又は決定された実際の時間的強度プロファイルは、腫瘍の辺縁に特徴的であるので、腫瘍の領域の辺縁は、決定された実際の強度値又は決定された実際の時間的強度プロファイルに基づいて標識することができる。

組織構造画像に基づいて選択する代わりに、少なくとも１つの組織構造画像に対して、組織構造画像に含まれる少なくとも１つの組織構造情報項目を処理し、処理済み組織構造情報項目を組織構造画像ごとに表示するという選択肢もある。次に、表示された処理済み組織構造情報項目の中から選択された処理済み組織構造情報項目を選択するための選択機能を提供し、その作動後、選択された処理済み組織構造情報項目の基準を形成する組織構造画像が記録された組織切片を示す画像部分について実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルが決定され、前記実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルは、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定められる。処理済み組織構造情報項目に基づいて、組織構造画像自体よりも客観的な選択が可能となる。もちろん、組織構造画像と処理済み組織構造情報項目の両方に基づいて選択することも可能である。例として、処理済み組織構造情報項目は、腫瘍細胞割合の値、ｐＨ値、酸素含有量の値、Ｈ_２Ｏ_２又は他の酸素誘導体の濃度等であり得る。

この形態において、主治医又は主治医のチームは、例えば、腫瘍の辺縁又は腫瘍の特定の領域の辺縁に特徴的と考えられる組織切片を示すものが見つかるまで組織構造画像を記録し、次に対応する組織構造画像を選択することが可能である。選択すると、例えば、この組織切片を示す組織野画像の画像部分の実際の強度値が決定され、少なくとも１つの成分の強度の特徴として定められる。組織野画像のうち、強度が特徴に対応する画像領域は、腫瘍の辺縁又は腫瘍の特定の領域の辺縁とみなすことができる。

本発明によるコンピュータで実施される方法の第１の形態の発展において、実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルが、組織構造画像に示される組織切片に対応する組織野画像の画像部分について、記録された各組織構造画像に関して決定され、反射又は発せられた光の強度の値又は実際の時間的強度プロファイルがそれぞれ決定された実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルに対応している画像領域が、組織野画像において標識される。これにより、それぞれの実際の強度値又はそれぞれの実際の時間的強度プロファイルを特徴として用いる場合に、どの程度の範囲を腫瘍の領域と考えるべきかを医師又は医師のチームに示すことができ、またこれは、腫瘍組織をできるだけ多く摘出することと、同時に健康な組織をできるだけ多く保存することをうまく両立させる上で支援となり得る。次に、これらの考慮に基づいて、組織構造画像の１つを選択することができる。次に、選択機能を作動させることにより、選択された組織構造画像の組織切片に対応する組織野像のその画像部分についての実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として決定することができる。

本発明による方法の第２の形態において、少なくとも１つの組織構造情報項目は、定量化可能な組織構造情報項目、例えば腫瘍細胞割合であり、組織構造情報項目に基づいて決定された定量化可能な組織構造情報項目の実際の値と、腫瘍の領域、例えば腫瘍の辺縁を標識するべき定量化可能な組織構造情報項目の所定の値とが、特徴を決定するために使用される。例として、腫瘍細胞割合は、定量化可能な組織構造情報項目として機能し得、腫瘍細胞割合は、特定の選択された組織切片において、この組織切片の全細胞の合計に対する腫瘍細胞の割合と考えることができる。しかしながら、定量化可能な組織構造情報項目は、例えば、ｐＨ値、酸素含有量、Ｈ_２Ｏ_２又は他の酸素誘導体の濃度等であってもよい。

特に、定量化可能な組織構造情報項目の実際の値の決定は、本発明によるコンピュータで実施される方法自体の範囲内で、例えば、受け取った組織構造画像に基づいて実施することもできる。定量化可能な組織構造情報項目の値が腫瘍細胞割合である場合、少なくとも１つの実際の腫瘍細胞割合の決定は、以下のステップを含み得る：
－ 受け取った組織構造画像中の腫瘍細胞を識別するステップ；及び
－ 識別された腫瘍細胞の数に基づいて、少なくとも１つの受け取った組織構造画像について実際の腫瘍細胞割合を決定するステップ。

この場合、組織構造画像は、腫瘍細胞割合の決定を促す必要がある。例として、これは、共焦点顕微内視鏡によって得られた画像、光干渉断層計（ＯＣＴ）によって得られた画像、生体センサ型測定機能付きプローブによって得られた画像、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）によって得られた画像等であってもよい。しかしながら、それは、組織構造部分画像、すなわち組織構造部分の画像等であってもよい。例として、組織構造画像は、個々の細胞が画像内で識別できるような解像度を有していてもよい。好ましくは、解像度は、例えば細胞核などの個々の細胞の構造を識別できるような高い解像度であってもよい。解像度は好ましくは１０μｍ以上であり、例えば５μｍ、３μｍ、１μｍ、又は０．７μｍである。例として、次に、腫瘍細胞は、組織構造画像中で、形態学的基準、例えば、細胞の構造、細胞核の大きさ等に基づいて、任意選択的にコントラストを高めるための着色手段を用いて、識別することができる。この場合、組織構造画像は通常１ｍｍ^２以下、例えば０．５ｍｍ^２、０．２ｍｍ^２、０．１ｍｍ^２又はそれ未満の物体部分を示すが、組織野画像は１ｃｍ^２以上の物体部分を示している。組織によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度の値又は時間的強度プロファイルの依存性がわかっている場合、組織によって反射又は発せられた光の強度は、腫瘍細胞割合を決定するために使用することができる。これにより、組織構造画像を記録するのと同じ機器によって、強度又は時間的強度プロファイルの値を決定することができる。

代替的に、実際の腫瘍細胞割合は外部で決定することもでき、決定された実際の腫瘍細胞割合は本方法への入力を形成する。

この場合、標準的な組織学的方法を使用して、腫瘍細胞割合を決定することができる。例として、好適な方法は、Ｙ．Ｊｉａｎｇらによる「Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｒｇｉｎ ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ：ｍｕｌｔｉｓｔｅｐ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍａｇｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ６（２）、０２５００５（Ａｐｒｉｌ ｔｏ Ｊｕｎｅ ２０１９）に記載されている。

第２の形態の第１の実施形態において、特徴は以下により決定することができる：
－ 組織野画像のうち、定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が得られた組織切片に対応する画像部分について、少なくとも１つの成分の強度の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを決定すること、
－ 組織領域の前記組織切片に関して決定された定量化可能な組織構造情報項目の実際の値、及び、組織野画像の画像部分に関して決定された実際の強度値、又はこの組織切片に対応する組織野画像の画像部分に関して決定された実際の時間的強度プロファイルから、定量化可能な組織構造情報項目の値に対する少なくとも１つの成分の強度の値又は時間的強度プロファイルの依存性に基づいて、定量化可能な組織構造情報項目に関する特定の値における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの値を計算すること、及び
－ 定量化可能な組織構造情報項目の特定の値における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの計算された値を、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定めること。

第２の形態の第２の実施形態において、特徴は以下により決定することができる：
－ 組織構造画像を受け取り、定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が定量化可能な組織構造情報項目の特定の値に対応する組織切片が見つかるまで、受け取った組織構造画像に示された組織切片について定量化可能な組織構造情報項目の実際の値を決定し、組織切片は組織野画像に示された組織領域内に位置していること、
－ 定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が、定量化可能な組織構造情報項目の特定の値に対応する組織切片を示す画像部分を選択すること、
－選択された画像部分について、少なくとも１つの成分の強度の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを決定すること、及び
－ 選択された画像部分の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定めること。

第２の形態では、定量化可能な組織構造情報項目の実際の値の決定だけでなく、残りのステップも自動的に実行できるので、この形態において、記録された組織構造画像又は複数の記録された組織構造画像に基づく特徴の決定は自動的に実行することができる。

したがって、本発明によるコンピュータで実施される方法の第２の形態において、特に組織構造画像の形態で利用可能であり得る組織構造情報項目は、例えば、組織野画像に示される組織領域の特定の組織切片に関して、腫瘍細胞割合を決定するために使用される。さらに、腫瘍細胞割合が決定された組織切片を示す組織野画像のその画像部分について、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルが測定される。次に、特定の腫瘍細胞割合の場合に予想可能な成分の強度又は時間的強度プロファイルを、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの腫瘍細胞割合への依存性から計算することができる。このような計算が望まれないか、又は、例えば強度又は時間的強度プロファイルの腫瘍細胞割合への依存性が知られていないために不可能な場合、実際の腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合に対応する組織切片が見つかるまで、組織領域の組織切片について実際の腫瘍細胞割合を決定するという代替的な選択肢もある。組織野画像においてこの組織切片を示す画像部分について、少なくとも１つの成分の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルが決定される。しかしながら、この場合所定の腫瘍細胞割合に対して予想される成分の強度又は時間的強度プロファイルを計算することは、組織構造情報項目を一度だけ取得すればよく、実際の腫瘍細胞割合は１つだけ決定すればよいという利点がある。これは腫瘍細胞割合だけでなく、例えばｐＨ値、酸素含有量、Ｈ_２Ｏ_２又は他の酸素誘導体の濃度等など、他の定量化可能な組織構造情報項目にもあてはまる。

