DE102009044375A1

DE102009044375A1 - Use of a compound, preferably an inhibitor of aldosterone synthase comprising e.g. 4-androstene-4-ol-3,17-dione or 4-androstene-3,17-dione, for the treatment and/or prevention of hyperaldosteronism and/or cardiovascular disease

Info

Publication number: DE102009044375A1
Application number: DE102009044375A
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr. Bureik; Rita Prof. Dr. Bernhardt; Tarek Dr. Hakki
Original assignee: POMBIOTECH GmbH
Current assignee: POMBIOTECH GmbH
Priority date: 2009-10-30
Filing date: 2009-10-30
Publication date: 2011-05-05

Abstract

Use of at least one compound (A), preferably at least an inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2) comprising 4-androstene-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, substituted phenyl compounds (I), preferably phenelzine, pyridocarbazole compounds (II), preferably ellipticine, and/or their salts, to prepare a medicament for the treatment and/or prevention of hyperaldosteronism and/or cardiovascular disease, preferably for treatment and/or prevention of e.g. cardiac hypertrophy, and/or promoting healing of impaired myocardial tissue following a myocardial infarction, is claimed. Use of at least one compound (A), preferably at least an inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2) comprising 4-androstene-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, substituted phenyl compounds of formula (I), preferably phenelzine, pyridocarbazole compounds of formula (II), preferably ellipticine, and/or their salts, to prepare a medicament for the treatment and/or prevention of hyperaldosteronism and/or cardiovascular disease, preferably for treatment and/or prevention of myocardial fibrosis, heart failure, preferably congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblasts stimulation, cardiac hypertrophy, renal hypoperfusion and/or hypertension, and/or promoting healing of impaired myocardial tissue following a myocardial infarction, is claimed. R1-R3, R6-R9 : H, CH 3, CH 2CH 3or OCH 3; R4, R5 : H, CH 3or CH 2CH 3; and y : 0-4. An independent claim is included for a pharmaceutical composition comprising (A). [Image] ACTIVITY : Endocrine-Gen.; Cardiovascular-Gen.; Cardiant; Antiarrhythmic; Hypotensive. MECHANISM OF ACTION : Aldosterone synthase inhibitor. The ability of (A) to inhibit aldosterone synthase was tested using validation assay. The result showed that 4-androsten-4-ol-3,17-dione exhibited an IC 50value of 2.4 mu mol/l.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Inhibitor der Aldosteron-Synthase (CYP11B2), insbesondere der humanen Aldosteron-Synthase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt. Zudem stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit.The invention relates to the use of at least one inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2), in particular of human aldosterone synthase, selected from the group consisting of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androsten-3, 17-dione, compounds of the formula A, in particular phenelzine, compounds of the formula B, in particular ellipticine, and salts thereof, and of mixtures thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prevention of myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion and / or hypertension, and / or for promoting the healing of impaired myocardial tissue following a myocardium infarction. In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions.

Cytochrome P450 sind eine in der Natur weitverbreitete Enzymklasse: Bislang wurden mehr als 11.000 unterschiedliche P450-Gene aus verschiedenen Organismen und Organen beschrieben, wobei Cytochrome P450 unterschiedlichste katalytische Reaktionen, wie beispielsweise Hydroxylierungen, N-, O- und S-Desalkylierungen, Sulfoxidationen, Epoxidierungen und Dehalogenierungen katalysieren.Cytochromes P450 are a class of enzymes widely distributed in nature: So far, more than 11,000 different P450 genes from different organisms and organs have been described, with cytochromes P450 having a wide variety of catalytic reactions, such as hydroxylations, N-, O- and S-dealkylations, sulfoxidations, epoxidations and catalyze dehalogenations.

Zur Benennung der P450-Hamoproteine wird derzeit üblicherweise das Kürzel CYP verwendet, dem arabische Ziffern, welche die jeweilige Genfamilie kennzeichnen, sowie Buchstaben, welche die Unterfamilie beschreiben, nachfolgen. P450-Hamoproteine, die derselben Genfamilie und insbesondere der selben Unterfamilie angehören, zeigen ein hohes Ausmaß an Proteinsequenzübereinstimmung und weisen oftmals einen zumindest abschnittsweise übereinstimmenden molekularen Aufbau auf. Dies hat zur Folge, dass eine Inhibierung eines bestimmten P450-Hamoproteins durch einen oder mehrere Wirkstoffe zumeist gleichzeitig auch zu einer Inhibierung weiterer P450-Hamoproteine führt.The term CYP is currently used to denote the P450-hamoproteins, which is followed by Arabic numerals which identify the respective gene family and letters which describe the subfamily. P450 hamoproteins, belonging to the same gene family, and in particular the same subfamily, show a high degree of protein sequence match and often have an at least partially identical molecular structure. This has the consequence that an inhibition of a particular P450-hamoprotein by one or more active ingredients mostly simultaneously leads to an inhibition of further P450-hamoproteins.

Die Offenlegungsschrift DE 10 2004 035 322 A1 beschreibt eine Klasse von Substanzen, die einen stickstoffhaltigen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylrest oder ein vollständig oder partiell gesättigtes Äquivalent dieses Heteroarylrests aufweisen, der über eine C=C-Doppelbindung mit einem weiteren Ringsystem verbunden ist. Die in der DE 10 2004 035 322 A1 beschriebenen Versuche zeigen, dass diese Verbindungen die Aktivität der humanen Steroid-11[beta]-Hydroxylase CYP11B1 in sehr unterschiedlichem Ausmaß hemmen, jedoch zudem oftmals auch die Aktivität weiterer Cytochrome, wie beispielsweise von CYP11B2, CYP17 und CYP19 inhibieren. Obwohl die in der DE 10 2004 035 322 A1 beschriebene Substanzklasse die gezielte Bereitstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen bestimmter Patientengruppen ermöglicht besteht dennoch weiterhin ein hoher Bedarf nach der Bereitstellung weiterer, auf ein ausgewähltes Cytochrom einwirkender Verbindungen oder Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen und zur Bereitstellung von Medikamenten genutzt werden können.The publication DE 10 2004 035 322 A1 describes a class of substances comprising a nitrogen-containing monocyclic or bicyclic heteroaryl radical or a fully or partially saturated equivalent of this heteroaryl radical, which is connected via a C =C double bond to another ring system. The in the DE 10 2004 035 322 A1 described experiments that these compounds inhibit the activity of the human steroid 11 [beta] hydroxylase CYP11B1 to a very different extent, but also often also inhibit the activity of other cytochromes, such as CYP11B2, CYP17 and CYP19. Although in the DE 10 2004 035 322 A1 Nevertheless, there is still a great need for the provision of further compounds acting on a selected cytochrome or compositions used for the treatment or prevention of diseases and for the provision of medicaments can.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Verbindungen oder Zusammensetzungen, die ein Cytochrom in signifikanter Weise hemmen und damit eine Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen und eine Bereitstellung von Medikamenten ermöglichen. Vorzugsweise sollten trotz der signifikanten Hemmung eines zu hemmenden Cytochroms andere Cytochrome (optional mit Ausnahme von CYP1A1), insbesondere Cytochrome, deren Hemmung zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann, wie CYP11B1, nicht oder nur in geringem Maße gehemmt werden. Von Vorteil ist weiterhin, wenn die zur Cytochrom-Hemmung eingesetzten Verbindungen oder Zusammensetzungen bereits bekannte und erfolgreich als Arzneistoffe eingesetzte Wirkstoffe darstellen oder von diesen abgeleitet sind.It is therefore an object of the present invention to provide compounds or compositions that significantly inhibit cytochrome, thereby enabling treatment or prevention of disease and delivery of drugs. Preferably, despite the significant inhibition of a cytochrome to be inhibited, other cytochromes (optionally with the exception of CYP1A1), in particular cytochromes, whose inhibition can lead to undesired side effects, such as CYP11B1, should not or only to a limited extent be inhibited. It is furthermore advantageous if the compounds or compositions used for cytochrome inhibition are already known or successfully derived from active substances used as medicaments.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung mindestens einer Verbindung, vorzugsweise mindestens eines Inhibitors der Aldosteron-Synthase (CYP11B2), insbesondere der humanen Aldosteron-Synthase CYP11B2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, insbesondere Phenelzin·H₂SO₄, sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt,
wobei Verbindungen gemäß Formel A folgende Formel aufweisen:

worin -R¹, -R², -R³, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind und -R⁴, -R⁵, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl und -Ethyl ausgewählt sind, und y aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist, und
wobei Verbindungen gemäß Formel B folgende Formel aufweisen:

worin -R⁶, -R⁷, -R⁸ und R⁹, jeweils unabhängig voneinander beispielsweise unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind.This object is achieved by the use of at least one compound, preferably at least one inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2), in particular the human aldosterone synthase CYP11B2, selected from the group consisting of 4-androsten-4-ol-3,17-dione , 4-Androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts, in particular phenelzine · H ₂ SO ₄ , as well as mixtures thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prevention of myocardial fibrosis, heart failure, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure and / or hypertension, and / or to promote the healing of impaired myocardial tissue after a myocardial infarction,
where compounds according to formula A have the following formula:

wherein -R ¹ , -R ² , -R ³ , are each independently selected for example from -H, -methyl, -ethyl, -OCH ₃ and -R ⁴ , -R ⁵ , each independently of one another, for example under -H, - Methyl and ethyl are selected, and y is selected from 0, 1, 2, 3 and 4, and
wherein compounds according to formula B have the formula:

wherein -R ⁶ , -R ⁷ , -R ⁸ and R ^{9 are} each independently selected from, for example, -H, -methyl, -ethyl, -OCH ₃ .

Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, insbesondere Phenelzin·H₂SO₄, umfassen.Furthermore, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds selected from the group consisting of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular Phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and salts thereof, in particular phenelzine · H ₂ SO ₄ .

