DE102009005893B3

DE102009005893B3 - Verfahren zur Erzeugung von 11C sowie Targetkörper

Info

Publication number: DE102009005893B3
Application number: DE200910005893
Authority: DE
Inventors: Werner Roden; Wilhelm Hamkens
Original assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date: 2009-01-23
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2029-01-24
Also published as: EP2211353A2; EP2211353A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung vonC sowie einen Targetkörper. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Erzeugung vonC eingesetzt, bei dem Target in einem Targetkörper beschossen wird, dessen dem Target zugewandte Seite wenigstens teilweise mit einem Stoff beschichtet ist, welcher eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, welcher sich im Material des Targetkörpers (1) befindet oder der ganz aus diesem Material besteht oder dass sich in der dem Target zugewandten Seite des Targetkörpers (1) eine Hülse aus diesem Material befindet. Durch die Verwendung dieses Targetkörpers (1) können höhere spezifische Aktivitäten fürC erreicht werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von ¹¹C nach Anspruch 1 sowie einen Targetkörper.
Neurotransmitter sind als Botenstoffe in micro – bis nanomolaren Mengen an Stoffwechselvorgängen im zentralen Nervensystem beteiligt. Zur Untersuchung dieser Prozesse insbesondere in der Hirnforschung werden Neurotransmitter oder ihnen verwandte Substanzen chemisch synthetisiert und radioaktiv markiert (Tracer). Die applizierten Tracer sollen in ihrer Menge deutlich unter den vorhandenen Mengen liegen, um die Stoffwechselvorgänge nicht zu beeinflussen.
Radiopharmaka werden nach dem Stand der Technik, beispielsweise nach folgendem Verfahren, hergestellt.
Zunächst wird in einem ersten Schritt ein radioaktives Isotop ¹¹C erzeugt. Dazu befindet sich in einem Targetkörper das Target ¹⁴N₂ mit geringen Beimischungen eines Gases, beispielsweise O₂ oder H₂, je nach gewünschter Vorläuferstufe. Das im Targetkörper befindliche Gas wird mit Protonen beschossen, typischerweise mit einer Energie von 11 MeV und Strahlströmen bis 45 μA, und es entsteht über die Kernreaktion ¹⁴N(p,α)¹¹C der Positronenemitter ¹¹C. Das aus der Kernreaktion entstehende ¹¹C reagiert sofort mit dem beigemischten O₂ zu ¹¹CO₂, dieses wird nach Ende der Bestrahlung im Gasstrom aus dem Targetkörper ausgetrieben und in einer Kühlfalle ausgefroren. Der Prozess ist in 1 schematisch dargestellt.
Daran schließen sich in einem zweiten Schritt chemische Reaktionen an, mit denen das im Innenraum des Targetkörpers entstandene ¹¹C, welches mit den anderen Gasen z. B. zu ¹¹CO₂ umgesetzt und auskondensiert wurde, in Folgereaktionen in die Radiopharmaka umgesetzt wird.
Hierfür können beispielhaft folgende Reaktionen durchgeführt werden.
Aus der Kühlfalle wird das ¹¹CO₂ im Schutzgasstrom ausgetrieben und durch eine Li-AlH₄/THF Lösung geleitet. Dabei bildet sich eine Zwischenverbindung, die dann hydrolysiert wird. 2¹¹CO₂+ 3LiAlH₄ → 2LiAlH₃(O¹¹CH₃) LiAlH₃(O¹¹CH₃) + H⁺ → ¹¹CH₃OH
Das hierbei entstandene ¹¹C Methanol wird abdestilliert und dient als Vorläufer für weitere Reaktionsschritte, die dann zu den gewünschten Radiopharmaka führen.
Die Schritte 1 und 2 (Erzeugung, Weiterverarbeitung) gelten analog für das aus einem ¹⁴N₂/H₂ Target Gasgemisch gebildete ¹¹CH₄.
Die nach diesen Verfahren hergestellten Radiopharmaka weisen, wie von Suzuki et. al, radiochimica Acta 88, 211–215 (2000) gezeigt wurde, eine spezifische Aktivität von 6,5 × 10¹⁷ Bq/mol und nach Stöcklin und Pike, Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography, S. 8, 1,1 × 10¹⁸ Bq/mol, auf.
Die theoretische spezifische Aktivität für ¹¹C ist 3,43 × 10²⁰ Bq/mol. Dieser Wert ist eindeutig zu berechnen.
A_s = ln2/t_1/2·N_L, mit A_s = spezifische Aktivität, t_1/2 = Halbwertszeit in Sekunden, und N_L = Avogadrokonstante.
Dabei ist ln 2 ca. 0,69, t_1/2 für ¹¹C ca. 1200 s und N_L = ca. 6·10²³ mol^–1.
Der Wert für die spezifische Aktivität bezieht sich dabei in dem Beispiel auf das so genannte EOB (end of bombardement), also das Ende der Bestrahlung des Targets, da durch die verschieden langen Synthesewege auch eine Zerfallskomponente hinzugerechnet werden muss. Beispiel: Die spezifische Aktivität bei EOB = 10¹⁸ Bq/mol, nach 3 Halbwertszeiten, entsprechend 60 Minuten bei ¹¹C ist die spezifische Aktivität nur noch 1,25 × 10¹⁷ Bq/mol.
Die Schrift US 6,917,044 B2 offenbart ein Targetsystem zur Bestrahlung mit einem Strahl geladener Partikel mit einer geschlossenen Kammer zur Aufnahme einer zu bestrahlenden Materieprobe, einem Heizkörper und Mitteln, die mit dem Heizkörper verbunden sind, um ein Übersteigen einer vorgegebenen Temperatur zu verhindern.
Die Schrift US 2006/0050832 A1 offenbart einen Targetaufbau, bei dem die Targetflüssigkeit in einer Weise bewegt wird, dass sie im Strahl eine effektive Dichte aufweist, die zu einer größeren Ausbeute führt.
Das US-Patent US 4,106,982 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von H¹¹CN, bei dem ein Gasgemisch von Stickstoff und Wasserstoff zur Bestrahlung mit einem Protonenstrahl einer Energie von 4–18 MeV eingespritzt wird, wobei NH₃ und ¹¹CH₄, welche zu H¹¹CN und H₂ reagieren, wobei H₂ und N₂ entfernt werden und NH₃ vom verbleibenden H¹¹CN abgetrennt wird.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, mit denen ¹¹C-Radiopharmaka, bzw. ¹¹C enthaltende Verbindungen einer höheren spezifischen radioaktiven Aktivität hergestellt werden können. Insbesondere bei der Anwendung von Radiopharmaka in der neurologischen Anwendung soll die Beeinflussung der Neurotransmitter durch die Radiopharkama so gering wie möglich gehalten werden. Die Dauer der Verwendbarkeit von Radiopharmaka soll erhöht und deren Kosten verringert werden.
Überraschenderweise wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass das Target in einem Targetkörper beschossen wird, dessen dem Target zugewandte Seite, bzw. dessen Innenraum, wenigstens teilweise mit einem Stoff beschichtet ist, welcher eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, welcher sich im Material des Targetkörpers befindet, oder der ganz aus einem diesem Stoff besteht. In der dem Target zugewandten Seite des Targetkörpers kann sich auch eine Hülse aus diesem Stoff befinden, welcher eine Diffusionsbarriere für C darstellt. Der verwendete Stoff ist vorzugsweise kohlenstofffrei.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und der Vorrichtung ist es nunmehr möglich, ¹¹C-Radiopharmaka oder ¹¹C enthaltende Verbindungen einer höheren radiochemischen Aktivität zu erzeugen. Es wurden Werte von 2,3 × 10¹⁹ Bq/mol, bezogen auf EOB, gemessen. Durch die erhöhte spezifische Aktivität der Radiopharmaka kann deren Stoffmenge bei der Anwendung verringert werden, so dass die Beeinflussung von Neurotransmittern reduziert werden kann.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen und in der Beschreibung angegeben.
Die Figuren zeigen die Vorrichtungen nach dem Stand der Technik und gemäß der Erfindung in schematischer Form.
Es zeigt:
1: eine Vorrichtung nach dem Stand der Technik und
2: eine erfindungsgemäße Vorrichtung.
In 1 ist ein Targetkörper 1 dargestellt, welcher nach dem Stand der Technik aus einer Aluminiumlegierung besteht. Im Innenraum des Targetkörpers 1 befindet sich das Target ¹⁴N₂ mit Sauerstoff oder Wasserstoff als Beimischung. Auf der linken Seite wird dargestellt, dass Protonen mit 10 MeV bei 40 μA in den Targetkörper 1 eingestrahlt werden.
In 2 ist ein Targetkörper 1 aus einer Aluminiumlegierung mit einer Beschichtung 2 der dem Target zugewandten Seite dargestellt. Im Innenraum des Targetkörpers 1 befindet sich das Target ¹⁴N₂ mit Sauerstoff oder Wasserstoff als Beimischung. Auf der linken Seite wird dargestellt, dass Protonen mit 10 MeV bei 40 μA in den Targetkörper 1 eingestrahlt werden.
Im Folgenden soll die Erfindung in ihrer allgemeinen Form erläutert werden.
Bei einem Targetkörper 1 im Sinne der Erfindung handelt es sich um einen Behälter, welcher das Target aufnimmt.
Als Target wird erfindungsgemäß das Gas im Innenraum des Targetkörpers bezeichnet, welches zu ¹¹C umgesetzt wird. Das Target ist für die Gewinnung von ¹¹C vorzugsweise ¹⁴N₂. Dem Target können weitere Gase, wie O₂ oder H₂, beigemischt sein.
Bei der Erzeugung von ¹¹C wird ein Target mit Protonen beschossen, welches sich in einem Targetkörper 1 befindet, der erfindungsgemäß wenigstens teilweise auf der dem Target zugewandten Seite mit einem die Diffusion von sich im Material des Targetkörpers 1 befindenden Kohlenstoff verhindernden oder verringernden Stoff beschichtet ist oder wenigstens auf der dem Target zugewandten Seite aus diesem Stoff besteht. Weiterhin kann in einen konventionellen Targetkörper 1 eine Hülse aus einem die Diffusion von Kohlenstoff verhindernden oder verringernden Stoff eingeführt werden.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem die Diffusion von C verhindernden oder verringernden Stoff um ein Edelmetall.
Bei dem Edelmetall handelt es sich vorzugsweise um Gold, jedoch können auch andere Edelmetalle, wie Platin oder Silber, eingesetzt werden.
Weiterhin kann der die Diffusion von Kohlenstoff verhindernde Stoff Aluminiumnitrid sein.
Die Beschichtung mit diesen Stoffen hat überraschenderweise zur Folge, dass minimale Mengen von Kohlenstoff, die sich in den typischerweise verwendeten Targetkörpermaterialien wie Aluminium, Stahl oder Eisen befinden, so abgedeckt werden, dass eine Diffusion von Kohlenstoffatomen, die sich als teils sehr geringe Verunreinigungen in dem Targetkörpermaterial befinden und an die Innenoberfläche des Targetkörpers 1 diffundieren, die mit dem darin befindlichen Gas in Kontakt steht, nicht mehr zu einem Eintrag von Kohlenstoff in dem Targetkörperinnenraum führt.
Selbst, wenn sich auf der Innenoberfläche des Targetkörpers 1 befindliche ¹²C-Kohlenstoffatome bei Beschuss mit Protonen zunächst hinausgeschossen werden, so dass zu erwarten wäre, dass eine Kontamination nicht mehr stattfindet, findet offenbar eine Migration von ¹²C-Kohlenstoffatomen, die sich im Material des Targetkörpers 1 befinden, an die Innenoberfläche des Targetkörpers 1 statt, so dass es immer wieder zu einer Kontamination des sich im Innenraum des Targetkörpers 1 befindlichen ¹¹C mit ¹²C kommt. In Versuchen hat sich gezeigt, dass selbst Targetkörpermaterialen nach dem Stand der Technik, wie beispielsweise Aluminium, das 0,013 Gew.-% ¹²C enthält, immer noch zu erheblicher Kontamination des ¹¹C mit ¹²C führen.
Dies kann erfindungsgemäß dadurch verhindert werden, dass der Targetkörperinnenraum entweder mit einem Stoff beschichtet wird, welcher eine die Diffusion von ¹²C verhindert oder verringert, oder dass der Targetkörper 1 wenigstens an der dem Targetkörperinnenraum zugewandten Seite aus diesem Material besteht oder dass sich im Targetkörper 1 eine Hülse aus diesem Material befindet. Bei der Ausführungsform, bei der die dem Innenraum des Targetkörpers 1 zugewandte Seite mit diesem Material beschichtet ist, oder bei dem eine Hülse aus diesem Material in den Targetkörperinnenraum eingeführt ist, dient diese Beschichtung oder Hülse als Diffusionssperre. Für Ausführungsformen, bei denen der Targetkörper 1 ganz aus diesem Material besteht, wird jegliche ¹²C-Quelle für eine Kontamination des Targetkörperinnenraumes mit ¹²C ausgeschaltet.
Der Effekt macht sich auch dann bemerkbar, wenn Materialen für den Targetkörper 1 eingesetzt werden, die so wenig Kohlenstoff enthalten, dass er nicht als Bestandteil der Legierung oder des verwendeten Materials angegeben wird, da er nur in Spuren vorkommt.
Daher war es überraschend, dass ¹²C-Verunreinigungen aus Targetkörpermaterialien, wie Aluminium, Stahl oder Eisen kommen.
Insbesondere bei Targetkörpern 1 aus Aluminium, Eisen oder Stahl ist eine erfindungsgemäße Ausgestaltung, bei der wenigstens die dem Innenraum des Targetkörpers 1 zugewandte Seite wenigstens teilweise mit einem eine Diffusionsbarriere darstellenden Material beschichtet ist oder eine Hülse aus diesem Material eingesetzt wird, besonders vorteilhaft. Diese Ausführungsform ist zudem noch kostengünstig.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäße Wirkung bereits einsetzt, wenn die erfindungsgemäße Diffusionsbarriere eine Schichtdicke von nur 3 bis 5 μm aufweist. Je dicker die Schicht ist, desto haltbarer ist sie. Eine Hülse kann beispielsweise eine Wandstärke von 0,3 mm aufweisen.
Im Falle der Verwendung von Edelmetallen als Diffusionsbarriere kann die Beschichtung mittels Galvanisierung erfolgen. Mit der galvanischen Methode konnten im Experiment spezifische Aktivitäten von 2,3 × 10¹⁹ Bq/mol erreicht werden.
Für eine Beschichtung mit Aluminiumnitrid kann ein Verfahren eingesetzt werden, bei dem ein Aluminiumtargetkörper mittels Ammoniak bei beispielsweise 400°C nitriert wird.
Je vollständiger die dem Target zugewandte Seite des Targetkörpers 1 mit dem die Diffusionsbarriere darstellenden Material ausgestaltet ist, desto effektiver ist die Wirkung, dass ¹¹C einer möglicht hohen Aktivität erzeugt wird. Es hat sich jedoch gezeigt, dass es in der Hauptsache darauf ankommt, dass die Seiten des Targetkörpers 1 aus dem Material bestehen, die parallel zum Protonenstrahl verlaufen, wohingegen die Beschichtung oder das Bestehen des Targetkörpers 1 am Ende des Targetkörpers 1, auf den die Protonenstrahlung zielt, in der Regel keinen großen Einfluss nimmt, da die Strahlung mit fortlaufender Eindringtiefe in den Targetkörper 1, bzw. in das Target, an Energie verliert. Streustrahlung führt hingegen besonders zum Herausschlagen von ¹²C aus dem Material des nicht erfindungsgemäß ausgestalteten Targetkörpers 1. Die Anschlussstellen für die Abführung des Vorläufers aus dem Targetkörpers 1 müssen daher nicht unbedingt mit den erfindungsgemäß eingesetzten Materialien beschichtet sein oder aus diesen bestehen.
Beispiel:
Verunreinigung durch das stabile Isotop ¹²C
Die theoretische spezifische Aktivität von 3,43 × 10²⁰ Bq/mol für reine ¹¹C-Verbindungen wird in der Praxis nie erreicht, da immer eine Verunreinigung durch das stabile Kohlenstoffisotop ¹²C vorhanden ist. Als Quelle für die Verunreinigung machten wir Kohlenstoff in der Legierung des Targetkörpers aus. Bei der elektrolytischen Gewinnung von Aluminium aus Bauxitschmelze werden sowohl mit Graphit ausgekleidete Schmelzbäder als auch Graphitelektroden verwendet.
Da Kohlenstoff bis zu 0,015 Gew.-% in festem Aluminium löslich ist, enthält das so gewonnene Aluminium das stabile Kohlenstoffisotop ¹²C.
Ein Teil des in der Gittermatrix gelösten stabilen Kohlenstoffs reagiert unter der energiereichen Bestrahlung des Targets (3–13 MeV, bis zu 45 μA) ebenso wie das durch die Kernreaktion frisch gebildete ¹¹C mit dem O₂ im Targetgas zu ¹²CO₂ und verunreinigt das ¹¹CO₂.
Lösungsansatz
Zur Lösung dieses Problems trennten wir das Target (N₂) mit einer inerten Diffusionssperre vom Targetkörper, um zu verhindern, dass ¹²C aus dem Targetkörper mit dem energiereichen Protonenstrahl und dem Gasraum in Kontakt kommt.
Im konkreten Fall realisierten wir dies durch eine galvanische Vergoldung des Innenraums des Targetkörpers, denkbar sind auch Einsätze aus entsprechenden Materialien. Es kann auch eine Goldhülse eingesetzt werden. Im Fall der galvanischen Vergoldung konnten spezifische Aktivitäten bis 2,3 × 10¹⁹ Bq/mol erreicht werden.
Im folgenden Reakstionsschema wird eine Herstellung einer ¹¹C-Verbindung dargestellt, die in einem erfindungsgemäßen Targetkörper 1 durchgeführt wurde.
Die so gewonnenen Radiopharmaka haben eine besondere Bedeutung wegen ihrer spezifischen Aktivität in der Hirnforschung. Die so hergestellten ¹¹C-haltigen Stoffe können bei vorgegebener spezifischer Aktivität länger verwendet werden und sind somit preisgünstiger als ¹¹C-haltige Verbindungen, die nach dem Stand der Technik hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Erzeugung von ¹¹C, bei dem ein Target in einem Targetkörper mit Protonenstrahlung beschossen wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Target in einem Targetkörper beschossen wird, dessen dem Target zugewandte Seite wenigstens teilweise mit einem Stoff beschichtet ist, welcher eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, welcher sich im Material des Targetkörpers (1) befindet, oder der ganz aus diesem Material besteht, oder dass sich in der dem Target zugewandten Seite des Targetkörpers (1) eine Hülse aus diesem Material befindet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Material, welches eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, Edelmetall eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Edelmetall eine Komponente aus der Gruppe bestehend aus Gold, Platin und Silber eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Edelmetallschicht oder eine Hülse mit einer Dicke von 3 μm bis 0,3 mm eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Material, welches eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, Aluminiumnitrid eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Targetkörper (1) eingesetzt wird, der Aluminium und/oder Stahl und/oder Eisen umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Target ¹⁴N₂ eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das ¹⁴N₂ andere Gaskomponenten enthält.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, das die zusätzliche Gaskomponente mindestens eine Komponente aus der Gruppe Sauerstoff oder Wasserstoff ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das durch den Beschuss mit Protonen entstandene ¹¹C in weiteren Schritten zu einem Radiopharmakon oder einer anderen ¹¹C enthaltenden Verbindung umgesetzt wird.
Targetkörper, der einen Targetraum zur Aufnahme eines Targets umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die dem Target zugewandte Seite wenigstens teilweise mit einem Stoff beschichtet ist, welcher eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, welcher sich im Material des Targetkörpers (1) befindet, oder der ganz aus diesem Material besteht, oder dass sich in der dem Target zugewandten Seite des Targetkörpers (1) eine Hülse aus diesem Material befindet.
Targetkörper nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, welches eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, ein Edelmetall ist.
Targetkörper nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Edelmetall eine Komponente aus der Gruppe bestehend aus Gold, Platin und Silber ist.
Targetkörper nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Edelmetallschicht oder eine Hülse eine Dicke von 3 μm bis 0,3 mm aufweist.
Targetkörper nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, welches eine Diffusionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, Aluminiumnitrid ist.
Targetkörper nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sein Material Aluminium und/oder Stahl und/oder Eisen umfasst.