本発明によるコンピュータで実施される方法の組織野画像は、特に、蛍光画像であってもよい。この場合、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルは、組織領域から発せられる蛍光放射線の少なくとも１つのスペクトル線の強度又は時間的強度プロファイルである。蛍光色素を用いて腫瘍を識別する方法は広く用いられており、特に腫瘍細胞と健康な細胞の区別に優れている。したがって、蛍光放射線の強度又は時間的強度プロファイルは、例えば、組織切片中の腫瘍細胞の割合などの良い指標となる。

少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルを決定する際に、周囲条件の結果としての歪曲を低減できるようにするために、本発明によるコンピュータで実施される方法は、少なくとも１つの成分の実際の強度又は時間的強度プロファイルの値が、以下のグループに含まれるデータレコードの少なくとも１つに基づいて補正されるように具現化することができる：
－ 組織領域の反射特性を表すデータレコード。これを用いて、例えば、組織領域の鏡面反射を補正することができる。
－ 組織領域の地形を表すデータレコード。これを用いて、地形が原因の異なる反射又は発光方向を考慮することができる。
－ 組織野画像の記録に使用される記録機器の少なくとも１つの機器パラメータを表すデータレコード。これを用いて、例えば、設定された照明強度、照明スペクトル、挿入されたフィルタによる強度損失等を考慮することができる。

さらに、本発明は、腫瘍が存在する組織領域の処理済み組織野画像を生成する方法であって、腫瘍の領域が標識される方法を提供する。この方法は以下のステップを含む：
－ 組織領域の少なくとも１つの組織切片について、少なくとも１つの組織構造情報項目を取得するステップ。少なくとも１つの組織構造情報項目は、特に、組織野画像の画像部分で記録された組織構造画像に含まれていてもよい。例として、組織構造画像は、顕微内視鏡によって、例えば、共焦点顕微内視鏡又は光干渉断層撮影の実行に適した顕微内視鏡によって記録することができる。
－ 組織領域の組織野画像を記録する。この場合、組織野画像は、通常、１ｃｍ^２以上、例えば２ｃｍ^２、５ｃｍ^２、或いはそれ以上の面積を持つ物体野を示す広い面積の画像である。特にこれは手術用顕微鏡で得られた画像であってもよい、すなわち、拡大して記録されたものでもよい。しかしながら、その倍率は細胞構造を識別できるほどの高い倍率ではない。通常、倍率は約５倍から約４０倍の範囲である。
－ 得られた少なくとも１つの組織構造情報項目及び記録された組織野画像に基づいて本発明によるコンピュータで実施される方法を実施し、腫瘍の標識された領域を有する組織野画像は、処理済み組織野画像を形成する。

例として、本発明による方法は、腫瘍の領域が腫瘍全体を表す場合には腫瘍の境界を、又は、腫瘍の特定の領域の境界、例えば、腫瘍に特有の性質、例えばｐＨ、酸素含有量、Ｈ_２Ｏ_２又は他の酸素誘導体の濃度等が特定の限界値を超えている又は下回っている腫瘍の領域の境界を主治医に示すために、手術用顕微鏡で記録された画像を処理するために使用することができる。

この場合、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された組織切片の座標を記憶することができ、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された組織切片が組織野画像の画像部分内に結像されるように、組織野画像の記録に用いられる記録機器をナビゲーションシステムにより整列させることができる。このようにすることで、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された組織切片について、その組織切片を示す画像部分が組織野画像内で利用できることを保証することができる。

さらに、この方法は、定量化可能な組織構造情報項目の値、例えば腫瘍領域の辺縁を標識するように意図された腫瘍細胞割合の値を特定することと、組織野画像の画像部分に示される組織領域の少なくとも１つの組織切片について定量化可能な組織構造情報項目の実際の値、例えば実際の腫瘍細胞割合を決定又は受け取ることとを含み得る。定量化可能な組織構造情報項目の実際の値を決定するために、組織野画像の画像部分に示される少なくとも１つの組織切片について、定量化可能な組織構造情報項目を含む組織構造画像を記録し、それに基づいて、定量化可能な組織構造情報項目の実際の値を決定することが可能である。定量化可能な組織構造情報項目の実際の値を受け取る場合、それは組織構造情報項目に基づいて外部で決定される。

特に、組織野画像として蛍光画像を記録することができ、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルは、組織領域によって発せられる蛍光放射線の少なくとも１つのスペクトル線の強度又は時間的強度プロファイルである。

組織野画像を記録するために、手術用顕微鏡はハイパースペクトルセンサ又はマルチスペクトルセンサを備え得る。さらに、又は代替的に、顕微内視鏡は、組織構造画像を記録するためのハイパースペクトルセンサ又はマルチスペクトルセンサを備え得る。一般的な画像センサが３原色しか識別できないのに対し、マルチスペクトルセンサは３原色超、ハイパースペクトルセンサは多数の色を識別する可能性がある。結果として、少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルを特に正確に検出することが可能となる。

さらに、本発明によれば、腫瘍が存在する組織領域を示し、当該組織領域によって反射又は発せられる光によって取得される組織野画像において腫瘍の領域を標識するためのコンピュータプログラムが提供される。コンピュータプログラムは、コンピュータ上で実行されると、組織領域によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴に基づいて、腫瘍の領域を標識するようにコンピュータを促す命令を含む。本発明によれば、コンピュータプログラムは、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された組織領域の組織切片に対応する組織野画像の画像部分における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて特徴を決定するようにコンピュータを促す命令を有する。

本発明によるコンピュータプログラムは、本発明によるコンピュータで実施される方法をコンピュータ又は任意の他のデータ処理システム上で実行することを容易にする。この場合、コンピュータプログラムは、コンピュータで実施される方法の発展形態をコンピュータ又は任意の他のデータ処理システム上で実行することを容易にするように発展させることができる。

さらに、本発明は、腫瘍が存在する組織領域を示し、当該組織領域によって反射又は発せられた光を用いて取得された組織野画像において腫瘍の領域を標識するための命令が格納された不揮発性コンピュータ可読記憶媒体を提供する。記憶媒体に格納された命令は、コンピュータ上で実行されると、組織領域によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間強度プロファイルの特徴に基づいて腫瘍の領域を標識するようにコンピュータを促す命令を含む。格納された命令は、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された組織領域の組織切片に対応する組織野画像の画像部分における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて特徴を決定するようにコンピュータを促す命令をさらに含む。

本発明による不揮発性コンピュータ可読記憶媒体は、本発明によるコンピュータプログラムをコンピュータ又は任意の他のデータ処理システムにロードすることを可能にし、それによってコンピュータ又はデータ処理システムが、本発明によるコンピュータで実施される方法を実行するように構成されることを可能にする。この場合、不揮発性コンピュータ可読記憶媒体に格納された命令は、本発明によるコンピュータで実施される方法の発展形態を実施することを容易にする命令を含み得る。

本発明の別の態様によれば、プロセッサと少なくとも１つのメモリとを有するデータ処理システムが提供され、プロセッサは、メモリに格納されたコンピュータプログラムの命令に基づいて、腫瘍が存在する組織領域を示し、当該組織領域から反射又は発せられる光によって取得された組織野画像内の腫瘍の領域を標識するように設計され、また、組織領域によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに関する特徴に基づいて、腫瘍の領域を標識するように設計される。本発明によるデータ処理システムにおいて、メモリに格納されたコンピュータプログラムは、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された組織領域の組織切片に対応する組織野画像の画像部分における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて特徴を決定するようにプロセッサを促す命令を含む。

本発明によるデータ処理システムは、コンピュータ又は任意の他のデータ処理装置の形態であってもよく、本発明によるコンピュータで実施される方法の実施を容易にする。この場合、データ処理システムは、メモリに格納された命令が、本発明によるコンピュータで実施される方法の発展形態の実施を容易にするように発展させることができる。

さらに、本発明によれば、腫瘍の領域が標識された、腫瘍が存在する組織領域の処理済み組織野画像を生成するための医療機器が提供される。本発明による医療機器は、腫瘍が存在する組織領域の組織野画像を記録するための画像記録機器を備える。画像記録機器は、カメラであってもよいし、他の機器に組み込まれた画像センサであってもよい。例として、画像記録機器は手術用顕微鏡に組み込まれた画像センサであってもよい。さらに、医療機器は、組織野画像の画像部分に示される組織領域の組織切片について取得された少なくとも１つの組織構造情報項目を受け取るための、及び／又は、それに基づいて少なくとも１つの組織構造情報項目を取得することができる組織構造画像を受け取るためのインタフェースを備える。代替的に、医療機器は、このような組織構造画像を記録するための組織構造画像記録機器、例えば、顕微内視鏡を備えてもよい。さらに、医療機器は、本発明によるデータ処理システムを備える。したがって、本発明による医療機器は、本発明によるコンピュータで実施される方法、及び任意選択的に、その発展形態を実行することができる。例として、組織構造情報項目は、この場合、腫瘍細胞割合、腫瘍細胞の酸素含有量、腫瘍細胞の形態から導かれる変数等であってもよい。