Bevorzugte Ausführungsformen sind jeweils in den Unteransprüchen angegeben.Preferred embodiments are specified in the subclaims.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff ”Inhibitor” (eines Enzyms, beispielsweise der Aldosteron-Synthase (CYP11B2)) natürliche oder synthetische Verbindungen oder Zusammensetzungen, welche die enzymatische Aktivität des betrachteten Enzyms, beispielsweise der Aldosteron-Synthase (CYP11B2) inhibieren oder zumindest in nachweisbarem Ausmaß verringern. Vorzugsweise weist ein CYP11B2-Inhibitor oder ein Gemisch von CYP11B2-Inhibitoren einen IC₅₀-Wert von weniger als 49 μmol/L, bevorzugt von weniger als 25 μmol/L, weiter bevorzugt von weniger als 10 μmol/L, insbesondere von weniger als 4 μmol/L auf, wobei die Bestimmung des IC₅₀-Werts wie nachstehend im Beispielteil beschrieben erfolgen kann Unter den Begriff ”Inhibitor der Aldosteron-Synthase (CYP11B2)” sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen, beispielsweise mit H₂SO₄ _, insbesondere Phenelzin·1H₂SO₄ fallen.In the context of the present invention, the term "inhibitor" (of an enzyme, for example aldosterone synthase (CYP11B2)) denotes natural or synthetic compounds or compositions which inhibit or at least in the enzymatic activity of the considered enzyme, for example aldosterone synthase (CYP11B2) to a detectable extent. Preferably, a CYP11B2 inhibitor or a mixture of CYP11B2 inhibitors has an IC ₅₀ value of less than 49 μmol / L, preferably less than 25 μmol / L, more preferably less than 10 μmol / L, in particular less than 4 mol / L, wherein the determination of the IC can be made ₅₀ value as described below in the Examples section the term "inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2)" are intended within the scope of the present invention in particular 4-androsten-4-ol-3, 17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts, for example with H ₂ SO ₄ _, in particular phenelzine · 1H ₂ SO ₄ .

Der Begriff ”4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze” umfasst 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und jegliche Salze und/oder Hydrate, insbesondere jegliche pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen, die ein Fachmann auf Grund seines Wissens bereitstellen kann und die zur Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, geeignet sind. Eine Herstellung von Salzen der vorstehend genannten Verbindungen kann über jegliches dem Fachmann bekannte geeignete Verfahren erfolgen. Die Salze können sowohl organische, als auch anorganische Gegenionen umfassen und können insbesondere Salze von organischen und/oder anorganischen Säuren sein, die ein Fachmann auf Grund seines Wissens ausgewählt hat. Insbesondere kann es sich hierbei um von H₂SO₄ _, H₃PO₄ _, und/oder HCl abgeleitete Salze handeln.The term "4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and salts thereof" comprises Androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and any salts and / or hydrates, in particular any pharmaceutically acceptable Salts of these compounds which a person of skill in the art can provide and are suitable for administration to a mammal, especially a human. Salts of the aforementioned compounds may be prepared by any suitable method known to those skilled in the art. The salts may comprise both organic and inorganic counterions, and may in particular be salts of organic and / or inorganic acids selected by one skilled in the art. In particular, these may be salts derived from H ₂ SO ₄ _, H ₃ PO ₄ _, and / or HCl.

Nachstehend werden Strukturformeln von erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen gezeigt, wobei 4-Androsten-4-ol-3,17-dion die Strukturformel Ia (R=OH), 4-Androsten-3,17-dion die Strukturformel Ib (R=H), Ellipticin die Strukturformel Ic und Phenelzin die Strukturformel Id aufweisen kann, wobei Phenelzin insbesondere in Form des Salzes Phenelzin·1H₂SO₄ verwendet werden kann:

Structural formulas of compounds to be used according to the invention are shown below, where 4-androsten-4-ol-3,17-dione has the structural formula Ia (R =OH), 4-androstene-3,17-dione has the structural formula Ib (R =H) Ellipticine may have the structural formula Ic and phenelzine the structural formula Id, wherein phenelzine may be used in particular in the form of the salt phenelzine · 1H ₂ SO ₄ :

Hervorzuheben ist, dass die Verbindungen Ia bis Id eine vergleichsweise langgestreckte Molekülform mit ähnlicher Langen- und Breitenausdehnung aufweisen. Die Verbindungen Ia bis Ic weisen zudem als gemeinsames Strukturelement auf, dass sie eine polycylische Struktur mit jeweils 17 Ringatomen aufweisen, wobei die Ringatome aus Kohlenstoffatomen und aus 0 bis 2 Stickstoffatomen bestehen. Der polycylischen Struktur ist weiterhin gemeinsam, dass sie aus einem Fünf- und drei Sechsringen besteht, die miteinander kantenverknüpft sind, wobei die Fünf- und Sechsringe jeweils lediglich mit einem oder zweien der anderen Fünf- und Sechsringe über eine gemeinsame Kante verbunden sind.It should be emphasized that the compounds Ia to Id have a comparatively elongated molecular shape with similar length and width extent. The compounds Ia to Ic also have as a common structural element that they have a polycyclic structure with 17 ring atoms, wherein the ring atoms consist of carbon atoms and from 0 to 2 nitrogen atoms. The polycyclic structure is further common in that it consists of a five and three six-membered rings which are edge-to-each other, with the five- and six-membered rings each connected to only one or two of the other five- and six-membered rings via a common edge.

Während der zahlreichen (mehr als tausend) Versuche, die zu der vorliegenden Erfindung führten, stellten die Erfinder überraschenderweise fest, dass bestimmte Substanzen und Mischungen von Substanzen, die humane Steroidhydroxylase CYP11B2 (Aldosteron-Synthase) in signifikanter Weise hemmen und dabei das nah verwandte Enzym CYP11B1 (Steroid 11 beta-Hydroxylase) gleichzeitig nicht oder nur in geringem Maße inhibieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff ”nicht oder nur in geringem Maße inhibieren”, dass der Inhibitor oder ein Gemisch von Inhibitoren vorzugsweise einen IC₅₀-Wert von mehr als 25 μmol/L aufweist bzw. bevorzugt eine Hemmung nicht nachweisbar ist, wobei die Bestimmung des IC₅₀-Werts wie nachstehend im Beispielteil beschrieben erfolgen kann. During the numerous (more than a thousand) experiments leading to the present invention, the inventors surprisingly found that certain substances and mixtures of substances which significantly inhibit human steroid hydroxylase CYP11B2 (aldosterone synthase) and the closely related enzyme CYP11B1 (steroid 11 beta-hydroxylase) at the same time not or only to a small extent inhibit. In the context of the present invention, the term "inhibiting only slightly or not at all" denotes that the inhibitor or a mixture of inhibitors preferably has an IC ₅₀ value of more than 25 μmol / L or, preferably, inhibition is undetectable the determination of the IC ₅₀ value can be carried out as described below in the examples section.

Dies ist in hohem Maße überraschend, da die humane Steroid-11[beta]-Hydroxylase CYP11B1 eine Homologie von über 93% zu humaner CYP11B2 ( Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1458–1462 (1992) ; Taymans et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 1033–1036 (1998) ) zeigt. Daher ist in den jeweiligen reifen Enzymen nur eine geringe Anzahl an Aminosäure-Bausteinen nicht identisch, die zudem auf zahlreiche Stellen des Enzyms verteilt vorliegen.This is highly surprising since the human steroid 11 [beta] hydroxylase CYP11B1 has a homology of over 93% to human CYP11B2 ( Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1458-1462 (1992) ; Taymans et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 1033-1036 (1998) ) shows. Therefore, in the respective mature enzymes only a small number of amino acid building blocks are not identical, which are also distributed to numerous sites of the enzyme.

Die Steroidhydroxylase CYP11B2 (Aldosteron-Synthase), insbesondere die humane Steroidhydroxylase CYP11B2, katalysiert die letzten Schritte der Biosynthese von Aldosteron. Aldosteron gehört zu den sogenannten Mineralocorticoiden, das ist eine Gruppe von Steroiden, die in der Nebenniere produziert werden und speziell auf den Elektrolythaushalt und damit u. a. auch auf die Blutdruck-Regulation wirken. Eine wesentliche Aufgabe dieser Hormone ist es, in der Niere und in anderen Organen, wie zum Beispiel Gallenblase, Darm, Schweißdrüsen, etc., den Transport von Natrium- und Kaliumionen zu steuern.The steroid hydroxylase CYP11B2 (aldosterone synthase), in particular the human steroid hydroxylase CYP11B2, catalyzes the last steps in the biosynthesis of aldosterone. Aldosterone belongs to the so-called mineralocorticoids, which is a group of steroids that are produced in the adrenal gland and specifically on the electrolyte balance and thus u. a. also act on the blood pressure regulation. An essential function of these hormones is to control the transport of sodium and potassium ions in the kidney and in other organs, such as the gall bladder, intestine, sweat glands, etc.

Ohne dass die Erfindung auf die Richtigkeit dieser Annahme beschränkt wäre, wird angenommen, dass Aldosteron insbesondere auf die Niere wirkt und den Elektrolyt und Wasserhaushalt im Körper durch Retention von Natriumionen und eine Mehrausscheidung von Kaliumionen reguliert. Weiterhin wird angenommen, dass es die Zellen der Niere zur Resorption von Natriumionen und Wasser aus dem Ultrafiltrat, sowie zur Abgabe von Kaliumionen stimulieren kann. Dadurch kann der Natriumspiegel steigen und der Kaliumspiegel im Blut sinken. Sekundär kann bei diesen Vorgängen Wasser zurückgehalten werden, so dass ein Anstieg des Extrazellulärvolumens, also des Blutvolumens, resultieren kann. Daher wird derzeit angenommen, dass Aldosteron die Regulation des Blutvolumens und des Blutdrucks beeinflussen kann. Ähnlich wirkt Aldosteron auf den Wasser- und Ionentransport anderer Organe.Without limiting the invention to the correctness of this assumption, it is believed that aldosterone acts particularly on the kidney and regulates the electrolyte and water balance in the body by retention of sodium ions and extra secretion of potassium ions. Furthermore, it is believed that it can stimulate the cells of the kidney to absorb sodium ions and water from the ultrafiltrate, as well as to deliver potassium ions. As a result, the sodium level can rise and the potassium level in the blood drop. Secondarily, water can be retained in these processes, so that an increase in the extracellular volume, ie the blood volume, can result. Therefore, it is currently believed that Aldosterone can affect the regulation of blood volume and blood pressure. Similarly, aldosterone acts on the water and ion transport of other organs.

