DE102010035308A1

DE102010035308A1 - Ermittlung von Veränderungen eines bei einem Lebewesen periodisch auftretenden, zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals

Info

Publication number: DE102010035308A1
Application number: DE102010035308A
Authority: DE
Inventors: Prof.Dr.med. Bauer Axel; Konstantinos Rizas; Prof.Dr.med. Schmidt Georg
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-08-18
Filing date: 2010-08-18
Publication date: 2012-02-23
Also published as: WO2012022680A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ermittlung einer Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden, zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, ein Computerprogramm, ausgestaltet zur Durchführung dieses Verfahrens, sowie einen computerlesbaren Datenträger.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ermittlung einer Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden, zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, ein Computerprogramm, ausgestaltet zur Durchführung dieses Verfahrens, sowie einen computerlesbaren Datenträger.
Die Ermittlung einer Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden, zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen ist in vielen Bereichen der Technik und insbesondere der Medizin von Relevanz.
Dreidimensional identifizierbare Signale treten beispielsweise im Rahmen der so genannten Elektroenzephalographie (EEG) auf, mit der die summierte elektrische Aktivität des Gehirns gemessen wird. Derartige Signale treten aber auch in der Vektor-Elektrokardiographie bzw. der Vektorkardiographie (VKG) auf, mit der der zeitliche Verlauf der vom Herzen generierten Potentialdifferenzen, wie sie sich auf der Körperoberfläche projizieren, räumlich erfasst wird. Derartige Veränderungen der vom Herzen generierten Potentialdifferenzen gegenüber bei gesunden Lebewesen ermittelten Referenzwerten können Rückschlüsse auf eine Veranlagung für die Entwicklung einer Herzerkrankung bzw. bereits auf das Vorliegen einer Herzerkrankung erlauben.
So stellt der plötzliche Herztod eine der häufigsten Todesursachen der westlichen Welt dar. Die Identifizierung gefährdeter Hochrisikopatienten ist ein großes klinisches Problem und gelingt gegenwärtig nur unzureichend. Es gibt starke experimentelle und klinische Hinweise darauf, dass Abnormalitäten der Repolarisation des Herzens mit dem plötzlichen Herztod assoziiert sind.
Die zuverlässige Diagnose von Repolarisationsstörungen des Herzens ist deshalb von großer medizinischer Bedeutung, da betroffenen Patienten mit der Bereitstellung oder Implantation eines geeigneten medizinischen Gerätes, bspw. eines Defibrillators, zielgerichtet geholfen und der Eintritt des plötzlichen Herztodes in vielen Fällen verhindert werden könnte.
Derzeit werden solche Repolarisationsstörungen des Herzens mittels Verfahren diagnostiziert, die auf die Identifizierung eines so genannten ”T-Wellen-Alternans” abzielen. T-Wellen-Alternans beschreibt ein physiologisches Phänomen, das bei Individuen im Elektrokardiogramm identifizierbar ist. Das T-Wellen-Alternans stellt sich als eine Schlag-zu-Schlag-Variation der T-Wellen-Amplitude dar, das auch als AWAW-Verhalten bezeichnet wird. Um ein T-Wellen-Alternans zu induzieren, muss die zu untersuchende Person physisch belastet werden, beispielsweise durch körperliche Betätigung auf einem Ergometer. Erst ab hohen Herzfrequenzen ist dieses Phänomen gegebenenfalls zu beobachten. Potentiell kranke Patienten zu belasten ist jedoch aufgrund der damit verbundenen gesundheitlichen Risiken kaum zu vertreten und mit einem hohen Aufwand verbunden. Hinzu kommt, dass bei etwa einem Drittel aller Patienten der Test auf T-Wellen-Alternans kein Ergebnis liefert. Hinzu kommt ferner, dass in letzter Zeit Studien veröffentlicht wurden, in denen die Identifizierung von T-Wellen-Alternans keine Aussagekraft gezeigt hat. Eine Alternative ist die Suche nach einem sporadisch auftretenden T-Wellen-Alternans in einem gewöhnlichen Langzeit-EKG, das unter Alltagsbedingungen angefertigt wird. Die Aussagekraft dieses Verfahrens ist jedoch fraglich.
Vor diesem Hintergrund liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Ermittlung einer Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden, zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen bereitzustellen, bei dem die im Stand der Technik bekannten Nachteile vermieden werden.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, das folgende Schritte aufweist:

1. Bereitstellen eines eine Vielzahl des zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals enthaltenden Datensatzes,
2. Bestimmung eines gewichteten Hauptvektors für jedes zumindest dreidimensional identifizierbare Signal,
3. Bestimmung der zeitlichen Änderungen dT(t) der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines jeden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines zeitlich nachfolgenden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals.
4. Vergleich von dT(t) mit einem dem Referenzlebewesen zuordenbaren Referenzwert, und
5. Korrelation von dT(t) ≠ Referenzwert mit dem Vorliegen der Veränderung.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird mit einem solchen Verfahren vollkommen gelöst.
Erfindungsgemäß wird unter einem zumindest dreidimensional identifizierbaren bzw. lokalisierbaren Signal ein solches, vorzugsweise biologischen Phänomenen bzw. Vorgängen zuordenbares Signal verstanden, welchem im dreidimensionalen Raum eine definierte Position zugewiesen werden kann. Dieses räumlich identifizierbare Signal kann jedoch auch in Bezug auf eine weitere 4., 5., 6. bzw. n-te Dimensionen identifizierbar sein. So kann sich das räumlich identifizierbare Signal bspw. über die Zeit ändern und folglich zumindest vierdimensional identifizierbar sein. Dem räumlich identifizierbaren Signal können weitere physikalische Größen bzw. Dimensionen zugeordnet werden, wie die bspw. die Temperatur.
Der im Schritt 1 bereitgestellte Datensatz enthält sämtliche Informationen, mit denen ein jedes Signal räumlich und vorzugsweise zeitlich lokalisiert bzw. identifiziert werden kann. Der Datensatz kann eine Vielzahl des zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals in konsekutiver zeitlicher Abfolge aufweisen. Bei den Daten kann es sich beispielsweise um kartesische Koordinaten oder aber auch um Polarkoordinaten handeln, mittels derer das Signal im Raum in Abhängigkeit der Zeit identifizierbar ist.
Erfindungsgemäß wird in Schritt 2 für jedes zumindest dreidimensional identifizierbare Signal ein sog. gewichteter Hauptvektor bestimmt, der auch als ein durch die Amplitude gewichteter Mittelhauptvektor bezeichnet werden kann. Dieser ergibt sich vorzugsweise aus den Polarkoordinaten des Signals für einen jeden Zeitpunkt, also dem Azimut- und Elevationswinkel, die mit der Amplitude bzw. dem Radius des Signals gewichtet werden.
Es versteht sich, dass alternativ anstelle des gewichteten Hauptvektors auch ein solcher Hauptvektor ermittelt werden kann, der das dreidimensional identifizierbare Signal charakterisiert. So kann bspw. der Richtungsvektor durch die Richtung des Signals zum Zeitpunkt der maximalen Amplitude definiert sein.
Im darauffolgenden Schritt 3 werden die Änderungen der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines zeitlich nachfolgenden dreidimensional identifizierbaren Signals bestimmt, wodurch ein Zeitsignal dT(t) erhalten wird, bei dem es sich vorzugsweise um ein Winkelmaß handelt. Dieses Zeitsignal ist der entscheidende Parameter, der Rückschlüsse auf das Vorliegen einer Veränderung, bspw. einer Repolarisationsstörung des Herzens, zulässt.
Im nächsten Schritt 4 erfolgt deshalb erfindungsgemäß ein Vergleich von dT(t) mit einem dem Referenzlebewesen zuordenbaren Referenzwert. Im darauffolgenden Schritt 5 wird dann das Vorliegen einer Veränderung diagnostiziert, wenn dT(t) ungleich dem Referenzwert ist. Erfindungsgemäß kann es sich bei dem dem Referenzlebewesen zuordenbaren Referenzwert auch um eine dT(t) entsprechende Zeitfunktion bzw. ein entsprechendes Zeitsignal handeln, die bzw. das jedoch bei einem gesunden Referenzlebewesen bzw. einem solchen ermittelt wurde, das keinerlei Veränderung, bspw. keinerlei Repolarisationsstörung des Herzens aufweist.
Die Erfinder haben erkannt, dass sich die Änderungen der räumliche Lage der gewichteten Hauptvektoren von einem zum zeitlich nachfolgenden Signal, d. h. die Zeitsignale dT(t), zwischen verschiedenen Gruppen von Lebewesen, beispielsweise gesunden und solchen mit Repolarisationsstörungen, überraschenderweise signifikant voneinander unterscheiden und deshalb diagnostisches Potenzial aufweisen.
Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn im Schritt 4 eine Quantifizierung von dT(t) zum Erhalt eines Indikatorwertes und in Schritt 5 eine Korrelation von Indikatorwert ≠ Referenzwert mit dem Vorliegen der Veränderung erfolgt.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die Veränderung oder Repolarisationsstörungen des Herzens noch einfacher ermittelt werden kann, da kein Zeitsignal mit einem Referenzwert bzw. einem anderen Zeitsignal verglichen werden muss sondern lediglich ein quantifizierter Wert mit einem Indikatorwert, bei dem es sich vorzugsweise ebenfalls um ein quantifiziertes Zeitsignal handelt, das beispielsweise an gesunden Patienten auf die gleiche Art und Weise ermittelt wurde wie dT(t).
Die Erfinder haben erkannt, dass sich in dem Zeitsignal dT(t) Periodizitäten bzw. Schwingungen finden lassen, die bspw. eine Frequenz von ~0.03 Hz aufweisen und über die Analyse der T-Wellen-Alternans nicht nachweisbar sind. Das Zeitsignal dT(t) kann deshalb durch verschiedene Verfahren der Zeit- und Frequenzdomäne analysiert werden, wie beispielsweise mittels der Spektralanalyse oder ”phase-rectified signal averaging”-Analyse (PRSA-Analyse).
Erfindungsgemäß ist es ferner bevorzugt, wenn es sich bei der Ermittlung der Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen um die Diagnose einer Repolarisationsstörung des Herzens bei einem Lebewesen handelt.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass ein neues Verfahren bereitgestellt wird, mit dem auf zuverlässige Art und Weise Repolarisationsstörungen des Herzens diagnostiziert werden können. Im Vergleich zu den derzeit im Stand der Technik verwendeten Verfahren ist eine physische Belastung des zu untersuchenden Lebewesens bzw. Patienten nicht erforderlich, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren auch bei bereits erkrankten Personen einsetzbar ist. Die Erfinder konnten bspw. zeigen, dass mittels des neuen Verfahrens bzw. der zeitlichen Funktion dT(t) und dem entsprechenden quantifizierten Wert, der sich aus dieser Funktion ergibt, das relative Risiko eines Patienten nach einem Myokardinfarkt in der Folgezeit zu versterben, deutlich genauer vorhersagbar ist als mittels der herkömmlichen Risikofaktoren. Mit anderen Worten, das erfindungsgemäße Verfahren liefert einen deutlich höheren prognostischen Wert als dies die derzeit verwendeten Verfahren können und lässt deshalb viel zuverlässiger eine therapeutische Entscheidung zu, bspw. ob prophylaktische Maßnahmen wie die Implantation eines Defibrillators sinnvoll erscheint. Dies konnten die Erfinder im Rahmen einer klinischen retrospektiven Untersuchung an 908 Infarktpatienten überprüfen, die über fünf Jahre nach Auftreten des Infarktes beobachtet wurden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich nicht nur Repolarisationsstörungen des Herzens als solches diagnostizieren. Es ist auch möglich, die untersuchten Lebewesen bzw. Patienten Risikogruppen zuzuordnen. So kann bspw. eine Zuordnung zu sog. Hochrisikopatienten erfolgen, wenn Indikatorwert ≠ Referenzwert gilt.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn es sich bei dem dreidimensional identifizierbaren Signal um die Spannungsentwicklung im Herzen während der ventrikulären Repolarisation handelt (T-Schleife).
Diese erfindungsgemäße Maßnahme hat den Vorteil, dass ein Signal über die Zeit analysiert wird, das nach Erkenntnissen der Erfinder in ursächlichem Zusammenhang mit dem plötzlichen Herztod zu stehen scheint. Dabei wird der räumliche Verlauf der ventrikulären Repolarisation aufgrund seiner Darstellung im Vektorkardiogramm auch als T-Schleife bzw. T-Vektorschleife bezeichnet und stellt das dreidimensionale Pendant zur T-Welle im zweidimensionalen EKG dar.
In dieser erfindungsgemäßen Weiterbildung des Verfahrens entspricht das zumindest dreidimensional identifizierbare Signal zumindest einem Teil, d. h. einem zeitlichen Abschnitt der T-Schleife, bspw. zumindest dem ersten/letzten zeitlichen 1/8, zumindest dem ersten/letzten zeitlichen 1/4, zumindest dem ersten/letzten zeitlichen 1/3, zumindest der ersten/letzten zeitlichen Halte, vorzugsweise der zeitlich gesamten T-Schleife. Alternativ entspricht das zumindest dreidimensional identifizierbare Signal dem zeitlichen Abschnitt von Beginn (T_Beginn) bis zur Spitze der T-Schleife bzw. T-Welle (T_Spitze) oder aber von der Spitze (T_Spitze) bis zum Ende der T-Schleife bzw. T-Welle (T_Ende).
Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn Schritt 1 durch Bereitstellung von aus einer Vektorkardiographie stammenden Messdaten erfolgt.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass ein in der klinischen Routine erprobtes, einfach durchführbares und zuverlässiges Messverfahren genutzt wird, das sämtliche für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlichen Daten liefert. Mittels der Vektorkardiographie lässt sich der zeitliche Verlauf der vom Herzen generierten Potentialdifferenzen, wie sie sich auf der Körperoberfläche projizieren, messen und beispielsweise mittels eines Vektorkardiogramms (VKG) darstellen. Im Gegensatz zum klassischen zweidimensionalen Elektrokardiogramm (EKG), das den zeitlichen Spannungsverlauf von empirisch festgelegten Ableitungen als skalare Spannungs-Zeit-Kurve darstellt, gibt die Vektorkardiographie bzw. das Vektorkardiogramm zusätzlich den räumlichen Verlauf der Spannungsänderungen zum Zeitpunkt von atrialer und ventrikulärer Depolarisation sowie ventrikulärer Repolarisation vektoriell, d. h. in Form von so genannten Vektorschleifen, wieder. Die Vektorkardiographie erfordert deshalb die Verwendung bestimmter Ableitungssysteme, die die Spannungsverzerrungen der zwischen Herz und Körperoberfläche gelagerten Organe ausgleichen. Im klinischen Kontext werden meist die orthogonalen Frank-Ableitungen oder herkömmliche 12-Kanal-EKG-Ableitungen verwendet.
Im Vektorkardiogramm repräsentieren die P- und R-Schleife den räumlichen Verlauf der Spannungsvektoren der atrialen (P-Schleife) bzw. ventrikulären (R-Schleife) Depolarisation. Die T-Schleife repräsentiert die Spannungsentwicklung während der ventrikulären Repolarisation. Der Vektor zeigt mit seiner Pfeilspitze zu jedem Zeitpunkt von dem elektrischen Nullpunkt des Herzens in eine bestimmte Richtung im Raum. Der Betrag des Vektors bzw. Summenpotentials, die Magnitude, wird durch die Länge des Pfeils repräsentiert. Durch die Winkel, die der Summenvektor mit der Frontalebene bildet, der so genannte Elevationswinkel, und die der Summenvektor mit der Horizontalebene bildet, der so genannte Azimuthwinkel, ist seine räumliche Ausrichtung eindeutig definiert.
Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn Schritt 3 des erfindungsgemäßen Verfahrens durch mathematische Transformation der kartesischen Koordinaten x, y, z des zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals bzw. der T-Schleife in die Polarkoordinaten Azimuthwinkel, Elevationswinkel und Radius bzw. Amplitude erfolgt.
Durch diese Maßnahme wird das zumindest dreidimensional identifizierbare Signal bzw. die T-Schleife zu jedem Zeitpunkt optimal abgebildet und die Maximalerregung erfasst. Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die im darauffolgenden Schritt erfolgende Bestimmung des gewichteten Hauptvektors vereinfacht möglich wird.
Dabei ist es bevorzugt, wenn in Schritt 3 die zeitliche Änderung dT(t) der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines jeden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals bzw. einer jeden T-Schleife gegenüber der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines zeitlich nächstfolgenden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals bzw. einer zeitlich nächstfolgenden T-Schleife bestimmt wird.
Obgleich die Erfinder erkannt haben, dass relativ gute Ergebnisse auch dann erzielt werden, wenn beispielsweise nur jedes dritte Signal bzw. jede dritte T-Schleife analysiert wird, werden durch die Analyse jedes einzelnen Signals bzw. jeder einzelnen Schleife besonders gute und zuverlässige Ergebnisse erzielt.
Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn Schritt 4 mittels ”phase-rectified signal averaging” (PRSA) zum Erhalt eines PRSA-Signals erfolgt, wobei dann der Indikatorwert vorzugsweise ein Maß für die Amplitude im Zentrum des PRSA-Signals ist.
Die PRSA-Analyse ist beispielsweise in Bauer et al. (2006), Phase rectified signal averaging detects quasi-periodicities in non-stationary data; Physica. A. 364: 423–434, oder in Bauer et al. (2006), Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study; Lancet 367(9523): 1674–81, beschrieben. Der Inhalt der vorstehend genannten Publikationen ist durch Inbezugnahme Bestandteil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung. Die PRSA-Analyse eignet sich besonders bei nicht-stationären, verrauschten Signalen, also Signalen, deren Charakteristika sich über die Zeit ändern können. Dies ist bei den meisten biologischen Signalen der Fall, beispielsweise auch bei dem Repolarisationssignal im Herzen bzw. der T-Schleife. Die PRSA-Analyse transformiert ein beliebig langes Zeitsignal in ein neues, wesentlich kürzeres Zeitsignal, das so genannte PRSA-Signal. In diesem sind sämtliche periodischen bzw. oszillatorischen Anteile des Originalsignals enthalten. Nicht-Periodizitäten und Rauschen werden jedoch weitgehend eliminiert.
Dabei ist es bevorzugt, wenn bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der Indikatorwert ein Maß für die Amplitude im Zentrum des PRSA-Signals ist.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass ein besonders geeigneter Indikatorwert ermittelt wird. Dieser lässt sich beispielsweise mittels der Haar-Wavelet-Transformation bestimmen. Über die Haar-Wavelet-Transformation wird sozusagen die Amplitude im Zentrum des PRSA-Signals quantifiziert. Dort befinden sich methodenbedingt alle Oszillationen in Phase, und deren Amplituden addieren sich.
Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn in Schritt 6 Folgendes gilt: Korrelation von Indikatorwert ≥ Referenzwert mit dem Vorliegen der Veränderung bzw. der Diagnose einer Repolarisationsstörung des Herzens.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die von den Erfindern erkannte Tatsache, dass in der Nachbeobachtungszeit verstorbene Patienten deutlich größere Indikatorwerte aufweisen als nicht-verstorbene Patienten, diagnostisch genutzt wird.
So ist es mittels dem erfindungsgemäßen Verfahren auch möglich, nicht nur eine Repolarisationsstörung des Herzens zu diagnostizieren, sondern die untersuchten Patienten auch einer Hochrisikogruppe zuzuordnen, wenn Indikatorwert ≥ Referenzwert gilt, oder einer Niedrigrisikogruppe zuzuordnen, wenn Indikatorwert < Referenzwert gilt.
Dabei ist es bevorzugt, wenn in Schritt 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens der bereitgestellte Datensatz zumindest 60, vorzugsweise zumindest 120, 180, 240, 300, 600, 900, 1200 und höchst bevorzugt zumindest 1800 zumindest dreidimensional identifizierbare Signale bzw. T-Schleifen repräsentiert. Alternativ ist es bevorzugt, wenn über einen Zeitraum von zumindest einer Minute, vorzugsweise zumindest über 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 und höchst bevorzugt zumindest 30 Minuten eine Vektorkardiographie durchgeführt wurde.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass ausreichend viele Signale bzw. T-Schleifen analysiert werden, um so ein besonders aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die weiter vorzugsweise ein Ableitungssystem zur Durchführung einer Vektorkardiographie bei einem Lebewesen sowie eine Auswerteeinrichtung aufweist, das zur Bestimmung des gewichteten Hauptvektors für jede T-Schleife, zur Bestimmung des Zeitsignals dT(t), zur Quantifizierung des Zeitsignals und Erhalt eines Indikatorwertes, zur Korrelation des Indikatorwertes mit einem Referenzwert, und zur Stellung der Diagnose eingerichtet ist.
Für die erfindungsgemäße Vorrichtung gelten die im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren genannten Merkmale und Vorteile entsprechend.
Erfindungsgemäß erstellt das Ableitungssystem vorzugsweise eine orthogonale bzw. bipolare Ableitung, bspw. eine Frank-Ableitung.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass damit die im zeitlichen Verlauf vom Herzen generierten Potentialdifferenzen räumlich erfasst werden können.
Erfindungsgemäß weist die Auswerteeinrichtung vorzugsweise einen Prozessor auf.
Bei der Auswerteeinrichtung kann es sich folglich um einen Computer handeln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Computerprogramm, das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgestaltet ist, sowie einen computerlesbaren Datenträger, der das erfindungsgemäße Computerprogramm aufweist.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, in denen auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen wird. In diesen ist Folgendes dargestellt:
1 veranschaulicht die räumliche Darstellung eines dreidimensionalen Vorganges zu einem bestimmten Zeitpunkt als Punkt im kartesischen Koordinatensystem. Dieser Punkt wird definiert durch einen x-, y- und z-Wert. Im Polarkoordinatensystem wird dieser Punkt durch die beiden Winkel Azimuth und Elevation sowie eine Amplitude (Radius) definiert;
2 zeigt den zeitlichen Verlauf einer T-Schleife, dargestellt im kartesischen Koordinatensystem (Teilabbildungen A, B und C) bzw. im Polarkoordinatensystem (Teilabbildungen D, E und F), auf der x-Achse ist die Zeit in Millisekunden (ms), auf der y-Achse die Spannung in Millivolt (mV) aufgetragen;
3 veranschaulicht die Bestimmung des gewichteten Durchschnittsazimuths (WAA) und der gewichteten Durchschnittselevation (WEE) ausgehend von den Polarkoordinaten für jeden Messwert einer T-Schleife (A) und zeigt beispielhaft die mathematische Ermittlung anhand von 6 Messwerten (B);
4 zeigt exemplarisch den gewichteten Hauptvektor einer T-Schleife in Projektion auf eine Kugel;
5 veranschaulicht die Ermittlung des Zeitsignals dT(t) durch Berechnung des Winkels zwischen zwei benachbarten T-Schleifen bzw. T-Wellen;
6 veranschaulicht die zeitliche Veränderung von dT(t), ermittelt für 3 T-Schleifen bzw. T-Wellen in Projektion auf eine Kugel;
7 zeigt typische dT(t)-Zeitsignale eines innerhalb von 5 Jahren nach Aufzeichnung des Signals überlebenden (untere unausgefüllte Linie) und verstorbenen Patienten (obere ausgefüllte Linie) über 200 Herzschläge;
8 zeigt die Quantifizierung des Zeitsignals dT(t) eines verstorbenen Patienten mittels Frequenzanalyse (Teilabbildung A) und mittels PRSA-Analyse (Teilabbildung B);
9 zeigt das Ergebnis einer PRSA-Analyse eines Zeitsignals dT(t) eines überlebenden (links) und eines verstorbenen (rechts) Patienten, TWR = ”T-Wave Rhythmicity”;
10 veranschaulicht die unterschiedlichen TWR-Werte bei überlebenden (links) und verstorbenen Patienten (rechts);
11 zeigt das Ergebnis einer Logrank-Teststatistik zur Ermittlung des optimalen Trennwertes zwischen überlebenden und verstorbenen Patienten.
12 zeigt die Mortalitätsraten bei Patienten mit normaler TWR sowie mit abnormer TWR.
Ausführungsbeispiele
1. Erhalt des Datensatzes
Von den zu untersuchenden Patienten wird über einen Zeitraum von mehreren Minuten, vorzugsweise 20 bis 30 Minuten, im Ruhezustand ein Vektorelektrokardiogramm bzw. Vektorkardiogramm (VKG) aufgezeichnet. Dies erfolgt durch Ableitungen, die eine dreidimensionale Rekonstruktion der Repolarisationsvorgänge erlauben, wie dies z. B. durch eine gewöhnliche 12-Kanal-Aufzeichnung oder aber eine orthogonale Frank-Ableitung sowie eine McPhee-Ableitung möglich ist.
2. Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
2.1 Räumliche Darstellung von Repolarisationsereignissen
Die T-Schleife als ein dreidimensionaler Vorgang kann zu jedem Zeitpunkt im kartesischen Koordinatensystem dargestellt werden, d. h. zu jedem Zeitpunkt ist der Vorgang definiert durch einen x-, y- und z-Wert. Die räumliche Richtung der Repolarisation lässt sich alternativ für jeden Zeitpunkt im Polarkoordinatensystem mittels zweier Winkel beschreiben, nämlich dem Azimut- und Elevationswinkel; vgl. 1. Die Umrechnung von Daten des kartesischen Koordinatensystems in Daten des Polarkoordinatensystems ist im Stand der Technik beschrieben.
Entsprechende Algorithmen zur Umrechnung werden automatisiert bei der Erstellung von Vektorkardiogrammen durchgeführt.
Jedes Repolarisationsereignis besteht aus einer gewissen Zahl an Messwerten entsprechend der Aufzeichnungsfrequenz. Bei der Aufzeichnungsfrequenz von 1000 Hz und einer Dauer der T-Schleife von 300 ms werden entsprechend ca. 300 Messwerte erhalten. Für jeden Zeitpunkt der T-Schleife erhält man folglich einen Wert für die Polarkoordinaten Azimut, Elevation und Amplitude.
In der 2 ist in den Teilabbildungen A, B und C der Verlauf der T-Schleife in x-, y- und z-Richtung des kartesischen Koordinatensystems über die Zeit dargestellt. Die Teilabbildungen D und E zeigen den Verlauf der Azimut- und Elevationswinkel für jeden Zeitpunkt der T-Schleife. Dabei ist zu erkennen, dass die Standardableitung in x-Richtung (2A) die T-Schleife bereits relativ gut abbildet, d. h. zu den meisten Zeitpunkten ist die Richtung der Erregung auf die Ableitung direkt zu- oder weglaufend. Dennoch ist eine virtuelle Elektrode denkbar, die sich zu jedem Zeitpunkt der T-Welle neu positionieren könnte, um die maximale Erregung zu erfassen. Diese virtuelle Ableitung ist in der 2F dargestellt und ähnelt in ihrer Funktionsweise einem menschlichen Auge, das sich zu jedem Zeitpunkt neu scharf stellt.
2.2 Bestimmung des gewichteten Hauptvektors für jede T-Schleife
Für jedes Repolarisationsereignis der T-Schleife wird nun ausgehend von den erhaltenen Daten ein so genannter gewichteter Hauptvektor berechnet, der das Repolarisationsereignis charakterisieren soll. Der gewichtete Hauptvektor besteht aus zwei Werten, einem gewichteten Durchschnittsazimut und einem gewichteten Durchschnittselevation.
Die Berechnung des gewichteten Durchschnittsazimuts und Durchschnittselevation geschieht auf folgende Art und Weise:
Die Berechnung ist in der 3 veranschaulicht.
Durch den gewichteten Durchschnittsazimut und den gewichteten Durchschnittselevation ist die Hauptrichtung der Repolarisation im dreidimensionalen Raum bestimmt, entsprechend einem Pfeil in einer Kugel; vgl. 4.
Es versteht sich, dass der die Repolarisation charakterisierende Hauptvektor auf andere Arten und Weisen berechnet werden kann.
2.3 Bestimmung von dT(t)
Im nächsten Schritt wird die zeitliche Änderung dT(t) der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors einer jeden T-Schleife gegenüber der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors einer zeitlich darauffolgenden T-Schleife als Winkelmaß bestimmt. Dies ist in 5A veranschaulicht.
Die Berechnung von dT(t) ist im Folgenden dargestellt: dT(t)_x = sin(WAE₁)·cos(WAA₁)·sin(WAE₂)·cos(WAA₂) dT(t)_v = cos(WAE₁)·cos(WAE₂) dT(t)_z = sin(WAE₁)·sin(WAA₁)·sin(WAE₂)·sin(WAA₂) dT(t) = acos(dT_x + dT(t)_y + dT(t)_z)
Das Ergebnis für die in der 3B ermittelten Werte ist in der 5B dargestellt. Die Winkeländerung dT(t) zwischen der ersten und zweiten T-Schleife beträgt 6,86°.
In der 6 ist das Zeitsignal dT(t) bzw. die Winkeländerung für drei zeitlich hintereinander folgende T-Schleifen dargestellt.
Das ermittelte Zeitsignal dT(t) lässt sich über die Zeit graphisch darstellen. So ist in der 7 für eine Zeitdauer von 200 Herzschlägen das dT(t)-Signal eines Patienten gezeigt, der innerhalb von fünf Jahren nach einem Herzinfarkt verstorben ist (obere Kurve, ausgefüllte Linie). Ferner ist das dT(t)-Signal eines Patienten dargestellt, der nach einem Herzinfarkt einen Zeitraum von fünf Jahren überlebt hat (untere Kurve, unausgefüllte Linie). In diesem Beispiel stellt die untere Kurve den Referenzwert dar, mit dem die obere Kurve verglichen wird. Die Signale sind deutlich unterschiedlich. Das Signal des verstorbenen Patienten zeigt eine deutlich ausgeprägtere Variabilität, was die Diagnose einer Repolarisationsstörung zulässt.
2.4 Quantifizierung von dT(t)
Die Zeitfunktion dT(t) kann durch verschiedene Verfahren der Zeit- und Frequenzdomäne analysiert werden. Eine Möglichkeit ist die Spektralanalyse; vgl. 8A. Alternativ bietet sich die so genannte ”phase-rectified-signal-averaging”- oder PRSA-Analyse an; vgl. 8B. Das PRSA-Signal zeigt eine klare Oszillation mit einer Wellenlänge von ca. 40 Schlägen.
Das PRSA-Signal lässt sich durch eine Haar-Wavelet-Transformation quantifizieren. Der sich hieraus ergebende Parameter wird von den Erfindern als TWR (T-Wave Rhythmicity) bezeichnet. In der 9 ist der TWR-Wert eines Patienten gezeigt, der zumindest fünf Jahre nach einem Myokardinfarkt komplikationsfrei überlebt hat (links). Die Daten wurden kurz nach dem Eintritt des Herzinfarktes gewonnen. Demgegenüber ist der TWR-Wert eines Patienten dargestellt, der innerhalb von fünf Jahren nach einem Herzinfarkt verstorben ist. Die Daten wurden ebenfalls kurz nach Eintritt des Myokardinfarktes gewonnen. In beiden PRSA-Signalen finden sich tieffrequente Schwingungen, d. h. Repolarisationsvorgänge beider Patienten werden periodisch moduliert. Die Amplituden der Schwingungen im PRSA-Signal des verstorbenen Patienten sind jedoch deutlich höher. Der durch die Quantifizierung des PRSA-Signals erhaltene TWR-Wert quantifiziert die Amplitude im Zentrum des PRSA-Signals und kann als Risikoparameter verwendet werden. In dem angegebenen Beispiel beträgt der TWR-Wert des Überlebenden 1,08° und der TWR-Wert des Verstorbenen 6,18°. Der TWR-Wert des Verstorbenen ist also deutlich größer als der des überlebenden Patienten.
3. Klinische Studie
Der prognostische Wert des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde in einer klinischen Studie bestätigt. 908 Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt überlebt hatten, wurden untersucht. 335 Patienten (37%) waren älter als 65 Jahre. 85 Patienten (9%) zeigten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤ 35. 47 Patienten (5%) zeigten eine LVEF von ≤ 30. 179 Patienten (20%) hatten eine Diabetes mellitus. 86 Patienten (9%) hatten bereits zu einem früheren Zeitpunkt einen Herzinfarkt.
Bei allen Patienten wurde in der zweiten Woche nach dem akuten Myokardinfarkt ein hochauflösendes (1600 Hz) dreidimensionales EKG bzw. Vektorkardiogramm mittels Frank-Ableitungen über 30 Minuten angefertigt und sämtliche Daten auf einem Speichermedium erfasst.
Die Patienten wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet. Während dieser Zeit überlebten 839 Patienten. 69 Patienten verstarben.
Ausgehend von den gewonnenen Daten wurde mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens für jeden Patienten der TWR-Wert ermittelt. Das Ergebnis ist in der 10 in Form eines Boxplots gezeigt. Wie leicht zu erkennen ist, besteht ein statistisch hochsignifikanter Unterschied in dem TWR-Wert zwischen beiden Patientengruppen. Die verstorbenen Patienten haben deutlich größere TWR-Werte.
Mittels dem Fachmann bekannter Verfahren lässt sich der Referenzwert bzw. Trennwert zwischen beiden Gruppen ermitteln. Dies erfolgt beispielsweise mittels der Maximierung des so genannten Logrank- bzw. Mantel-Cox-Tests. In dem untersuchten Kollektiv lag der optimale Trennwert, d. h. Referenzwert, zwischen Überlebenden und Verstorbenen bei 4,2°. Verwendet man diesen Trennwert, so ist die Logrank-Teststatistik maximal. Patienten mit einem TWR-Wert von ≥ 4,2° werden folglich als Risikopatienten betrachtet, und Patienten mit einem Wert von < 4,2° als Niedrigrisiko-Patienten; vgl. 11.
In der 12 sind die Absterberaten von Patienten des untersuchten Kollektivs, stratifiziert nach TRW ≥ 4,2° (obere Kurve, ausgefüllte Linie) und < 4,2° (untere Kurve, unausgefüllte Linie) dargestellt. Patienten mit TWR ≥ 4,2° haben eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit, in der Folgezeit nach Infarkt zu versterben, im Vergleich zu Patienten mit TWR < 4,2°.

In einer multivariablen Cox-Regressionsanalyse erweist sich der TWR-Wert von ≥ 4,2° als starker und von herkömmlichen Risikofaktoren unabhängiger Prädiktor. Die Cox-Regressionsanalyse bildet ein statistisches Modell zur Vorhersage der 5-Jahres-Mortalität unter Verwendung der in die Analyse eingegebenen Risikomarker. Alle Werte mit einem p-Wert von < 0,05 gehen in das Modell ein. Das relative Risiko zeigt die relative Bedeutung der einzelnen Parameter. Das Ergebnis einer Cox-Regressionsanalyse für die durchgeführte klinische Studie ist in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.

