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Die vorliegende Erfindung betrifft eine desinfizierende Zubereitung, die a) Octenidindihydrochlorid, b) Isopropanol, c) Annatto-Farbstoff und d) Wasser umfasst. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der desinfizierenden Zubereitungen. Ferner betrifft die Erfindung diese Zubereitung zur Verwendung in einem Verfahren zur Desinfektion von Haut. Zudem betrifft die Erfindung die Verwendung der Zubereitung zur Desinfektion von Haut, oder zum Einfärben von Haut.
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Bei bestimmten Anwendungen von antiseptischen Desinfektionsmitteln ist eine farbliche Kennzeichnung der behandelten Oberfläche (wie Haut) gewünscht, beispielsweise vor einem chirurgischen Eingriff oder während einer Operation. Neben Mitteln auf Basis des Wirkstoffs PVP-Iod, die bereits aufgrund der Färbung des Wirkstoffes (braun-rot) gefärbt sind, gibt es eingefärbte Hautantiseptika am Markt, wobei die Wirkstoffe beispielsweise nichtionisch sind (z.B. Kodan® Tinktur forte gefärbt, mit 45 Gew.-% 2-Propanol, 10 Gew.-% 1-Propanol, 0,2 Gew.-% 2-Biphenylol, H2O2, E104, E110 und E151).
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Zur Gruppe kationischer antiseptischer Wirkstoffe für Hautantiseptika zählt zudem Chlorhexidindigluconat (im Folgenden „Chlorhexidin“), das sich in Formulierungen mit 70 Vol.-% 2-Propanol auf dem US-Markt durchgesetzt hat (z.B. das Produkt Chloraprep® der Fa. Carefusion). Wegen der hohen Wirkstoffkonzentrationen bei diesen Produkten kommt es bei Antiseptika auf Basis von Chlorhexidin auf einen eventuellen Wirksamkeitsverlust beim Zusatz geringer Mengen an Farbstoffen nicht an. Grundsätzlich bestehen jedoch Bedenken gegen Chlorhexidinhaltige Antiseptika, und zwar wegen der möglichen Bildung von p-Chloranilin (cancerogen, toxisch) als einem möglichen Abbauprodukt bei Lagerung. Zudem sind aufgrund der vergleichsweise geringen Wirksamkeit von Chlorhexidin höhere Wirkstoffkonzentrationen im Produkt notwendig.
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Die
WO2007/130981 A2 beschreibt wässrige Lösungen von Chlorhexidin und einem kationischen Farbstoff. Auch die
EP 2 499 913 A1 beschäftigt sich mit Chlorhexidin enthaltenden antiseptischen Lösungen, und zu deren Anfärben werden anionische Farbstoffe vorgeschlagen.
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Die
WO2016/059653 A1 offenbart blau gefärbte Chlorhexidin-Lösungen für die Desinfektion von Haut.
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Die
WO97/46622 A1 beschreibt die Verwendung von natürlichen oder naturidentischen synthetischen Farbstoffen zur Markierung oder Einfärbung von Materialien. Beispielhaft erwähnt wird die kurzzeitige Markierung von Operationsfeldern mittels Farbstoff enthaltender Desinfektionslösung oder Farbstiften auf der Haut. Darauf, dass bestimmte Wirkstoffe von Desinfektionsmitteln eine Remanenzwirkung besitzen, die durch den eingesetzten Farbstoff nicht beeinflusst werden darf, wird in der
WO97/46622 A1 nicht eingegangen.
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Die
DE 40 33 690 A1 offenbart Addukte von Norbixin mit wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Proteinen oder verzweigtkettigen oder zyklischen Polysacchariden. Norbixin ist ein aus Annatto-Samen gewonnenes Carotinoid mit zwei Carbonsäuregruppen. Bixin ist der Monomethylester von Norbixin. Die Addukte werden beispielsweise zum Färben von Milch eingesetzt. Auf das Einfärben von Haut durch gefärbte Desinfektionsmittel wird nicht eingegangen.
