DE102009012471A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyridin-4-(halogenalkyl)pyridin-Derivaten durch Cyclisierung geeigneter Nitril-Vorstufen mit Stickstoff-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyridin-4-(halogenalkyl)pyridin-Derivaten durch Cyclisierung geeigneter Nitril-Vorstufen mit Stickstoff-Verbindungen Download PDF

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Abstract

Es wird ein Verfahren beschrieben, bei dem aus offenkettigen Nitril-Vorstufen I oder III durch Umsetzung mit einer Stickstoffverbindung in einer Cyclisierungsreaktion ein 2-Aminopyridin-Derivat der allgemeinen Formel II gewonnen wird: $F1 Dabei kann bedeuten: R: CHX X: F, Cl, Br n: positive ganze Zahl m: positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1 R: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COOR, CN, SOR, SOR, PO(OR) R: Alkyl, Aryl, Heteroaryl R: Wasserstoff oder typische Schutzgruppen für Alkohole, z. B. Acyl, Alkyl, 2-tetrahydropyranyl, RSilyl R, R: Alkyl, Acyl, Aryl, RSilyl R, R: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, -CONR, beide Substituenten können dabei auch Teil eines Ringsystems sein.

Description

  • Das Verfahren besteht aus der Umsetzung geeigneter Nitril-Vorstufen der Strukturen I oder III mit Stickstoffverbindungen zu den gewünschten substituierten Pyridinen II.
  • Figure 00010001
  • Die Herstellung der Ausgangprodukte I oder III erfolgt dabei im allgemeinen durch Addition eines alpha-metallierten Nitrils an eine Carbonylverbindung IV oder V gemäß einer der beiden folgenden Reaktionsgleichungen:
    Figure 00010002
    Figure 00020001
  • R2 ist dann im allgemeinen gleich Wasserstoff. Es können aber auch andere geeignete Reste eingeführt werden (z. B. durch Umsetzung des nach der Additionsreaktion und vor der wäßrigen Aufarbeitung intermediär entstehenden Alkoholates mit einem anderen Elektrophil), die die nachfolgende Umsetzung nicht stören, z. B. um die Stabilität der Verbindungen I und III zu erhöhen.
  • [Hintergrund]
  • Pyridine sind wichtige Strukturelemente in einer Vielzahl von Produkten der chemischen und pharmazeutischen Industrie und es sind in der Literatur sehr viele verschiedene Verfahren zur Herstellung beschrieben. Diese können grob unterteilt werden in Verfahren, bei denen der Pyridinring aufgebaut wird und solche, bei denen Substituenten eingeführt (z. B. durch elektrophile oder nucleophile Substituion am Aromaten) oder modifiziert werden. Werden 2-Aminopyridinderivate benötigt, so erfolgt die Herstellung meistens durch Einführung des Amin-Substituenten in einen bereits vorhandenen Pyridinring. Beispiele für solche Reaktionen sind die Tschitschibabin-Reaktion (siehe z. B. DE 374291 ), also die Umsetzung von Pyridinen mit Natriumamid unter Eliminierung von Natriumhydrid oder die Umsetzung von 2-Halogenpyridinen mit Stickstoffverbindungen (siehe z. B. Chem. Ber. 1936, 69, 2593 für die Umsetzung von 3-Amino-2-chlorpyridin zu 2,3-Diaminopyridin).
  • Figure 00020002
  • Figure 00030001
  • Diese Reaktionen haben jedoch den Nachteil, daß entweder recht drastische Bedingungen nötig sind (Tschitschibabin-Reaktion, Reaktion von 2-Halogenpyridinen mit wäßrigem Ammoniak) oder daß bei den neueren katalytischen Varianten zur Umsetzung teure Edelmetalle und Liganden benötigt werden (z. B. Org. Lett. 2001, 3, 3417).
  • Ein weiterer Nachteil der beschriebenen Reaktionen ist die Tatsache, daß zur Synthese von schwierig substituierten Pyridinen die entsprechenden Vorstufen verfügbar sein müssen, was oft nicht der Fall. Außerdem muß für das Einführen des gewünschten Substituenten in die gewünschte Position ein technisch durchführbares Verfahren zur Verfügung stehen, das die Umwandlung der Vorstufe auch jenseits des Labormaßstabs erlaubt.
  • Dies ist insbesondere oft dann nicht der Fall, wenn Perfluoralkylgruppen (meist Trifluormethylgruppen) in den Pyridin-Ring eingeführt werden sollen. Zwar sind hier einige Reaktionen in der Literatur beschrieben, wie die Umsetzung von Iodpyridinen mit (Trifluormethyl)trimethylsilan
    Figure 00030002
    oder die Umwandlung von Methylgruppen in Trifluormethylgruppen durch Einwirkung von Chlor und Flußsäure.
