DE102006029186B4

DE102006029186B4 - Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Flimmerrate bei Patienten mit Vorhofflimmern

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Publication number: DE102006029186B4
Application number: DE102006029186A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dipl.-Ing. Hennig; Philipp Univ.-Prof. Dr.rer.nat.habil. Maaß
Original assignee: Technische Universitaet Ilmenau
Current assignee: Technische Universitaet Ilmenau
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2010-09-23
Anticipated expiration: 2026-06-24
Also published as: DE102006029186A1

Abstract

Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Flimmerrate bei Patienten mit Vorhoffflimmern, die folgenden Schritte umfassend:
(1) Messung ventrikulärer Interbeatintervalle (τ_RR);
(2) Bestimmung einer minimalen Refraktärzeit (Θ) durch die Dauer des kleinsten beobachteten ventrikulären Interbeatintervalls (τ_RR) und Bestimmung einer Rate (γ) des exponentiellen Schwanzes in einer Verteilungsfunktion (p(τ_RR)) der ventrikulären Interbeatintervalle (τ_RR);
(3) Wahl eines Ansatzes für eine Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) atrialer Interbeatintervalle (τ_aa), der folgenden Bedingungen genügt: die Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) hat ein Maximum und ihre Standardabweichung (σ_aa) ist viel kleiner als der Mittelwert (τ _aa);
(4) Bestimmung von Schätzwerten für Mittelwert (τ _aa) und Standardabweichung (σ_aa) der Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) der atrialen Interbeatintervalle (τ_aa) sowie Bestimmung des Schätzwertes für ein Refraktärinkrement (Δ), wobei die Bestimmung der Schätzwerte für den Mittelwert (τ _aa) und die Standardabweichung (σ_aa) der Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) der atrialen Interbeatintervalle (τ_aa) durch die minimale Refraktärzeit (Θ) und die Rate (γ) des exponentiellen Schwanzes in der Verteilungsfunktion (p(τ_RR)) der ventrikulären Interbeatintervalle...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Flimmerrate bei Patienten mit Vorhofflimmern. Die Flimmerrate ist ein entscheidender Parameter für die Entstehung und die Persistenz von Vorhofflimmern. Ihre Kenntnis unterstützt die Therapiewahl und ermöglicht es, Risikoeinschätzungen zur zeitlichen Entwicklung der Krankheit vorzunehmen und das Erfolgspotential pharmakologischer Behandlungen zu bewerten sowie deren Wirkung direkt zu verfolgen.
Vorhofflimmern („atrial fibrillation” – AF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung und führt zu einer Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit und damit der Lebensqualität sowie zu einer erhöhten Gefahr des Auftretens thromboembolischer Komplikationen. Es steigert die Mortalitätsrate und ist ein wesentlicher Risikofaktor für Schlaganfälle. Die derzeit verwendeten therapeutischen Maßnahmen, wie z. B. pharmakologische Behandlung mit Antiarrhythmika, AV-Knoten-Ablation oder -Modulation, Pulmonalvenenablation, Isthmusablation eventuell in Kombination mit Antiarrhythmika, Kardioversion oder Überstimulation durch neuartige Herzschrittmacher mit eingebauten Therapieoptionen, sind aufwendig und kostenintensiv oder unbefriedigend im Hinblick auf ihre Nachhaltigkeit.
Die richtige Auswahl unter den therapeutischen Möglichkeiten stellt in der Diagnostik ein großes Problem dar. Häufig müssen verschiedene Therapieansätze ausprobiert werden, bevor eine vertretbare Reduktion der AF-Perioden bei intermittierenden Ausprägungen bzw. eine vollständige Beseitigung des AF erreicht wird.
Der bis heute am häufigsten genutzte Parameter, um eine geeignete Therapiemethode für den Patienten zu wählen, ist die Größe des linken Vorhofes. Jedoch wird der tatsächliche Bezug dieses Parameters zum Ausgang z. B. einer Kardioversion kontrovers diskutiert.