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Das Arzneimittel und chirurgische Hautantiseptikum octeniderm® ist als farbloses Produkt zugelassen (Schülke & Mayr GmbH, Norderstedt, Bundesrepublik Deutschland). Es enthält 0,1 Gew.-% Octenidindihydrochlorid (im Folgenden kurz „Octenidin“) als remanenten Wirkstoff (sowie 30 Gew.-% 1-Propanol, 45 Gew.-% 2-Propanol, Rest: vollentsalztes Wasser). Octenidin ist eine quartäre Ammoniumverbindung vom Imin-Typ (Kation) mit Chlorid als Anion und kann durch die überwiegende Mehrzahl anionischer Farbstoffe in seiner antiseptischen Wirksamkeit gehemmt werden. Da octeniderm® nur 0,1% Octenidin enthält, können zur Einfärbung der Haut in höherer Konzentration (bis zu 0,5 %, wie bei Chlorhexidin enthaltenden Produkten) zugesetzte Farbstoffe zu einer langfristig (bis 24 h) deutlichen Verringerung des remanenten Effekts von Octenidin führen.
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Es wurde gefunden, dass der Triphenylmethan-Farbstoff Patentblau V trotz seines anionischen Charakters keine Einschränkung der Wirksamkeit des Octenidin in octeniderm® zeigt. Blaue Farbstoffe werden jedoch, aufgrund der schlechten Erkennbarkeit der unter der Haut liegenden Gefäße, vom Markt nicht akzeptiert.
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Die
DE 10 2014 107 412 A1 offenbart nichtfeste desinfizierende Zubereitungen, die a) ein oder mehrere Bispyridiniumalkane und b) einen oder mehrere Farbstoffe ausgewählt aus Xanthenfarbstoffen, Azofarbstoffen und Polyterpenverbindungen umfassen, wobei die Zubereitung frei ist von Fluorescein und dessen Salzen. Beim alleinigen Einsatz eines aliphatischen Alkohols ist die Verwendung von n-Propanol gegenüber der Verwendung von i-Propanol bevorzugt. Eine beispielhafte Zubereitung enthält neben Octenidindihydrochlorid und Annatto-Farbstoff 30 Gew.-% n-Propanol und 45 Gew.-% i-Propanol.
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Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, gefärbte desinfizierende Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, bei denen die Wirksamkeit von Octenidin nicht inhibiert ist und die auch mit dem zugesetzten Farbstoff zulassungsfähig sind. Ferner war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, derartige Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die über einen längeren Zeitraum gelagert werden können und dabei nicht zu für die Dosierung nachteiligen Niederschlägen neigen, und zwar ohne dass zusätzliche Hilfsstoffe zugegeben werden müssen (die lediglich die Bildung von Niederschlägen oder die Inhibierung der antiseptischen Wirkung verhindern, und die zur antiseptischen Wirkung nichts beitragen). Zudem war es Aufgabe der Erfindung, desinfizierende Zubereitungen bereitzustellen, die bei der Anwendung auf der Haut deren natürlichen pH-Wert nicht unerwünscht verändern. Ferner war es Aufgabe der Erfindung, die Farbstoffstabilität weiter zu erhöhen.
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Es hat sich nun herausgestellt, dass diese Aufgabe durch eine desinfizierende Zubereitung gelöst wird, die
- a) 0,02 bis 0,25 Gew.-% Octenidindihydrochlorid,
- b) mindestens 50 Gew.-% Isopropanol,
- c) Annatto-Farbstoff, wobei die Menge an Annatto-Farbstoff 0,005 bis 0,05 Gew.-% beträgt, angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung, und
- d) Wasser umfasst,
wobei der pH-Wert der desinfizierenden Zubereitung 10,5 bis 12,5 beträgt, gemessen in der desinfizierenden Zubereitung ohne die Komponenten a) und b).
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Die Erfindung beruht unter anderem darauf, dass die Zubereitungen in dem definierten pH-Wert-Bereich eine besonders gute Lagerstabilität besitzen. Durch den hohen Gehalt an Isopropanol sind sie ausgezeichnet wirksam, einschließlich einer Remanenzwirkung durch den Gehalt an Octenidin. Überraschend war ferner, dass die erfindungsgemäße Zubereitung farbstabil ist, obwohl eine entsprechend formulierte Zubereitung mit Chlorhexidin nicht farbstabil ist. Zudem war überraschend, dass die erfindungsgemäßen desinfizierenden Zubereitungen ohne zusätzlich zugesetztes Puffersystem formuliert werden können, weshalb der natürliche pH-Wert der Haut bei der Anwendung nicht unerwünscht geändert wird.
