DE102009022830A1 - Verbessertes Verfahren zum Herstellen von Diaminopyridinen - Google Patents

Verbessertes Verfahren zum Herstellen von Diaminopyridinen Download PDF

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Abstract

Offenbart wird hierin ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin, seinen Derivaten oder eines Salzes desselben mit hoher Reinheit und Ausbeute in der industriellen Massenproduktion.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen ein verbessertes Verfahren von Diaminopyridinen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein verbessertes und kostengünstiges Verfahren für die industrielle Massenproduktion von 2,3-Diaminopyridin, seinen Derivaten oder eines Salzes desselben mit hoher Reinheit bereit.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diaminopyridin-Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung einer Vielzahl von pharmazeutisch wichtigen Verbindungen, wie 2,3-Diamino-5-methylpyridin nützlich, welches in der Herstellung von Imidazo[1-2a]-Pyridinverbindungen verwendet, als ein Arzneimittel für ein Geschwür verwendet wird. Ferner wird 2,3-Diaminopyridin bei der Herstellung von Imidazol[4-5b]-Pyridin inotropen Agenzien verwendet. Diese sind ebenso als Zwischenprodukte für die Synthese von Cephem-antibaktiellen Substanzen mit einem Imidazo[-4-5b]-Pyridiniummethyl-Substituenten und ebenso als Ligand in organometallischen Komplexen nützlich. Daher werden, um die ständig ansteigende Nachfrage nach dieser Verbindung zu befriedigen, verschiedene Verfahren im Stand der Technik für die Herstellung von 2,3-Diamonopyridin und seinen Derivaten berichtet.
  • JP5339236 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin, welches die Dehalogenierung und Reduktion von 2-Amino-3-nitro-5-halopyridinen mit Wasserstoffgas in Alkohol oder Wasser in Gegenwart eines Palladium-Katalysators einschließt und ferner Mischen mit einer ausgewählten anorganischen Säure und das Isolieren als Säuresalze.
  • Leese and Rydon haben in J. Chem. Soc., 1954, 4039, über die Herstellung von 2,3-Diaminopyridin berichtet, die die katalytische Reduktion von 2-Amino-3-nitro-5-brompyridin mit Pd-SrCO3 und die Extraktion mit Ether umfasst.
  • Verschiedene Dokumente des Standes der Technik offenbaren ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridinen mittels Hydrierung von 2-Amino-3-nitropyridinen. JP-2003012647 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin durch Hydrierung von 3-Amino-2-nitropyridin in Gegenwart eines Pd-C-Katalysators.
  • EP 159112 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von Diaminopyridinen durch Hydrieren eines Hydrazinnitropyridins mit einem Raney-Nickelkatalysator. Das Hydrazinnitropyridin wiederum wird durch Hydrazinieren von 2-Chlor-3-nitropyridinen mit Hydrazin hergestellt.
  • EP 156495 offenbart das gleichzeitige Hydrieren und die Hydrogenolyse eines entsprechenden (Benzylamino)-Nitropyridins in Gegenwart eines Pd-Katalysators und eines Lösungsmittels.
  • Das deutsche Patent DE 667219 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von Pyridinderivaten, in dem 2-Chlor-3-amino (oder alkylamino)-Pyridin mit NH3 oder einem primären aliphatischen oder aromatischen Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, zum Beispiel CuSO4 und (oder) einem säurebindenden Mittel zum Erhalt eines entsprechenden Diaminopyridinderivats erwärmt wird.
  • Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1936, 69B, 2593–605, haben über die Herstellung verschiedener 3-Aminopyridinderivate berichtet. Die Forschungsarbeit offenbart ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diamino- oder 2-Alkylamino-3-aminopyridin durch Behandeln von 2-Chlor-3-Aminopyridin mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin in Gegenwart von Kupfersalz. Das Produkt wurde mit Ether in einer Soxhlet-Vorrichtung extrahiert und mit Benzol rekristallisiert. 2-Chlor-3-aminopyridin wird erhalten, wenn 3-Aminopyridin mit naszierendem Chlor zusammen mit kleinen Mengen von 2,6-Dichlorpyridin und 2,4,5,6-Tetrachlorpyridin behandelt wird.
  • Die PCT-Anmeldung, veröffentlicht als WO 2004069802 , berichtet über ein dreistufiges Verfahren zum Herstellen einer 2-Amino-3-substituierten Pyridinverbindung der Formel (IV). Das Verfahren schließt das Umsetzen einer 3-substituierten-2-Halo-genpyridin-Verbindung der Formel (III)
    Figure 00030001
    (R = Elektronendonor-Substituent mit der Eigenschaft, an den Katalysator zu koordinieren; X = Halogen) mit Ammoniak in der Gegenwart eines Kupferkatalysators ein, gefolgt vom Entfernen des Kupfers aus der Reaktionsmischung durch Behandeln mit einer Sulfidverbindung und das Herstellen des Salzes der Verbindung IV aus der Kupfer ausschließenden Reaktionsflüssigkeit und nachfolgendem Isolieren des 2-Amino-3-substituierten Pyridins (IV) durch Behandeln mit einer Base.