Des weiteren sind Methoden bekannt, bei denen die P-Wellen im EKG-Signal gemittelt werden, um so das Risiko zukünftiger AF-Episoden bei Patienten mit paroxysmaler AF [1] oder nach erfolgreicher Kardioversion persistenter AF abschätzen zu können. Diese Technik kann jedoch nur angewandt werden, wenn das Herz des Patienten im normalen Sinusrhythmus schlägt. Sie ist dagegen jedoch nicht geeignet, um die Therapiewahl bei Vorliegen der Herzrhythmusstörung zu unterstützen.
Es ist auch bekannt, dass für die Therapieauswahl verschiedene Ausprägungen des Vorhofflimmerns klassifiziert werden. So kann man z. B. anhand der Amplitude der Flimmerwelle im Oberflächen-EKG, anhand der Morphologie des intraatrialen EKG-Signals zwischen aufeinanderfolgenden Peaks, anhand der Anzahl und Uniformität der Wellenfronten in einer räumlichen Aufzeichnung der elektrischen Potentiale im Vorhof (in einem limitierten Bereich mit möglichst hoher Detektionsdichte) [2], anhand von Aktivitätsmustern oder anhand der räumlichen Ausdehnung der Fibrillation („activation space constant”) die Stärke des Vorhofflimmerns einstufen. Bei der Erfassung der räumlichen Ausdehnung der Fibrillation wird durch eine Berechnung von Kreuzkorrelationen zwischen den Aufzeichnungen von fünf Bipolarelektroden an unterschiedlichen Stellen im Vorhof eine Quantifizierung vorgenommen. Jedoch haben auch diese Klassifizierungen bisher keine durchschlagenden Verbesserungen bei der Therapiewahl bewirkt.
Aus dem Stand der Technik ist des weiteren bekannt, dass die Vorhofflimmerrate („atrial fibrillation rate” – AFR) ein leistungsfähiger Parameter bei der Therapiewahl ist. Insbesondere wurde gezeigt, dass Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern im Gegensatz zu Patienten mit chronischem Vorhofflimmern im allgemeinen eine niedrige AFR aufweisen. Mit steigender AFR nimmt die Zeitdauer der AF-Episoden zu und es erhöht sich das Risiko, dass ein Übergang zum persistenten AF stattfindet. Darüber hinaus ist eine durch Antiarrhythmika (z. B. Ibutilide, Flecainide) ausgelöste Konversion von AF in den Sinusrhythmus um so erfolgreicher, je kleiner die AFR ist. Die Untersuchungen legen ferner die Existenz einer Grenzflimmerrate bei etwa 6 Hz nahe, oberhalb derer eine pharmakologische Konversion nicht mehr möglich ist. Die Verwendung der AFR als wesentlicher Parameter für die Charakterisierung von AF und die Therapiewahl ist auch aus Sicht allgemein akzeptierter Modellvorstellungen begründet. Gemäß gängiger, experimentell untermauerter Theorien [3], [4] führen eine oder mehrere kreisende elektrische Erregungen im Vorhof zur AF. Die Länge dieser elektrischen Zyklen wird gegeben durch das Produkt aus der interzellulären Leitungsgeschwindigkeit und der Refraktärperiode der Myokardzellen. Patienten mit kleiner AFR haben eher weniger Zyklen mit großer Zykluslänge, während eine hohe AFR ein Indikator für räumlich komplexere Aktivitätsmuster mit einer größeren Anzahl von Zyklen ist. Diese Korrelation lässt sich vor allem darauf zurückführen, dass eine höhere AFR mit einer stärkeren Verkürzung effektiver Refraktärperioden verbunden ist.
Aus dem Stand der Technik sind vorwiegend invasive Methoden zur Bestimmung der AFR bekannt. Hierbei wird aus den intraatrialen EKG-Aufzeichnungen mit endokardialen Elektroden, welche über Venenkatheter im Herzinneren positioniert werden, oder mit epikardialen Elektroden, welche bei Operationen mit Brustkorböffnung außen auf dem Herzen angebracht werden, die AFR bestimmt.
