DE102009044375A1

DE102009044375A1 - Verwendung von Inhibitoren der Aldosteron-Synthase zur Behandlung von Hyperaldosteronismus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Info

Publication number: DE102009044375A1
Application number: DE102009044375A
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr. Bureik; Rita Prof. Dr. Bernhardt; Tarek Dr. Hakki
Original assignee: POMBIOTECH GmbH
Current assignee: POMBIOTECH GmbH
Priority date: 2009-10-30
Filing date: 2009-10-30
Publication date: 2011-05-05

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung mindestens eines Inhibitors der Aldosteron-Synthase (CYP11B2), insbesondere der humanen Aldosteron-Synthase, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin und deren Salzen, sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt. Weiterhin stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrerer Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin und deren Salzen, bereit.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Inhibitor der Aldosteron-Synthase (CYP11B2), insbesondere der humanen Aldosteron-Synthase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt. Zudem stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit.
Cytochrome P450 sind eine in der Natur weitverbreitete Enzymklasse: Bislang wurden mehr als 11.000 unterschiedliche P450-Gene aus verschiedenen Organismen und Organen beschrieben, wobei Cytochrome P450 unterschiedlichste katalytische Reaktionen, wie beispielsweise Hydroxylierungen, N-, O- und S-Desalkylierungen, Sulfoxidationen, Epoxidierungen und Dehalogenierungen katalysieren.
Zur Benennung der P450-Hamoproteine wird derzeit üblicherweise das Kürzel CYP verwendet, dem arabische Ziffern, welche die jeweilige Genfamilie kennzeichnen, sowie Buchstaben, welche die Unterfamilie beschreiben, nachfolgen. P450-Hamoproteine, die derselben Genfamilie und insbesondere der selben Unterfamilie angehören, zeigen ein hohes Ausmaß an Proteinsequenzübereinstimmung und weisen oftmals einen zumindest abschnittsweise übereinstimmenden molekularen Aufbau auf. Dies hat zur Folge, dass eine Inhibierung eines bestimmten P450-Hamoproteins durch einen oder mehrere Wirkstoffe zumeist gleichzeitig auch zu einer Inhibierung weiterer P450-Hamoproteine führt.
Die Offenlegungsschrift DE 10 2004 035 322 A1 beschreibt eine Klasse von Substanzen, die einen stickstoffhaltigen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest oder ein vollständig oder partiell gesättigtes Äquivalent dieses Heteroarylrests aufweisen, der über eine C=C-Doppelbindung mit einem weiteren Ringsystem verbunden ist. Die in der DE 10 2004 035 322 A1 beschriebenen Versuche zeigen, dass diese Verbindungen die Aktivität der humanen Steroid-11[beta]-Hydroxylase CYP11B1 in sehr unterschiedlichem Ausmaß hemmen, jedoch zudem oftmals auch die Aktivität weiterer Cytochrome, wie beispielsweise von CYP11B2, CYP17 und CYP19 inhibieren. Obwohl die in der DE 10 2004 035 322 A1 beschriebene Substanzklasse die gezielte Bereitstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen bestimmter Patientengruppen ermöglicht besteht dennoch weiterhin ein hoher Bedarf nach der Bereitstellung weiterer, auf ein ausgewähltes Cytochrom einwirkender Verbindungen oder Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen und zur Bereitstellung von Medikamenten genutzt werden können.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Verbindungen oder Zusammensetzungen, die ein Cytochrom in signifikanter Weise hemmen und damit eine Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen und eine Bereitstellung von Medikamenten ermöglichen. Vorzugsweise sollten trotz der signifikanten Hemmung eines zu hemmenden Cytochroms andere Cytochrome (optional mit Ausnahme von CYP1A1), insbesondere Cytochrome, deren Hemmung zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann, wie CYP11B1, nicht oder nur in geringem Maße gehemmt werden. Von Vorteil ist weiterhin, wenn die zur Cytochrom-Hemmung eingesetzten Verbindungen oder Zusammensetzungen bereits bekannte und erfolgreich als Arzneistoffe eingesetzte Wirkstoffe darstellen oder von diesen abgeleitet sind.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung mindestens einer Verbindung, vorzugsweise mindestens eines Inhibitors der Aldosteron-Synthase (CYP11B2), insbesondere der humanen Aldosteron-Synthase CYP11B2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, insbesondere Phenelzin·H₂SO₄, sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt,
wobei Verbindungen gemäß Formel A folgende Formel aufweisen:
worin -R¹, -R², -R³, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind und -R⁴, -R⁵, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl und -Ethyl ausgewählt sind, und y aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist, und
wobei Verbindungen gemäß Formel B folgende Formel aufweisen:
worin -R⁶, -R⁷, -R⁸ und R⁹, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, insbesondere Phenelzin·H₂SO₄, umfassen.
Bevorzugte Ausführungsformen sind jeweils in den Unteransprüchen angegeben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff ”Inhibitor” (eines Enzyms, beispielsweise der Aldosteron-Synthase (CYP11B2)) natürliche oder synthetische Verbindungen oder Zusammensetzungen, welche die enzymatische Aktivität des betrachteten Enzyms, beispielsweise der Aldosteron-Synthase (CYP11B2) inhibieren oder zumindest in nachweisbarem Ausmaß verringern. Vorzugsweise weist ein CYP11B2-Inhibitor oder ein Gemisch von CYP11B2-Inhibitoren einen IC₅₀-Wert von weniger als 49 μmol/L, bevorzugt von weniger als 25 μmol/L, weiter bevorzugt von weniger als 10 μmol/L, insbesondere von weniger als 4 μmol/L auf, wobei die Bestimmung des IC₅₀-Werts wie nachstehend im Beispielteil beschrieben erfolgen kann Unter den Begriff ”Inhibitor der Aldosteron-Synthase (CYP11B2)” sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, beispielsweise mit H₂SO₄ _, insbesondere Phenelzin·1H₂SO₄ fallen.
Der Begriff ”4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze” umfasst 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und jegliche Salze und/oder Hydrate, insbesondere jegliche pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen, die ein Fachmann auf Grund seines Wissens bereitstellen kann und die zur Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, geeignet sind. Eine Herstellung von Salzen der vorstehend genannten Verbindungen kann über jegliches dem Fachmann bekannte geeignete Verfahren erfolgen. Die Salze können sowohl organische, als auch anorganische Gegenionen umfassen und können insbesondere Salze von organischen und/oder anorganischen Säuren sein, die ein Fachmann auf Grund seines Wissens ausgewählt hat. Insbesondere kann es sich hierbei um von H₂SO₄ _, H₃PO₄ _, und/oder HCl abgeleitete Salze handeln.
Nachstehend werden Strukturformeln von erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen gezeigt, wobei 4-Androsten-4-ol-3,17-dion die Strukturformel Ia (R=OH), 4-Androsten-3,17-dion die Strukturformel Ib (R=H), Ellipticin die Strukturformel Ic und Phenelzin die Strukturformel Id aufweisen kann, wobei Phenelzin insbesondere in Form des Salzes Phenelzin·1H₂SO₄ verwendet werden kann:
Hervorzuheben ist, dass die Verbindungen Ia bis Id eine vergleichsweise langgestreckte Molekülform mit ähnlicher Langen- und Breitenausdehnung aufweisen. Die Verbindungen Ia bis Ic weisen zudem als gemeinsames Strukturelement auf, dass sie eine polycylische Struktur mit jeweils 17 Ringatomen aufweisen, wobei die Ringatome aus Kohlenstoffatomen und aus 0 bis 2 Stickstoffatomen bestehen. Der polycylischen Struktur ist weiterhin gemeinsam, dass sie aus einem Fünf- und drei Sechsringen besteht, die miteinander kantenverknüpft sind, wobei die Fünf- und Sechsringe jeweils lediglich mit einem oder zweien der anderen Fünf- und Sechsringe über eine gemeinsame Kante verbunden sind.