  • JP 2005170848 offenbart ein weiteres Verfahren für die Herstellung von 2,3-Diaminopyridin-Verbindungen durch die Umsetzung von 3-Amino-2-haloyridin mit einem Benzylaminderivat in Gegenwart einer Säure oder eines Kupferkatalysators, um ein 3-Amino-2-(benzylamino)-Pyridinderivat zu ergeben, gefolgt von der Hydrierung des 3-Amino-2-(benzylamino)-Pyridinderivats mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators.
  • Die im Stand der Technik offenbarten Verfahren schließen die Herstellung von unreinen Diaminopyridinderivaten ein, die einige Schritte zum Extrahieren und Isolieren der gewünschten Derivate erfordern. Ferner offenbart der Stand der Technik keine Reinigungstechnik, um ein Produkt mit hoher Reinheit und Ausbeute zu erhalten. Darüber hinaus schließen die im Stand der Technik erwähnten Verfahren die Verwendung von gefährlichen und industriell ungeeigneten Katalysatoren und Lösungsmitteln ein, wodurch diese für die Massenproduktion unzugänglich werden.
  • Hinsichtlich der obigen Nachteile in den Verfahren des Standes der Technik und einer ansteigenden Nachfrage zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridinen besteht Bedarf, ein kommerziell und wirtschaftlich praktikables Verfahren für die industrielle Massenproduktion von 2,3-Diaminopyridin oder dessen Derivaten oder eines Salzes desselben mit hoher Reinheit und Ausbeute zu entwickeln.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung eine Lösung der vorher genannten Probleme des Standes der Technik dar, indem ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von Diaminopyridin, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben eingesetzt wird.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben bereitzustellen, wobei das Verfahren ermöglicht, hoch reines 2,3-Diaminopyridin, dessen Derivate oder ein Salz desselben in industriellem Maßstab herzustellen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben bereitzustellen, wobei das Verfahren unter Einsetzen einer minimalen Anzahl an Reaktionsschritten kommerziell anwendbar ist.
  • Ferner ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Aminopyridin, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben bereitzustellen, wobei das Verfahren einen einstufigen Extraktionsprozess umfasst, in dem für die Umwelt nicht gefährliche Lösungsmittel eingesetzt werden.
  • Die obigen und weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden ferner durch die hierin beschriebenen folgenden Ausführungsformen erreicht und gestützt. Dennoch ist der Anwendungsbereich der Erfindung nicht auf die nachfolgend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt.
  • In Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein verbessertes industrielles Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin der Formel (I), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben bereitgestellt, wobei das Verfahren das Aminieren von 3-Amino-2-halogenpyridin der Formel (II), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben mit wässrigem Ammoniak in Gegenwart eines Cu-Katalysators und einem Ammoniakdruck von 1–5 kg/cm2 und Erwärmen der Reaktionsmasse in einem Temperaturbereich von 100–150°C und bei einem selbst erzeugten Druck von 18–25 kg/cm2, zum Bilden des Roh-2,3-Diaminopyridins umfasst.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein verbessertes industrielles Verfahren für die Massenproduktion zum Herstellen von 2-3-Diaminopyridin der Formel (1), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben bereitgestellt, wobei das Verfahren das Extrahieren des Roh-2,3-Diaminopyridins aus der Reaktionsmasse in einem einzelnen Schritt unter Einsetzen eines für die Umwelt nicht gefährlichen organischen Lösungsmittels, zum Erhalt von 2,3-Diaminopyridin der Formel (1) mit hoher Reinheit, umfasst.
  • In Übereinstimmung mit noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin der Formel (I), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben bereitgestellt, wobei das Verfahren das Aminieren von 3-Amino-2-haloyridin der Formel (II), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben mit wässrigem Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators und einem Ammoniakdruck von 1–5 kg/cm2, Erwärmen der Reaktionsmasse in einem Temperaturbereich von 100–150°C für 7–10 Stunden, zum Bilden des Roh-2,3-Diaminopyridins und das Extrahieren des 2,3-Diaminopyridins aus der Reaktionsmasse in einem einzelnen Schritt unter Einsetzen eines organischen Lösungsmittels, zum Erhalt der reinen Form von 2,3-Diaminopyridin der Formel (I), umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Während diese Beschreibung mit den Ansprüchen endet, die insbesondere hervorheben und deutlich das beanspruchen, was als Erfindung betrachtet wird, wird erwartet, dass die Erfindung leichter durch das Lesen der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung und das Studium der eingeschlossenen Beispiele verstanden wird.
  • Die offenbarte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung behandelt ein Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin der Formel (I), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist vorteilhaft gegenüber dem Stand der Technik aufgrund der Verwendung von industriell geeigneten Lösungsmitteln und kostengünstigen Rohmaterialien. Zusätzlich beseitigt das Verfahren unerwünschte Verfahrensschritte, wodurch das Verfahren kommerziell brauchbar und für die industrielle Massenproduktion von reinem 2,3-Diaminopyridin (I), dessen Derivaten und einem Salz desselben in kürzerer Zeit durchführbar wird.
  • Entsprechend der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein verbessertes Verfahren für die industrielle Herstellung von 2,3-Diaminopyridin der Formel (I), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben mit hoher Reinheit und Ausbeute bereitgestellt, welches der Massenproduktion zugänglich ist.
    Figure 00060001
    wobei R Wasserstoff oder eine C1-C3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das durch die Formel (I) wiedergegebene 2,3-Diaminopyridin oder ein Salz desselben durch Aminieren von 3-Amino-2-halopyridin der Formel (II), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben hergestellt,
    Figure 00070001
    wobei R Wasserstoff oder eine C1-C3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist, und wobei X Halogen ist, ausgewählt aus Chlor oder Brom.
  • Das Verfahren umfasst das Aminieren von 3-Amino-2-halopyridin der Formel (II), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben mit wässrigem Ammoniak in Gegenwart eines Kupfer(Cu)-Katalysators und Ammoniakdruck, wobei der hierin verwendete Ammoniakdruck zwischen 1–5 kg/cm2 liegt, bevorzugt 2–4 kg/cm2, und wobei der in dem Verfahren verwendete Ammoniak wieder verwertbar ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der in dem Verfahren verwendete Katalysator ein Kupferkatalysator, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kupfersulfat, Kupferchlorid, Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(II)-Bromid, bevorzugt Kupfersulfat.
  • Die Reaktionsmasse wird in einem Temperaturbereich von 100–150°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 115–140°C für 7–10 Stunden bei einem selbst erzeugten Druck von 18–25 kg/cm2 zum Erhalt des Roh-2,3-Diaminopyridins erwärmt.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Extraktion des Roh-2,3-Diaminopyridins, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben aus der Reaktionsmasse in einem einzelnen Schritt durchgeführt, was in der Herstellung von 2,3-Diaminopyridin, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben mit einer Reinheit von mehr als 99,5% resultiert. Diese Extraktion wird unter Einsetzen eines für die Umwelt nicht gefährlichen organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus einem Klasse III-Lösungsmittel, nach den ICH-Richtlinien, durchgeführt, ist jedoch nicht auf Ethylacetat, Butylacetat, Diisopropylacetat und Butanol beschränkt und ist bevorzugt Ethylacetat. Das eingesetzte Lösungsmittel wird durch Phasentrennung abgetrennt und in dem Verfahren wieder verwertet.
  • Die vorliegende Erfindung wird unten ferner unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele dargestellt, ohne dass beabsichtigt ist den Anwendungsbereich der Erfindung in irgend einer Weise einzuschränken.
  • Beispiel – 1
  • Synthese von 2,3-Diaminopyridin
  • 2-Chlor-3-aminopyridin (23 g); CuSO4·5H2O (9,2 g) und Ammoniaklösung (25%; 230 ml) wurden in einem 0,4 l Autoklaven gegeben. Die Lösung wurde bei 25–30°C gerührt und ein Ammoniakdruck von 3 kg/cm2 wurde angelegt. Die resultierende Masse wurde stufenweise auf 130°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 8 Stunden bei einem Druck von 18–24 kg/cm2 gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt, während überschüssiges Ammoniakgas belüftet, gereinigt und wieder verwendet wurde. Das Produkt wurde dann mit Ethylacetat (190 ml) bei 50–55°C aus der Reaktionsmasse extrahiert. Die organische Schicht wurde bei Umgebungstemperatur gesammelt und 60–70% des zugegebenen Ethylacetats wurde abdestilliert, gefolgt von Abkühlen der Masse auf ungefähr 5–8°C. Der erhaltene Kuchen wurde gefiltert und mit Ethalyacetat gewaschen. Nach Trocknen der Masse unter Vakuum bei 50–60°C für 8 Stunden wurden 11 g 2,3-Diaminopyridin (56% Ausbeute) erhalten; Schmelzpunkt 112 bis 114°C; die HPLC-Reinheit betrug 99,5%. Das Ethylacetat wurde zum Wiederverwerten abgesondert. Das Produkt wurde durch Massenspektroskopie und 1H-NMR bestätigt.