Daneben ist aus der WO 98/41144 A1 ein nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung der AFR unter Verwendung des Oberflächen-Elektrokardiogramms bekannt. Im Vergleich zu den invasiven Methoden zur Bestimmung der AFR zeichnet sich die nicht-invasive Methode durch eine geringere Belastung und Risikominimierung für den Patienten verbunden mit einem niedrigeren Kostenaufwand aus. Die Grundidee des bekannten nicht-invasiven Verfahrens besteht darin, dass das Frequenzspektrum der Basislinienfluktuationen im EKG-Signal nach dem „Herausschneiden” der von den Ventrikeln herrührenden QRS-(oder QRST-)Komplexe analysiert wird [5], [6], [7]. Zum Herausschneiden der Komplexe wird nach einer Hochpass-Filterung des EKG durch eine Mittelung über viele Herzschläge ein Referenzkomplex als Vorlage generiert, der anschließend vom EKG-Signal jedes Herzschlages abgezogen wird. Bei hinreichend starker Flimmeramplitude wird das berechnete Differenzsignal von den Flimmerwellen im Vorhof geprägt. Mit Hilfe einer Fouriertransformation kann die spektrale Dichte des Differenzsignals (nach Filterung und Faltung mit Fensterfunktionen) berechnet werden. Besitzt dieses Spektrum eine dominierende Frequenzkomponente im Bereich 3–12 Hz, so wird die entsprechende Peakfrequenz mit der AFR identifiziert. Nachteilig wirkt sich hierbei jedoch der Umstand aus, dass dieses Verfahren sehr empfindlich bezüglich der Stärke (Amplitude) der vom Vorhof herrührenden Basislinienfluktuationen ist und nicht in jedem Fall sicher eingesetzt werden kann. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass eine aufwändige Elektrodenkonfiguration (bzw. spezielle EKG-Ableitung) zur Erfassung des gesamten EKG erforderlich ist.
Aus der WO 02/24068 A1 ist ein weiteres nicht-invasives Verfahren bekannt, mit dem statistische Eigenschaften von ventrikulären Interbeatintervallen während intermittierenden Vorhofflimmerns analysiert werden können. Hierzu werden die Datensätze einzelner Patienten mit einem zuvor erstellten Referenzdatensatz verglichen. Eine Analyse von permanentem Vorhofflimmern ist mit diesem Verfahren prinzipbedingt jedoch nicht möglich. Vielmehr wird mit dem hier vorgestellten Verfahren der Gesundheitszustand eines Patienten durch Detektion einzelner Vorhofflimmereoisoden bestimmt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein einfaches, kostengünstiges Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Flimmerrate bei Patienten mit Vorhofflimmern bereitzustellen, mit dem unabhängig von der Stärke der Flimmeramplituden und unabhängig von der Elektrodenkonfiguration eine sichere Therapiewahl möglich ist.
Erfindungsgemäß gelingt die Lösung dieser Aufgabe mit den Merkmalen des ersten Patentanspruches.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Zeichnungen näher erläutert. Die zugehörigen Zeichnungen zeigen:
1 – schematische Darstellung der Überleitungs- und Blockademechanismen bei der Überleitung elektrischer Impulse von den Vorhöfen in die Ventrikel während des Vorhofflimmerns
2 – schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens
3a – Darstellung eines EKG-Signals und der R-Zacken-Detektion
3b – Darstellung des Tachogramms (Sequenz der RR-Intervallzeiten)
3c – Darstellung der Wahrscheinlichkeitsdichte der RR-Intervallzeiten
3d – Darstellung der Wahrscheinlichkeitsdichte der RR-Intervallzeiten in halblogarithmischer Auftragung (die gestrichelte Kurve stellt die Anpassung gemäß Gl. 1 dar)
4 – repräsentative Wahrscheinlichkeitsverteilung der RR-Zeitintervalle für einen Patienten mit chronischem AF
5 – reskalierte Wahrscheinlichkeitsverteilung von 130 Patienten mit chronischem AF
6 – repräsentative Wahrscheinlichkeitsverteilung der RR-Zeitintervalle für einen Patienten im Sinusrhythmus
7 – Darstellung der mittleren Rate und der Standardabweichung von Patienten verschiedener Datensätze