Während der zahlreichen (mehr als tausend) Versuche, die zu der vorliegenden Erfindung führten, stellten die Erfinder überraschenderweise fest, dass bestimmte Substanzen und Mischungen von Substanzen, die humane Steroidhydroxylase CYP11B2 (Aldosteron-Synthase) in signifikanter Weise hemmen und dabei das nah verwandte Enzym CYP11B1 (Steroid 11 beta-Hydroxylase) gleichzeitig nicht oder nur in geringem Maße inhibieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff ”nicht oder nur in geringem Maße inhibieren”, dass der Inhibitor oder ein Gemisch von Inhibitoren vorzugsweise einen IC₅₀-Wert von mehr als 25 μmol/L aufweist bzw. bevorzugt eine Hemmung nicht nachweisbar ist, wobei die Bestimmung des IC₅₀-Werts wie nachstehend im Beispielteil beschrieben erfolgen kann.
Dies ist in hohem Maße überraschend, da die humane Steroid-11[beta]-Hydroxylase CYP11B1 eine Homologie von über 93% zu humaner CYP11B2 (Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1458–1462 (1992); Taymans et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 1033–1036 (1998)) zeigt. Daher ist in den jeweiligen reifen Enzymen nur eine geringe Anzahl an Aminosäure-Bausteinen nicht identisch, die zudem auf zahlreiche Stellen des Enzyms verteilt vorliegen.
Die Steroidhydroxylase CYP11B2 (Aldosteron-Synthase), insbesondere die humane Steroidhydroxylase CYP11B2, katalysiert die letzten Schritte der Biosynthese von Aldosteron. Aldosteron gehört zu den sogenannten Mineralocorticoiden, das ist eine Gruppe von Steroiden, die in der Nebenniere produziert werden und speziell auf den Elektrolythaushalt und damit u. a. auch auf die Blutdruck-Regulation wirken. Eine wesentliche Aufgabe dieser Hormone ist es, in der Niere und in anderen Organen, wie zum Beispiel Gallenblase, Darm, Schweißdrüsen, etc., den Transport von Natrium- und Kaliumionen zu steuern.
Ohne dass die Erfindung auf die Richtigkeit dieser Annahme beschränkt wäre, wird angenommen, dass Aldosteron insbesondere auf die Niere wirkt und den Elektrolyt und Wasserhaushalt im Körper durch Retention von Natriumionen und eine Mehrausscheidung von Kaliumionen reguliert. Weiterhin wird angenommen, dass es die Zellen der Niere zur Resorption von Natriumionen und Wasser aus dem Ultrafiltrat, sowie zur Abgabe von Kaliumionen stimulieren kann. Dadurch kann der Natriumspiegel steigen und der Kaliumspiegel im Blut sinken. Sekundär kann bei diesen Vorgängen Wasser zurückgehalten werden, so dass ein Anstieg des Extrazellulärvolumens, also des Blutvolumens, resultieren kann. Daher wird derzeit angenommen, dass Aldosteron die Regulation des Blutvolumens und des Blutdrucks beeinflussen kann. Ähnlich wirkt Aldosteron auf den Wasser- und Ionentransport anderer Organe.
Die Aldosteron-Regulation im Körper erfolgt in erster Linie im Zusammenhang mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Hierbei handelt es sich um eine Kaskade von Enzymen und Hormonen, die im Wesentlichen den Salz-/Wasser-Haushalt des Körpers steuern. So stellt das RAAS das wichtigste blutdruckregulierende System des Körpers dar, wobei Aldosteron eines der Schlüsselenzyme ist, da es auch auf das Blutvolumen wirken kann.
Bildet die Nebennierenrinde zuviel Aldosteron kann Hyperaldosteronismus auftreten. Hierbei wird zwischen einer primären Form (Conn-Syndrom) und einer sekundären Form des Hyperaldosteronismus unterschieden. Beim primären Hyperaldosteronismus wird durch einen beispielsweise durch ein Adenom oder seltener durch Hyperplasie oder ein Karzinom bedingten Prozess in der Nebenniere eine zu hohe Menge an Aldosteron gebildet. Die Aldosteronsekretion ist damit der Rückkopplungskontrolle entzogen. Natrium-Retention mit erhöhtem Extrazellulärvolumen und Bluthochdruck bei gleichzeitigem Kalium-Verlust und hypokaliämischer Alkalose sind die Folge. Sekundärer Hyperaldosteronismus kann bei einer Verminderung des effektiven Plasmavolumens, beispielsweise bei Herzinsuffizienz, chronischer Diuretikagabe, Leberzirrhose auftreten. Hierbei ist die Ursache der vermehrten Produktion von Aldosteron oftmals nicht eine endokrine Störung, sondern eine Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch eine Verminderung des effektiven Plasmavolumens aufgrund von extaadrenalen Faktoren, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, chronische Diuretikagabe, Leberzirrhose. Klinisch stehen bei der primären Form die arterielle Hypertonie und Hypokaliämie, bei der sekundären Ödeme und Aszites im Vordergesund.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemische hiervon, können daher zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und insbesondere zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus, insbesondere bei Herzinsuffizienz, Diuretikagabe, Leberzirrhose, eingesetzt werden. Eine Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus kann insbesondere eine Behandlung und/oder Vorbeugung von einem oder mehreren von Hypertonie, Hypokaliämie, Ödemen und Aszites umfassen. In hohen Maßen von Vorteil ist, dass hierbei zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen verringert oder ausgeschlossen werden können.
Da durch die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, ein Eingriff in die Aldosteron-Biosynthese erfolgt, kann eine Inhibierung zusätzlicher Rezeptoren durch Aldosteron-Antagonisten ausgeschlossen oder verringert werden, wie sie beispielsweise bei einer Gabe von Verbindungen aus der Gruppe der Kalium-sparenden Diuretika beobachtet werden kann, die Rezeptoren des Mineralocorticoids besetzen und auf diese Weise wirken. Ein Beispiel für einen derartigen Aldosteronantagonisten ist das synthetische Steroid Spironolakton. Hervorzuheben ist zudem, dass bei einer Verwendung von synthetischen Steroiden, wie Spironolakton, durch Beeinflussung weiterer Steroidrezeptoren oftmals endokrine Abnormalitäten, wie beispielsweise Gynäkomastie, Impotenz und benigne Prostatahyperplasie, auftreten, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, verhindert oder verringert werden können.
Weiterhin ist in hohem Maße von Vorteil, dass bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, erst ein später Schritt der Aldosteron-Biosynthese gehemmt wird. Ausgehend von Cholesterin sind die ersten drei Schritte der Biosynthese von Aldosteron und Cortisol identisch. Ein Eingriff in einen dieser Biosyntheseschritte würde zwar effektiv die Bildung von Aldosteron verhindern, aber auch gleichzeitig die Bildung von Cortisol unterbinden. Hingegen wird bei einer erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, die Aldosteron-Synthase (CYP11B2) als spezifisches Schlüsselenzym in der Aldosteron-Biosynthese gehemmt, die als Ziel für die selektive negative Kontrolle der Aldosteronsynthese dient.
Ein Problem bei einem Einsatz von Inhibitoren für die Aldosteron-Synthase ist die Ähnlichkeit der Biosynthesewege von Aldosteron und Cortisol, da sich diese lediglich im abschließenden Schritt, bei dem eine katalytische Umwandlung entweder zu Aldosteron oder Cortisol erfolgt, unterscheiden. Im Körper erfolgt die Differenzierung, welches Produkt gebildet wird, über die Lokalisierung der Biosynthese. So erfolgt die Bildung von Cortisol ausschließlich in der Zona fasciculata, die von Aldosteron in der Zona glomerulosa. Eine derartige ortsspezifische Inhibierung kann jedoch bei einem medikamentösen Einsatz von Inhibitoren nicht gewährleistet werden. Daher ist es in hohem Maß von Vorteil ist, dass 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemische hiervon, Inhibitoren mit einer äußerst hohen Spezifität sind, die das Enzym CYP11B2 auch bei Einsatz nur geringer Mengen hemmen können, während vorzugsweise eine Inhibierung des zu CYP11B2 äußerst nah verwandten Enzyms CYP11B1 (Steroid 11 beta-Hydroxylase) nicht oder in einem nicht nachweisbaren oder nur in geringerem Maße erfolgt. Hierdurch kann die Cortisol-Biosynthese auch bei einer Verabreichung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen, Salze und Gemische in unveränderter oder in weitgehend unveränderter Weise ablaufen.