    • ms:m/e 109 (M+); 1H-NMR (DMSO-D6) δ 7,26 ppm (d, 6H, 1H), δ 6,66 ppm (t, 4H, 1H), δ 6,36 ppm (d, 5H, 1H), δ 5,32 ppm (s, 2H, NH2), δ 4,63 ppm (s, 2H, NH2)
  • Beispiel – 2
  • Synthese von 2,3-Diaminopyridin
  • 2-Chlor-3-aminopyridin (23 g); CuSO4·5H2O (9,2 g) und Ammoniaklösung (25%; 230 ml) wurden in einen 0,4 l Autoklaven gegeben. Die Lösung wurde bei 25–30°C gerührt und ein Ammoniakdruck von 1,5 kg/cm2 wurde angelegt. Die resultierende Masse wurde schrittweise auf 130°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 8 Stunden bei einem Druck von 18–24 kg/cm2 gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt, während überschüssiges Ammoniakgas belüftet, gereinigt und wieder verwendet wurde. Das Produkt wurde dann mit Ethylacetat (190 ml) bei 50–55°C aus der Reaktionsmasse extrahiert. Die organische Schicht wurde bei Umgebungstemperatur gesammelt und 60–70% des zugegebenen Ethylacetats wurden abdestilliert, gefolgt von Abkühlen der Masse auf ungefähr 5–8°C. Der erhaltene Kuchen wurde gefiltert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen der Masse unter Vakuum bei 50 bis 60°C für 8 Stunden wurden ~10 g 2,3-Diaminopyridin (52% Ausbeute) erhalten; Schmelzpunkt 112 bis 114°C; die HPLC-Reinheit betrug 99,5%. Das Ethylacetat wurde zum Wiederverwerten abgesondert.
  • Während diese Erfindung ausführlich unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese bestimmten Ausführungsformen beschränkt ist, vielmehr würden dem Fachmann hinsichtlich der vorliegenden Offenbarung, die die derzeit beste Weise zum Ausführen der Erfindung beschreibt, viele Modifikationen und Veränderungen gegenwärtig werden, ohne vom Anwendungsbereich und dem Sinn dieser Erfindung abzuweichen. Diese Erfindung ist empfänglich für beträchtliche Veränderungen in ihrer Ausführung innerhalb des Sinns und des Anwendungsbereiches der beigefügten Ansprüche.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - JP 5339236 [0003]
    • - JP 2003012647 [0005]
    • - EP 159112 [0006]
    • - EP 156495 [0007]
    • - DE 667219 [0008]
    • - WO 2004069802 [0010]
    • - JP 2005170848 [0011]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Leese and Rydon haben in J. Chem. Soc., 1954, 4039 [0004]
    • - Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1936, 69B, 2593–605 [0009]

Claims (10)

  1. Verfahren zum Herstellen von 2,3-Diaminopyridin der Formel (I), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben,
    Figure 00100001
    wobei das Verfahren umfasst: Aminieren von 3-Amino-2-halopyridin der Formel (II), dessen Derivaten oder eines Salzes desselben
    Figure 00100002
    mit wässrigem Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators und einem Ammoniakdruck von 1 bis 5 kg/cm2; Erwärmen der Reaktionsmasse in einem Temperaturbereich von 100 bis 150°C für 7 bis 10 Stunden zum Bilden des Roh-2,3-Diaminopyridins; und Extrahieren des 2,3-Diaminopyridins aus der Reaktionsmasse in einem einzelnen Schritt, unter Einsetzen eines organischen Lösungsmittels, zum Erhalt der reinen Form von 2,3-Diaminopyridin, dessen Derivaten oder eines Salzes desselben der Formel (1), wobei R Wasserstoff oder eine C1-C3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist und wobei X Halogen ist, ausgewählt aus Chlor oder Brom.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator ein Kupferkatalysator ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kupfersulfat, Kupferchlorid, Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(II)-Bromid, bevorzugt Kupfersulfat.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ammoniakdruck zwischen 2 bis 4 kg/cm2 liegt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Temperaturbereich 115 bis 140°C beträgt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das verwendete organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Butylacetat, Diisopropylacetat und Butanol.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ammoniak wieder verwertbar ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel wieder verwertbar ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren für die industrielle Massenproduktion von reinem 2,3-Diaminopyridin in kürzerer Zeit brauchbar ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das 2,3-Diaminopyridin eine Reinheit von mehr als 99,5% aufweist.
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