8 – Vergleich einer mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ermittelten Vorhofflimmerrate mit einer aus einem intra-atrialen, EKG aufgezeichneten Vorhofflimmerrate
Die Verteilungsfunktion p(τ_RR) der ventrikulären Interbeatintervalle weist für Patienten mit Vorhofflimmern einen exponentiellen Abfall für große τ_RR auf (unter Verteilungsfunktion wird hier und im folgenden die Wahrscheinlichkeitsdichte und nicht die kumulative Verteilungsfunktion verstanden).
Hierbei bezeichnet der Parameter p_∞ den Amplitudenfaktor und der Parameter γ die Rate des exponentiellen Schwanzes der Verteilungsfunktion p(τ_RR).
Der exponentielle Abfall der Verteilungsfunktion p(τ_RR) im Bereich großer ist eine direkte Folge der Erregungsüberleitung vom Vorhof in den Ventrikel während des Vorhofflimmerns.
Während des Vorhofflimmerns werden die elektrischen Erregungen, welche die Bewegungen des Herzens steuern, nicht mehr vom Sinusknoten erzeugt. Die Rolle des Taktgebers wird von Erregungszentren übernommen, die im Vorhof lokalisiert sind, sich in ihren räumlichen und zeitlichen Eigenschaften verändern können und Impulse in schneller Abfolge erzeugen. In Folge dessen treffen die Impulse in sehr kurzen und unregelmäßigen Abständen am AV-Knoten ein. Der AV-Knoten ist die einzige elektrisch leitende Verbindung zwischen den Vorhöfen (atrium) und den Hauptkammern (ventrikel). Das Zeitintervall, in dem ein Impuls über den AV-Knoten übergeleitet wird, bezeichnet man als „Überleitungszeit” (conduction time) t_con.
Nachdem ein Impuls über den AV-Knoten in die Hauptkammer übergeleitet wurde, ist der AV-Knoten für einen bestimmten Zeitraum nicht wieder ansprechbar. Diese Zeit wird als minimale Refraktärzeit Θ bezeichnet. Elektrische Impulse, die in dieser Zeit am AV-Knoten eintreffen, werden blockiert und somit nicht in die Hauptkammern weitergeleitet. Mit jedem blockierten Impuls verlängert sich die Refraktärzeit um das Zeitintervall Δ. Das Zeitintervall tref = Θ + nΔ (2)wird als resultierende Refraktärzeit bezeichnet, wobei n die Anzahl der blockierten Impulse ist.
Der erste Impuls, der nach Ablauf der resultierenden Refraktärzeit t_ref den AV-Knoten erreicht, wird in die Hauptkammern übergeleitet. Die Zeit zwischen dem Ende der resultierenden Refraktärzeit und dem Eintreffen des Impulses ist die Ruhezeit t_rest.
Das im Oberflächen-EKG gemessene RR-Zeitintervall (ventrikuläres Interbeatintervall) τ_RR ist damit durch die Summe τRR = tref + trest + tcon (3)gegeben (1). Die Überleitungszeit t_con hängt von der vorangegangenen Ruhezeit t_rest ab. Der funktionale Zusammenhang t_con = t_con(t_rest) wird durch die „recovery curve” beschrieben. Im Weiteren wird die Überleitungszeit t_con als konstant angesehen, da ihre Schwankungen gegenüber denen der anderen Zeiten vernachlässigt werden können. Daraus resultierend werden die ventrikulären Interbeatintervalle τ_RR im Wesentlichen durch die resultierende Refraktärzeit t_ref und die Ruhezeit t_rest charakterisiert.
Die kürzesten ventrikulären Interbeatintervalle sind jene, die durch direkte Überleitungen von Impulsen ohne vorangegangene Blockierungen erzeugt werden. RR-Zeitintervalle, die im Bereich Θ + trest + tcon ≤ τRR ≤ Θ + Δ + trest + tcon (4)liegen, wurden durch die direkte Überleitung von Impulsen erzeugt.
Lange ventrikuläre Interbeatintervalle werden durch das wiederholte Blockieren von Impulsen und die damit verbundene Inkrementierung der Refraktärzeit erzeugt. P_m sei die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein RR-Zeitintervall durch das Blockieren von m – 1 Impulsen erzeugt wird. Die Wahrscheinlichkeit, dass nach n – 1 geblockten Impulsen ein weiterer Impuls am AV-Knoten geblockt wird, wird als p_n bezeichnet. Damit gilt
Nach hinreichend vielen Blockierungen können folgende Näherungen getroffen werden:

1. Lange RR-Zeitintervalle werden von der resultierenden Refraktärzeit dominiert. Die Ruhezeit t_rest kann gegenüber der resultierenden Refraktärzeit t_ref vernachlässigt werden. τRR ≈ tref (6)
2. Bei einer großen Anzahl von Blockierungen ist die resultierende Refraktärzeit t_ref durch tref ≈ mΔ (7)gegeben, da die minimale Refraktärzeit Θ nach hinreichend vielen Blockierungen gegenüber dem Term mΔ vernachlässigt werden kann. Damit gilt τRR ≈ mΔ (8)bzw.
3. Für die relevanten Impulsfolgen, welche zu den langen RR-Zeitintervallen führen, gilt
wobei τ* durch
bestimmt ist. Damit ergibt sich als Näherung für P_m
Aus der Kombination der o. g. Näherungen folgt
mit:

Erfindungsgemäß können die RR-Zeitintervalle (ventrikulären Interbeatintervalle) aus einem Standard-Oberflächen-EKG bestimmt werden (z. B. aus der V1-Ableitung), wobei keine spezifische Elektrodenkonfiguration erforderlich ist.
Kern des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein iterativer Algorithmus:

(a) Zunächst werden die globalen Parameter Θ (minimale Rektraktärzeit) und γ (Rate des exponentiellen Schwanzes der Verteilungsfunktion p(τ_RR) der ventrikulären Interbeatintervalle) bestimmt. Dabei wird die minimale Retraktärzeit Θ mit Hilfe des kleinsten beobachteten RR-Zeitintervalls abgeschätzt. Die Rate γ des exponentiellen Schwanzes der Verteilungsfunktion p(τ_RR) der ventrikulären Interbeatintervalle kann auf verschiedene Art aus den Daten bestimmt werden (z. B. Leastsquare Fit des exponentiellen Schwanzes der Verteilungsfunktion der RR-Zeitintervalle, statistische Tests, Bestimmung des Niveaus des „white noise” im Powerspektrum der RR-Zeitintervalle, etc.).
(b) Im folgenden Schritt wird die Verteilungsfunktion Ψ(τ_aa) der atrialen Interbeatintervalle unter Berücksichtigung folgender Nebenbedingungen bzw. Abschätzungen frei gewählt: • Das mittlere atriale Interbeatintervall τ _aa kann mit
abgeschätzt werden. • Die Verteilungsfunktion Ψ(τ_aa) der atrialen Interbeatintervalle hat ein relativ scharfes Maximum σaa << τ aa (16)• Zusätzlich gelten die Beziehungen σaa ≤ Δ ≤ τ aa τ aa ≤ Θ ≤ 0.3 sec (17)Hierbei spiegelt die Bedingung τ _aa ≤ Θ die Tatsache wider, dass die Impulse in so kurzen Abständen am AV-Knoten eintreffen, dass die Mehrzahl von ihnen nicht direkt übergeleitet sondern blockiert werden. Die Bedingung σ_aa ≤ Δ ≤ τ _aa ermöglicht, dass nach einer endlichen Anzahl an Blockierungen ein neuer Impuls weitergeleitet wird. Im Falle von Δ > τ _aa würde die resultierende Refraktärzeit t_ref in Folge der Inkrementierungen so schnell anwachsen, dass alle Impulse blockiert würden. Die Verteilungsfunktion Ψ(τ_aa) der atrialen Interbeatintervalle wird durch die Verteilungsparameter τ _aa (mittleres atriales Interbeatintervall) und σ_aa (Standardabweichung der atrialen Interbeatintervalle) beschrieben. Es können natürlich auch Verteilungen gewählt werden, die durch weniger oder mehr Verteilungsparameter beschrieben werden.
(c) Im folgenden Schritt werden die Parameter Δ (Refraktärinkrement), τ _aa (mittleres atriales Interbeatintervall) und σ_aa (Standardabweichung der atrialen Interbeatintervalle) unter Berücksichtigung der Nebenbedingungen und Abschätzungen (15) bis (17) frei gewählt. Mit Hilfe der Gleichung (14) wird zunächst der Parameter r* und anschließend über die Gleichung (11) ein Schätzwert für den Parameter Δ bestimmt.
(d) Diese Schätzwerte werden anschließend am originalen Datensatz überprüft, wobei – W_real die real auftretende Wahrscheinlichkeit ist, dass ein RR-Zeitintervall τ_RR im Bereich Θ ≤ τ_RR ≤ Θ + Δ liegt und – W_theo die theoretische Wahrscheinlichkeit ist, dass ein RR-Zeitintervall τ_RR im Bereich Θ ≤ τ_RR ≤ Θ + Δ liegt. Sie wird über
berechnet. Die Wahrscheinlichkeiten W_real und W_theo werden miteinander verglichen. Stimmen sie miteinander überein, so kann die Vorhofflimmerrate f_af durch:
bestimmt werden.
(e) Stimmen die Wahrscheinlichkeiten W_real und W_theo nicht miteinander überein, so werden unter Berücksichtigung der Nebenbedingungen und Abschätzungen (15) bis (17) die Verteilungsparameter τ _aa und σ_aa variiert und die Schritte (c) und (d) solange wiederholt bis eine Übereinstimmung der Wahrscheinlichkeiten erzielt wird und die Vorhofflimmerrate f_af mit Hilfe der Gleichung (19) bestimmt werden kann. Die Wahl der Parameter τ _aa und σ_aa kann durch empirisch gewonnene Erkenntnisse (z. B. über die Verhältnisse der Momente der Verteilungen der atrialen und ventrikulären Interbeatintervalle) unterstützt werden.

Neben der Bestimmung der Vorhofflimmerrate bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern ist diese Bestimmung auch für Patienten mit paroxysmalen Vorhofflimmern möglich. Dafür ist es notwendig, die AF-freien Zeitabschnitte aus dem EKG-Signal zu entfernen und die Analyse nur auf solche Signalabschnitte anzuwenden, die während des Vorhofflimmerns aufgezeichnet wurden.
Zur Überprüfung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden EKG-Signale (bzw. Tachogramme) aus verschiedenen Datensätzen untersucht und analysiert. Die Ergebnisse sind im folgenden dargestellt:

• Datensatz I (Patienten mit chronischem Vorhofflimmern) Es wurden die Verteilungsfunktionen p(τ_RR) der ventrikulären Interbeatintervalle von 130 Patienten mit chronischem Vorhofflimmern analysiert. Die Datensätze wurden vom Core Laboratory, School of Medical Science, Nagoya City University (Prof. Hayano) zur Verfügung gestellt. Der Datensatz umfasst 88 männliche und 42 weibliche Patienten im Alter von 43 bis 89 Jahren. 4 zeigt die Wahrscheinlichkeitsverteilung exemplarisch für einen Patienten. Nach Reskalierung der Wahrscheinlichkeitsverteilung bezüglich der Parameter p_∞ und γ ergibt sich die in 5 dargestellte Masterkurve. Im Fall der Gültigkeit der Gleichung (1) sieht man in dieser Darstellung für große τ_RR einen linearen Abfall, der für alle Patienten gleich sein sollte. In der Tat schmiegen sich die Kurven aller Patienten dieses Datensatzes an die eingezeichnete Gerade an, welche den theoretischen Kurvenverlauf repräsentiert. In 7 ist die mittlere Rate γ und die Standardabweichung σ_RR aller Patienten dieses Datensatzes angegeben.
• Datensatz II (Patienten im Sinusrhythmus) Zur Bestimmung der Verteilungsfunktionen p(τ_RR) der ventrikulären Interbeatintervalle von Patienten im Sinusrhythmus wurden Daten der „Normal Sinus Rhythm Database” (nsr2db, 54 Patienten) und der „Normal Sinus Rhythm Database” (nsrdb, 18 Patienten) aus dem Physionet (http://www.physionet.org/) verwendet. In beiden Fällen wurden nur solche RR-Zeitintervalle verwendet, bei denen die EKG-Signale frei von Artefakten waren. In 6 ist die Wahrscheinlichkeitsverteilung exemplarisch für einen gesunden Patienten analog zu 4 dargestellt. Im Gegensatz zum Datensatz I findet man keinen exponentiellen Schwanz in p(τ_RR). Eine rein formale Anpassung an die Gleichung (1) führt zu der in Tabelle 7 angegebenen mittleren Rate γ und zu der Standardabweichung σ_RR.
• Mit Hilfe des Verfahrens wurde ein 12 min EKG (aufgezeichnet in der Zentralklinik Bad Berka, Samplingrate 979 Hz, 1466 RR-Zeitintervalle) analysiert. Zum Vergleich wurde die Vorhofflimmerrate direkt aus einem gleichzeitig aufgezeichneten intra-atrialen EKG bestimmt (4374 atriale Interbeatintervalle). Die Ergebnisse sind in 8 dargestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, die Vorhofflimmerrate direkt aus dem Oberflächen-Elektrokardiogramm zu bestimmen, wobei im Gegensatz zu dem bereits bekannten nicht-invasiven Verfahren ( WO 98/41144 ) nicht auf die Elimination von Signalkomplexen zurückgegriffen wird. Da die Herzschlagdauern (Tachogramm) in Echtzeit aufgezeichnet werden können, ist eine Speicherung des vollständigen EKG-Signals nicht notwendig. Der dadurch vergleichsweise geringere Speicheraufwand führt zu erheblichen Kostenvorteilen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann von den Patienten mühelos zu Hause angewendet werden, da zur Bestimmung der Vorhofflimmerrate nur die Dauer der Herzschläge (RR-Zeitintervalle) benötigt werden und eine aufwendige Elektrodenkonfiguration für die Aufnahme des EKG-Signals nicht erforderlich ist. Das vorgestellte Verfahren ermöglicht eine von der Stärke (Amplitude) der vom Vorhof herrührenden Basislinienfluktuation unabhängige, einfache Bestimmung der Vorhofflimmerrate, so dass aus der Kenntnis dieses Parameters heraus eine geeignete Therapie zur Reduktion der AF-Perioden bei intermittierenden Ausprägungen bzw. eine vollständige Beseitigung des AF erreicht werden kann.
Begriffserklärungen

f_af

– Vorhofflimmerrate

τ_RR

– ventrikuläres Interbeatintervall (RR-Zeitintervall)

σ_RR

– Standardabweichung der ventrikulären Interbeatintervalle

p(τ_RR)

– Verteilungsfunktion der ventrikulären Interbeatintervalle

γ

– Rate des exponentiellen Schwanzes der Verteilungsfunktion p(τ_RR)

τ_aa

– atriales Interbeatintervall

Ψ(τ_aa)

– Verteilungsfunktion der atrialen Interbeatintervalle

τ _aa

– mittleres atriales Interbeatintervall

σ_aa

– Standardabweichung der atrialen Interbeatintervalle

t_con

– Überleitungszeit (conduction time)

Θ

– minimale Refraktärzeit

Δ

– Refraktärinkrement

t_ref = Θ + nΔ

– resultierende Refraktärzeit

t_rest

– Ruhezeit

τ*

– temporärer threshold

Literaturliste

[1] – T. Yamada, M. Fukunami, T. Shimonagata, K. Kumagai, S. Sanada, H. Ogita, Y. Asano, M. Hori, N. Hoki, Dispersion of signal-averaged P wave duration on precordial body surface in patients with paroxysmal atrial fibrillation, Eur. Heart J. 20 (1999), 211–220
[2] – K. T. Konings, C. J. Kirchhof, J. R. Smeets, H. J. Wellens, O. C. Penn, M. A. Allessie, High-density mapping of eletrically induced atrial fibrillation in humans, Cirlculation 89 (1994), 1665–1680
[3] – S. Nattel, New ideas about atrial fibrillation 50 years on, Nature 415 (2002), 219–226
[4] – A. L. Waldo, Mechanisms of atrial fibrillation, J. Cardiovascular Electrophysiology 14 (2003), 267–274
[5] – A. Bollmann, N. K. Kanuru, K. K. McTeague, P. F. Walter, D. B. DeLurgio, J. J. Langberg, Frequency analysis of human atrial fibrillation using the surface electrocardiogramm and its responce to ibutilide, Am. J. Cardiol. 81 (1998), 1439–1445
[6] – S. Pehrson, M. Holm, C. Meurling, M. Ingemannson, B. Smideberg, L. Sornmo, S. B. Olsson, Non-invasive assessment of magnitude and dispersion of atrial cycle length during chronic atrial fibrillation in man, Eur. Heart J. 19 (1998), 1836–1844
[7] – M. Stridh, L. Sörnmo, Spatiotemporal QRST cancellation technique for analysis of atrial fibrillation, IEEE transactions on biomedical engineering, Vol. 48, No. 1 (2001), 105–111