  • Figure 00040001
  • Alle bisher bekannten Verfahren haben aber Nachteile, die die Verwendung für die Herstellung der gesuchten Aminopyridine unattraktiv macht bzw. ausschließt. So sind die Aminopyridine unter den drastischen Bedingungen der Umwandlung von Methyl- in Trifluormethylgruppen nicht stabil. Es müßten also zunächst andere Pyridinderivate, z. B. Halogenpyridine herstellt werden und in einem gesonderten Schritt die Umwandlung von Halogen in Amin durchgeführt werden, was in aufwendigen und teueren Verfahren resultiert. Die Einführung einer Trifluormethylgruppe durch Umwandlung eines Iodpyridins mit Hilfe von (Trifluormethyl)trimethylsilan ist für den technischen Maßstab wegen der hohen Preise der Startmaterialien ebenfall kaum attraktiv.
  • Gesucht war daher ein Verfahren, mit dessen Hilfe die gesuchten 2-Aminopyridin-Derivate mit hoher Flexibilität bezüglich des Substitutionsmusters hergestellt werden können und mit dem insbesondere Perfluoralkylsubstituenten, bevorzugt Trifluormethylsubstituenten, in den Pyridinring eingebaut werden können.
  • Ein ähnliches Verfahren wurde bereits für 2-Halogenpyridine ausgearbeitet. Bei diesem Verfahren wird ein Nitril zunächst metalliert und dann mit einer geeigneten Carbonylverbindung zum Hydroxynitril umgesetzt. Der finale Ringschluß erfolgt dann unter stark sauren Bedingungen mit HX (HCl, HBr, HI) oder anorganischen Ester dieser Substanzen (z. B. SOCl2, POCl3, PCl5, PBr3 etc.) unter sehr stark sauren Bedingungen. Beispielhaft ist diese Reaktion für die Synthese von 4-Trifluormethyl-2-chlorpyridin erläutert.
  • Figure 00050001
  • Um hiervon ausgehend das entsprechende Aminopyridin herstellen zu können, ist jedoch eine weitere Umsetzung mit Ammoniak nötig, die unter drastischen Bedingungen abläuft (siehe EP 228846 B1 oder Dunn et al. in J. Fluor. Chem 1999, Seite 153) und hohe Temperaturen und hohen Druck erfordert.
  • Figure 00050002
  • Es bestand daher die Aufgabe, ein ökonomisches und technisch einfach durchführbares Verfahren für die Herstellung von 2-Amino-4-(fluoralkyl)pyridin-Derivaten zu entwickeln.
  • Es wurde nun völlig überraschend gefunden, daß sich diese Aufgabe durch direkte Umsetzung der beschriebenen Nitrilvorstufen mit Ammonak oder anderen geeigneten Stickstoffverbindungen lösen läßt.
  • Figure 00050003
  • Dies ist vor allem auch deshalb sehr überraschend, weil das Arbeiten unter stark sauren Bedingungen in der weiter oben beschriebenen Umsetzung zum Halogenpyridin als entscheidend für den Erfolg angesehen wurde.
  • [Beschreibung]
  • Es resultiert so ein allgemeines und flexibles Verfahren, mit dem 2-Aminopyridine mit Perfluoralkylsubstituenten durch Aufbau des Pyridinringes hergestellt werden können:
    Figure 00060001
  • Bei den verschiedenen Resten R im obigen Schema kann es sich um folgende Substituenten handeln:
    Rf: CnH(2n+1-m)Xm
    X: F, Cl, Br
    n: positive ganze Zahl
    m: positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n + 1
    R1: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2
    R: Alkyl, Aryl, Heteroaryl
    R2, Wasserstoff oder typische Schutzgruppen für Alkohole, z. B. Acyl, Alkyl, 2-tetrahydropyranyl, R3Silyl
    R3, R6:Alkyl, Acyl, Aryl, R3Silyl R4, R5:Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, -CONR2, beide Substituenten können dabei auch Teil eines Ringsystems sein
  • Die Herstellung der benötigten Nitrilvorstufen kann dabei nach jedem beliebigen Verfahren erfolgen. Meist dürfte aber die Herstellung nach einem der beiden folgenden Schemata ausgehend vom ungesättigten Keton IV oder vom Acetal V besonders ökonomisch sein:
    Figure 00070001
  • Die Bedeutung der Reste R ist dabei die gleiche, wie oben erläutert. Zusätzlich steht M für die folgenden Metalle:
    M: Li, Na, K, MgY, Mg0,5, CaY, Ca0,5, ZnY, Zn0,5, CdY, Cd0,5, Cu, TiY3
    Y: X (wie oben), I, OR, O-CO-R
  • [Synthese der zur Cyclisierung benötigten Nitrile]
  • Zur Synthese der zur Cyclisierung benötigten Nitrile ist, wie oben in den Formelschemata beschrieben, im allgemeinen der Zugang aus den Ketonen IV oder V und einem Salz eines Acetonitril-Derivates der günstigste Weg. Dazu wird zunächst Acetonitril oder ein substituiertes Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel metalliert und das entstandene Salz dann mit einem Keton der allgemeinen Formel IV oder V umgesetzt.