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Erfindungsgemäße Zubereitungen
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Octenidindihydrochlorid
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Komponente a), Octenidindihydrochlorid, ist in erfindungsgemäßen Zubereitungen in einer Menge von 0,02 bis 0,25 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung. Vorzugsweise beträgt die Menge Octenidindihydrochlorid 0,03 bis 0,225 Gew.-%, bevorzugter 0,04 bis 0,215 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 0,2 Gew.-%, wie etwa 0,05 Gew.-%, oder etwa 0,1 Gew.-%, oder etwa 0,2 Gew.-%. Besonders bevorzugt beträgt die Menge Octenidindihydrochlorid 0,08 bis 0,12 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,09 bis 0,11 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zubereitung.
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Isopropanol
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Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält mindestens 50 Gew.-% Isopropanol, vorzugsweise 53 bis 80 Gew.-% Isopropanol, bevorzugter 55 bis 75 Gew.-% Isopropanol, insbesondere 58 bis 70 Gew.-% Isopropanol, weiter bevorzugt 60 bis 65 Gew.-% Isopropanol, wie etwa 63 Gew.-% Isopropanol.
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Annatto-Farbstoff
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Die Zubereitung umfasst als Komponente c) Annatto-Farbstoff, wobei die Menge an Annatto-Farbstoff 0,005 bis 0,05 Gew.-% beträgt, angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung. Die Zubereitung enthält vorzugsweise 0,01 bis 0,04 Gew.-% Annatto-Farbstoff, insbesondere 0,015 bis 0,025 Gew.-% Annatto-Farbstoff, bevorzugter 0,017 bis 0,022 Gew.-% Annatto-Farbstoff, wie etwa 0,02 Gew.-% Annatto-Farbstoff, jeweils angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung.
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Norbixin (ein Xanthophyll) ist ein natürlicher Farbstoff, der durch Extraktion aus den Samen der Urucum- oder Achiotepflanze Annatto (Bixa Orellana) gewonnen wird. Norbixin kann durch Entfernen der äußeren Schicht der vorbereiteten Samen des Annattostrauches (Bixa orellana) durch Abschleifen der Samen in kaltem Wasser und anschließende Extraktion durch Lösungsmittel wie zum Beispiel Aceton, Methanol oder Hexan gewonnen werden. Die daraus resultierenden Lösung ist angesäuertes Bixin (und zwar der Methylester der Säure Norbixin), das dann gefiltert, getrocknet und der Niederschlag gemahlen wird. Der Niederschlag enthält hauptsächlich cis- und trans-Bixin, wobei der Hauptfarbstoff das cis-Bixin ist. Mit alkalischer Lauge kann Norbixin als entsprechendes Salz erhalten werden, wobei ebenfalls wieder cis-Norbixin der Hauptfarbstoff ist.
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In erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorzugsweise weder Fluorescein noch dessen Salze (wie das Dinatriumsalz, Uranin) enthalten.
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Wasser
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Erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten zudem d) Wasser.
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Erfindungsgemäße Zubereitung können ohne zwingend vorgeschriebenes Puffersystem formuliert werden und beeinflussen dadurch den natürlichen pH-Wert der (menschlichen) Haut nicht unnötig. Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten kein zugesetztes Puffersystem.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten weniger als 35 Gew.-% n-Propanol, vorzugsweise weniger als 25 Gew.-% n-Propanol, bevorzugter weniger als 15 Gew.-% n-Propanol, insbesondere weniger als 5 Gew.-% n-Propanol, wobei die Zubereitung besonders bevorzugt kein n-Propanol enthält.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten weniger als 30 Gew.-% Ethanol enthält, vorzugsweise weniger als 20 Gew.-% Ethanol, bevorzugter weniger als 10 Gew.-% Ethanol, insbesondere weniger als 5 Gew.-% Ethanol, wobei die Zubereitung besonders bevorzugt kein Ethanol enthält.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten weniger als 10 Gew.-% aromatischen Alkohol, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-% aromatischen Alkohol, wobei die Zubereitung besonders bevorzugt keinen aromatischen Alkohol enthält.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten kein Glycerin, wobei die Zubereitung vorzugsweise kein Polyol enthält.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten kein Chlorid-, Acetat- oder Gluconat-Salz von 1,1'-Hexamethylenbis[5-(4-chlorphenyl)biguanid], vorzugsweise überhaupt kein Biguanid oder Salz davon.