Die Aldosteron-Regulation im Körper erfolgt in erster Linie im Zusammenhang mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Hierbei handelt es sich um eine Kaskade von Enzymen und Hormonen, die im Wesentlichen den Salz-/Wasser-Haushalt des Körpers steuern. So stellt das RAAS das wichtigste blutdruckregulierende System des Körpers dar, wobei Aldosteron eines der Schlüsselenzyme ist, da es auch auf das Blutvolumen wirken kann.Aldosterone regulation in the body occurs primarily in the context of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). This is a cascade of enzymes and hormones that essentially control the body's salt / water balance. For example, RAAS is the body's most important blood pressure regulating system, with aldosterone being one of the key enzymes, as it can also affect blood volume.

Bildet die Nebennierenrinde zuviel Aldosteron kann Hyperaldosteronismus auftreten. Hierbei wird zwischen einer primären Form (Conn-Syndrom) und einer sekundären Form des Hyperaldosteronismus unterschieden. Beim primären Hyperaldosteronismus wird durch einen beispielsweise durch ein Adenom oder seltener durch Hyperplasie oder ein Karzinom bedingten Prozess in der Nebenniere eine zu hohe Menge an Aldosteron gebildet. Die Aldosteronsekretion ist damit der Rückkopplungskontrolle entzogen. Natrium-Retention mit erhöhtem Extrazellulärvolumen und Bluthochdruck bei gleichzeitigem Kalium-Verlust und hypokaliämischer Alkalose sind die Folge. Sekundärer Hyperaldosteronismus kann bei einer Verminderung des effektiven Plasmavolumens, beispielsweise bei Herzinsuffizienz, chronischer Diuretikagabe, Leberzirrhose auftreten. Hierbei ist die Ursache der vermehrten Produktion von Aldosteron oftmals nicht eine endokrine Störung, sondern eine Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch eine Verminderung des effektiven Plasmavolumens aufgrund von extaadrenalen Faktoren, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, chronische Diuretikagabe, Leberzirrhose. Klinisch stehen bei der primären Form die arterielle Hypertonie und Hypokaliämie, bei der sekundären Ödeme und Aszites im Vordergesund.If the adrenal cortex forms too much aldosterone, hyperaldosteronism can occur. Here, a distinction is made between a primary form (Conn syndrome) and a secondary form of hyperaldosteronism. In primary hyperaldosteronism, too high a level of aldosterone is produced in the adrenal gland by adrenal gland, or more rarely by hyperplasia or carcinoma. The aldosterone secretion is thus removed from the feedback control. Sodium retention with increased extracellular volume and high blood pressure with concomitant potassium loss and hypokalemic alkalosis are the result. Secondary hyperaldosteronism can occur with a decrease in effective plasma volume, for example, in heart failure, chronic diuretics, cirrhosis of the liver. Here, the cause of the increased production of aldosterone is often not an endocrine disorder, but a stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system by a reduction in the effective plasma volume due to extaadrenal factors such as heart failure, chronic Diuretikagabe, liver cirrhosis. Clinically there are arterial hypertension and a hypopotassemia at the primary form, at secondary edema and ascites in a foregut health.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemische hiervon, können daher zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und insbesondere zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus, insbesondere bei Herzinsuffizienz, Diuretikagabe, Leberzirrhose, eingesetzt werden. Eine Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus kann insbesondere eine Behandlung und/oder Vorbeugung von einem oder mehreren von Hypertonie, Hypokaliämie, Ödemen und Aszites umfassen. In hohen Maßen von Vorteil ist, dass hierbei zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen verringert oder ausgeschlossen werden können.The compounds 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione to be used according to the invention, compounds of the formula A, in particular phenelzine, compounds of the formula B, in particular ellipticine, and salts thereof (in particular Phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, can therefore be used for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and in particular for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism, in particular in heart failure, diuretics, cirrhosis. In particular, treatment and / or prevention of hyperaldosteronism may include treatment and / or prevention of one or more of hypertension, hypokalemia, edema, and ascites. In large measure, it is advantageous that numerous undesirable side effects can be reduced or eliminated.

Da durch die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, ein Eingriff in die Aldosteron-Biosynthese erfolgt, kann eine Inhibierung zusätzlicher Rezeptoren durch Aldosteron-Antagonisten ausgeschlossen oder verringert werden, wie sie beispielsweise bei einer Gabe von Verbindungen aus der Gruppe der Kalium-sparenden Diuretika beobachtet werden kann, die Rezeptoren des Mineralocorticoids besetzen und auf diese Weise wirken. Ein Beispiel für einen derartigen Aldosteronantagonisten ist das synthetische Steroid Spironolakton. Hervorzuheben ist zudem, dass bei einer Verwendung von synthetischen Steroiden, wie Spironolakton, durch Beeinflussung weiterer Steroidrezeptoren oftmals endokrine Abnormalitäten, wie beispielsweise Gynäkomastie, Impotenz und benigne Prostatahyperplasie, auftreten, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, verhindert oder verringert werden können.As a result of the use according to the invention of the compounds 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of the formula A, in particular phenelzine, compounds of the formula B, in particular ellipticine, and salts thereof (In particular, phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, interfering with the aldosterone biosynthesis, inhibition of additional receptors by aldosterone antagonists can be excluded or reduced, as for example in a dose of compounds from the group of potassium -saving diuretics that occupy receptors of the mineralocorticoid and act in this way. An example of such an aldosterone antagonist is the synthetic steroid spironolactone. It should also be emphasized that the use of synthetic steroids, such as spironolactone, by influencing other steroid receptors often endocrine abnormalities, such as gynecomastia, impotence and benign prostatic hyperplasia, occur in the inventive use of compounds 4-androsten-4-ol-3 , 17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, especially ellipticine, and their salts (especially phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, prevents or can be reduced.

Weiterhin ist in hohem Maße von Vorteil, dass bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, erst ein später Schritt der Aldosteron-Biosynthese gehemmt wird. Ausgehend von Cholesterin sind die ersten drei Schritte der Biosynthese von Aldosteron und Cortisol identisch. Ein Eingriff in einen dieser Biosyntheseschritte würde zwar effektiv die Bildung von Aldosteron verhindern, aber auch gleichzeitig die Bildung von Cortisol unterbinden. Hingegen wird bei einer erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, die Aldosteron-Synthase (CYP11B2) als spezifisches Schlüsselenzym in der Aldosteron-Biosynthese gehemmt, die als Ziel für die selektive negative Kontrolle der Aldosteronsynthese dient.Furthermore, it is highly advantageous that in the inventive use of the compounds 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of formula A, in particular phenelzine, compounds of the formula B, in particular Ellipticin, and their salts (for example, phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, only a late step of aldosterone biosynthesis is inhibited. Based on cholesterol, the first three steps of the biosynthesis of aldosterone and cortisol are identical. An intervention in one of these biosynthesis steps would indeed prevent the formation of aldosterone, but at the same time prevent the formation of cortisol. On the other hand, in a use according to the invention of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts (for example, phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, which inhibit aldosterone synthase (CYP11B2) as a specific key enzyme in aldosterone biosynthesis, which serves as a target for the selective negative control of aldosterone synthesis.

Ein Problem bei einem Einsatz von Inhibitoren für die Aldosteron-Synthase ist die Ähnlichkeit der Biosynthesewege von Aldosteron und Cortisol, da sich diese lediglich im abschließenden Schritt, bei dem eine katalytische Umwandlung entweder zu Aldosteron oder Cortisol erfolgt, unterscheiden. Im Körper erfolgt die Differenzierung, welches Produkt gebildet wird, über die Lokalisierung der Biosynthese. So erfolgt die Bildung von Cortisol ausschließlich in der Zona fasciculata, die von Aldosteron in der Zona glomerulosa. Eine derartige ortsspezifische Inhibierung kann jedoch bei einem medikamentösen Einsatz von Inhibitoren nicht gewährleistet werden. Daher ist es in hohem Maß von Vorteil ist, dass 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemische hiervon, Inhibitoren mit einer äußerst hohen Spezifität sind, die das Enzym CYP11B2 auch bei Einsatz nur geringer Mengen hemmen können, während vorzugsweise eine Inhibierung des zu CYP11B2 äußerst nah verwandten Enzyms CYP11B1 (Steroid 11 beta-Hydroxylase) nicht oder in einem nicht nachweisbaren oder nur in geringerem Maße erfolgt. Hierdurch kann die Cortisol-Biosynthese auch bei einer Verabreichung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen, Salze und Gemische in unveränderter oder in weitgehend unveränderter Weise ablaufen. A problem with the use of inhibitors of aldosterone synthase is the similarity of the biosynthetic pathways of aldosterone and cortisol, since these differ only in the final step, in which a catalytic conversion takes place either to aldosterone or cortisol. In the body, the differentiation, which product is formed, about the localization of biosynthesis. Thus, the formation of cortisol occurs exclusively in the zona fasciculata, that of aldosterone in the zona glomerulosa. However, such site-specific inhibition can not be guaranteed in a drug use of inhibitors. It is therefore highly advantageous that 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine , and their salts (for example, phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, are inhibitors with an extremely high specificity which can inhibit the enzyme CYP11B2 even when using only small amounts, while preferably inhibiting the enzyme extremely closely related to CYP11B2 CYP11B1 (steroid 11 beta-hydroxylase) is not or in an undetectable or only to a lesser extent done. As a result, the cortisol biosynthesis can take place in an unchanged or substantially unchanged manner even when the compounds, salts and mixtures to be used according to the invention are administered.