Weiterhin können die Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemische hiervon, zur Behandlung und/oder Vorbeugung beziehungsweise zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Aldosteron-abhängigen Effekten dienen. Insbesondere kann eine Behandlung und/oder Vorbeugung von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt unter Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, Stimulierung kardialer Fibroblasten, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und Hypertonie, und/oder eine Behandlung zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt durchgeführt werden.
Ohne dass die Erfindung auf die Richtigkeit dieser Annahme beschränkt wäre, wird angenommen, dass überhöhte Plasma-Aldosteron-Konzentrationen im Zusammenhang mit Krankheitsbildern wie kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardialfibrose, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und Hypertonie stehen können, und diese an der Erkrankungsprogression beteiligt sein können (Brilla, C. G., Herz 25: 299–306 (2000)). Insbesondere bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. renaler Minderperfusion oder Nierenarterienstenosen kommt es im Gegensatz zur physiologischen Wirkung des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) zu dessen pathophysiologischer Aktivierung (Young, M., Funder, J. W., Trends Endocrinol. Metab. 11: 224–226 (2000)). Angiotensin-II-vermittelte Vasokonstriktion und die aufgrund der erhöhten Aldosteronspiegel auftretende Wasser- und Natriumrestriktion führen zu einer zusätzlichen Mehrbelastung des primär schon insuffizienten Myokards. Im Sinne eines ”Circulus vitiosus” kann eine weitere Verminderung der renalen Perfusion und eine erhöhte Renin-Sekretion resultieren. Zusätzlich induzieren sowohl die erhöhten Plasma-Aldosteron- und Angiotensin-II-Spiegel als auch kardial lokal sezerniertes Aldosteron fibrotische Strukturveränderungen des Myokards, in deren Folge die Ausbildung einer Myokard-Fibrose zu einer weiteren Reduktion der Herzleistung führen kann (Brilla, C. G., Cardiovasc. Res. 47: 1–3 (2000); Lijnen, P. & Petrov, V. J. Mol. Cell. Cardiol. 32: 865–879 (2000)).
Von besonderem Vorteil kann die erfindungsgemäße Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie von Gemischen hiervon, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von fibrotischen Strukturveränderungen sein. Fibrotische Strukturveränderungen sind gekennzeichnet durch die Entstehung von Gewebe, das durch eine abnormal hohe Menge von fibrotischem Material (beispielsweise Kollagensträngen) charakterisiert ist. Derartige Fibrosen können schädlich sein, insbesondere wenn sie die Funktion innerer Organe beeinträchtigen. Bei myokardialer Fibrose ist der Herzmuskel von fibrotischen Strängen durchzogen, die den Muskel steif und unflexibel machen und dadurch seine Funktion beeinträchtigen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, sowie die erfindungsgemäße Verwendungen von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments können insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, sowie zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigten Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt, bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen und Haus- und Nutztieren, wie beispielsweise Rindern, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen und Ziegen, eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments kann dieses Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oralen, intravenösen, intramuskulären, intrabuccalen, inhalierbaren, transdermalen, intradermalen, rektalen und implantierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen sein oder derartige pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen.
Weiterhin kann bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, ein Medikament hergestellt werden, das eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die einen oder mehrere Träger, vorzugsweise einen oder mehrere pharmazeutische beziehungsweise pharmazeutisch akzeptable Träger, umfasst.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschreiben die Begriffe ”pharmazeutisch” oder ”pharmazeutisch akzeptabel” insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, geeignet sind und die beispielsweise in pharmazeutischen oder medizinischen Lehrbüchern als geeignete Komponenten zur Herstellung von Medikamenten beschrieben sind. Vorzugsweise sollten diese keine allergischen oder abträglichen Reaktionen bei der Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, hervorrufen. Bei einem pharmazeutischen beziehungsweise pharmazeutisch akzeptablen Träger kann es sich insbesondere um jeglichen, generell oder zumindest in den zu verabreichenden Mengen und bei der beabsichtigen Verabreichungsweise als nichttoxisch eingestuften Träger handeln.
Insbesondere kann es sich bei dem Träger um einen (bezogen auf eine Temperatur von 20°C und einen Druck von 1 atm) festen, flüssigen oder gasförmigen Träger oder ein Gemisch von festen und/oder flüssigen und/oder gasförmigen Trägem handeln. Beispiele für Träger sind insbesondere Verdünnungsmittel, beispielsweise Lösungsmittel, wie Wasser, und Lösungsmittelgemische, sowie Füllstoffe, insbesondere flüssige und/oder feste Füllstoffe, und Verkapslungsmaterial.
Darüber hinaus kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, hergestellte Medikament in fester Dosierungsform, insbesondere in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, oder in flüssiger oder fluider Dosierungsform, insbesondere in Form von Lösungen, Suspensionen, Öl-in-Wasser-Emulsionen und Wasser-in-Öl-Emulsionen, vorliegen.
Im Falle von Medikamenten in flüssiger oder fluider Dosierungsform kann es sich insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, um oral verabreichbare und/oder injizierbare und/oder topisch aufbringbare Medikamente in flüssiger oder fluider Dosierungsform handeln.
Zudem kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, hergestellte Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, die einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffen, Antioxidantien, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffern, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Verbindungen, Treibmitteln und Sprengmitteln umfasst. Bei den Wirkstoffen kann es sich insbesondere um Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt handeln.
Anwendungsspezifisch kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung hergestellte Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, die einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mineralcorticoid-Antagonisten, insbesondere steroidalen Mineralcorticoid-Antagonisten (beispielsweise Spironolacton), Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmern und AT-II-Antagonisten umfasst.
Darüber hinaus kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und/oder deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, hergestellte Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, bei der das Gesamtgewicht an einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt unter 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄) zwischen 0,2 und 99,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt zwischen 4 und 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, beträgt. Abgestimmt auf die jeweilige Erkrankung und/oder angestrebte Vorbeugung, sowie die zu behandelnde Patientengruppe, können 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, Verbindungen gemäß Formel B, und deren Salze auch in anderen als den vorstehend angegebenen Gewichtsbereichen in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein.
Die Mengen in denen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Ellipticin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Phenelzin, und deren Salzen, insbesondere Phenelzin·H₂SO₄, jeweils einzeln oder in Form von Gemischen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind und/oder gemäß einem Dosierungsschema zu verabreichen sind, können, wenn erwünscht, durch einen Arzt überprüft, bestimmt oder angepasst werden und hängen von der zu behandelnden oder vorzubeugenden Erkrankung, der Schwere der Erkrankung, der spezifischen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung, dem Körpergewicht, dem Gesundheitszustand, Geschlecht und der Ernährung eines Patienten ab. Mögliche Dosierungsschemata zur Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind ein bis dreimal täglich, sowie in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-tägigen Abständen.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄) enthält,
wobei Verbindungen gemäß Formel A folgende Formel aufweisen:
worin -R¹, -R², -R³, jeweils unabhängig voneinander unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind und -R⁴, -R⁵, jeweils unabhängig voneinander unter -H, -Methyl und -Ethyl ausgewählt sind, und y aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist, und
wobei Verbindungen gemäß Formel B folgende Formel aufweisen:
worin -R⁶, -R⁷, -R⁸ und -R⁹, jeweils unabhängig voneinander unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind beispielsweise zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Aldosteron-abhängigen Effekten geeignet oder ausgelegt. Insbesondere sind sie für eine Behandlung und/oder Vorbeugung von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt unter Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, Stimulierung kardialer Fibroblasten, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und Hypertonie, und/oder eine Behandlung zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt geeignet.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann insbesondere aus der Gruppe bestehend aus oralen, intravenösen, intramuskulären, intrabuccalen, inhalierbaren, transdermalen, intradermalen, rektalen und implantierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen ausgewählt sein.
Zudem kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Träger, vorzugsweise pharmazeutische Träger, umfassen. Träger kann ein fester, ein flüssiger oder ein gasförmiger Träger oder ein Gemisch von festen und/oder flüssigen und/oder gasförmigen Trägern sein, wobei die Angabe des Aggregatzustands bezogen auf eine Temperatur von 20°C und einen Druck von 1 atm erfolgt.
Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffen, Antioxidantien, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffern, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Verbindungen, Treibmitteln und Sprengmitteln, umfassen. Bei den Wirkstoffen kann es sich insbesondere um Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt handeln.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mineralcorticoid-Antagonisten, insbesondere steroidalen Mineralcorticoid-Antagonisten (beispielsweise Spironolacton), Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmern und AT-II-Antagonisten umfassen.
Darüber hinaus kann bei einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung das Gesamtgewicht an einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt unter 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), zwischen 0,2 und 99,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt zwischen 4 und 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, betragen. Abgestimmt auf die jeweilige Erkrankung und/oder angestrebte Vorbeugung, sowie die zu behandelnde Patientengruppe, können 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, Verbindungen gemäß Formel B, und deren Salze auch in anderen als den vorstehend angegebenen Gewichtsbereichen in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein.
4-Androsten-4-ol-3,17-dion (Strukturformel Ia, R=OH), ist ein seit zahlreichen Jahren eingesetzter Wirkstoff, der auch mit dem Namen Formestan bezeichnet wird und im Handel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter dem Markennamen Lentaron^® erhältlich ist. 4-Androsten-4-ol-3,17-dion ist beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist. Eine Verabreichung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen kann beispielsweise intramuskulär und in Mengen von bis zu 500 mg wöchentlich bei einem erwachsenen Menschen erfolgen. Weitere Untersuchungen zeigen, dass 4-Androsten-4-ol-3,17-dion ein Aromatasehemmer ist.
Eine zu 4-Androsten-4-ol-3,17-dion in hohem Maße ähnliche Struktur weist 4-Androsten-3,17-dion (Strukturformel Ib, R=H), auf. 4-Androsten-4-ol-3,17-dion und 4-Androsten-3,17-dion unterscheiden sich lediglich hinsichtlich eines Substituenten. 4-Androsten-3,17-dion ist ein Testosteron-Precursormolekül und ist im Handel beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist.
Nachstehend sind die Strukturformeln von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion (Strukturformel Ia, R=OH) und 4-Androsten-3,17-dion (Strukturformel Ib, R=H) gezeigt :
Ia, b, wobei R=OH bei Ia und R=H bei Ib
Ellipticin (Strukturformel Ic) wird als Wirkstoff zur Krebsbekämpfung eingesetzt. Ellipticin ist im Handel beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist. Zudem kann Ellipticin aus Apocyanaceae Pflanzen isoliert werden. Weitere Untersuchungen zeigen, dass Ellipticin ein Inhibitor von CYP1A1 und von DNA-Topoisomerase II ist.
Phenelzin (Strukturformel Id), insbesondere dessen Salz mit H₂SO₄, wird seit mehreren Jahrzehnten zur Behandlung von Depressionen eingesetzt und ist ein Hemmer von Monoamin-Oxidase (MAO). Phenelzin·H₂SO₄ ist im Handel beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist.
Insbesondere kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindung A und/oder (Verbindung A)·M, insbesondere Phenelzin und/oder Phenelzin·M, weiter insbesondere ein oder mehrere Salz(e) von Verbindung A (vorzugsweise Phenelzin-Salze) oder Salz(e) von Verbindung A enthaltende (vorzugsweise Phenelzinsalz-haltige) Gemische, zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden. In den Formeln ”(Verbindung A)·M” und ”Phenelzin·M” kann M für eine beliebige anorganische oder organische Säure oder für ein Gemisch von anorganischen und/oder organischen Säuren stehen. Vorzugsweise handelt es sich bei der oder den Säuren um Säuren, die zu einer Bildung pharmazeutisch akzeptabler Phenelzinsalze oder Phenelzinsalz-haltiger Gemische führen. Beispielsweise kann M für H₂SO₄, H₃PO₄, HCl stehen. Das molare Verhältnis Verbindung A:M, insbesondere Phenelzin:M, kann 1:1 betragen, wobei jedoch gemäß dem allgemeinen Fachwissen auch andere molare Verhältnisse gewählt werden können. (Verbindung A)·M (vorzugsweise Phenelzin·M), insbesondere (Verbindung A)·H₂SO₄ (vorzugsweise Phenelzin·H₂SO₄), weiter insbesondere (Verbindung A)·1H₂SO₄ (weiter vorzugsweise Phenelzin·1H₂SO₄), eignet sich in hervorragender Weise für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt. Der Begriff ”Phenelzin·H₂SO₄” wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst insbesondere ”Phenelzin·H₂SO₄” mit einem molaren Verhältnis Phenelzin:H₂SO₄ von 1:1, ist jedoch nicht hierauf beschränkt und kann auch ”Phenelzin·H₂SO₄” mit anderen molaren Verhältnissen gemäß dem allgemeinen Fachwissen umfassen. Bevorzugt ist eine Verwendung von Phenelzin·1H₂SO₄.
Abschließend ist hervorzuheben, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen einen deutlichen Beitrag zur Verbesserung der Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen leisten können, sowie eine Alternative zu einer Langzeittherapie mit Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE-Hemmern oder AT-II-Antagonisten bieten. Daher werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen für eine beträchtliche Anzahl von Verbrauchern von hohem Nutzen sein.
Die vorliegende Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen in nicht einschränkender Weise erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
Test auf selektive CYP11B1- und CYP11B2-Inhibitoren:
Nicht explizit beschriebene Verfahrensschritte und Maßnahmen können wie in der DE 10 2004 035 322 A1 beschrieben, insbesondere wie dort hinsichtlich des Testverfahrens unter Verwendung von V79 MZh11B1 und V79 MZh11B2, hinsichtlich der hierzu vorbereitenden Verfahrensschritte und hinsichtlich von Messverfahrens- und Auswertungsschritten beschrieben, durchgeführt werden.
a) Erhaltung der Zellen:

V79 MZh11B1 und V79 MZh11B2, welche die humane Aldosteronsynthase bzw. Steroid-11-[beta]-Hydroxylase rekombinant exprimieren und nach Denner et al. hergestellt wurden (Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5: 89–96 (1995)), wurden in einem CO₂-Inkubator bei 37°C und in wasserdampfgesättigter Atmosphäre, umfassend 5 Gew.-% CO₂, bezogen auf das Gesamtgewicht der Atmosphäre, in Zellkulturschalen mit 60 oder 90 mm Durchmesser kultiviert. Beide Zelllinien wurden in DMEM⁺ (Zusammmensetzung DMEM⁺-Medium nachstehend angegeben) kultiviert, welches 10% FCS und zum Schutz vor bakterieller Kontamination die Antibiotika Penicillin und Streptomycin (1%) enthielt. Die Zellen wurden alle 2–3 Tage nach Behandlung mit Trypsin/EDTA passagiert, da die Verdopplungsdichte je nach Zellzahl 1–2 Tage betrug. Die Zellen wurden maximal 12–15 mal passagiert, um mögliche Zellveränderungen auszuschliessen. Bei weiterem Bedarf wurden frisch aufgetaute Zellen eingesetzt.

DMEM⁺-Medium
DMEM-Pulvermedium	13,4 g
NaHCO₃	3,7 g
L-Glutamin (200 mM)	20,0 ml
Penicillin (100 Einheiten/ml)/Streptomycin (0,1 mg/ml)	10,0 ml
Natriumpyruvat (100 mM)	10,0 ml
Fetales Kälberserum (FCS)	100 ml
H₂O bidest. ad 11