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Eine beispielhafte Formulierung für erfindungsgemäße Zubereitungen ist nachfolgend angegeben (Angaben in Gew.-%):
| | vorzugsweise/ bevorzugter /insbesondere etwa |
| Octenidin | 0,03 bis 0,225/0,04 bis 0,215/0,05 bis 0,2 |
| 2-Propanol | 53 bis 80/55 bis 75/58 bis 70 |
| Annatto-Farbstoff | 0,01 bis 0,04/0,015 bis 0,025/0,017 bis 0,022+ |
| + jeweils angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung |
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Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten
- a) 0,03 bis 0,225 Gew.-% Octenidindihydrochlorid, vorzugsweise etwa 0,04 bis 0,215 Gew.-% Octenidindihydrochlorid,
- b) 53 bis 80 Gew.-% Isopropanol, vorzugsweise 55 bis 75 Gew.-% Isopropanol, insbesondere 58 bis 70 Gew.-% Isopropanol, wie etwa 63 Gew.-% Isopropanol,
- c) Annatto-Farbstoff, wobei die Menge an Annatto-Farbstoff 0,01 bis 0,04 Gew.-% beträgt, angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung (insbesondere 0,015 bis 0,025, wie etwa 0,02 Gew.-%, angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung), und
- d) Wasser umfasst,
wobei der pH-Wert der desinfizierenden Zubereitung etwa 11 bis 12 beträgt, gemessen in der desinfizierenden Zubereitung ohne die Komponenten a) und b).
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Darreichungsformen der Zubereitung
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Die erfindungsgemäße desinfizierende Zubereitung ist eine flüssige, wässrig-alkoholische Zubereitung. Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zubereitung transparent. Dies erleichtert die Beobachtung desinfizierter Bereiche.
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Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung
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Die erfindungsgemäße Zubereitung kann nicht hergestellt werden, indem Octenidin in einer wässrigen Phase gelöst wird, unabhängig davon, ob die wässrige Phase bereits auf den gewünschten pH-Wert eingestellt ist oder den Farbstoff bereits enthält. Stattdessen ist es notwendig, Octenidin in die wässrig-alkoholische Phase einzuformulieren. Zudem ist es nicht möglich, den Annatto-Farbstoff in eine bereits formulierte wässrig-alkoholische Phase einzuformulieren. Erfindungsgemäß wird also so vorgegangen, dass der Farbstoff in der wässrigen Lösung bei dem gewünschten pH-Wert, im Bereich von 10,5 bis 12,5, in Lösung gebracht wird, dann Isopropanol hinzugegeben und letztendlich der Wirkstoff Octenidin hinzugefügt wird. Dadurch ist es erfindungsgemäß überraschenderweise möglich, die genannten Zubereitungen herzustellen, die - gegebenenfalls nach Filtration nach Zugabe des Wirkstoffs Octenidin - auch über einen längeren Zeitraum lagerstabil sind.
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Die Erfindung betrifft also auch ein Verfahren, bei dem
- i. eine wässrige alkalische Lösung vorgelegt wird,
- ii. der Annatto-Farbstoff zugegeben wird,
- iii. der pH-Wert der Lösung auf den gewünschten Wert im Bereich von 10,5 bis 12,5 eingestellt wird,
- iv. Isopropanol zugegeben wird und dann
- v. Octenidindihydrochlorid zugegeben wird.
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Anwendung
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Die erfindungsgemäßen desinfizierenden Zubereitungen werden in üblicher Weise auf Haut eingesetzt, insbesondere auf menschlicher Haut. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Zubereitung vorzugsweise für die Hautantiseptik der ungeschädigten Haut verwendet. Erfindungsgemäße Zubereitungen werden vorzugsweise auf übliche Weise mit Tupfern auf die Haut aufgebracht.
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In diesem Aspekt betrifft die Erfindung zudem eine desinfizierende Zubereitung zur Verwendung in einem Verfahren zur Desinfektion von Haut, insbesondere beim Menschen, wobei die Zubereitung
- a) 0,02 bis 0,25 Gew.-% Octenidindihydrochlorid, wie etwa 0,1 Gew.-% Octenidindihydrochlorid
- b) mindestens 50 Gew.-% Isopropanol,
- c) Annatto-Farbstoff, wobei die Menge an Annatto-Farbstoff 0,005 bis 0,05 Gew.-% beträgt, angegeben als Norbixin und bezogen auf das Gewicht der desinfizierenden Zubereitung, und
- d) Wasser umfasst,
und wobei der pH-Wert der desinfizierenden Zubereitung 10,5 bis 12,5 beträgt, gemessen in der desinfizierenden Zubereitung ohne die Komponenten a) und b).