  • Figure 00080001
  • Für diese Reaktion sind alle Lösungsmittel geeignet, die für Metallierungsreaktionen eingesetzt werden können. Dies sind insbesondere Ether wie Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylengylcoldimethylether, Diethylenglcoldi-n-butylether, Tetraethylenglycoldimethylether oder Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit einem inerten anderen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Petrolethern (Kohlenwasserstoffgemische). In besonderen Fällen können aber auch reine Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Petrolether geeignet sein oder im Falle von stark aciden Acetonitril-Derivaten (R1 starker Akzeptor-Substituent) sogar Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanole.
  • Als Metallierungsreagenzien kommen alle Basen in Frage, die ausreichend basisch sind, um ein Wasserstoffatom von dem gegebenenfalls substituierten Acetonitrilen zu abstrahieren. Bei Acetonitril selbst oder Alkyl-substituierten Acetonitrilen kommen dafür hauptsächlich sehr starke Basen wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, n-Hexyllithium, Lithium-N,N-diisopropylamid (LDA), Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid (Li-TMP), Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS) oder Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS) in Frage. Bei etwas acideren Acetonitril-Derviaten wie beispielsweise Aryl-substituierten (R5 = Aryl) sind Basen wie Natriumamid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid zusätzlich zu den oben genannten geeignet. Bei den am stärksten aciden Acetonitril-Derivaten (R5 = COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2) sind zusätzlich zu den bereits genannten starken Basen auch Alkoxide wie die Lithium- Natrium-, oder Kaliumsalze von Methanol, Ethanol oder t-Butanol als Basen geeignet.
  • Die Reaktionsbedingungen, die bei der Metallierung einzuhalten sind, hängen wiederum von den verwendeten Acetonitril-Derivaten ab. So wird bei den am wenigsten aciden Acetonitril-Derivaten (R1 = Alkyl oder Wasserstoff) bevorzugt bei Temperaturen unter –25°C gearbeitet und besonders bevorzugt unter –45°C, um die Zersetzung der gebildeten Salze zu vermeiden. Die acideren Acetonitril-Derivate können wegen der größeren Stabilität der gebildeten Salze auch bei höheren Temperaturen metalliert werden (R1 = Aryl bis zu ca. 0°C; R1 = CN, COOR, SO2R, SOR auch bei Raumtemperatur oder sogar darüber).
  • Die sich anschließende Umsetzung mit geeigneten Ketonen mit den allgemeinen Formeln IV oder V wird am besten bei der gleichen Temperatur durchgeführt wie die Metallierung und erfolgt im allgemeinen durch Zugabe der Ketone zum metallierten Acetonitril oder Acetonitril-Derivat. Die Zugabe-Reihenfolge kann jedoch auch vertauscht sein. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches schließlich erfolgt meist durch Neutralisieren der enthaltenen Base mit einer geeigneten Säure (z. B. Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Salzsäure) und Entfernen des gebildeten Salzes mit Wasser. Das so entstandene Produkt wird mit üblichen Techniken wie Destillation oder Kristallisation gereinigt oder kann oft auch roh in die Folgestufe eingesetzt werden. In manchen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, nicht mit einer Protonenquelle zu quenchen, sondern mit anderen Elektrophilen. Es entstehen dann nicht die Alkohole (R2 = H), sondern entsprechende Derivate (R2 = Alkyl, Acyl, 2-Tetrahydropyranyl, R3Silyl) als Ausgangsmaterialien für die Cyclisierung.
  • [Cyclisierung]
  • Die Cyclisierung der Vorstufen I oder III zu den gewünschten Aminopyridinderivaten II kann mit allen geeigneten Stickstoffverbindungen erfolgen, d. h. mit solchen, bei denen R4 und R5 wie oben angegeben unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, oder -CONR2 sind. Beide Substituenten können dabei auch Teil eines Ringsystems sein. Die Cyclisierungsreaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Dies ist im einfachsten Fall die Stickstoffverbindung selbst oder eine Mischung der Stickstoffverbindung mit anderen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen. Geeignete Lösemittel sind alle, die die Reaktion nicht behindern also z. B. Ether (Dioxan, THF, MTBE, Diisopropylether, Di-n-butylether), Aromaten (Toluol, Xylol, Benzol, Chlorbenzol, Anisol), Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol) oder Wasser. Die Reaktion wird durchgeführt durch simples Erwärmen der Vorstufen I oder III mit den Stickstoff-Verbindungen in einem optional zu verwendenden Lösemittel. Typische Temperaturen sind dabei 40°C bis 250°C, bevorzugt 60°C bis 200°C und besonders bevorzugt 80°C bis 150°C. Der Zusatz eines Katalysators ist zur Erzielung der Cyclisierung normalerweise nicht nötig, es können aber bei Bedarf saure oder alkalische Additive zugesetzt werden, um die Cyclisierungsreaktion zu beschleunigen. Als saure Additive werden bevorzugt Salze der verwendeten Stickstoffverbindungen eingesetzt, besonders bevorzugt Salze von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Zitronensäure. Als basische Additive eignen sich Hydroxide, Carbonate, Oxide, Alkoholate und andere stark basische Verbindungen, bevorzugt solche, die stärker basisch sind, als die verwendeten Stickstoffverbindungen.
  • Die Aufarbeitung erfolgt in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Produktes durch Destillation oder Kristallisation. Beispiel 1: Herstellung von 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril als Cyclisierungsvorstufe
    Figure 00110001
  • 500 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden auf –72°C gekühlt und bei dieser Temperatur zunächst mit 126 ml n-BuLi (2,5 molar in Hexan) und dann innerhalb von 2 h ebenfalls bei –72°C mit 12,8 g Acetonitril versetzt. Das Gemisch wurde nun 90 min nachrühren gelassen, um die Bildung des Anions zu vervollständigen. Anschließend wurde bei –72°C innerhalb von 2 h mit einer Lösung von 50 g 1,1,1-Trifluoro-but-3-en-2-one (Herstellung gemäß Chem. Ber. 1989, 122, 1179–1186) in 100 ml 1,2-Dimethoxyethan versetzt und dann 1 h bei dieser Temperatur nachrühren gelassen. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt und zum Neutralisieren mit einer Lösung von 16,1 g Schwefelsäure (96%ig) in 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 500 ml Toluol zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit weiteren 100 ml Toluol gegenextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und dann am Rotationsverdampfer konzentriert. Schließlich wurde das Produkt im vollen Ölpumpenvakuum (ca. 0,2 mbar) destilliert. Es konnten so 48,5 g Produkt (78%) vom Siedepunkt 95 bis 110°C gewonnen werden. Dieses wurde anhand seines Massenspektrums identifiziert (M+ = 209, weitere Fragmente bei m/e = 169, 141 und 71). Beispiel 2: Herstellung von 2-Amino-4-(trifluormethyl)pyridin aus 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit wäßrigem Ammoniak
    Figure 00110002
  • Es wurden 50 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-en-nitril mit 600 g wäßrigem Ammoniak (25%ig) gemischt und die resultierende Mischung wurde 24 h in einem Autoklaven auf 125°C erhitzt, wobei sich ein Druck von ca. 14 bar aufbaute. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das resultierende zweiphasige Gemisch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vorsichtig einrotiert und das Produkt anschließend aus Cyclohexan umkristallisiert. Es konnten so 26,3 g 2-Amino-4-(trifluormethyl)pyridin (68%) als gelblichbrauner Feststoff gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten stimmten mit den in der Literatur angegebenen überein (A. D. Dunn et al. in J. Fluorine Chem. 1999, 93, 153–157). Beispiel 3: Herstellung von Dimethyl-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-amin aus 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit wäßriger Dimethylamin-Lösung
    Figure 00120001
  • Es wurde analog zu Beispiel 2 gearbeitet, aber statt 600 g wäßrigem Ammoniak wurden 600 g wäßrige Dimethylamin-Lösung (40%ig) eingesetzt. Es konnten so 28,1 g (62%) Produkt isoliert werden. Beispiel 4: Herstellung von 5-Ethoxy-3-hydroxy-2-phenyl-3-trifluormethyl-pent-4-enenitril als Cyclisierungsvorstufe
    Figure 00130001
  • 500 ml THF wurden auf –72°C gekühlt und bei dieser Temperatur zunächst mit 31,9 g Diisopropylamin und dann bei derselben Temperatur mit 126 ml n-BuLi (2,5 molar in Hexan) versetzt. Anschließend wurden 35,1 g Benzylcyanid gelöst in weiteren 250 ml THF innerhalb von 1 h zugetropft. Es wurde weitere 2 h nachrühren gelassen, um die Bildung des Anions zu vervollständigen. Anschließend wurde bei –72°C innerhalb von 2 h mit einer Lösung von 50 g 1,1,1-Trifluoro-but-3-en-2-one versetzt und dann 1 h bei dieser Temperatur nachrühren gelassen. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt und zum Neutralisieren mit einer Lösung von 16,1 g Schwefelsäure (96%ig) in 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 500 ml Toluol zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit weiteren 100 ml Toluol gegenextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und dann am Rotationsverdampfer konzentriert. Es wurden so ca. 77 g eines Rohproduktes gewonnen, das so in der Folgestufe eingesetzt wurde. Beispiel 5: Herstellung von 3-Phenyl-4-trifluormethyl-pyridin-2-ylamin durch Cyclisierung von 5-Ethoxy-3-hydroxy-2-phenyl-3-trifluormethyl-pent-4-enenitril mit Ammoniakwasser
    Figure 00130002
  • Es wurden 50 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-2-phenyl-3-trifluoromethyl-pent-4-enenitrile mit 600 g wäßrigem Ammoniak (25%ig) gemischt und die resultierende Mischung wurde 24 h in einem Autoklaven auf 125°C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das resultierende zweiphasige Gemisch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einrotiert und das Produkt anschließend aus Heptan umkristallisiert. Es konnten so 24,1 g 3-Phenyl-4-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamin (52% über beide Stufen) isoliert werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - DE 374291 [0004]
    • - EP 2288461 B [0011]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Chem. Ber. 1936, 69, 2593 [0004]
    • - Org. Lett. 2001, 3, 3417 [0005]
    • - Dunn et al. in J. Fluor. Chem 1999, Seite 153 [0011]
    • - Chem. Ber. 1989, 122, 1179–1186 [0026]
    • - A. D. Dunn et al. in J. Fluorine Chem. 1999, 93, 153–157 [0027]

Claims (13)

  1. Verfahren, bei dem aus einer offenkettigen Nitril-Vorstufen I oder III durch Umsetzung mit einer Stickstoffverbindung in einer Cyclisierungsreaktion ein 2-Aminopyridin-Derivat der allgemeinen Formel II gewonnen wird:
    Figure 00150001
    Dabei kann bedeuten: Rf: CnH(2n+1-m)Xm X: F, Cl, Br n: positive ganze Zahl m: positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1 R1: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2 R: Alkyl, Aryl, Heteroaryl R2, Wasserstoff oder typische Schutzgruppen für Alkohole, z. B. Acyl, Alkyl, 2-tetrahydropyranyl, R3Silyl R3, R6: Alkyl, Acyl, Aryl, R3Silyl R4, R5: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, -CONR2, beide Substituenten können dabei auch Teil eines Ringsystems sein
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Cyclisierung ausgehend vom Enolether I durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Enolether I ausgehend von Keton IV durch Umsetzung mit metalliertem Acetonitril oder einem metallierten Acetonitril-Derivat im Sinne des folgenden Reaktionsschemas umgesetzt wird.
    Figure 00160001
    Die Bezeichnung der Reste ist dabei wie in Anspruch 1. Zusätzlich kann für das Metall M stehen: M: Li, Na, K, MgY, Mg0,5, CaY, Ca0,5, ZnY, Zn0,5, CdY, Cd0,5, Cu, TiY3 Y: X (wie in Anspruch 1), I, OR, O-CO-R
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = Wasserstoff ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rf gleich Trifluormethyl ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Stickstoffverbindung um ein Amin handelt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Stickstoffverbindung um Ammoniak handelt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Cyclisierung ausgehend vom Acetal III durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Acetal III ausgehend von Keton V durch Umsetzung mit metalliertem Acetonitril oder einem metallierten Acetonitril-Derivat im Sinne des folgenden Reaktionsschemas umgesetzt wird.
    Figure 00170001
    Die Bezeichnung der Reste ist dabei wie in Anspruch 1. Zusätzlich kann für das Metall M stehen: M: Li, Na, K, MgY, Mg0,5, CaY, Ca0,5, ZnY, Zn0,5, CdY, Cd0,5, Cu, TiY3 Y: X (wie in Anspruch 1), I, OR, O-CO-R
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = Wasserstoff ist, die Cyclisierung also ausgehend von einem Alkohol erfolgt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rf gleich Trifluormethyl ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Stickstoffverbindung um ein Amin handelt.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Stickstoffverbindung um Ammoniak handelt.
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