Weiterhin können die Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salze (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemische hiervon, zur Behandlung und/oder Vorbeugung beziehungsweise zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Aldosteron-abhängigen Effekten dienen. Insbesondere kann eine Behandlung und/oder Vorbeugung von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt unter Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, Stimulierung kardialer Fibroblasten, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und Hypertonie, und/oder eine Behandlung zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt durchgeführt werden.Furthermore, the compounds 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of formula A, in particular phenelzine, compounds of formula B, in particular ellipticine, and salts thereof (especially phenelzine H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, for the treatment and / or prevention or for the production of a medicament for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, in particular of cardiovascular diseases with aldosterone-dependent effects. In particular, treatment and / or prevention of one or more diseases or conditions may be selected from myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, especially congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion and hypertension, and / or a treatment to promote healing impaired myocardial tissue after a myocardial infarction.

Ohne dass die Erfindung auf die Richtigkeit dieser Annahme beschränkt wäre, wird angenommen, dass überhöhte Plasma-Aldosteron-Konzentrationen im Zusammenhang mit Krankheitsbildern wie kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardialfibrose, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und Hypertonie stehen können, und diese an der Erkrankungsprogression beteiligt sein können ( Brilla, C. G., Herz 25: 299–306 (2000) ). Insbesondere bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. renaler Minderperfusion oder Nierenarterienstenosen kommt es im Gegensatz zur physiologischen Wirkung des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) zu dessen pathophysiologischer Aktivierung ( Young, M., Funder, J. W., Trends Endocrinol. Metab. 11: 224–226 (2000) ). Angiotensin-II-vermittelte Vasokonstriktion und die aufgrund der erhöhten Aldosteronspiegel auftretende Wasser- und Natriumrestriktion führen zu einer zusätzlichen Mehrbelastung des primär schon insuffizienten Myokards. Im Sinne eines ”Circulus vitiosus” kann eine weitere Verminderung der renalen Perfusion und eine erhöhte Renin-Sekretion resultieren. Zusätzlich induzieren sowohl die erhöhten Plasma-Aldosteron- und Angiotensin-II-Spiegel als auch kardial lokal sezerniertes Aldosteron fibrotische Strukturveränderungen des Myokards, in deren Folge die Ausbildung einer Myokard-Fibrose zu einer weiteren Reduktion der Herzleistung führen kann ( Brilla, C. G., Cardiovasc. Res. 47: 1–3 (2000) ; Lijnen, P. & Petrov, V. J. Mol. Cell. Cardiol. 32: 865–879 (2000) ).Without being limited to the accuracy of this assumption, it is believed that excessive plasma aldosterone concentrations may be associated with conditions such as congestive heart failure, myocardial fibrosis, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure, and hypertension. and these may be involved in the disease progression ( Brilla, CG, Heart 25: 299-306 (2000) ). In particular in patients with chronic heart failure or renal perfusion or renal artery stenoses, in contrast to the physiological action of the renin-angiotensin system (RAAS), its pathophysiological activation ( Young, M., Funder, JW, Trends Endocrinol. Metab. 11: 224-226 (2000) ). Angiotensin II-mediated vasoconstriction and the water and sodium restriction due to the increased aldosterone levels lead to an additional burden on the primarily already insufficient myocardium. In the sense of a "circulus vitiosus", a further reduction of the renal perfusion and an increased renin secretion can result. In addition, both the elevated plasma aldosterone and angiotensin II levels and cardially locally-secreted aldosterone induce fibrotic structural changes in the myocardium, as a result of which the formation of myocardial fibrosis can lead to a further reduction in cardiac output ( Brilla, CG, Cardiovascular. Res. 47: 1-3 (2000) ; Lijnen, P. & Petrov, VJ Mol. Cell. Cardiol. 32: 865-879 (2000) ).

Von besonderem Vorteil kann die erfindungsgemäße Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie von Gemischen hiervon, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von fibrotischen Strukturveränderungen sein. Fibrotische Strukturveränderungen sind gekennzeichnet durch die Entstehung von Gewebe, das durch eine abnormal hohe Menge von fibrotischem Material (beispielsweise Kollagensträngen) charakterisiert ist. Derartige Fibrosen können schädlich sein, insbesondere wenn sie die Funktion innerer Organe beeinträchtigen. Bei myokardialer Fibrose ist der Herzmuskel von fibrotischen Strängen durchzogen, die den Muskel steif und unflexibel machen und dadurch seine Funktion beeinträchtigen.Of particular advantage, the inventive use of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of formula A, in particular phenelzine, compounds of formula B, in particular ellipticine, and their Salts (especially phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, for the treatment and / or prevention of fibrotic structural changes. Fibrotic structural changes are characterized by the formation of tissue characterized by an abnormally high amount of fibrotic material (eg collagen strands). Such fibroses can be harmful, especially if they affect the function of internal organs. In myocardial fibrosis, the heart muscle is traversed by fibrotic strands that make the muscle stiff and inflexible, thereby impairing its function.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, sowie die erfindungsgemäße Verwendungen von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments können insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, sowie zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigten Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt, bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen und Haus- und Nutztieren, wie beispielsweise Rindern, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen und Ziegen, eingesetzt werden.The pharmaceutical compositions according to the invention and the uses according to the invention of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of the formula A, in particular phenelzine, compounds of the formula B, in particular ellipticin, and their salts (especially phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, for the manufacture of a medicament can be used in particular for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prevention of myocardial fibrosis Cardiac insufficiency, especially congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure, and / or hypertension, as well as promoting the healing of impaired Myocardial tissue after myocardial infarction, in mammals, especially in humans and domestic animals, such as cattle, dogs, cats, sheep, horses, pigs and goats, are used.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie von Gemischen hiervon, zur Herstellung eines Medikaments kann dieses Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oralen, intravenösen, intramuskulären, intrabuccalen, inhalierbaren, transdermalen, intradermalen, rektalen und implantierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen sein oder derartige pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen.In the inventive use of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of formula A, in particular phenelzine, compounds of formula B, in particular ellipticine, and salts thereof (in particular Phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, for the manufacture of a medicament, this medicament may be a pharmaceutical composition selected from the group consisting of oral, intravenous, intramuscular, intrabuccal, inhalable, transdermal, intradermal, rectal and implantable pharmaceutical compositions or Such pharmaceutical compositions include.

Weiterhin kann bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, ein Medikament hergestellt werden, das eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die einen oder mehrere Träger, vorzugsweise einen oder mehrere pharmazeutische beziehungsweise pharmazeutisch akzeptable Träger, umfasst.Furthermore, in the inventive use of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts (For example, phenelzine · H ₂ SO ₄ ), as well as mixtures thereof, a medicament may be prepared which is a pharmaceutical composition comprising one or more carriers, preferably one or more pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carriers.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschreiben die Begriffe ”pharmazeutisch” oder ”pharmazeutisch akzeptabel” insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, geeignet sind und die beispielsweise in pharmazeutischen oder medizinischen Lehrbüchern als geeignete Komponenten zur Herstellung von Medikamenten beschrieben sind. Vorzugsweise sollten diese keine allergischen oder abträglichen Reaktionen bei der Verabreichung an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, hervorrufen. Bei einem pharmazeutischen beziehungsweise pharmazeutisch akzeptablen Träger kann es sich insbesondere um jeglichen, generell oder zumindest in den zu verabreichenden Mengen und bei der beabsichtigen Verabreichungsweise als nichttoxisch eingestuften Träger handeln.In the context of the present invention, the terms "pharmaceutically" or "pharmaceutically acceptable" particularly describe compounds and compositions which are suitable for administration to a mammal, in particular a human, and which are described, for example, in pharmaceutical or medical textbooks as suitable components for the manufacture of medicaments are. Preferably, they should not cause allergic or adverse reactions when administered to a mammal, especially a human. In particular, any pharmaceutically acceptable carrier may be any carrier, generally or at least in the amounts to be administered and in the intended mode of administration.

Insbesondere kann es sich bei dem Träger um einen (bezogen auf eine Temperatur von 20°C und einen Druck von 1 atm) festen, flüssigen oder gasförmigen Träger oder ein Gemisch von festen und/oder flüssigen und/oder gasförmigen Trägem handeln. Beispiele für Träger sind insbesondere Verdünnungsmittel, beispielsweise Lösungsmittel, wie Wasser, und Lösungsmittelgemische, sowie Füllstoffe, insbesondere flüssige und/oder feste Füllstoffe, und Verkapslungsmaterial.In particular, the support may be a solid, liquid or gaseous carrier (based on a temperature of 20 ° C. and a pressure of 1 atm) or a mixture of solid and / or liquid and / or gaseous carriers. Examples of carriers are in particular diluents, for example solvents, such as water, and solvent mixtures, as well as fillers, in particular liquid and / or solid fillers, and encapsulating material.

Darüber hinaus kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (beispielsweise Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, hergestellte Medikament in fester Dosierungsform, insbesondere in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, oder in flüssiger oder fluider Dosierungsform, insbesondere in Form von Lösungen, Suspensionen, Öl-in-Wasser-Emulsionen und Wasser-in-Öl-Emulsionen, vorliegen.In addition, in the inventive use of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts (for example phenelzine · H ₂ SO ₄ ), and mixtures thereof, in solid dosage form, in particular in the form of tablets, powders, granules, or in liquid or fluid dosage form, in particular in the form of solutions, suspensions, oil-in Water emulsions and water-in-oil emulsions.

Im Falle von Medikamenten in flüssiger oder fluider Dosierungsform kann es sich insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, um oral verabreichbare und/oder injizierbare und/oder topisch aufbringbare Medikamente in flüssiger oder fluider Dosierungsform handeln.In the case of medicaments in liquid or fluid dosage form, it may be particularly, but not exclusively, orally administrable and / or injectable and / or topically applicable medicaments in liquid or fluid dosage form.