Der pH-Wert des Mediums wurde auf 7,2–7,3 eingestellt. FCS wurde erst nach der Sterilfiltration zugesetzt.

b) Inhibitionstest:
V79 MZh11B1- und V79 MZh11B2-Zellen (8·10⁵ Zellen pro well) wurden auf 24-well Zellkulturplatten mit 1,9 cm² Kulturfläche pro well (Nunc, Roskilde, Dänemark) bis zur Konfluenz angezogen. Vor dem Test wurde das vorhandene DMEM Kulturmedium entfernt, und es wurden 450 μl frisches DMEM mit Inhibitor in mindestens drei verschiedenen Konzentrationen in jedes well zugegeben, um den IC₅₀-Wert zu bestimmen. Nach Präinkubation (60 min, 37°C) wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 μl DMEM mit 2,5 μl Lösung des Substrats 11-Deoxycorticosteron (20 μM, enthaltend 1,25 nCi[4-¹⁴C]11-Deoxycorticosteron, in Ethanol) gestartet. Danach wurde die Platte bei 37°C und unter einer Atmosphäre, umfassend 5 Gew.-% CO₂, bezogen auf das Gesamtgewicht der Atmosphäre, im CO₂-Inkubator aufbewahrt. Die V79 MZh11B1-Zellen wurden 120 min inkubiert, die V79 MZh11B2-Zellen 40 min. Kontrollen ohne Inhibitor wurden in derselben Weise behandelt. Die Enzymreaktionen wurden durch Extraktion des Überstands mit 500 μl EtOAc (Essigsäureethylester) gestoppt. Die Proben wurden zentrifugiert (10000·g, 2 min), das Lösungsmittel wurde abgenommen und evaporiert. Der Rückstand wurde in 10 μl Chloroform aufgenommen und durch HPTLC (siehe unten) analysiert.
Die Konversion bei V79 MZh11B1 wurde nach folgender Gleichung berechnet, wobei:

%P:: Konversion (prozentualer Anteil des Produktes an Gesamtsteroid)
PSL:: Phospho Stimulated Luminescence (Lumineszenzwert)
PSLB:: PSL für Cortisol bzw. Corticosteron
PSLDOC:: PSL für Deoxycortisol (RSS) bzw. Deoxycorticosteron
PSLHG:: PSL des Hintergrundes

Für V79 MZh11B2 ergab sich die Konversion entsprechend der nachfolgenden Gleichung:

%P:: Konversion (Anteil des Produktes an Gesamtsteroid
PSL:: Phospho Stimulated Lumineszence (Lumineszenzwert)
PSLB:: PSL für Corticosteron (B)
PSL18OHB:: PSL für 18-Hydroxycorticosteron (18OHB)
PSLAldo:: PSL für Aldosteron
PSLDOC:: PSL für 11-Deoxycorticosteron (DOC)
PSLHG:: PSL des Hintergrundes

Die prozentuale Hemmung, die durch einen Hemmstoff in der jeweils eingesetzten Konzentration verursacht wurde, errechnete sich nach der nachstehenden Gleichung:

%H:: prozentuale Hemmung
%P:: Prozentwert der Konversion des Substrates zu Produkten
%PH:: Prozentuale Konversion in Anwesenheit eines Hemmstoffs
%PK:: Prozentuale Konversion der Kontrolle

c) Bestimmung des IC₅₀-Wertes:
Der IC₅₀-Wert ist definiert als die Konzentration des Hemmstoffes, bei der das Enzym zu 50% gehemmt wird. Er wurde durch Bestimmung der prozentualen Hemmung bei mindestens 3 verschiedenen Hemmstoff-Konzentrationen, die alle im linearen Bereich der sigmoiden IC₅₀-Kurve (log C/% Hemmung) liegen müssen, berechnet.
Die Kalkulation erfolgte durch lineare Regression. Die bestimmten Werte wurden nur verwendet, wenn sie mit einer Wahrscheinlichkeit von r < 0,95 eine Gerade bildeten.
d) HPTLC Analyse und Phospho-Imaging der radioaktiv markierten Steroide:
Der resuspendierte Rückstand aus Beispiel 1b) – enthaltend die radioaktiv markierten Steroide – wurde auf eine HPTLC-Platte (20 × 10 cm, Silicagel 60F₂₅₄) mit Konzentrationszone (Merck, Darmstadt, Germany) aufgetragen. Die Platte wurde zweimal mit dem Laufmittel Chloroform:Methanol:Wasser (300:20:1) entwickelt. Unmarkiertes 11-Deoxycorticosteron und Corticosteron wurden als Referenz für die CYP11B1-Reaktion aufgetragen. Für die CYP11B2-Reaktion wurden 11-Deoxycorticosteron, Corticosteron, 18-Hydroxycorticosteron und Aldosteron als Referenz verwendet. Die Detektion der unmarkierten Referenzen erfolgte bei 260 nm. Anschließend wurden Imaging-Platten (BAS MS2340, für ¹⁴C-Proben, Ragtest, Straubenhardt, Deutschland) 48 h mit den HPTLC-Platten belichtet. Die Imaging-Platten wurden mit dem Phosphoimager-System Fuji FLA 3000 (Raytest, Straubenhardt, Deutschland) gescannt und die Steroide quantifiziert.

Die Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Ellipticin und Phenelzin·1H₂SO₄ (erhältlich über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland), als Komponenten der LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek) wurden als Wirkstoffe gegenüber CYP11B1 und CYP11B2 wie vorstehend in diesem Beispiel beschrieben untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 1 nachstehend angegeben. Tabelle 1 Inhibierungsprofil der Wirkstoffe gegenüber CYP11B1 und CYP11B2 in Validierungsassays

Verbindung (interne Bezeichnung der Forschungsgruppe)	Name (zusätzliche Beschreibung)	Durchgeführter Assay
Verbindung (interne Bezeichnung der Forschungsgruppe)	Name (zusätzliche Beschreibung)	CYP11B2	CYP11B1
Ia (Co_TH1)	4-Androsten-4-ol-3,17-dion (Aromatase-Inhibitor)	IC₅₀ = 2.4 μmol/L	-
Ib (Co_TH2)	4-Androsten-3,17-dion (Testosteron-Vorläufer mit androgener Aktivität)	IC₅₀ = 3.1 μmol/L	-
(Co_TH4)	(Inhibitor von CYP1A1 und von DNA-Topoisomerase II)		-
Ie, M = 1H₂SO₄ (Co_TH9)	Phenelzin-sulfat-salz (Monoaminooxidase (MAO)-Inhibitor	IC₅₀ = 16 μmol/L	-

(-) Keine signifikante Hemmwirkung war unter den beschriebenen Bedingungen erfassbar.

Beispiel 2
Toxizität der Verbindungen Ia, Ib, Ic und Ie:
Zur Abklärung der Frage, ob Verbindung Ia für die verwendeten Kulturen toxisch ist, wurden in Beispiel 1 eingesetze Kulturen mit jeweils 10 μL an Verbindung Ia in DMSO (Gehalt: 41,6 μmol/L) versetzt. Für einen Negativkontrollversuch wurden die Kulturen mit 10 μL DMSO versetzt. Die Kulturen wurden anschließend 48 Stunden bei 30°C inkubiert. Die mit Ia versetzten Kulturen wiesen nur eine geringfügig verringerte Zelllebensfähigkeit auf, so dass Verbindung Ia als nicht toxisch für die verwendeten Kulturen angesehen wurde und die in Beispiel 1 beobachtete Hemmwirkung nicht durch eine signifikante Toxizität von Verbindung Ia verfälscht wird.
Analoge Ergebnisse wurden für die Verbindungen Ib, Ic und Ie erhalten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

DE 102004035322 A1 [0004, 0004, 0004, 0051]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1458–1462 (1992) [0014]
Taymans et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 1033–1036 (1998) [0014]
Brilla, C. G., Herz 25: 299–306 (2000) [0024]
Young, M., Funder, J. W., Trends Endocrinol. Metab. 11: 224–226 (2000) [0024]
Brilla, C. G., Cardiovasc. Res. 47: 1–3 (2000) [0024]
Lijnen, P. & Petrov, V. J. Mol. Cell. Cardiol. 32: 865–879 (2000) [0024]
Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5: 89–96 (1995) [0052]

Claims

Verwendung mindestens einer Verbindung, vorzugsweise mindestens eines Inhibitors der Aldosteron-Synthase (CYP11B2), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt, wobei Verbindungen gemäß Formel A folgende Formel aufweisen:
worin -R¹, -R², -R³, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind und -R⁴, -R⁵, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl und -Ethyl ausgewählt sind, und y aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist, und wobei Verbindungen gemäß Formel B folgende Formel aufweisen:

worin -R⁶, -R⁷, -R⁸ und -R⁹, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, intravenösen pharmazeutischen Zusammensetzungen, intramuskulären pharmazeutischen Zusammensetzungen, intrabuccalen pharmazeutischen Zusammensetzungen, inhalierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen, transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzungen, intradermalen pharmazeutischen Zusammensetzungen, rektalen pharmazeutischen Zusammensetzungen und implantierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen ist oder diese umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere die Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt bei Säugetieren, insbesondere Menschen erfolgt.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die einen Träger, vorzugsweise einen pharmazeutischen Träger, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Träger ein fester, ein flüssiger oder ein gasförmiger Träger oder ein Gemisch hiervon ist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die weiter umfasst, einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt, Antioxidantien, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffern, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Verbindungen, Treibmitteln und Sprengmitteln.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mineralcorticoid-Antagonisten, insbesondere steroidalen Mineralcorticoid-Antagonisten, Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmern und AT-II-Antagonisten umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, bei der das Gesamtgewicht an einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt unter 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen zwischen 0,2 und 99,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt zwischen 4 und 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, wobei Verbindungen gemäß Formel A folgende Formel aufweisen:
worin -R¹, -R², -R³, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind und R⁴, -R⁵, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl und -Ethyl ausgewählt sind, und y aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist, und wobei Verbindungen gemäß Formel B folgende Formel aufweisen:
worin -R⁶, -R⁷, -R⁸ und -R⁹, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt, vorzugsweise bei Säugetieren, bevorzugt bei Menschen geeignet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 9 bis 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, intravenösen pharmazeutischen Zusammensetzungen, intramuskulären pharmazeutischen Zusammensetzungen, intrabuccalen pharmazeutischen Zusammensetzungen, inhalierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen, transdermalen pharmazeutischen Zusammensetzungen, intradermalen pharmazeutischen Zusammensetzungen, rektalen pharmazeutischen Zusammensetzungen und implantierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 9 bis 11, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen Träger, vorzugsweise einen pharmazeutischen Träger, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Träger ein fester, ein flüssiger oder ein gasförmiger Träger oder ein Gemisch hiervon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 9 bis 13, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt, Antioxidantien, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffer, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Verbindungen, Treibmitteln und Sprengmitteln, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 9 bis 14, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mineralcorticoid-Antagonisten, insbesondere steroidalen Mineralcorticoid-Antagonisten, Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmern und AT-II-Antagonisten umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 9 bis 15, worin das Gesamtgewicht an einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt unter 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen zwischen 0,2 und 99,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt zwischen 4 und 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, beträgt.