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Vorzugsweise wird die Zubereitung zur Verwendung in einem Verfahren eingesetzt, wobei das Verfahren eine i) präoperative Maßnahme, ii) eine Maßnahme vor Punktion oder iii) eine Maßnahme vor Injektion ist. Beispielhafte Punktionen oder Injektionen sind (vgl. Anforderungen an die Hygiene bei Punktionen und Injektionen - Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention beim Robert Koch-Institut (RKI), Bundesgesetzblatt 2011, 54:1135-1144, DOI 10.1007/s00103-011-1352-8, Springer-Verlag 2011, dort Tab. 1):
- - s.c.-Injektion,
- - s.c.-Injektion mit Katheteranlage für s.c.-Infusion,
- - i.m.-Injektion,
- - Diagnostische Lumbalpunktion,
- - Lumbalpunktion mit Einzelinjektion,
- - Peridurale/intraspinaleAnästhesie,
- - Gelenkpunktion,
- - Intravitreale Injektion,
- - Nierenbiopsie,
- - Amniocentese Chorionzottenbiopsie,
- - Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) und
- - Externe Ventrikeldrainage.
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Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der Zubereitung zur Desinfektion von (vorzugsweise menschlicher) Haut.
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Zudem betrifft die Erfindung die Verwendung der Zubereitung zum Einfärben von (vorzugsweise menschlicher) Haut.
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Die Vorteile der Erfindung ergeben sich insbesondere aus den folgenden Beispielen. Mengenangaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
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Beispiele
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Verwendete Materialien:
- - (Gereinigtes) Wasser
- - wässrige Kaliumhydroxidlösung (10%ig, 45%ig)
- - Montebixin 401 (pulverförmiges Produkt mit einem Gehalt an 80 % Norbixin, hergestellt von der Frutarom Peru S.A., Lima, Peru)
- - Salzsäure (10%ig)
- - Isopropanol
- - Octenidindihydrochlorid (Octenidin)
- - Chlorhexidindigluconat (CHX), eingesetzt als wässrige Lösung (20 % (m/V))
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Beispiel 1: Zubereitungen mit Octendindihydrochlorid
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Zur Herstellung der Zubereitungen 1A bis 1F wurde jeweils gereinigtes Wasser vorgelegt und dann Montebixin und Kaliumhydroxidlösung zugegeben und unter Rühren (ca. 2h) gelöst. Der pH-Wert wurde dann mit Kaliumhydroxidlösung oder Salzsäure („xxx“ = wurde verwendet) auf den gewünschten Wert eingestellt. Daraufhin wurde Isopropanol zugegeben und unter Rühren gelöst, und letztendlich Octenidin zugegeben und unter Rühren gelöst, um die Zubereitungen 1A bis 1F zu ergeben (Tabelle 1).
Tabelle 1. Bestandteile der Zubereitungen 1A bis 1F
| Nr. | Bestandteil, Gew.-Teile | 1A | 1B | 1C | 1D | 1E | 1F |
| 1 | Wasser | 36,575 | 36,575 | 36,575 | 36,575 | 36,575 | 36,315 |
| 2 | KOH 10%ig | 0,200 | 0,200 | 0,200 | 0,200 | 0,200 | --- |
| KOH 45%ig | --- | --- | --- | --- | --- | 0,460 |
| 3 | Montebixin 401 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| 4 | KOH 10%ig | --- | --- | --- | --- | xxx | --- |
| KOH 45%ig | --- | --- | --- | --- | --- | xxx |
| 5 | Salzsäure 10%ig | xxx | xxx | xxx | xxx | --- | --- |
| 6 | Isopropanol | 63,100 | 63,100 | 63,100 | 63,100 | 63,100 | 63,100 |
| 7 | Octenidin | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 |
| | Gesamt | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 |
| | pH-Wert (nach Zugabe Nr. 4/5): | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 |
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Die Ergebnisse der Untersuchungen der Stabilität der Zubereitungen 1A bis 1F mit Octenidin sind nachfolgend in den Tabellen 3 bis 8 wiedergegeben (n.d. = nicht durchgeführt. L. = Lösung. Nd. = Niederschlag). Diese Ergebnisse zeigen, dass Zubereitungen mit Gehalt an Octenidin und Annatto-Farbstoff nur in dem engen pH-Wert-Bereich von 10,5 bis 12,5 ausreichend lagerstabil sind.
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Diese Stabilitätsergebnisse zeigen also nach 6 Monaten eine höhere Annatto-Stabilität, wenn der pH-Wert in der wässrigen Phase (Wasser + Annatto) auf einen engen, stärker alkalischen pH-Wert eingestellt wird. Diese Formulierungen wurden anschließend mit der erforderlichen Menge Alkohol versetzt, auf der Haut angewendet und der Haut pH- Wert vor und nach der Anwendung gemessen. Der Haut pH Wert wurde relativ wenig verändert und beeinflusst.
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Beispiel 2: Zubereitungen mit 2,0% Chlorhexidindigluconat (m/v)
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Zur Herstellung der Zubereitungen 2A bis 2F wurde wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass im letzten Schritt statt Octenidin der Wirkstoff Chlorhexidindigluconat wurde, um die Zubereitungen 2A bis 2F zu ergeben, deren Zusammensetzung in Tabelle 2 angegeben ist.
Tabelle 2. Bestandteile der Zubereitungen 2A bis 2F
| Nr. | Bestandteil, Gew.-Teile | 2A | 2B | 2C | 2D | 2E | 2F |
| 1 | Wasser | 24,57 | 24,57 | 24,57 | 24,57 | 24,57 | 24,31 |
| 2 | KOH 10%ig | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | --- |
| KOH 45%ig | --- | --- | --- | --- | --- | 0,46 |
| 3 | Montebixin 401 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| 4 | KOH 10%ig | --- | --- | --- | --- | xxx | --- |
| KOH 45%ig | --- | --- | --- | --- | --- | xxx |
| 5 | Salzsäure 10%ig | xxx | xxx | xxx | xxx | --- | --- |
| 6 | Isopropanol | 63,100 | 63,100 | 63,100 | 63,100 | 63,100 | 63,100 |
| 7 | CHX 20% (m/V) | 12,105 | 12,105 | 12,105 | 12,105 | 12,105 | 12,105 |
| | Gesamt | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 | 100,000 |
| | pH-Wert (nach Zugabe Nr. 4/5): | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 |
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Die Ergebnisse der Untersuchungen der Stabilität der Zubereitungen 2A bis 2F mit einem Gehalt an Chlorhexidindigluconat sind nachfolgend in den Tabellen 9 bis 14 wiedergegeben (n.d. = nicht durchgeführt. L. = Lösung. Nd. = Niederschlag). Daraus ergibt sich, dass Zubereitungen mit einem Gehalt an Chlorhexidindigluconat und Annatto-Farbstoff nicht lagerstabil sind, auch nicht in dem pH-Wert-Bereich von 10,5 bis 12,5, während sich dieser pH-Wert für erfindungsgemäße Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidin und Annatto-Farbstoff als besonders vorteilhaft erwiesen hat.
Tabelle 3. Stabilität der Formulierung 1A (pH 8,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate bei | 6 Monate bei |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen der Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange + feine Flocken in L. | klar, orange | klar, kräftig orange + feine Flocken in L. | klar, orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,2 | n.d. | n.d. | 62,6 | 63,1 |
| Octenidin (%) | HPLC | 0,100 | n.d. | n.d. | 0,101 | 0,101 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 449 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,10 | 0,72 | 0,43 | 0,53 | 0,33 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 65 | 39 | 48 | 30 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 78,3 | 79,0 | 81,5 | 81,6 | 83,0 |
| a* | 27,5 | 25,2 | 21,9 | 21,6 | 19,3 |
| b* | 130,5 | 131,2 | 134,6 | 134,2 | 136,0 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 4. Stabilität der Formulierung 1B (pH 9,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate bei | 6 Monate bei |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen der Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange + feine Flocken in L. | klar, orange | klar, kräftig orange + feine Flocken in L. | klar, orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,2 | n.d. | n.d. | 63,1 | 62,3 |
| Octendin (%) | HPLC | 0,101 | n.d. | n.d. | 0,102 | 0,103 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff § | UV/Vis-Spektrometrie | 449 | | | | |
| Extinktion Farbstoff (berechnet auf 500 mg/25 ml) | 1,00 | 0,87 | 0,42 | 0,79 | 0,31 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 87 | 42 | 79 | 31 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 79,5 | 78,0 | 81,7 | 79,8 | 83,5 |
| a* | 26,2 | 27,1 | 21,7 | 24,9 | 18,3 |
| b* | 132,1 | 129,8 | 134,7 | 132,1 | 136,4 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 5. Stabilität der Formulierung 1C (pH 10,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen der Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange + feine Flocken in L. | klar, orange | klar, kräftig orange + feine Flocken in L. | klar, orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,2 | n.d. | n.d. | 62,6 | 62,8 |
| Octendin (%) | HPLC | 0,101 | n.d. | n.d. | 0,102 | 0,102 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 448 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,17 | 0,73 | 0,38 | 0,51 | 0,26 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 62 | 32 | 44 | 22 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 78,6 | 79,7 | 83,2 | 82,9 | 85,3 |
| a* | 27,0 | 23,7 | 17,2 | 17,6 | 13,4 |
| b* | 130,8 | 131,9 | 135,4 | 134,7 | 137,1 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 6. Stabilität der Formulierung 1D (pH 11,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen der Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot |
| Isopropanol (%) | GC | 63,4 | n.d. | n.d. | 62,5 | 62,9 |
| Octendin (%) | HPLC | 0,100 | n.d. | n.d. | 0,102 | 0,101 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 448 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,40 | 1,40 | 1,33 | 1,18 | 1,28 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 100 | 95 | 84 | 91 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 76,5 | 76,0 | 77,3 | 77,6 | 78,0 |
| a* | 30,4 | 30,7 | 28,7 | 27,9 | 27,7 |
| b* | 127,9 | 127,1 | 128,7 | 129,1 | 129,6 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 7. Stabilität der Formulierung 1E (pH 12,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen der Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot |
| Isopropanol (%) | GC | 63,2 | n.d. | n.d. | 63,1 | 63,5 |
| Octendin (%) | HPLC | 0,100 | n.d. | n.d. | 0,101 | 0,100 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 447 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,59 | 1,56 | 1,49 | 1, 64 | 1,47 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 98 | 94 | 103 | 92 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 76,0 | 75,8 | 77,0 | 76,2 | 77,9 |
| a* | 30,9 | 31,2 | 29,2 | 30,5 | 27,9 |
| b* | 127,2 | 126,9 | 128,6 | 127,2 | 129,4 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 8. Stabilität der Formulierung 1F (pH 13,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen der Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot | klar, orange-rot |
| Isopropanol (%) | GC | 63,5 | n.d. | n.d. | 62,2 | 62,4 |
| Octendin (%) | HPLC | 0,098 | n.d. | n.d. | 0,095 # | 0,087 # |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 447 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,52 | 1,52 | 1,41 | 1,50 | 1,37 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 100 | 93 | 99 | 90 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 77,0 | 76,6 | 78,1 | 77,3 | 79,2 |
| a* | 29,1 | 29,6 | 26,8 | 28,8 | 25,3 |
| b* | 128,6 | 127,9 | 129,8 | 128,7 | 131,1 |
| = Es entsteht ein Peak, der unter dem internen Standard liegt, daher wurden die Proben mit externer Kalibrierung berechnet |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 9. Stabilität der Formulierung 2A (pH 8,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen Lösung | organo-leptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,2 | n.d. | n.d. | 62,8 | 63,2 |
| CHX (%) | HPLC | 2,33 | n.d. | n.d. | 2,30 | 2,27 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 450 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,05 | 0,46 | 0,33 | 0,31 | 0,22 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 44 | 31 | 30 | 21 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 78,5 | 80,0 | 83,0 | 84,2 | 86,1 |
| a* | 28,2 | 22,2 | 17,3 | 14,7 | 10,4 |
| b* | 131,1 | 132,4 | 135,3 | 136,2 | 136,4 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 10. Stabilität der Formulierung 2B (pH 9,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen Lösung | organo-leptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,3 | n.d. | n.d. | 62,8 | 62,2 |
| CHX (%) | HPLC | 2,33 | n.d. | n.d. | 2,29 | 2,28 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 450 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,12 | 0,55 | 0,38 | 0,34 | 0,25 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 49 | 34 | 30 | 22 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 78,4 | 80,1 | 82,9 | 84,1 | 86,0 |
| a* | 28,1 | 21,8 | 17,5 | 14,8 | 10,7 |
| b* | 130,9 | 132,1 | 135,4 | 136,0 | 136,5 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 11. Stabilität der Formulierung 2C (pH 10,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen Lösung | organo-leptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,1 | n.d. | n.d. | 62,9 | 62,7 |
| CHX (%) | HPLC | 2,32 | n.d. | n.d. | 2,31 | 2,28 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 450 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,16 | 0,49 | 0,39 | 0,34 | 0,26 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 42 | 34 | 29 | 22 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 78,2 | 80,1 | 82,9 | 84,2 | 85,9 |
| a* | 28,4 | 21,0 | 17,7 | 14,0 | 10,9 |
| b* | 130,7 | 132,1 | 135,4 | 135,7 | 136,4 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 12. Stabilität der Formulierung 2D (pH 11,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | klar, kräftig orange (etw. dunkler) | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange | klar, kräftig orange |
| Isopropanol (%) | GC | 63,2 | n.d. | n.d. | 62,2 | 63,0 |
| CHX (%) | HPLC | 2,34 | n.d. | n.d. | 2,32 | 2,28 |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 450 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,29 | 0,85 | 0,54 | 0,34 | 0,26 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 66 | 42 | 26 | 20 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 77,1 | 77,3 | 82,2 | 82,1 | 84,9 |
| a* | 30,6 | 27,4 | 19,9 | 19,8 | 13,5 |
| b* | 129,2 | 129,0 | 135,0 | 134,6 | 136,4 |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 13. Stabilität der Formulierung 2E (pH 12,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen Lösung | organo-leptisch | klar, orange-rot | klar, rotorange | klar, orange-rot | klar, rotorange | klar, orange-rot |
| Isopropanol (%) | GC | 63,5 | n.d. | n.d. | 63,0 | 63,0 |
| CHX (%) | HPLC | 2,34 | n.d. | n.d. | 2,30 | 2,24 # |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 449 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,42 | 1,31 | 1,12 | 0,56 | 0,36 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 92 | 79 | 39 | 25 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 75,5 | 73,6 | 77,4 | 76,0 | 79,6 |
| a* | 33,0 | 31,8 | 29,2 | 30,8 | 25,6 |
| b* | 126,9 | 123,5 | 129,4 | 127,3 | 132,0 |
| # = zusätzliche Peaks im Chromatogramm => Abbauprodukte |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
Tabelle 14. Stabilität der Formulierung 2F (pH 13,0)
| Prüfparameter | Methode | Nullwert | 3 Monate | 6 Monate |
| -5°C | 25°C | -5°C | 25°C |
| Aussehen Lösung | organoleptisch | klar, orange-rot | trüb, rotorange + feiner Nd. und nadelförmige Kristalle | klar, orange-rot + Kristalle | trüb, rotorange + feiner Nd. und nadelförmige Kristalle | klar, orange-rot + Kristalle |
| Isopropanol (%) | GC | 63,4 | n.d. | n.d. | 62,9 | 63,1 |
| CHX (%) | HPLC | 1,77 | n.d. | n.d. | 1,26 # | 1,04 # |
| Absorptionsmaximum Farbstoff | UV/Vis-Spektrometrie | 448 | | | | |
| Extinktion Farbstoff § | 1,45 | 1,40 | 1,25 | 1,34 | 1,15 |
| Wiederfindung Farbstoff (%) (bezogen auf Nullwert) | --- | 97 | 86 | 92 | 79 |
| L*a*b* - Werte | L* | M0041-01 | 76,4 | 68,9 | 77,4 | 75,7 | 78,9 |
| a* | 30,4 | 28,7 | 27,4 | 27,9 | 24,1 |
| b* | 128,0 | 115,0 | 129,0 | 126,3 | 130,6 |
| # zusätzliche Peaks im Chromatogramm => Abbauprodukte |
| § = 500 mg der Formulierung wurden mit Ethanol 96 Vol.-% auf 25 ml verdünnt und anschließend am Absorptionsmaximum gemessen. |
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2007/130981 A2 [0004]
- EP 2499913 A1 [0004]
- WO 2016/059653 A1 [0005]
- WO 9746622 A1 [0006]
- DE 4033690 A1 [0007]
- DE 102014107412 A1 [0010]