Risikofaktor	Relatives Risiko	95% KI	p
TWR > 4,2	6,505	3,936–10,748	< 0,001
Alter > 65 Jahre	3,874	2,226–6,710	< 0,001
LVEF < 30%	3,087	1,666–5,722	< 0,001
Diabetes	2,661	1,606–4,407	< 0,001
Früherer HI	1,750	0,967–3,167	0,065

Tab. 1: Assoziation von Risikovariablen mit der Gesamtmortalität; KI = Konfidenzintervall, p = Signifikanzwert, TWR = T-Wave-Rhythmicity-Wert, LVEF = linke ventrikuläre Ejektionsfraktion, HI = Herzinfarkt

Der TWR-Wert ist mit einem relativen Risiko von 6,5 in dieser Analyse der stärkste Parameter. Dies bedeutet, dass es sich bei dem erfindungsgemäßen TWR-Wert um einen äußerst starken und von herkömmlichen Risikofaktoren unabhängigen Prädiktor handelt, der eine deutlich größere Aussagekraft aufweist als der derzeitige Standardprädiktor LVEF.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Bauer et al. (2006), Phase rectified signal averaging detects quasi-periodicities in non-stationary data; Physica. A. 364: 423–434 [0034]
Bauer et al. (2006), Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study; Lancet 367(9523): 1674–81 [0034]

Claims

Verfahren zur Ermittlung einer Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen, das folgende Schritte aufweist: 1. Bereitstellen eines eine Vielzahl des zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals enthaltenden Datensatzes, 2. Bestimmung eines gewichteten Hauptvektors für jedes dreidimensional identifizierbare Signal, 3. Bestimmung der zeitlichen Änderungen dT(t) der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines jeden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber der räumlichen Lage des gewichteten Hauptvektors eines zeitlich nachfolgenden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals. 4. Vergleich von dT(t) mit einem dem Referenzlebewesen zuordenbaren Referenzwert, und 5. Korrelation von dT(t) ≠ Referenzwert mit dem Vorliegen der Veränderung.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 4 eine Quantifizierung von dT(t) zum Erhalt eines Indikatorwertes und in Schritt 5 eine Korrelation von Indikatorwert ≠ Referenzwert mit dem Vorliegen der Veränderung erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Ermittlung der Veränderung eines bei einem Lebewesen über die Zeit periodisch auftretenden zumindest dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber einem Referenzlebewesen um die Diagnose einer Repolarisationsstörung bei einem Lebewesen handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem dreidimensional identifizierbaren Signal um die Spannungsentwicklung im Herzen während der ventrikulären Repolarisation handelt (T-Schleife).
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 1 der Datensatz in Form eines Vektorkardiogramms bereitgestellt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 2 durch mathematische Transformation der kartesischen Koordinaten x, y, z des dreidimensional identifizierbaren Signals in die Polarkoordinaten Azimutwinkel, Elevationswinkel und Radius (Amplitude) erfolgt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 3 dT(t) als Winkelmaß bestimmt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 3 die zeitlichen Änderungen dT(t) der räumlichen Lage des gedichteten Hauptvektors eines jeden dreidimensional identifizierbaren Signals gegenüber der räumlichen Lage des gedichteten Hauptvektors eines zeitlich nächstfolgenden dreidimensional identifizierbaren Signals bestimmt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 4 durch Spektralanalyse erfolgt.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt 4 mittels ”Phase-Rectified Signal Averaging” (PRSA) zum Erhalt eines PRSA-Signals erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Indikatorwert ein Maß für die Amplitude im Zentrum des PRSA-Signals ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 6 folgendes gilt: Korrelation von Indikatorwert ≥ Referenzwert mit dem Vorliegen der Veränderung.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 1 der Datensatz zumindest 60, vorzugsweise zumindest 120, weiter vorzugsweise zumindest 180, weiter vorzugsweise zumindest 240, weiter vorzugsweise zumindest 300, weiter vorzugsweise zumindest 600, weiter vorzugsweise zumindest 900, höchst bevorzugt zumindest 1200 dreidimensional identifizierbare Signale enthält.
Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorherigen Ansprüche.
Vorrichtung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch ein Ableitungssystem zur Durchführung einer Vektorkardiographie bei einem Lebewesen, und eine Auswerteinrichtung – zur Bestimmung des gewichteten Hauptvektors für jede T-Schleife, – zur Bestimmung des Zeitsignals dT – zur Quantifizierung des Zeitsignals und Erhalt eines Indikatorwertes, – zur Korrelation des Indikatorwertes mit einem Referenzwert, und – zur Stellung der Diagnose.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Ableitungssystem eine orthogonale Ableitung ermöglicht.
Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinrichtung einen Prozessor aufweist.
Computerprogramm ausgestaltet zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
Computerlesbarer Datenträger, der das Computerprogramm nach Anspruch 18 aufweist.