Zudem kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, hergestellte Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, die einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffen, Antioxidantien, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffern, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Verbindungen, Treibmitteln und Sprengmitteln umfasst. Bei den Wirkstoffen kann es sich insbesondere um Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt handeln.In addition, in the inventive use of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds of formula A, in particular phenelzine, compounds of formula B, in particular ellipticine, and their Salts (especially phenelzine · H ₂ SO ₄ ), and mixtures thereof, may be a pharmaceutical composition containing one or more ingredients selected from the group consisting of drugs, antioxidants, dyes, flavorings, fillers, buffers, dispersants, surface-active compounds, Propellants and disintegrants. The active substances may in particular be active substances for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion and or hypertension, and / or to promote the healing of impaired myocardial tissue following a myocardial infarction.

Anwendungsspezifisch kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung hergestellte Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, die einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mineralcorticoid-Antagonisten, insbesondere steroidalen Mineralcorticoid-Antagonisten (beispielsweise Spironolacton), Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmern und AT-II-Antagonisten umfasst.Specifically, the medicament produced by the use according to the invention may be a pharmaceutical composition comprising one or more active ingredients selected from the group consisting of mineralocorticoid antagonists, in particular steroidal mineralcorticoid antagonists (for example spironolactone), digitalis glycosides, diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and AT II antagonists.

Darüber hinaus kann das bei der erfindungsgemäßen Verwendung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und/oder deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), sowie Gemischen hiervon, hergestellte Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, bei der das Gesamtgewicht an einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt unter 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄) zwischen 0,2 und 99,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt zwischen 4 und 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, beträgt. Abgestimmt auf die jeweilige Erkrankung und/oder angestrebte Vorbeugung, sowie die zu behandelnde Patientengruppe, können 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, Verbindungen gemäß Formel B, und deren Salze auch in anderen als den vorstehend angegebenen Gewichtsbereichen in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein.In addition, in the inventive use of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and or their salts (in particular phenelzine · H ₂ SO ₄ ), and mixtures thereof, be a pharmaceutical composition in which the total weight of one or more compounds selected from 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-Androstene-3,17-dione, compounds of the formula A, in particular phenelzine, compounds of the formula B, in particular ellipticine, and salts thereof (in particular phenelzine · H ₂ SO ₄ ) of from 0.2 to 99.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably between 1 and 60% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably between 4 and 40% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Corresponding to the respective disease and / or intended prevention, as well as the patient group to be treated, 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, compounds according to formula B, and salts thereof may also be present in pharmaceutical compositions other than those given above.

Die Mengen in denen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Ellipticin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Phenelzin, und deren Salzen, insbesondere Phenelzin·H₂SO₄, jeweils einzeln oder in Form von Gemischen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind und/oder gemäß einem Dosierungsschema zu verabreichen sind, können, wenn erwünscht, durch einen Arzt überprüft, bestimmt oder angepasst werden und hängen von der zu behandelnden oder vorzubeugenden Erkrankung, der Schwere der Erkrankung, der spezifischen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung, dem Körpergewicht, dem Gesundheitszustand, Geschlecht und der Ernährung eines Patienten ab. Mögliche Dosierungsschemata zur Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind ein bis dreimal täglich, sowie in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-tägigen Abständen.The amounts in which 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular ellipticine, compounds according to formula B, in particular phenelzine, and salts thereof, in particular phenelzine H ₂ SO ₄ , each contained individually or in the form of mixtures in a pharmaceutical composition and / or to be administered according to a dosage regimen may, if desired, be checked, determined or adjusted by a physician and depend on the treatment or treatment disease, the specific pharmaceutical composition used, the body weight, the health status, sex and diet of a patient. Possible dosage regimens for administering a pharmaceutical composition according to the invention are one to three times a day, as well as at 2, 3, 4, 5, 6 or 7-day intervals.

Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄) enthält,
wobei Verbindungen gemäß Formel A folgende Formel aufweisen:

worin -R¹, -R², -R³, jeweils unabhängig voneinander unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind und -R⁴, -R⁵, jeweils unabhängig voneinander unter -H, -Methyl und -Ethyl ausgewählt sind, und y aus 0, 1, 2, 3 und 4 ausgewählt ist, und
wobei Verbindungen gemäß Formel B folgende Formel aufweisen:

worin -R⁶, -R⁷, -R⁸ und -R⁹, jeweils unabhängig voneinander unter -H, -Methyl, -Ethyl, -OCH₃ ausgewählt sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind beispielsweise zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Aldosteron-abhängigen Effekten geeignet oder ausgelegt. Insbesondere sind sie für eine Behandlung und/oder Vorbeugung von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt unter Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, Stimulierung kardialer Fibroblasten, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und Hypertonie, und/oder eine Behandlung zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt geeignet.In a further aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to Formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts (in particular phenelzine · H ₂ SO ₄ ),
where compounds according to formula A have the following formula:

wherein -R ¹ , -R ² , -R ³ , are each independently selected from -H, -methyl, -ethyl, -OCH ₃ and -R ⁴ , -R ⁵ , each independently under -H, -methyl and -Ethyl are selected, and y is selected from 0, 1, 2, 3 and 4, and
wherein compounds according to formula B have the formula:

wherein -R ⁶ , -R ⁷ , -R ⁸ and -R ^{9 are} each independently selected from -H, -methyl, -ethyl, -OCH ₃ . These pharmaceutical compositions are suitable or designed, for example, for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular of cardiovascular diseases with aldosterone-dependent effects. In particular, they are selected for the treatment and / or prevention of one or more diseases or conditions among myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, especially congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure and hypertension, and / or a treatment to promote Healing of Impaired Myocardial Tissue After Myocardial Infarction.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann insbesondere aus der Gruppe bestehend aus oralen, intravenösen, intramuskulären, intrabuccalen, inhalierbaren, transdermalen, intradermalen, rektalen und implantierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen ausgewählt sein.In particular, a pharmaceutical composition of the invention may be selected from the group consisting of oral, intravenous, intramuscular, intrabuccal, inhalable, transdermal, intradermal, rectal and implantable pharmaceutical compositions.

Zudem kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Träger, vorzugsweise pharmazeutische Träger, umfassen. Träger kann ein fester, ein flüssiger oder ein gasförmiger Träger oder ein Gemisch von festen und/oder flüssigen und/oder gasförmigen Trägern sein, wobei die Angabe des Aggregatzustands bezogen auf eine Temperatur von 20°C und einen Druck von 1 atm erfolgt.In addition, a pharmaceutical composition according to the invention may comprise one or more carriers, preferably pharmaceutical carriers. Carrier may be a solid, a liquid or a gaseous carrier or a mixture of solid and / or liquid and / or gaseous carriers, wherein the indication of the state of matter based on a temperature of 20 ° C and a pressure of 1 atm.

Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffen, Antioxidantien, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Füllstoffen, Puffern, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Verbindungen, Treibmitteln und Sprengmitteln, umfassen. Bei den Wirkstoffen kann es sich insbesondere um Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten-Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt handeln.Further, a pharmaceutical composition of the invention may comprise one or more ingredients selected from the group consisting of drugs, antioxidants, dyes, flavorants, fillers, buffers, dispersants, surface active compounds, propellants, and disintegrants. The active substances may in particular be active substances for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion and or hypertension, and / or to promote the healing of impaired myocardial tissue following a myocardial infarction.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mineralcorticoid-Antagonisten, insbesondere steroidalen Mineralcorticoid-Antagonisten (beispielsweise Spironolacton), Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE (angiotensin converting enzyme)-Hemmern und AT-II-Antagonisten umfassen.A pharmaceutical composition according to the invention may further comprise one or more active substances selected from the group consisting of mineralcorticoid antagonists, in particular steroidal mineralcorticoid antagonists (for example spironolactone), digitalis glycosides, diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and AT II antagonists include.

Darüber hinaus kann bei einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung das Gesamtgewicht an einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt unter 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, insbesondere Phenelzin, Verbindungen gemäß Formel B, insbesondere Ellipticin, und deren Salzen (insbesondere Phenelzin·H₂SO₄), zwischen 0,2 und 99,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 1 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt zwischen 4 und 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung, betragen. Abgestimmt auf die jeweilige Erkrankung und/oder angestrebte Vorbeugung, sowie die zu behandelnde Patientengruppe, können 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Verbindungen gemäß Formel A, Verbindungen gemäß Formel B, und deren Salze auch in anderen als den vorstehend angegebenen Gewichtsbereichen in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein.In addition, in the case of a pharmaceutical composition according to the invention, the total weight of one or more compounds can be selected from 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts (in particular phenelzine · H ₂ SO ₄ ), between 0.2 and 99.5 wt .-% of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably between 1 and 60 wt .-% of the total weight of pharmaceutical composition, preferably between 4 and 40% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Corresponding to the respective disease and / or intended prevention, as well as the patient group to be treated, 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, compounds according to formula B, and salts thereof may also be present in pharmaceutical compositions other than those given above.

4-Androsten-4-ol-3,17-dion (Strukturformel Ia, R=OH), ist ein seit zahlreichen Jahren eingesetzter Wirkstoff, der auch mit dem Namen Formestan bezeichnet wird und im Handel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter dem Markennamen Lentaron^® erhältlich ist. 4-Androsten-4-ol-3,17-dion ist beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist. Eine Verabreichung von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen kann beispielsweise intramuskulär und in Mengen von bis zu 500 mg wöchentlich bei einem erwachsenen Menschen erfolgen. Weitere Untersuchungen zeigen, dass 4-Androsten-4-ol-3,17-dion ein Aromatasehemmer ist.4-Androsten-4-ol-3,17-dione (structural formula Ia, R = OH) is an active ingredient used for many years, also referred to as Formestan, and commercially available in the form of a pharmaceutical composition under the trade name Lentaron ^{® is} available. 4-Androsten-4-ol-3,17-dione for example, via SIGMA (Deisenhofen, Germany), being included in the LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) library containing more than 1260 substances. For example, administration of 4-Androsten-4-ol-3,17-dione pharmaceutical compositions may be intramuscularly and up to 500 mg weekly in an adult human. Further studies show that 4-androsten-4-ol-3,17-dione is an aromatase inhibitor.