医療機器の画像記録機器は、画像センサとしてハイパースペクトルセンサ又はマルチスペクトルセンサを備えてもよい。さらに、又は代替的に、組織構造画像記録機器は、ハイパースペクトルセンサ又はマルチスペクトルセンサを備えてもよい。これにより、特定の波長の強度又は時間的強度プロファイルを特に正確に決定することができる。

さらに、医療機器は、腫瘍の領域の周縁を特徴付けるように意図された定量化可能な組織構造情報項目の値を特定するための入力装置を備えてもよい。例として、この入力装置は、キーボード又はタッチスクリーンであってもよい。しかしながら、それはまた、例えば、定量化可能な組織構造情報項目の値を音声で入力できる音声認識システム、又は、例えば、定量化可能な組織構造情報項目の特定の値を医療機器に伝送することができるデータインターフェースであってもよい。

光源は、組織領域に蛍光を誘発することができる分光特性を有する光源を光源として使用することができる。この分光特性は、特に、この場合、赤外スペクトル範囲又は紫外スペクトル範囲にスペクトルの最大値が位置するエミッタによって実現することができる。しかしながら、それはまた、広帯域エミッタと分光フィルタの組み合わせによって実現することもできる。

本発明のさらなる特徴、特性及び利点は、添付の図を参照した例示的な実施形態の以下の記載から明らかになるであろう。

腫瘍が存在する組織領域の処理済み組織野画像を生成するための医療機器の概略図を示し、処理済み組織野画像では腫瘍の周縁が強調されている。 手術用顕微鏡の構造の概略図を示す。 手術用顕微鏡の代替実施形態を示す。 組織野画像において腫瘍の周縁を標識する方法の第１の例示的な実施形態をフローチャートの形で示している。 腫瘍を示す組織野画像を高度に概略的に示し、腫瘍の周縁が強調されている。 実際の腫瘍細胞割合を決定するために使用できる組織構造画像を高度に概略的に示す。 組織野画像において腫瘍の周縁を標識する方法の第２の例示的な実施形態をフローチャートの形で示している。 組織野画像において腫瘍の周縁を標識する方法の第３の例示的な実施形態をフローチャートの形で示している。

説明のため、以下、本発明を例示的な実施形態に基づいて詳細に記載する。腫瘍の辺縁が強調された、腫瘍が存在する組織領域の処理済み組織野画像を生成する医療機器の例示的な実施形態として、図１は、画像記録機器としての手術用顕微鏡１と、組織構造画像記録機器としての内視鏡３と、データ処理システムとしてのコンピュータ５とを含むシステムを示している。この場合、コンピュータ５のキーボード７は、定量化可能な組織構造情報項目の値を指定するための入力装置、例えば腫瘍細胞の割合を指定するための入力装置として機能することができる。

図１に示す顕微内視鏡３は、第１の端部１１と第２の端部１３とを有する光ファイバ９を含み、第１の端部１１は、本例示的実施形態では腫瘍２３を有する組織領域２５である（図５参照）観察対象１５に向けられるように作られ、走査装置１７に配置され、それを用いて第１の端部１１は観察対象１５に対して、以下ｘ方向及びｙ方向と呼ぶ２つの横方向に沿って移動できる。特に走査装置は、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）により実現することができる。微小電気機械システムを用いた走査装置は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／００５１１３１ Ａ１号明細書に記載されている。適切な走査装置の構築については、本文献を参照されたい。

光ファイバ９の第２の端部１３は、センサ１９に面しており、それによりセンサ１９に入射する光エネルギーを捕捉することができる。センサ１９はハウジング２１内に配置され、ハウジング２１は本実施形態では別モジュールとして具現化されているが、ハンドルとして具現化されてもよく、そこにはさらに、観察対象１５を照らすための照明光を生成する光源（図示せず）と、照明光を光ファイバ９の第２の端部１３に結合するための入力結合機器とが収容されている。特に光源はレーザー光源であってもよい。しかしながら、光源は、ハウジング２１の外部に配置され、光ガイドによってこれに接続されてもよい。次いで光ガイドの出力端がハウジング２１に位置付けられる。この場合、入力結合機器は、光ガイドの出力端から出射する光ファイバ９の照明光を入力結合する。照明光は、白色光、すなわち広帯域スペクトルを有する光、又は１つ又は複数の狭帯域スペクトル範囲、特にスペクトル線、例えば観察対象１５に位置する蛍光色素の蛍光を励起するのに適した１つ又は複数の狭帯域スペクトル範囲又はスペクトル線からなるスペクトルを有する光であり得る。例えば、蛍光性代謝産物であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）は好適な蛍光色素である。

光ファイバ９の第２の端部１３に結合された照明光は、光ファイバ９内を第１の端部１１まで案内され、そこから観察対象１５の方向に照明光が出射される。観察対象１５から反射された照明光、又は照明光に励起されて観察対象１５から発せられた光、例えば蛍光は、光ファイバ９の第１の端部１１に入り、そこから第２の端部１３まで案内され、そこからセンサ１９の方向に出射される。さらに、光ファイバ９の端部１１、１３に、又はその前方に、集束光学ユニットが配置されてもよく、それは観察対象１５の表面又はセンサ１９に光を集束するために使用することができる。特に、内視鏡３は、共焦点内視鏡として具現化されてもよい。さらに、又は代替的に、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を実行するための内視鏡として具現化されてもよい。共焦点顕微鏡及び光干渉断層撮影は一般的に知られている方法で、例えば米国特許出願公開第２０１０／０１５７３０８ Ａ１号明細書及び米国特許第９，９２１，４０６ Ｂ２号明細書に記載されている。したがって、本記載の範囲内で共焦点顕微鏡及び光干渉断層撮影に関して詳細に記載することは省略する。代わりに、米国特許出願公開第２０１０／０１５７３０８ Ａ１号明細書及び米国特許第９，９２１，４０６ Ｂ２号明細書が参照される。

本例示的な実施形態では、内視鏡１を用いた画像記録は、コンピュータ５を用いて制御される。しかしながら、専用の制御装置を用いて制御を実行することもできる。本例示的な実施形態において制御に用いられるコンピュータ５は、走査装置１７及びセンサ１９の両方に接続されている。本例示的実施形態では、走査装置１７は、観察対象１５がグリッド点を有するグリッドに沿って走査されるように、コンピュータ５によって制御される。走査された各グリッド点において、観察対象１５に照明光を照射し、反射した照明光又は照明光による励起によって観察対象１５から発せられた光を記録する。次に、グリッド点で記録された反射照明光やグリッド点で記録された観察対象が発した光からコンピュータが画像を生成し、前記画像の画素グリッドは走査に使用したグリッドに対応する。こうして生成された画像の解像度は、通常１０μｍ以上、例えば５μｍ、３μｍ、１μｍ、０．７μｍ、或いはそれ以上である。この場合、画像は、通常１ｍｍ^２以下、例えば０．５ｍｍ^２、０．２ｍｍ^２、０．１ｍｍ^２又はそれ以下の物体断面を示す。本例示的実施形態では、光ファイバ９、走査装置１７、センサ１９、及びコンピュータ５は、共に、組織構造画像記録機器、すなわち、組織構造情報項目、特に定量化可能な組織構造情報項目、例えば画像に示される組織の腫瘍細胞割合又は画像に示される組織の酸素濃度、ｐＨ値、Ｈ_２Ｏ_２又は他の酸素誘導体の濃度等の決定を促進する画像を記録する記録機器を形成している。例えば、腫瘍細胞は、例えば、細胞の構造、細胞核の大きさなどの形態学的基準に基づいて、任意選択的にコントラストを高めるための着色手段を用いて、組織構造画像中で識別することができる。

図２は、図１の配置において使用を見出すことができる、手術用顕微鏡１の可能な構造の概略図を示す。図３は、代替となる可能性のある構造を示す。

図２に示す手術用顕微鏡１は、必須の構成要素として、観察対象１５、すなわち本例示的実施形態では腫瘍が存在する組織領域に面する対物レンズ１０５を備え、この対物レンズは特にアクロマティック又はアポクロマティック対物レンズとして具現化することができる。本例示的実施形態では、対物レンズ１０５は、互いに固着され、アクロマティック対物レンズを形成する２枚の部分レンズからなる。観察対象１５は、対物レンズ１０５によって無限遠に結像されるように、対物レンズ１０５の焦点面に配置される。違う表現をすると、観察対象１５から発せられた発散ビーム１０７Ａ、１０７Ｂは、対物レンズ１０５を通過する際に、平行ビーム１０９Ａ、１０９Ｂに変換される。

対物レンズ１０５の観察者側には倍率変更装置１１１が配置されており、この倍率変更装置は、図示の実施形態例のように倍率を連続的に変更するズームシステムとして、又は、倍率を段階的に変更するガリレイ式変更装置として知られるものとして具現化することが可能である。例えば３枚のレンズを組み合わせて構成されるズームシステムは、物体側の２枚のレンズを移動させて倍率を変化させることができる。しかしながら実際には、ズームシステムは３枚を超えるレンズ、例えば４枚以上のレンズを備えることもでき、その場合、外側のレンズを固定することもできる。対照的に、ガリレイ式変更装置では、異なる倍率を示し、交互にビーム経路に導入することができる複数の固定レンズの組み合わせがある。ズームシステムもガリレイ式変更装置も、物体側の平行ビームを異なるビーム径の観測者側の平行ビームに変換する。本例示的実施形態では、倍率変更装置１１１は、既に手術用顕微鏡１の双眼ビーム経路の一部であり、すなわち、手術用顕微鏡１の各立体部分ビーム経路１０９Ａ、１０９Ｂに対して専用のレンズ組合せを有している。本例示的実施形態では、倍率変更装置１１１とともに倍率を調整するための倍率変更ユニットの一部であるモータ駆動式アクチュエータを介して、倍率変更装置１１１によって倍率が調整される。

倍率変更装置１１１は観察者側でインタフェース配置１１３Ａ、１１３Ｂに接続され、これを介して外部装置を手術用顕微鏡１に接続することができ、それは本例示的実施形態ではビームスプリッタプリズム１１５Ａ、１１５Ｂを備えている。しかしながら、原理的には、他のタイプのビームスプリッタ、例えば部分的に透明なミラーを使用することも可能である。本例示的実施形態では、インタフェース１１３Ａ、１１３Ｂは、ビームを手術用顕微鏡１のビーム経路から出力結合するように機能し（ビームスプリッタプリズム１１５Ｂ）、ビームを手術用顕微鏡１のビーム経路に入力結合するように機能する（ビームスプリッタプリズム１１５Ａ）。

本例示的実施形態では、部分ビーム経路１０９Ａ内のビームスプリッタプリズム１１５Ａは、ディスプレイ１３７、例えばデジタルミラーデバイス（ＤＭＤ）又はＬＣＤディスプレイと、関連する光学ユニット１３９を用いて、観察者用の情報又はデータを、ビームスプリッタプリズム１１５Ａを介して手術用顕微鏡１の部分ビーム経路１０９Ａに反映させる役割を果たす。例として、観察される組織領域における腫瘍の周縁の経路を標識する標識ラインを、手術用顕微鏡１で得られた画像に重ねることができる。他方の部分ビーム経路１０９Ｂでは、インタフェース１１３Ｂにカメラアダプタ１１９が配置され、これにカメラ１０３が固定され、前記カメラは電子画像センサ１２３、例えばＣＣＤセンサ又はＣＭＯＳセンサを備えている。カメラ１０３によって、観察対象１５の電子画像、特にデジタル画像を記録することができる。使用される画像センサは、特に、３つのスペクトルチャネル（例えば赤、緑、青）だけでなく、複数のスペクトルチャネルを備えるマルチスペクトルセンサ又はハイパースペクトルセンサであり得る。

インタフェース１１３は観察者側で双眼筒１２７に接続されている。双眼筒１２７は、２つの筒対物レンズ１２９Ａ、１２９Ｂを有し、筒対物レンズはそれぞれの平行ビーム１０９Ａ、１０９Ｂを中間画像面１３１に集束する、すなわち観察対象１５をそれぞれの中間画像面１３１Ａ、１３１Ｂに結像する。中間画像面１３１Ａ、１３１Ｂに位置する中間画像が最終的に接眼レンズ１３５Ａ、１３５Ｂによって無限遠に結像され、その結果、観察者はリラックスした目で中間画像を観察することができる。さらに、２つの部分ビーム１０９Ａ、１０９Ｂの間の距離は、観察者の目の間の距離に適応させるために、ミラーシステム又はプリズム１３３Ａ、１３３Ｂによって双眼筒内で増大される。また、ミラーシステム又はプリズム１３３Ａ、１３３Ｂによって、画像は直立される。

さらに、手術用顕微鏡１は、観察対象１５を照明光で照らすことができる照明機器を備えている。このため、本例示的実施形態における照明機器は、白色光源１４１、例えばハロゲンランプ又はガス放電ランプを有する。白色光源１４１が発する光は、偏向ミラー１４３又は偏向プリズムを介して観察対象１５の方向に向けられ、その領域を照らす。さらに、照明光学ユニット１４５が照明機器内に存在し、前記照明光学ユニットは全体的に観察される観察対象１５の均一な照明を保証する。

図２に示す手術用顕微鏡１において、照明に影響を及ぼすことができる。例として、白色光源１４１の広いスペクトルのうち、観察対象１５に位置付けられた蛍光色素の蛍光を励起できる狭いスペクトル範囲のみを通過させるフィルタを照明ビーム経路に導入することができる。蛍光を観察するために、フィルタ１３７Ａ、１３７Ｂを観察用部分ビーム経路に導入することができ、前記フィルタは蛍光励起に用いるスペクトル範囲をフィルタリングするので前記蛍光を観察することができる。蛍光の励起に必要な照明光のスペクトル範囲のみを使用して観察対象１５を照らすために、白色光源をフィルタと組み合わせて使用するのに代えて、蛍光の励起に必要なスペクトル範囲のみを実質的に発光する狭帯域光源、例えばレーザー光源を使用するという選択肢がある。特に、照明機器は、白色光源と狭帯域光源の切り替えを容易にする装置を含んでもよい。

図２に示した照明ビーム経路は非常に概略的なものであり、必ずしも照明ビーム経路の実際のコースを再現しているわけではないことに留意する必要がある。原理的には、図２の概略図に最も近い、斜光照明として知られるものとして照明ビーム経路を設計することが可能である。このような斜光照明では、ビーム経路は対物レンズ５の光軸に対して比較的大きな角度（６°以上）で延在し、また図２に示すように、完全に対物レンズの外側に延在し得る。しかしながら、代替的に、斜光照明の照明ビーム経路が対物レンズ１０５の辺縁領域を通過して延在するようにすることも可能である。照明ビーム経路の配置のさらなる可能性としては、０°照明として知られるものがあり、ここでは照明ビーム経路が対物レンズ１０５を通過して延在し、観察対象１５の方向に対物レンズ１０５の光軸に沿って、２つの部分ビーム経路１０９Ａ、１０９Ｂの間で対物レンズ１０５に入力結合される。最後に、照明ビーム経路を同軸照明として知られるものとして設計することも可能であり、ここでは、第１及び第２の照明用部分ビーム経路が存在する。部分ビーム経路は、観察用部分ビーム経路１０９Ａ、１０９Ｂの光軸と平行に１つ又は複数のビームスプリッタを介して手術用顕微鏡１内に結合され、その結果、照明は２つの観察用部分ビーム経路と同軸に延在する。

図２に示す手術用顕微鏡１の実施形態の変形では、対物レンズ１０５はアクロマティックレンズのみから構成されている。しかしながら、複数のレンズから作られた対物レンズシステム、特にいわゆるバリオ対物レンズ（ｖａｒｉｏ－ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）を用いることもでき、この場合、手術用顕微鏡１の作動距離、すなわち物体側の焦点面と対物レンズ１０５の第１の物体側レンズ面の頂点との間の距離（前方焦点距離ともいう）を変化させることが可能である。焦点面に配置された観察対象１５もバリオ対物レンズによって無限遠に結像され、平行ビームが観察者側に存在する。

図３は、デジタル手術用顕微鏡１４８の一例を概略的に示す。この手術用顕微鏡において、主対物レンズ１０５、倍率変更装置１１１、及び照明システム１４１、１４３、１４５は、図２に示す光学視認ユニットを備える手術用顕微鏡１と変わらない。図３に示す手術用顕微鏡１４８は、光学式双眼筒を備えていない点が異なる。図３の手術用顕微鏡１４８は、図２の筒対物レンズ１２９Ａ、１２９Ｂに代えて、双眼観察ビーム経路１０９Ａ、１０９Ｂをデジタル画像センサ１６１Ａ、１６１Ｂに結像させる集束レンズ１４９Ａ、１４９Ｂを備える。ここで、デジタル画像センサ１６１Ａ、１６１Ｂは、例えば、ＣＣＤセンサ又はＣＭＯＳセンサとすることができる。画像センサ１６１Ａ、１６１Ｂによって記録された画像は、デジタルディスプレイ１６３Ａ、１６３Ｂに伝送され、それらディスプレイはＬＥＤディスプレイ、ＬＣＤディスプレイ、又は有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）に基づくディスプレイとして具現化されてもよい。本例のように、接眼レンズ１６５Ａ、１６５Ｂをディスプレイ１６３Ａ、１６３Ｂに割り当てることができ、そのレンズによって、ディスプレイ１６３Ａ、１６３Ｂに示される画像は、見る人がリラックスした目で前記画像を見ることができるように無限遠に結像される。ディスプレイ１６３Ａ、１６３Ｂ及び接眼レンズ１６５Ａ、１６５Ｂは、デジタル双眼筒の一部であることができるが、ヘッドマウントディスプレイ（ＨＭＤ）、例えばスマートグラスなどの一部であることができる。もちろん、画像センサ１６１Ａ、１６１Ｂによって記録された画像をモニタに伝送することもできる。モニタに表示される映像を３次元で観察するために、適切なシャッターグラスを使用することができる。

腫瘍２３を有する組織野２５を示す処理済み組織野画像２７を生成する方法の第１の例示的な実施形態について、図４～６を参照して以下に記載する。この例では、図４は、コンピュータ５で実行される方法ステップを表すフローチャートを示す。図５は、処理済み組織野画像２７の概略的な表現を示し、図６は、処理済み組織野画像２７の生成の範囲内で使用されるように、組織構造画像２９の概略的な表現を示している。

本例示的実施形態の処理済み組織野画像２７において、腫瘍２３の辺縁は、組織野画像２７に示され、腫瘍細胞割合が特定の値を有するか又はこの値を超えている組織領域２５の領域を囲む標識ライン２１によって標識される。したがって、標識ライン２１は、腫瘍の辺縁を示す線とみなすことができる。或いは、この方法は、辺縁が腫瘍の特定の領域、例えば腫瘍細胞の酸素含有量が特定の値を超えない領域の範囲を定めるように設計することもできる。

以下に記載する方法を用いて処理される組織野画像２７の記録は、手術用顕微鏡１によって、すなわち手術用顕微鏡１に含まれる少なくとも１つの画像センサによって実施される。少なくとも１つの組織構造画像２９は、内視鏡３を用いて記録される。次に、まだ処理されていない組織野画像２７と少なくとも１つの組織構造画像に基づいて、組織野画像２７は腫瘍２３の辺縁を標識するために処理される。組織野画像２７は、観察対象の少なくとも１ｃｍ^２、好ましくは少なくとも２ｃｍ^２、典型的には５ｃｍ^２又はそれ以上を示す広い領域の画像である。本例示的実施形態では、腫瘍細胞に沈積し、健康な組織細胞には沈積しない蛍光色素を用いて記録される。蛍光を可視化するために、蛍光を励起するのに適した狭いスペクトルを持つ光で観察対象を照らす。次に、手術用顕微鏡１の観察ビーム経路に、励起放射線を遮断するフィルタを導入し、蛍光放射線のみが観察ビーム経路を通過し、反射した励起光は通過しないようにする。Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｅｄｉｔｅｃ ＡＧによるＢｌｕｅ ４００（商標）として知られている方法の範囲内で、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸと略す）が色素として使用され、その結果、腫瘍２３は組織野画像２７においてブルーバック３３に対する赤い蛍光領域３１によって表示される。腫瘍細胞の侵入性により、例えば膠芽腫の場合、腫瘍細胞と健康な組織細胞の両方が存在する移行領域３５が存在し、その結果、この領域は赤と青の間の混色を示す色調を有し、その色調は組織切片の細胞中の腫瘍細胞の割合が高いほど赤くなる。

腫瘍を摘出する際、主治医は、患者の回復の見込みを高めるために腫瘍組織をできるだけ摘出したいと思う一方で、健康な組織、特に脳腫瘍の場合は健康な脳組織を残しておきたいという困難に直面する。したがって、移行領域３５内に、例えば蛍光が特定の強度値を有する位置に、腫瘍の辺縁を位置付けることが共通に実践される。しかしながら、特定の腫瘍種の腫瘍細胞の蛍光が患者及び腫瘍間で変動することは排除できないため、この種の腫瘍の辺縁の決定は、あいまいさを伴うものである。Ｂｌｕｅ ４００（商標）の方法で使用した以外の蛍光色素を使用した場合も、同様の困難が生じる。本例示的実施形態に記載の方法を用いると、患者の腫瘍の辺縁を標識する患者の個々の強度値を決定することができる。

この方法は、手術用顕微鏡１によって、すなわちその画像センサの少なくとも１つによって記録された広い領域の組織野画像２７に基づくものであり、これは通常、数平方センチメートルを示す。組織野画像２７はまた、典型的には５倍から４０倍の範囲の適度な倍率を有し得る。さらに、この方法の範囲内で、少なくとも１つの組織構造画像２９も内視鏡３によって記録され、腫瘍細胞の割合、すなわち組織構造画像に示される組織切片３６中の細胞の全体における腫瘍細胞３０の割合が、本例示的実施形態において前記組織構造画像に基づいて決定される。本例示的実施形態では、コンピュータ５は、これらの画像に基づいて方法を実行し、組織野画像２７は、腫瘍の辺縁が前記組織野画像で強調されるように前記方法を用いて処理される。図５では、蛍光放射線の強度が特定の特徴を有する画像領域を強調することで、強調は実行される。これらの領域は、典型的には、腫瘍組織とみなされる組織の領域を囲む標識ライン２１を形成する。

本例示的実施形態において、特徴の決定及び手術用顕微鏡１で得られた組織野画像２７の処理は、コンピュータ５で実行されるコンピュータプログラムを用いて実施される。しかしながら、コンピュータプログラムは、コンピュータ５で実行される代わりに、任意の他のデータ処理システム、例えば手術用顕微鏡１に一体化されたデータ処理システム上で実行することも可能である。コンピュータプログラムにより実施される方法によって実行されるステップを、図４にフローチャートとして示す。

方法の第１のステップＳ１において、コンピュータ５は、まだ処理されていない組織野画像２７を手術用顕微鏡１又はその画像センサから受け取る。さらに、本例示的実施形態において、コンピュータ５は、ステップＳ２において、腫瘍細胞割合の特定の値、すなわち組織領域の細胞の全体における腫瘍細胞３０の特定の割合を受け取り、前記割合に達するかそれを超える組織は腫瘍組織とみなされることになる。以下、この値を特定の腫瘍細胞割合という。しかしながら、腫瘍細胞割合の代わりに、定量化可能な他の組織構造情報項目の値を特定することも可能である。例として、腫瘍の低酸素領域、すなわち腫瘍細胞の酸素含有量が特定の値を超えない領域が標識される場合、低酸素領域の限界を示すように意図された腫瘍細胞の酸素含有量の値を特定することが可能である。コンピュータ５は、キーボード７を介した入力、音声入力、ネットワークからの受信、コンピュータ可読記憶媒体の読み取り等によって、腫瘍細胞割合、又は任意選択的に他の定量化可能な組織構造情報項目の値を取得することができる。しかしながら、特定の腫瘍細胞割合の値がコンピュータプログラム自体に記憶されているという選択肢もある。しかしながら、この場合、代替の特定の腫瘍細胞割合を入力、読み込み、又は受け取ることにより、記憶されている特定の腫瘍細胞割合を変更できると有利である。特定の腫瘍細胞割合は、５％～３０％の範囲とすることができる。それは典型的には、５％～１５％の範囲であり、例えば１０％とすることができる。

次に、ステップＳ３で、組織野画像２７の画像部分に示される組織領域２５の組織切片３６について、実際の腫瘍細胞割合、又は任意選択的に他の定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が提供される。本例示的実施形態では、この組織切片３６は、内視鏡３によって組織構造画像２９が記録された組織領域２５の一部である。本例示的実施形態において、組織構造画像２９を用いて、組織構造画像２９に示される組織切片の実際の腫瘍細胞割合、すなわちこの組織切片に実際に存在する腫瘍細胞割合が決定される。例として、実際の腫瘍細胞割合は、細胞の形態に基づいて決定することができる。例として、腫瘍細胞３０を健康な組織細胞３２と区別できる基準として、細胞構造又は核の大きさを用いることができる。代替的に、蛍光法を用いて腫瘍細胞割合を決定するという選択肢もある。例として、組織構造画像２９において、蛍光細胞の数を決定することができる。さらに、生検を行い、従来の高速部分組織学によって腫瘍細胞割合を決定するという選択肢もあり、その場合、摘出した材料を染色することもできる。原理的には、例えば磁気共鳴画像によって、術前に組織切片３６の腫瘍細胞割合を決定することも可能である。しかしながら、この場合、腫瘍細胞割合が決定された部位は、組織野画像２７の領域に位置付けられるように配置し、手術中にナビゲーションシステムを用いて見つけることができるように標識する必要がある。任意選択的に、記載の方法を用いて、他の定量化可能な組織構造情報項目の値を決定することもできる。

実際の腫瘍細胞割合は、ステップＳ３における実際の腫瘍細胞割合の提供の直前に、例えば、コンピュータプログラムに組み込まれたプログラムモジュールを用いて決定することができ、このプログラムモジュールは、例えば形態学的基準に基づいて、又は腫瘍細胞から発せられる蛍光信号に基づいて、組織構造画像２９における腫瘍細胞３０と健康な組織細胞３２とを区別するように設計され、さらに、識別された腫瘍細胞３０の、組織構造画像２９において識別される細胞の全体における割合を決定し、これを実際の腫瘍細胞割合として提供するように設計されている。代替的に、実際の腫瘍細胞割合は、ステップＳ３における実際の腫瘍細胞割合の提供の比較的長い時間前に決定することもでき、例えば、これが上述のように術前に行われる場合には、そのようにすることもできる。

次に、ステップＳ４で、組織構造画像２９に示される組織切片３６を形成する組織野画像２７のその画像部分について、蛍光放射線の強度の実際の強度値が決定される。組織野画像２７のある地点での蛍光強度がこの地点での腫瘍細胞割合と相関するように蛍光色素が選択され、さらに組織構造画像２９の蛍光が腫瘍細胞割合の決定を促す場合、実際の腫瘍細胞割合の決定と実際の強度値の決定を同じ蛍光色素を用いて直接的に連続的に行うことができる。基本的に、これらの要件はＢｌｕｅ ４００（商標）の場合に満たされている。それというのも、ＰｐＩＸの蛍光強度は腫瘍細胞割合と相関しているからであり、またＰｐＩＸは腫瘍細胞に沈積するため、組織構造画像２９中の腫瘍細胞の識別に利用できるからである。

ステップＳ３で実際の腫瘍細胞割合が提供され、ステップＳ４で蛍光の実際の強度値が決定された後、ステップＳ５でこれら２つの変数を用いて、特定の腫瘍細胞割合における蛍光強度値が決定される。本例示的実施形態では、特定の腫瘍細胞割合における蛍光強度の値は、計算に基づいて決定される。

本例示的実施形態で使用される蛍光色素ＰｐＩＸの場合、一方の蛍光強度の変化と他方の腫瘍細胞割合の変化との間の相関関係は既知である。すなわち、腫瘍細胞割合が一定量変化したときに、蛍光信号がどの程度変化するかがわかっている。特定の腫瘍細胞割合について蛍光強度の値が現在わかっている場合、この相関関係に基づいて、他の腫瘍細胞割合の蛍光強度の値を計算することもできる。本例示的実施形態では、実際の腫瘍細胞割合に対する実際の強度値が決定される。したがって、蛍光強度の対応する値を、この相関関係に基づいて、特定の腫瘍細胞割合について計算することができる。この計算された蛍光強度の値は、最終的にステップＳ６で、腫瘍の辺縁を標識する蛍光強度の特徴として定められる。このようにして、任意の実際の腫瘍細胞割合に関連付けられた実際の強度値が決定されている場合、例えば１０％の特定の腫瘍細胞割合について蛍光強度値を計算することができる。

最後に、ステップＳ７において、腫瘍２３の辺縁が、例えば蛍光強度が特徴を有する画像領域を強調表示することにより、特徴に基づいて組織野画像において標識される。次に、対応する画像領域が図５に示す標識ライン２１を形成する。標識ライン２１内に位置する画像領域は、特定の腫瘍細胞割合よりも高い腫瘍細胞割合に対応し、境界の外側の画像領域は、それより低い腫瘍細胞割合に対応する。特定の腫瘍細胞割合は、腫瘍２３の辺縁を標識するように選択されるので、標識ライン２１内のこれらの領域は腫瘍２３を表し、標識ライン２１の外の領域は腫瘍摘出中に保存されるべき組織を表す。

実際の腫瘍細胞割合と実際の強度は、現在の患者の腫瘍２３に基づいて決定されるので、記載した方法は、腫瘍２３の辺縁を患者に対して個別に決定することを促す。

第１の例示的な実施形態による手順は、一方の蛍光強度の変化と他方の腫瘍細胞割合の変化との間の既知の相関関係を必要とする。しかしながら、そのような相関関係が不明である、又は複雑すぎる場合でも、蛍光強度に基づいて、及び組織構造画像２９に基づいて、腫瘍の辺縁を決定することができる。以下、図７に示すフローチャートを参照して、本発明の第２の例示的な実施形態に基づいて、対応する手順を説明する。

第２の例示的な実施形態では、ステップＳ１１において、図４のステップＳ１に関連して記載したように、組織野画像を手術用顕微鏡１から受け取る。

ステップＳ１２において、腫瘍２３の辺縁を標識するための特定の腫瘍細胞割合を決定する。ステップＳ１２の手順も、第１の例示的な実施形態からの手順、すなわち、ステップＳ２からの手順に対応する。

次に、ステップＳ１３において、組織野画像２７に示される組織領域２５の組織切片３６について、実際の腫瘍細胞割合を決定する。この場合、腫瘍細胞割合は、原理上、第１の例示的な実施形態のステップＳ３に関連して記載したのと同じ方法を用いて決定することができる。

次に、第２の例示的な実施形態のステップＳ１４において、ステップＳ１３で決定された腫瘍細胞割合と特定の腫瘍細胞割合との比較に基づいて、ステップＳ１３で決定された腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合に対応するか否かを確認する。本例示的実施形態によれば、決定された実際の腫瘍細胞割合は、その値が特定の腫瘍細胞割合の周りの特定の許容範囲内、例えば特定の腫瘍細胞割合の周り±１０％の許容範囲内、又は特定の腫瘍細胞割合の周り±５％の許容範囲内にある場合、特定の腫瘍細胞割合に対応するが、許容範囲の限界は必ずしも特定の腫瘍細胞割合の周りで対称に存在しなくてもよい。例として、腫瘍細胞割合が１０％と特定されている場合、実際の腫瘍細胞割合は、許容範囲の精度に依存して、例えば、９％～１１％の範囲、９．５％～１０．５％の範囲、９％～１０．５％の範囲等にあれば、特定の腫瘍細胞割合に対応するとみなすことができる。腫瘍の種類や患者に依存して、異なる許容範囲を使用することができる。

ステップＳ１４において、実際の腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合に対応しない、すなわち実際の腫瘍細胞割合の値が特定の腫瘍細胞割合の周囲の許容範囲内にないと判断された場合、方法はステップＳ１５に進み、組織野画像２７に結像された組織領域２５の別の組織切片３６’が選択される。次に、方法はステップＳ１３に戻り、新しい組織切片３６’に対する実際の腫瘍細胞割合が決定される。ステップＳ１３、Ｓ１４及びＳ１５は、ステップＳ１４において実際の腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合に対応すると判定される、すなわち実際の腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合の周囲の許容範囲内にある組織切片３６’が見つかるまで実施される。次に方法はステップＳ１６に進む。

ステップＳ１６において、組織野画像２７のうち、そこに示された組織切片３６’について決定された実際の腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合と一致する画像部分が選択され、この選択された画像部分について実際の蛍光強度の値が決定される。この画像部分の実際の腫瘍細胞割合は特定の腫瘍細胞割合に対応しているので、決定された実際の強度は、所与の腫瘍細胞割合の場合の蛍光強度をすでに表している。したがって、第２の例示的な実施形態では、特定の腫瘍細胞割合についての蛍光強度の計算は不要である。

ステップＳ１７において、ステップＳ１６で決定された実際の強度値を、腫瘍２３の辺縁を標識する蛍光強度の特徴として決定する。最後に、ステップＳ１８において、この特徴を用いて、第１の例示的な実施形態のステップＳ１７に関連して記載したように、腫瘍２３の辺縁を強調表示する。

第２の例示的な実施形態の方法は、第１の例示的な実施形態の方法と比較してより多くの時間を必要とするが、これは一般に、第１の例示的な実施形態よりも多くの組織構造画像を記録し、そのそれぞれについて実際の腫瘍細胞割合を決定する必要があるためである。しかしながら、その見返りとして、蛍光強度と腫瘍細胞割合の相関関係を知る必要はない。

第１の例示的な実施形態と同様に、第２の例示的な実施形態でも、腫瘍細胞割合の代わりに、別の定量化可能な組織構造情報項目の値を特定することができる。次に、ステップＳ１３において、実際の腫瘍細胞割合の代わりに、この他の定量化可能な組織構造情報項目の実際の値を決定する。

以下、図８にステップＳ２１～Ｓ２９で示すフローチャートを参照して、第３の例示的な実施形態について記載する。第３の例示的な実施形態において、ステップＳ２１、Ｓ２２、及びＳ２３は、第２の例示的な実施形態のステップＳ１１、Ｓ１２、及びＳ１３に対応する。さらに、ステップＳ２６は第２の例示的な実施形態のステップＳ１５と同一であり、ステップＳ２７は第２の例示的な実施形態のステップＳ１６と同一であり、ステップＳ２８は第２の例示的な実施形態のステップＳ１７と同一であり、ステップＳ２９は第２の例示的な実施形態のステップＳ１８と同一である。したがって、第３の例示的な実施形態は、決定された実際の腫瘍細胞割合が特定の腫瘍細胞割合に対応するかどうかに関して自動的なチェックがないという点で主に第２の例示的な実施形態例と異なる。代わりに、ステップＳ２４において、実際の腫瘍細胞割合がコンピュータ５のモニタ、或いは他のモニタ又はディスプレイに表示される。任意選択的に、このプロセスにおいて、表示された実際の腫瘍細胞割合がそれに基づいて決定される組織構造画像２９も、モニタ又はディスプレイ上に表示することができる。この場合、ユーザーは、適切な実際の腫瘍細胞割合が存在していると判断した場合、例えば、キーを押すことによって、又は音声入力によってトリガ信号を生成するという選択肢を有する。

ステップＳ２５において、ソフトウェアは、予め設定された時間が経過した後にトリガ信号の存在についてチェックする。存在しない場合、方法はステップＳ２６に進み、組織野画像２７に示される組織領域２５の別の組織切片３６’が選択される。次に、方法はステップＳ２３に戻り、新しい組織切片３６’に対する実際の腫瘍細胞割合が決定される。ステップＳ２３、Ｓ２４、Ｓ２５、Ｓ２６は、トリガ信号が存在するまで実行される。トリガ信号が利用可能であるとすぐに、方法はステップＳ２７、Ｓ２８、及びＳ２９に進む。

第３の例示的な実施形態の第１の変形例において、組織構造画像２９の代わりに又は組織構造画像２９に加えて、ステップＳ１３で決定された実際の腫瘍細胞割合から生じるであろう標識ライン２１とともに組織野画像２７が表示される。このため、第３の例示的な実施形態の変形例において、ステップＳ２３の後、及びステップＳ２４の前に、ステップＳ２７～Ｓ２９が行われるので、ステップＳ２４において、標識ライン２１とともに組織野画像２７を表示することができる。

第３の例示的な実施形態の第２の変形例において、実際の腫瘍細胞割合を決定するステップＳ２３は省略される。次に、ステップＳ２４において、組織構造画像２９のみを表示する。病理医は、表示された組織構造画像２９に基づいて、表示された組織切片３６について組織構造画像２９に含まれる組織構造情報項目に関する査定を行うことができる。組織構造情報項目に基づいて、組織学者が、組織構造画像２９に示された組織切片３６が腫瘍の辺縁を示していると結論付けた場合、組織学者は、トリガ信号を生成することができ、その場合、方法はステップＳ２７～Ｓ２９に進む。そうでない場合、方法はステップＳ２６に進み、組織野画像２７に結像された組織領域２５の別の組織切片３６’が選択され、次にステップＳ２４に戻ってその組織切片３６’の組織構造画像２９を表示させる。

第３の例示的な実施形態及びその変形例において、最初に、複数の異なる組織切片３６、３６’の組織構造画像２９を記録し、及び／又は関連する実際の腫瘍細胞割合を決定し、次にステップＳ２４で組織構造画像２９及び／又は決定された実際の腫瘍細胞割合を表示するという選択肢もある。この場合、コンピュータプログラムは選択オプションを提供し、それを用いて、組織構造画像２９の１つ又は実際の腫瘍細胞割合の１つを選択することができる。次に、この選択により、選択された組織構造画像２９に基づいて、又は選択された実際の腫瘍細胞割合の基準を形成する組織構造画像２９に基づいて、ステップＳ２７～Ｓ２９を実行させるトリガ信号が生成される。選択のために、コンピュータプログラムは、例えば、組織構造画像又は実際の腫瘍細胞割合の上に配置されるポインタをモニタ上に表示してもよい。次に、キーを押すことにより、又は音声入力によって、選択を実行することができる。代替的に、表示される実際の腫瘍細胞割合又は表示される組織構造画像に、番号又は他の識別子を提供するという選択肢もある。次に、選択された実際の腫瘍細胞割合又は選択された組織構造画像に割り当てられた識別子を入力することにより、選択及びトリガを実行することができる。

第１及び第２の例示的な実施形態と同様に、第３の例示的な実施形態においても、腫瘍細胞割合の代わりに、別の定量化可能な組織構造情報項目の値が特定されてもよい。次に、ステップＳ２３において、実際の腫瘍細胞割合の代わりに、この他の定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が決定される。

例示的な実施形態において、蛍光強度は、特定の基準に基づいて補正されてもよい。例として、例えば鏡面反射を決定し、それに応じて組織野画像２７の蛍光強度を補正するために、例えば白色光照明を使用して画像を記録することにより、特定の組織特性を決定するという選択肢もある。さらに、組織領域２５のトポグラフィーを決定し、蛍光画像の表現に及ぼす影響を考慮するという選択肢もある。同様に、例えば、蛍光を励起する照明光の強度、照明角度、倍率変更装置の設定、焦点設定、挿入フィルタによる強度減衰など、手術用顕微鏡１の機器パラメータを考慮し、それに応じて記録された組織野画像２７の蛍光強度を補正するという選択肢もある。これらの補正はすべて、前述のプロセスの影響を受けた蛍光強度の真の強度を決定する役割を果たし、したがってより正確な特徴の決定を促進する。例として、焦点を変更すると作動距離が変化し、これが次に手術用顕微鏡１の画像センサで捕捉される蛍光強度に影響を与えることがある。照明の強度の影響は、ビーム経路に導入されるフィルタの影響と同様にすぐにわかる。また、倍率を変更した場合、センサの個々の画素における蛍光強度に対する影響も変化するが、これは対象の一部の蛍光強度が、異なる倍率設定の場合に異なる数の画素に分布するためである。

説明の目的で本発明を例示的な実施形態に基づいて詳細に記載してきた。しかしながら、当業者であれば、それらは本発明の範囲から逸脱することなく例示的な実施形態から逸れることができることを認識するであろう。蛍光法の場合、ＰｐＩＸ以外の蛍光色素を用いることが可能である。例として、腫瘍細胞、特に膠芽腫細胞に特異的に結合し、近赤外線で蛍光を発する色素を備えることができるペプチドリガンド（クロロトキシン）は同じく好適である。対応する方法は、Ｙ．Ｊｉａｎｇらによる「Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｒｇｉｎ ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ：ｍｕｌｔｉｓｔｅｐ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍａｇｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ６（２）、０２５００５（Ａｐｒｉｌ ｔｏ Ｊｕｎｅ ２０１９）に記載されている。さらに、腫瘍組織は、蛍光色素を使用するのではなく、他の方法で識別することができる。例として、通常の画像センサの代わりに、マルチスペクトルセンサ又はハイパースペクトルセンサを使用することができる。このようなセンサにより、腫瘍組織の典型的な分光的特徴を識別することが可能になる。この場合、色素による蛍光はもはや必要ない。蛍光強度の代わりに、特定の分光的特徴の強度が、特定の腫瘍細胞割合に対して決定される。発光に基づく蛍光とは異なり、分光的特徴は光の反射に基づく。さらに、記載した例示的な実施形態において、強度に基づいてではなく、強度の時間的減衰挙動に基づいて、特に蛍光放射線の時間的減衰挙動に基づいて特徴を決定するという選択肢もある。したがって、本発明は、例示的な実施形態によって限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。

１ 手術用顕微鏡
３ 顕微内視鏡
５ コンピュータ
７ キーボード
９ 光ファイバ
１１ 入力端
１３ 出力端
１５ 観察対象
１７ 走査装置
１９ センサ
２１ 標識ライン
２３ 腫瘍
２５ 組織領域
２７ 組織野画像
２９ 組織構造画像
３０ 腫瘍細胞
３１ 赤色蛍光領域
３２ 組織細胞
３３ ブルーバック
３５ 移行領域
３６、３６’ 組織切片

Claims (23)

1. 腫瘍（２３）が存在する組織領域（２５）を示し、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられた光によって取得された組織野画像（２７）中の腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するためのコンピュータで実施される方法であって、前記腫瘍（２３）の前記領域（２１）が、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに関する特徴に基づいて前記組織野画像（２７）中で標識される方法において、
   前記特徴は、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された前記組織領域（２５）の組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分の前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて決定される、
   ことを特徴とするコンピュータで実施される方法。
2. 前記少なくとも１つの組織構造情報項目が、前記組織野画像（２７）の前記画像部分で記録された組織構造画像（２９）に含まれることを特徴とする、請求項１に記載のコンピュータで実施される方法。
3. 前記特徴を決定するために、
   － 少なくとも１つの組織構造画像（２９）が表示され、
   － 前記表示された組織構造画像（２９）から選択された組織構造画像（２９）を選択するための選択機能が提供され、その作動後に、前記選択された組織構造画像（２９）が記録された前記組織切片（３６、３６’）を示す前記画像部分について実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルが決定され、前記実際の強度値又は前記実際の時間的強度プロファイルが、前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定められる、
   ことを特徴とする、請求項２に記載のコンピュータで実施される方法。
4. 前記特徴を決定するために、
   － 少なくとも１つの組織構造画像（２９）に対して、前記組織構造画像（２９）に含まれる前記少なくとも１つの組織構造情報項目が処理され、
   － 前記処理済み組織構造情報項目が、組織構造画像（２９）ごとに表示され、
   － 前記表示された処理済み組織構造情報項目から選択された処理済み組織構造情報項目を選択するための選択機能が提供され、その作動後、選択された処理済み組織構造情報項目の基準を形成する組織構造画像（２９）が記録された組織切片（３６、３６’）を示す画像部分について実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルが決定され、前記実際の強度値又は前記実際の時間的強度プロファイルが、前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定められる、
   ことを特徴とする、請求項２又は３に記載のコンピュータで実施される方法。
5. 前記実際の強度値又は前記実際の時間的強度プロファイルが、前記組織構造画像（２９）に示される前記組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分について、記録された各組織構造画像（２９）に関して決定され、前記反射又は発せられた光の強度の値又は時間的強度プロファイルが、前記それぞれ決定された実際の強度値又は前記それぞれ決定された実際の時間的強度プロファイルに対応している画像領域が、前記組織野画像（２７）において標識されることを特徴とする、請求項２～４のいずれか一項に記載のコンピュータで実施される方法。
6. 前記少なくとも１つの組織構造情報項目が定量化可能な組織構造情報項目であり、前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値と、前記腫瘍（２３）の前記領域（２１）を標識すべき前記定量化可能な組織構造情報項目の特定の値が、前記特徴を決定するために使用されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のコンピュータで実施される方法。
7. 前記定量化可能な組織構造情報項目が腫瘍細胞割合であり、前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が実際の腫瘍細胞割合であり、前記実際の腫瘍細胞割合が、
   － 前記腫瘍細胞が、受け取った組織構造画像（２９）中で識別されること、及び
   － 前記少なくとも１つの受け取った組織構造画像（２９）の前記実際の腫瘍細胞割合が、識別された腫瘍細胞（３０）の数に基づいて決定されること、
   によって、受け取った組織構造画像（２９）に基づいて決定されることを特徴とする、請求項２又は６に記載のコンピュータで実施される方法。
8. 前記特徴が、
   － 前記組織野画像（２７）のうち、前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が取得された組織切片（３６、３６’）に対応する画像部分について、前記少なくとも１つの成分の強度の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを決定すること、
   － 前記組織切片（３６、３６’）に関して決定された前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値、及び、この組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分に関して決定された実際の強度値、又はこの組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分に関して決定された実際の時間的強度プロファイルから、前記定量化可能な組織構造情報項目の値に対する前記少なくとも１つの成分の強度の値又は時間的強度プロファイルの依存性に基づいて、前記定量化可能な組織構造情報項目に関する特定の値における前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの値を計算すること、及び
   － 前記定量化可能な組織構造情報項目の特定の値における前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの前記計算された値を、前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定めること、
   によって決定されることを特徴とする、請求項６又は７に記載のコンピュータで実施される方法。
9. 前記特徴が、
   － 組織構造画像（２９）を受け取り、前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が前記定量化可能な組織構造情報項目の特定の値に対応する組織切片（３６’）が見つかるまで、前記受け取った組織構造画像（２９）に示された前記組織切片（３６、３６’）について前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値を決定し、前記組織切片（３６、３６’）は前記組織野画像に示された組織領域（２５）内に位置していること、
   － 前記定量化可能な組織構造情報項目の実際の値が、前記定量化可能な組織構造情報項目の特定の値に対応する組織切片（３６’）を示す画像部分を選択すること、
   －選択された画像部分について、前記少なくとも１つの成分の強度の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを決定すること、及び
   － 選択された画像部分の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルを、前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴として定めること、
   によって決定されることを特徴とする、請求項６又は７に記載のコンピュータで実施される方法。
10. 前記組織野画像（２７）が蛍光画像であり、前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルが、前記組織領域によって発せられる蛍光放射線の少なくとも１つのスペクトル線の強度又は時間的強度プロファイルであることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載のコンピュータで実施される方法。
11. 前記少なくとも１つの成分の実際の強度値又は実際の時間的強度プロファイルの値の補正が、以下のグループ：前記組織領域の反射特性を示すデータレコード、前記組織領域の地形を示すデータレコード、前記組織野画像（２７）の記録用に用いられる記録機器の少なくとも１つの機器パラメータを示すデータレコード、に含まれるデータレコードのうちの少なくとも１つに基づいて実施されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載のコンピュータで実施される方法。
12. 腫瘍（２３）が存在する組織領域（２５）の処理済み組織野画像（２７）を生成する方法であって、前記腫瘍（２３）の領域（２１）が標識される方法において、
    － 前記組織領域（２５）の少なくとも１つの組織切片（３６、３６’）について、少なくとも１つの組織構造情報項目を取得するステップ、
    － 前記組織領域（２５）の組織野画像（２７）を記録するステップ、及び
    － 前記取得された組織構造情報項目及び前記記録された組織野画像（２７）に基づいて、請求項１～９のいずれか一項に記載のコンピュータで実施される方法を実行するステップであって、前記腫瘍（２３）の標識された領域（２１）を有する前記組織野画像（２７）が、前記処理済み組織野画像（２７）を形成するステップ、
    によって特徴付けられる方法。
13. 蛍光画像が前記組織野画像（２７）として記録され、前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルが、前記組織領域（２５）によって発せられる蛍光放射線の少なくとも１つのスペクトル線の強度又は時間的強度プロファイルであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
14. 前記少なくとも１つの組織構造情報項目を取得するために、前記少なくとも１つの組織構造情報項目を含む組織構造画像が記録されることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 前記少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された前記組織切片（３６、３６’）の座標が取得され、記憶されること、及び、前記少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された前記組織切片（３６、３６’）が前記組織野画像（２７）の画像部分内に結像されるように、前記組織野画像（２７）の記録に用いられる記録機器をナビゲーションシステムにより整列させることを特徴とする、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記組織野画像（２７）が手術用顕微鏡（１、１４８）によって記録され、及び／又は前記組織構造画像（２９）が顕微内視鏡（３）によって記録されることを特徴とする、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記特徴を決定するために使用される実際の強度又は前記特徴を決定するために使用される実際の時間的強度プロファイルが、顕微内視鏡（３）を用いて決定されることを特徴とする、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 手術用顕微鏡（１、１４８）が、ハイパースペクトルセンサ又はマルチスペクトルセンサを備え、及び／又は前記顕微内視鏡（３）が、ハイパースペクトルセンサ又はマルチスペクトルセンサを備えることを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の方法。
19. 腫瘍（２３）が存在する組織領域（２５）を示し、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられる光によって取得された組織野画像（２７）において腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するためのコンピュータプログラムであって、コンピュータ（５）上で実行されると、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルの特徴に基づいて、前記腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するようにコンピュータ（５）を促す命令を含むコンピュータプログラムにおいて、
    前記命令はさらに、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された前記組織領域（２５）の組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分における前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて前記特徴を決定するように前記コンピュータ（５）を促す、
    ことを特徴とするコンピュータプログラム。
20. 腫瘍（２３）が存在する組織領域（２５）を示し、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられた光を用いて取得された組織野画像（２７）において腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するための命令が格納された不揮発性コンピュータ可読記憶媒体であって、コンピュータ（５）上で実行されると、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間強度プロファイルの特徴に基づいて腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するようにコンピュータ（５）を促す命令を含む不揮発性コンピュータ可読記憶媒体において、
    前記命令はさらに、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された前記組織領域（２５）の組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分における少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて特徴を決定するように前記コンピュータ（５）を促す、
    ことを特徴とする不揮発性コンピュータ可読記憶媒体。
21. プロセッサと少なくとも１つのメモリとを有するデータ処理システム（５）であって、前記プロセッサは、前記メモリに格納されたコンピュータプログラムの命令に基づいて、腫瘍（２３）が存在する組織領域（２５）を示し、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられる光によって取得された組織野画像（２７）内の腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するように設計され、また、前記組織領域（２５）によって反射又は発せられた光の少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに関する特徴に基づいて、前記腫瘍（２３）の領域（２１）を標識するように設計されるデータ処理システム（５）において、
    前記メモリに格納された前記コンピュータプログラムが、少なくとも１つの組織構造情報項目が取得された前記組織領域（２５）の組織切片（３６、３６’）に対応する前記組織野画像（２７）の画像部分における前記少なくとも１つの成分の強度又は時間的強度プロファイルに基づいて前記特徴を決定するように前記プロセッサを促す命令を含む、
    ことを特徴とするデータ処理システム（５）。
22. 腫瘍（２３）の領域（２１）が標識されている、腫瘍（２３）が存在する組織領域（２５）の処理済み組織野画像（２７）を生成するための医療機器であって、
    － 前記腫瘍（２３）が存在する前記組織領域（２５）の組織野画像（２７）を記録するための画像記録機器（１）と、
    － 組織構造画像（２９）を記録するための組織構造画像記録機器（３）又は、前記組織野画像（２７）の画像部分に示される前記組織領域（２５）の組織切片（３６、３６’）について決定された少なくとも１つの組織構造情報項目を受け取るための、及び／又は、少なくとも１つの組織構造画像（２９）を受け取るためのインタフェースと、
    － 請求項２１に記載のデータ処理システム（５）と
    によって特徴づけられる医療機器。
23. 前記組織領域（２５）に蛍光を誘発することができる分光特性を有する光源を備えることを特徴とする、請求項２２に記載の医療機器。

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