Claims

Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Flimmerrate bei Patienten mit Vorhoffflimmern, die folgenden Schritte umfassend: (1) Messung ventrikulärer Interbeatintervalle (τ_RR); (2) Bestimmung einer minimalen Refraktärzeit (Θ) durch die Dauer des kleinsten beobachteten ventrikulären Interbeatintervalls (τ_RR) und Bestimmung einer Rate (γ) des exponentiellen Schwanzes in einer Verteilungsfunktion (p(τ_RR)) der ventrikulären Interbeatintervalle (τ_RR); (3) Wahl eines Ansatzes für eine Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) atrialer Interbeatintervalle (τ_aa), der folgenden Bedingungen genügt: die Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) hat ein Maximum und ihre Standardabweichung (σ_aa) ist viel kleiner als der Mittelwert (τ _aa); (4) Bestimmung von Schätzwerten für Mittelwert (τ _aa) und Standardabweichung (σ_aa) der Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) der atrialen Interbeatintervalle (τ_aa) sowie Bestimmung des Schätzwertes für ein Refraktärinkrement (Δ), wobei die Bestimmung der Schätzwerte für den Mittelwert (τ _aa) und die Standardabweichung (σ_aa) der Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) der atrialen Interbeatintervalle (τ_aa) durch die minimale Refraktärzeit (Θ) und die Rate (γ) des exponentiellen Schwanzes in der Verteilungsfunktion (p(τ_RR)) der ventrikulären Interbeatintervalle (τ_RR) unterstützt wird und die Bedingungen Θ ≥ τ aa Δ ≤ τ aa τ aa >> σaa zu erfüllen sind; (5) Berechnung einer theoretischen Wahrscheinlichkeit (W_theo), mit der zwei zeitlich aufeinander folgende atriale Impulse am AV-Knoten übergeleitet werden, aus der Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) der atrialen Interbeatintervalle (τ_aa) und den Schätzwerten für den Mittelwert (τ _aa) und die Standardabweichung (σ_aa) der Verteilungsfunktion (Ψ(τ_aa)) der atrialen Interbeatintervalle (τ_aa) sowie für das Refraktärinkrement (Δ), wobei diese theoretische Wahrscheinlichkeit (W_theo) der Wahrscheinlichkeit entspricht, dass beim Überleiten der atrialen Impulse über den AV-Knoten ein ventrikuläres Interbeatinterval der Länge (τ_RR) mit Θ ≤ τRR ≤ Θ + Δgeneriert wird; (6) Vergleich der theoretischen Wahrscheinlichkeit (W_theo) mit einer real auftretenden Wahrscheinlichkeit (W_real) ventrikulärer Interbeatintervalle (τ_RR), die tatsächlich beobachtet wurden und die Bedingung Θ ≤ τ_RR ≤ Θ + Δ tatsächlich erfüllen; (7) bei Übereinstimmung der theoretischen Wahrscheinlichkeit (W_theo) mit der real auftretenden Wahrscheinlichkeit (W_real) ist die Vorhofflimmerrate (f_af) des Patienten der reziproke Mittelwert der atrialen Interbeatintervalle (τ _aa): faf = 1/τ aa (8) bei Nicht-Übereinstimmung der theoretischen Wahrscheinlichkeit (W_theo) mit der realen Wahrscheinlichkeit (W_real) werden die unter den Punkten 4 bis 7 beschriebenen Schritte solange wiederholt, bis Übereinstimmung erzielt wird, wobei die Schätzwerte für den Mittelwert (τ _aa) und die Standardabweichung (σ_aa) variiert werden.