Eine zu 4-Androsten-4-ol-3,17-dion in hohem Maße ähnliche Struktur weist 4-Androsten-3,17-dion (Strukturformel Ib, R=H), auf. 4-Androsten-4-ol-3,17-dion und 4-Androsten-3,17-dion unterscheiden sich lediglich hinsichtlich eines Substituenten. 4-Androsten-3,17-dion ist ein Testosteron-Precursormolekül und ist im Handel beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist.A structure highly similar to 4-androsten-4-ol-3,17-dione has 4-androstene-3,17-dione (structural formula Ib, R = H). 4-Androsten-4-ol-3,17-dione and 4-Androstene-3,17-dione differ only in one substituent. 4-Androstene-3,17-dione is a testosterone precursor molecule and is commercially available, for example, from SIGMA (Deisenhofen, Germany), which is included in the LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) library containing more than 1260 substances.

Nachstehend sind die Strukturformeln von 4-Androsten-4-ol-3,17-dion (Strukturformel Ia, R=OH) und 4-Androsten-3,17-dion (Strukturformel Ib, R=H) gezeigt :

Ia, b, wobei R=OH bei Ia und R=H bei Ib The structural formulas of 4-androsten-4-ol-3,17-dione (structural formula Ia, R = OH) and 4-androstene-3,17-dione (structural formula Ib, R = H) are shown below:

Ia, b, where R = OH at Ia and R = H at Ib

Ellipticin (Strukturformel Ic) wird als Wirkstoff zur Krebsbekämpfung eingesetzt. Ellipticin ist im Handel beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist. Zudem kann Ellipticin aus Apocyanaceae Pflanzen isoliert werden. Weitere Untersuchungen zeigen, dass Ellipticin ein Inhibitor von CYP1A1 und von DNA-Topoisomerase II ist.Ellipticin (structural formula Ic) is used as an anticancer drug. Ellipticin is commercially available, for example, from SIGMA (Deisenhofen, Germany), which is included in the LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) library containing more than 1260 substances. In addition, ellipticin can be isolated from Apocyanaceae plants. Further studies show that ellipticine is an inhibitor of CYP1A1 and of DNA topoisomerase II.

Phenelzin (Strukturformel Id), insbesondere dessen Salz mit H₂SO₄, wird seit mehreren Jahrzehnten zur Behandlung von Depressionen eingesetzt und ist ein Hemmer von Monoamin-Oxidase (MAO). Phenelzin·H₂SO₄ ist im Handel beispielsweise über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland) erhältlich, wobei es in der mehr als 1260 Substanzen enthaltenden LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek beinhaltet ist.Phenelzine (structural formula Id), especially its salt with H ₂ SO ₄ , has been used for several decades for the treatment of depression and is an inhibitor of monoamine oxidase (MAO). Phenelzin · H ₂ SO ₄ is commercially available, for example, from SIGMA (Deisenhofen, Germany), and is included in the LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) library containing more than 1260 substances.

Insbesondere kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindung A und/oder (Verbindung A)·M, insbesondere Phenelzin und/oder Phenelzin·M, weiter insbesondere ein oder mehrere Salz(e) von Verbindung A (vorzugsweise Phenelzin-Salze) oder Salz(e) von Verbindung A enthaltende (vorzugsweise Phenelzinsalz-haltige) Gemische, zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden. In den Formeln ”(Verbindung A)·M” und ”Phenelzin·M” kann M für eine beliebige anorganische oder organische Säure oder für ein Gemisch von anorganischen und/oder organischen Säuren stehen. Vorzugsweise handelt es sich bei der oder den Säuren um Säuren, die zu einer Bildung pharmazeutisch akzeptabler Phenelzinsalze oder Phenelzinsalz-haltiger Gemische führen. Beispielsweise kann M für H₂SO₄, H₃PO₄, HCl stehen. Das molare Verhältnis Verbindung A:M, insbesondere Phenelzin:M, kann 1:1 betragen, wobei jedoch gemäß dem allgemeinen Fachwissen auch andere molare Verhältnisse gewählt werden können. (Verbindung A)·M (vorzugsweise Phenelzin·M), insbesondere (Verbindung A)·H₂SO₄ (vorzugsweise Phenelzin·H₂SO₄), weiter insbesondere (Verbindung A)·1H₂SO₄ (weiter vorzugsweise Phenelzin·1H₂SO₄), eignet sich in hervorragender Weise für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Myokardialfibrose, Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Arrhythmie, kardialer Fibroblasten Stimulierung, kardialer Hypertrophie, renaler Minderperfusion und/oder von Hypertonie, und/oder zur Förderung der Abheilung von beeinträchtigtem Myokard-Gewebe nach einem Myokard-Infarkt. Der Begriff ”Phenelzin·H₂SO₄” wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst insbesondere ”Phenelzin·H₂SO₄” mit einem molaren Verhältnis Phenelzin:H₂SO₄ von 1:1, ist jedoch nicht hierauf beschränkt und kann auch ”Phenelzin·H₂SO₄” mit anderen molaren Verhältnissen gemäß dem allgemeinen Fachwissen umfassen. Bevorzugt ist eine Verwendung von Phenelzin·1H₂SO₄.In particular, in the context of the present invention, compound A and / or (compound A) .M, in particular phenelzine and / or phenelzine .M, more particularly one or more salts of compound A (preferably phenelzine salts) or salt (e ) of Compound A containing (preferably phenelzinsalz-containing) mixtures are used for the preparation of medicaments. In the formulas "(Compound A) .M" and "Phenelzin .M", M may represent any inorganic or organic acid or a mixture of inorganic and / or organic acids. Preferably, the acid (s) are acids which result in the formation of pharmaceutically acceptable phenelzine salts or mixtures containing phenelzine salt. For example, M may be H ₂ SO ₄ , H ₃ PO ₄ , HCl. The molar ratio of compound A: M, in particular phenelzine: M, may be 1: 1, but other molar ratios may be chosen according to the general knowledge. (Compound A) · M (preferably phenelzine · M), in particular (Compound A) · H ₂ SO ₄ (preferably phenelzine · H ₂ SO ₄ ), more particularly (Compound A) · 1H ₂ SO ₄ (further preferably phenelzine · 1H ₂ SO ₄ ), is excellently suitable for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prevention of myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive Cardiac insufficiency, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure and / or hypertension, and / or to promote the healing of compromised myocardial tissue following myocardial infarction. The term "phenelzine · H ₂ SO ₄ " as used in the present invention includes, but is not limited to, "phenelzine · H ₂ SO ₄ " having a molar ratio of phenelzine: H ₂ SO ₄ of 1: 1 and may also include "phenelzine · H ₂ SO ₄ " at other molar ratios in accordance with general knowledge. Preferred is a use of phenelzine · 1H ₂ SO ₄ .

Abschließend ist hervorzuheben, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen einen deutlichen Beitrag zur Verbesserung der Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperaldosteronismus und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen leisten können, sowie eine Alternative zu einer Langzeittherapie mit Digitalis-Glycosiden, Diuretika, ACE-Hemmern oder AT-II-Antagonisten bieten. Daher werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen für eine beträchtliche Anzahl von Verbrauchern von hohem Nutzen sein.Finally, it should be emphasized that the pharmaceutical compositions and uses according to the invention can make a significant contribution to improving the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, as well as an alternative to long-term therapy with digitalis glycosides, diuretics, ACE Inhibitors or AT II antagonists offer. Therefore, the pharmaceutical compositions and uses of the invention will be of great benefit to a considerable number of consumers.

Die vorliegende Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen in nicht einschränkender Weise erläutert.The present invention is illustrated below by way of nonlimiting examples.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

Test auf selektive CYP11B1- und CYP11B2-Inhibitoren:
Nicht explizit beschriebene Verfahrensschritte und Maßnahmen können wie in der DE 10 2004 035 322 A1 beschrieben, insbesondere wie dort hinsichtlich des Testverfahrens unter Verwendung von V79 MZh11B1 und V79 MZh11B2, hinsichtlich der hierzu vorbereitenden Verfahrensschritte und hinsichtlich von Messverfahrens- und Auswertungsschritten beschrieben, durchgeführt werden.Test for selective CYP11B1 and CYP11B2 inhibitors:
Not explicitly described method steps and measures can, as in the DE 10 2004 035 322 A1 in particular as described there with regard to the test method using V79 MZh11B1 and V79 MZh11B2, with regard to the method steps preparatory to this and with regard to measuring method and evaluation steps.

a) Erhaltung der Zellen:a) Maintenance of the cells:

V79 MZh11B1 und V79 MZh11B2, welche die humane Aldosteronsynthase bzw. Steroid-11-[beta]-Hydroxylase rekombinant exprimieren und nach Denner et al. hergestellt wurden ( Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5: 89–96 (1995) ), wurden in einem CO₂-Inkubator bei 37°C und in wasserdampfgesättigter Atmosphäre, umfassend 5 Gew.-% CO₂, bezogen auf das Gesamtgewicht der Atmosphäre, in Zellkulturschalen mit 60 oder 90 mm Durchmesser kultiviert. Beide Zelllinien wurden in DMEM⁺ (Zusammmensetzung DMEM⁺-Medium nachstehend angegeben) kultiviert, welches 10% FCS und zum Schutz vor bakterieller Kontamination die Antibiotika Penicillin und Streptomycin (1%) enthielt. Die Zellen wurden alle 2–3 Tage nach Behandlung mit Trypsin/EDTA passagiert, da die Verdopplungsdichte je nach Zellzahl 1–2 Tage betrug. Die Zellen wurden maximal 12–15 mal passagiert, um mögliche Zellveränderungen auszuschliessen. Bei weiterem Bedarf wurden frisch aufgetaute Zellen eingesetzt. DMEM⁺-Medium DMEM-Pulvermedium 13,4 g NaHCO₃ 3,7 g L-Glutamin (200 mM) 20,0 ml Penicillin (100 Einheiten/ml)/Streptomycin (0,1 mg/ml) 10,0 ml Natriumpyruvat (100 mM) 10,0 ml Fetales Kälberserum (FCS) 100 ml H₂O bidest. ad 11 Der pH-Wert des Mediums wurde auf 7,2–7,3 eingestellt. FCS wurde erst nach der Sterilfiltration zugesetzt.V79 MZh11B1 and V79 MZh11B2, which recombinantly express the human aldosterone synthase or steroid 11 [beta] -hydroxylase and according to Denner et al. were manufactured ( Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5: 89-96 (1995) ) were cultured in a CO ₂ incubator at 37 ° C and in a water vapor saturated atmosphere comprising 5% by weight of CO ₂ based on the total weight of the atmosphere in 60 or 90 mm diameter cell culture dishes. Both cell lines were cultured in DMEM ⁺ (composition DMEM ⁺ medium given below) containing 10% FCS and antibiotics penicillin and streptomycin (1%) to protect against bacterial contamination. The cells were passaged every 2-3 days after treatment with trypsin / EDTA, since the doubling density was 1-2 days depending on the cell number. The cells were passaged a maximum of 12-15 times to exclude possible cell changes. If needed further, freshly thawed cells were used. DMEM ⁺ medium DMEM powder medium 13.4 g NaHCO ₃ 3.7 g L-glutamine (200mM) 20.0 ml Penicillin (100 units / ml) / streptomycin (0.1 mg / ml) 10.0 ml Sodium pyruvate (100 mM) 10.0 ml Fetal Calf Serum (FCS) 100 ml H ₂ O bidist. ad 11 The pH of the medium was adjusted to 7.2-7.3. FCS was added after sterile filtration.

b) Inhibitionstest:b) Inhibition test:

V79 MZh11B1- und V79 MZh11B2-Zellen (8·10⁵ Zellen pro well) wurden auf 24-well Zellkulturplatten mit 1,9 cm² Kulturfläche pro well (Nunc, Roskilde, Dänemark) bis zur Konfluenz angezogen. Vor dem Test wurde das vorhandene DMEM Kulturmedium entfernt, und es wurden 450 μl frisches DMEM mit Inhibitor in mindestens drei verschiedenen Konzentrationen in jedes well zugegeben, um den IC₅₀-Wert zu bestimmen. Nach Präinkubation (60 min, 37°C) wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 μl DMEM mit 2,5 μl Lösung des Substrats 11-Deoxycorticosteron (20 μM, enthaltend 1,25 nCi[4-¹⁴C]11-Deoxycorticosteron, in Ethanol) gestartet. Danach wurde die Platte bei 37°C und unter einer Atmosphäre, umfassend 5 Gew.-% CO₂, bezogen auf das Gesamtgewicht der Atmosphäre, im CO₂-Inkubator aufbewahrt. Die V79 MZh11B1-Zellen wurden 120 min inkubiert, die V79 MZh11B2-Zellen 40 min. Kontrollen ohne Inhibitor wurden in derselben Weise behandelt. Die Enzymreaktionen wurden durch Extraktion des Überstands mit 500 μl EtOAc (Essigsäureethylester) gestoppt. Die Proben wurden zentrifugiert (10000·g, 2 min), das Lösungsmittel wurde abgenommen und evaporiert. Der Rückstand wurde in 10 μl Chloroform aufgenommen und durch HPTLC (siehe unten) analysiert.V79 MZh11B1 and V79 MZh11B2 cells (8 x 10 ⁵ cells per well) were grown to confluence on 24-well cell culture plates with 1.9 cm ² culture area per well (Nunc, Roskilde, Denmark). Prior to testing, the existing DMEM culture medium was removed and 450 μl of fresh DMEM with inhibitor added in at least three different concentrations to each well to determine the IC ₅₀ value. After preincubation (60 min, 37 ° C), the reaction was monitored by addition of 50 μl DMEM with 2.5 μl solution of substrate 11-deoxycorticosterone (20 μM, containing 1.25 nCi [4- ¹⁴ C] 11-deoxycorticosterone) Ethanol) started. Thereafter, the plate was stored at 37 ° C and under an atmosphere comprising 5% by weight of CO ₂ based on the total weight of the atmosphere in the CO ₂ incubator. The V79 MZh11B1 cells were incubated for 120 min, the V79 MZh11B2 cells for 40 min. Controls without inhibitor were treated in the same way. The enzyme reactions were stopped by extraction of the supernatant with 500 μl EtOAc (ethyl acetate). The samples were centrifuged (10000 xg, 2 min), the solvent was removed and evaporated. The residue was taken up in 10 μl of chloroform and analyzed by HPTLC (see below).

Die Konversion bei V79 MZh11B1 wurde nach folgender Gleichung berechnet, wobei:

%P:: Konversion (prozentualer Anteil des Produktes an Gesamtsteroid)
PSL:: Phospho Stimulated Luminescence (Lumineszenzwert)
PSL_B:: PSL für Cortisol bzw. Corticosteron
PSL_DOC:: PSL für Deoxycortisol (RSS) bzw. Deoxycorticosteron
PSL_HG:: PSL des Hintergrundes

The conversion for V79 MZh11B1 was calculated according to the following equation, where:

% P:: Conversion (percentage of product to total steroid)
PSL:: Phospho Stimulated Luminescence
PSL _B :: PSL for cortisol and corticosterone
PSL _DOC :: PSL for deoxycortisol (RSS) or deoxycorticosterone
PSL _HG :: PSL of the background

Für V79 MZh11B2 ergab sich die Konversion entsprechend der nachfolgenden Gleichung:

%P:: Konversion (Anteil des Produktes an Gesamtsteroid
PSL:: Phospho Stimulated Lumineszence (Lumineszenzwert)
PSL_B:: PSL für Corticosteron (B)
PSL_18OHB:: PSL für 18-Hydroxycorticosteron (18OHB)
PSL_Aldo:: PSL für Aldosteron
PSL_DOC:: PSL für 11-Deoxycorticosteron (DOC)
PSL_HG:: PSL des Hintergrundes

For V79 MZh11B2 the conversion was according to the following equation:

% P:: Conversion (Proportion of the product to total steroid
PSL:: Phospho Stimulated Luminescence (luminescence value)
PSL _B :: PSL for corticosterone (B)
PSL _18OHB :: PSL for 18-hydroxycorticosterone (18OHB)
PSL _Aldo :: PSL for aldosterone
PSL _DOC :: PSL for 11-deoxycorticosterone (DOC)
PSL _HG :: PSL of the background

Die prozentuale Hemmung, die durch einen Hemmstoff in der jeweils eingesetzten Konzentration verursacht wurde, errechnete sich nach der nachstehenden Gleichung:

%H:: prozentuale Hemmung
%P:: Prozentwert der Konversion des Substrates zu Produkten
%P_H:: Prozentuale Konversion in Anwesenheit eines Hemmstoffs
%P_K:: Prozentuale Konversion der Kontrolle

The percentage inhibition caused by an inhibitor at the concentration used in each case was calculated according to the following equation:

%H:: percent inhibition
% P:: Percent value of the conversion of the substrate to products
% P _H :: Percent conversion in the presence of an inhibitor
% P _K :: Percent conversion of control

c) Bestimmung des IC₅₀-Wertes: c) Determination of the IC ₅₀ value:

Der IC₅₀-Wert ist definiert als die Konzentration des Hemmstoffes, bei der das Enzym zu 50% gehemmt wird. Er wurde durch Bestimmung der prozentualen Hemmung bei mindestens 3 verschiedenen Hemmstoff-Konzentrationen, die alle im linearen Bereich der sigmoiden IC₅₀-Kurve (log C/% Hemmung) liegen müssen, berechnet.The IC ₅₀ value is defined as the concentration of the inhibitor at which the enzyme is inhibited to 50%. It was calculated by determining the percent inhibition at at least 3 different inhibitor concentrations, all of which must be in the linear range of the IC ₅₀ sigmoid curve (log C /% inhibition).

Die Kalkulation erfolgte durch lineare Regression. Die bestimmten Werte wurden nur verwendet, wenn sie mit einer Wahrscheinlichkeit von r < 0,95 eine Gerade bildeten.The calculation was made by linear regression. The determined values were only used if they formed a straight line with a probability of r <0.95.

d) HPTLC Analyse und Phospho-Imaging der radioaktiv markierten Steroide:d) HPTLC analysis and phospho-imaging of radioactively labeled steroids:

Der resuspendierte Rückstand aus Beispiel 1b) – enthaltend die radioaktiv markierten Steroide – wurde auf eine HPTLC-Platte (20 × 10 cm, Silicagel 60F₂₅₄) mit Konzentrationszone (Merck, Darmstadt, Germany) aufgetragen. Die Platte wurde zweimal mit dem Laufmittel Chloroform:Methanol:Wasser (300:20:1) entwickelt. Unmarkiertes 11-Deoxycorticosteron und Corticosteron wurden als Referenz für die CYP11B1-Reaktion aufgetragen. Für die CYP11B2-Reaktion wurden 11-Deoxycorticosteron, Corticosteron, 18-Hydroxycorticosteron und Aldosteron als Referenz verwendet. Die Detektion der unmarkierten Referenzen erfolgte bei 260 nm. Anschließend wurden Imaging-Platten (BAS MS2340, für ¹⁴C-Proben, Ragtest, Straubenhardt, Deutschland) 48 h mit den HPTLC-Platten belichtet. Die Imaging-Platten wurden mit dem Phosphoimager-System Fuji FLA 3000 (Raytest, Straubenhardt, Deutschland) gescannt und die Steroide quantifiziert.The resuspended residue from example 1b) containing the radioactively labeled steroids was applied to an HPTLC plate (20 × 10 cm, silica gel 60F ₂₅₄ ) with concentration zone (Merck, Darmstadt, Germany). The plate was developed twice with the eluent chloroform: methanol: water (300: 20: 1). Unlabeled 11-deoxycorticosterone and corticosterone were used as reference for the CYP11B1 reaction. For the CYP11B2 reaction, 11-deoxycorticosterone, corticosterone, 18-hydroxycorticosterone and aldosterone were used as reference. The unmarked references were detected at 260 nm. Subsequently, imaging plates (BAS MS2340, for ¹⁴ C samples, Ragtest, Straubenhardt, Germany) were exposed to the HPTLC plates for 48 h. The imaging plates were scanned with the phosphoimager system Fuji FLA 3000 (Raytest, Straubenhardt, Germany) and the steroids quantified.

Die Verbindungen 4-Androsten-4-ol-3,17-dion, 4-Androsten-3,17-dion, Ellipticin und Phenelzin·1H₂SO₄ (erhältlich über SIGMA (Deisenhofen, Deutschland), als Komponenten der LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) Bibliothek) wurden als Wirkstoffe gegenüber CYP11B1 und CYP11B2 wie vorstehend in diesem Beispiel beschrieben untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 1 nachstehend angegeben. Tabelle 1 Inhibierungsprofil der Wirkstoffe gegenüber CYP11B1 und CYP11B2 in Validierungsassays Verbindung (interne Bezeichnung der Forschungsgruppe) Name (zusätzliche Beschreibung) Durchgeführter Assay CYP11B2 CYP11B1 Ia (Co_TH1) 4-Androsten-4-ol-3,17-dion (Aromatase-Inhibitor) IC₅₀ = 2.4 μmol/L - Ib (Co_TH2) 4-Androsten-3,17-dion (Testosteron-Vorläufer mit androgener Aktivität) IC₅₀ = 3.1 μmol/L - (Co_TH4) (Inhibitor von CYP1A1 und von DNA-Topoisomerase II) - Ie, M = 1H₂SO₄ (Co_TH9) Phenelzin-sulfat-salz (Monoaminooxidase (MAO)-Inhibitor IC₅₀ = 16 μmol/L - (-) Keine signifikante Hemmwirkung war unter den beschriebenen Bedingungen erfassbar.The compounds 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, ellipticine and phenelzine · 1H ₂ SO ₄ (available via SIGMA (Deisenhofen, Germany) as components of LOPAC (Library of Pharmacologically Active Compounds) library) were tested as drugs against CYP11B1 and CYP11B2 as described above in this example. The results of the tests are shown in Table 1 below. Table 1 Inhibition profile of the active compounds versus CYP11B1 and CYP11B2 in validation assays Connection (internal name of the research group) Name (additional description) Carried out assay CYP11B2 CYP11B1 Ia (Co_TH1) 4-androsten-4-ol-3,17-dione (aromatase inhibitor) IC ₅₀ = 2.4 μmol / L - Ib (Co_TH2) 4-androstene-3,17-dione (testosterone precursors with androgenic activity) IC ₅₀ = 3.1 μmol / L - (Co_TH4) (Inhibitor of CYP1A1 and DNA topoisomerase II) - Ie, M = 1H ₂ SO ₄ (Co_TH9) Phenelzine sulfate salt (monoamine oxidase (MAO) inhibitor IC ₅₀ = 16 μmol / L - (-) No significant inhibitory effect was detectable under the conditions described.

Beispiel 2Example 2

Toxizität der Verbindungen Ia, Ib, Ic und Ie:Toxicity of compounds Ia, Ib, Ic and Ie:

Zur Abklärung der Frage, ob Verbindung Ia für die verwendeten Kulturen toxisch ist, wurden in Beispiel 1 eingesetze Kulturen mit jeweils 10 μL an Verbindung Ia in DMSO (Gehalt: 41,6 μmol/L) versetzt. Für einen Negativkontrollversuch wurden die Kulturen mit 10 μL DMSO versetzt. Die Kulturen wurden anschließend 48 Stunden bei 30°C inkubiert. Die mit Ia versetzten Kulturen wiesen nur eine geringfügig verringerte Zelllebensfähigkeit auf, so dass Verbindung Ia als nicht toxisch für die verwendeten Kulturen angesehen wurde und die in Beispiel 1 beobachtete Hemmwirkung nicht durch eine signifikante Toxizität von Verbindung Ia verfälscht wird.To clarify the question as to whether Compound Ia is toxic for the cultures used, cultures used in Example 1 were each mixed with 10 μL of Compound Ia in DMSO (content: 41.6 μmol / L). For a negative control experiment, cultures were spiked with 10 μL DMSO. The cultures were then incubated for 48 hours at 30 ° C. The Ia-added cultures had only a slightly reduced cell viability, so compound Ia was considered non-toxic to the cultures used and the inhibitory effect observed in example 1 was not distorted by significant toxicity of compound Ia.

Analoge Ergebnisse wurden für die Verbindungen Ib, Ic und Ie erhalten. Analogous results were obtained for the compounds Ib, Ic and Ie.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

DE 102004035322 A1 [0004, 0004, 0004, 0051]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

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Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5: 89-96 (1995) [0052]

Claims

Use of at least one compound, preferably at least one inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2), selected from the group consisting of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts, and mixtures thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prevention myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure and / or hypertension, and / or promoting the healing of compromised myocardial tissue following myocardial infarction, wherein compounds of formula A have the following formula:

wherein -R ⁶ , -R ⁷ , -R ⁸ and -R ^{9 are} each independently selected from, for example, -H, -methyl, -ethyl, -OCH ₃ .

Use according to claim 1 wherein the medicament is a pharmaceutical composition selected from the group consisting of oral pharmaceutical compositions, intravenous pharmaceutical compositions, intramuscular pharmaceutical compositions, intrabuccal pharmaceutical compositions, inhalable pharmaceutical compositions, transdermal pharmaceutical compositions, intradermal pharmaceutical compositions, rectal pharmaceutical compositions, and implantable pharmaceutical compositions or comprises.

Use according to any one of the preceding claims, wherein the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular the treatment and / or prevention of myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac Hypertrophy, renal perfusion and / or hypertension, and / or to promote the healing of impaired myocardial tissue after a myocardial infarction in mammals, especially humans takes place.

Use according to any one of the preceding claims wherein the medicament is a pharmaceutical composition comprising a carrier, preferably a pharmaceutical carrier.

Use according to claim 4, wherein the carrier is a solid, a liquid or a gaseous carrier or a mixture thereof.

Use according to any one of the preceding claims wherein the medicament is a pharmaceutical composition further comprising one or more ingredients selected from the group consisting of active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion failure and / or hypertension, and / or promoting the healing of impaired myocardial tissue following myocardial infarction, antioxidants, dyes, Flavorants, fillers, buffers, dispersants, surface-active compounds, blowing agents and disintegrants.

Use according to any one of the preceding claims wherein the medicament is a pharmaceutical composition comprising one or more active ingredients selected from the group consisting of mineral corticoid antagonists, especially steroidal mineral corticoid antagonists, digitalis glycosides, diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and AT II antagonists.

Use according to any one of the preceding claims, wherein the medicament is a pharmaceutical composition in which the total weight of one or more compounds selected from 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, Compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts between 0.2 and 99.5 wt .-% of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably between 1 and 60 wt .-% of the total weight of the pharmaceutical Composition, preferably between 4 and 40 wt .-% of the total weight of the pharmaceutical composition.

A pharmaceutical composition containing one or more compounds selected from the group consisting of 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular phenelzine, compounds according to formula B. , in particular ellipticine, and their salts, compounds according to formula A having the formula:

wherein -R ¹ , -R ² , -R ³ , are each independently selected from, for example, -H, -methyl, -ethyl, -OCH ₃ and R ⁴ , -R ⁵ , each independently of one another, for example, under -H, -methyl and -ethyl are selected, and y is selected from 0, 1, 2, 3 and 4, and wherein compounds according to formula B have the formula:

A pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, especially myocardial fibrosis, cardiac insufficiency, especially congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion and hypertension, and / or to promote the healing of impaired myocardial tissue after myocardial infarction, preferably in mammals, preferably in humans.

A pharmaceutical composition according to any one of claims 9 to 10, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of oral pharmaceutical compositions, intravenous pharmaceutical compositions, intramuscular pharmaceutical compositions, intrabuccal pharmaceutical compositions, inhalable pharmaceutical compositions, transdermal pharmaceutical compositions, intradermal pharmaceutical compositions, rectal pharmaceutical compositions and implantable pharmaceutical compositions.

A pharmaceutical composition according to any one of claims 9 to 11, wherein the pharmaceutical composition comprises a carrier, preferably a pharmaceutical carrier.

A pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the carrier is a solid, a liquid or a gaseous carrier or a mixture thereof.

A pharmaceutical composition according to any one of claims 9 to 13, wherein the pharmaceutical composition comprises one or more ingredients selected from the group consisting of active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of hyperaldosteronism and / or cardiovascular diseases, in particular myocardial fibrosis, cardiac insufficiency , in particular congestive heart failure, ventricular arrhythmia, cardiac fibroblast stimulation, cardiac hypertrophy, renal perfusion and / or hypertension, and / or for promoting the healing of impaired myocardial tissue following myocardial infarction, antioxidants, dyes, flavorings, fillers, Buffers, dispersants, surface-active compounds, blowing agents and disintegrants.

Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 9 to 14, wherein the pharmaceutical composition one or more active ingredients selected from the group consisting of mineral corticoid antagonists, especially steroidal mineral corticoid antagonists, digitalis glycosides, diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and AT II antagonists.

Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 9 to 15, wherein the total weight of one or more compounds selected from 4-androsten-4-ol-3,17-dione, 4-androstene-3,17-dione, compounds according to formula A, in particular, phenelzine, compounds according to formula B, in particular ellipticine, and their salts between 0.2 and 99.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably between 1 and 60% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably between 4 and 40% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition.