DE102008031237B4

DE102008031237B4 - Ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern

Info

Publication number: DE102008031237B4
Application number: DE102008031237.1A
Authority: DE
Inventors: Dr. Pilger Carsten; Dr. Neu Peter; Dr. Brill Holger
Original assignee: Air Liquide Medical GmbH
Current assignee: Air Liquide Medical GmbH
Priority date: 2008-07-02
Filing date: 2008-07-02
Publication date: 2021-10-14
Anticipated expiration: 2028-07-03
Also published as: DE102008031237A1

Abstract

Ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern, wobei der mit Mikroorganismen kontaminierte Innenraum des Druckgasbehälters abwechselnd- zunächst mit einem Inertgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar und einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C beaufschlagt,- und dann durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar evakuiert wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern.
Medizinische Gase sind extra für den medizinischen Gebrauch produzierte Gase. Sie gelten je nach ihrer Verwendung als Arzneimittel oder Medizinprodukt und müssen entsprechend gehandhabt und hergestellt werden. Zu den medizinischen Gasen gehören insbesondere Sauerstoff (O₂), Distickstoffmonoxid (N₂O), auch „Lachgas“ genannt, Stickstoff (N₂), das seit neuerem als Anästhetikum eingesetzte Edelgas Xenon oder auch Mischungen dieser Gase. Derartige medizinische Gase müssen anderen Qualitätsansprüchen genügen als technische Gase. Auch ist die Anwendung von technischen Gasen zu medizinischen Zwecken verboten.
Neben einem Einsatz in der Medizin werden Gase wie Stickstoff oder Kohlendioxid beispielsweise auch als Hilfsstoffe bei der Herstellung von Arzneimitteln, als Lebensmittelzusatzstoffe oder aber auch als Hilfsstoffe für die Konservierung und den Transport von Medizinprodukten, wie etwa Sperma oder Gewebematerial von Tieren, Pflanzen und Menschen, eingesetzt.
Bereitgestellt werden die zu den vorstehend beschriebenen Zwecken eingesetzten Gase in Form von Druckgasbehältern, in denen diese Gase gelagert, transportiert und aus denen sie letztendlich auch für die jeweilige Verwendung unmittelbar entnommen werden. Derartige Druckgasbehälter haben üblicherweise einen Inhalt von 0,2 bis 50 Liter und werden üblicherweise in Bündeln aus 6 Flaschen a 50 Liter, 8 Flaschen a 50 Liter oder 12 Flaschen a 50 Liter bereitgestellt, wobei das Gas in den einzelnen Behältern unter einem Druck von bis zu 300 bar stehen kann. Die Entnahme des Gases aus den Druckgasbehältern erfolgt über ein oder mehrere spezielle Ventile, die unter anderem auch mit einer Restdruckeinheit ausgerüstet sein können.
Bei einem Einsatz von Gasen zu den vorstehend beschriebenen Zwecken ist jedoch die Sterilität der Gase von entscheidender Bedeutung, insbesondere bei einem Einsatz von Gasen zu medizinischen Zwecken, da mikrobielle Verunreinigungen in den Gasen bzw. in den Druckgasbehältern zu Infektionen beim Patienten führen können.
Um nun mikrobielle Verunreinigungen in Gasen, welche zu den vorstehend beschriebenen Zwecken eingesetzt werden, zu minimieren, ist es daher vorteilhaft, die Gase in möglichst keimfreie Druckgasbehälter einzufüllen. Wird ein keimfreies Gas in einen keimfreien Druckgasbehälter eingebracht, so kann bei der Entnahme des Gases auf den Einsatz von Sterilfiltern verzichtet werden, was insbesondere die Handhabbarkeit von Gasen in Krankenhäusern erheblich vereinfacht.
Aus dem Stand der Technik sind bereits Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern bekannt. Neben einem Einsatz von Gammastrahlung wird unter anderem auch eine Sterilisation mit Ethylenoxid-Gas beschrieben. So offenbart US 3,620,265 ein Verfahren, bei dem zeitgleich mehrere Druckgasbehälter sterilisiert werden können. Das Verfahren sieht vor, die Flaschen zunächst über das Anlegen eines Vakuums zu entleeren und dann mit Ethylenoxid bei einem Druck von weniger als etwa 2.265 psig (etwa 150 bar) und einer Temperatur von weniger als 212°F (100°C) zu sterilisieren. Im Anschluss daran werden die Behälter erneut durch das Anlegen eines Vakuums evakuiert und dann mit dem jeweils gewünschten Gas beaufschlagt.
Der Nachteil des in der US 3,620,265 beschriebenen Verfahrens besteht jedoch darin, dass für eine effektive Sterilisierung mittels des in dieser Patentschrift beschriebenen Verfahrens als Sterilisierungsgas Ethylenoxid eingesetzt werden muss. Ethylenoxid ist ein hochendzündliches Gas, welches mit Luft leicht explosionsfähige Gemische bildet. Aus diesem Grund sieht das Verfahren gemäß der US 3,620,265 vor, dass Ethylenoxid vor dem Evakuieren zunächst mit einem Inertgas zu verdünnen. Darüber hinaus ist Ethylenoxid äußerst giftig und krebserregend beim Einatmen, so dass zahlreiche Sicherheitsauflagen bei der Sterilisation von Druckgasbehältern mit Ethylenoxid zu beachten sind. Schließlich erfordert eine Sterilisation mit Ethylenoxid die Aufrechterhaltung eines Mindestmaßes an Feuchtigkeit in den Druckgasbehältern, da anderenfalls bakterielle Sporen durch Ethylenoxid nicht effektiv abgetötet werden können. Daher sieht das in der US 3,620,265 beschriebene Verfahren auch vor, den Feuchtigkeitsgehalt in den Druckgasbehältern durch den Einsatz von die Feuchtigkeit regulierenden Hilfsmitteln zu kontrollieren. Der in der US 3,620,265 betriebene Aufwand bei der Sterilisation von Druckgasflaschen ist daher sehr groß.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die sich aus dem Stand der Technik ergebenden Nachteile zu überwinden.
Insbesondere lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern anzugeben, welches ohne den Einsatz leicht entzündlicher und giftiger oder krebserregender Gase durchgeführt werden kann.
Darüber hinaus lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern anzugeben, welches im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Sterilisationsverfahren in möglichst einfacher Weise und mit möglichst überschaubarem Aufwand durchgeführt werden kann. Insbesondere sollte das Verfahren auch ohne die Regulierung des Feuchtigkeitsgehaltes im Inneren der Druckgasbehälter eine effektive Abtötung nicht nur von Viren, Bakterien und Pilzen, sonderen insbesondere auch von Sporen ermöglichen.
Einen Beitrag zur Lösung der vorstehend genannten Aufgaben leistet insbesondere ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern, vorzugsweise von Druckgasbehältern, welche im medizinischen Bereich eingesetzt werden, wobei der mit Mikroorganismen kontaminierte Innenraum des Druckgasbehälters abwechselnd

- zunächst mit einem Inertgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 0,75 bar und am meisten bevorzugt mindestens 1 bar (bzw. mit einem absoluten Druck von höchstens etwa 0,9 bar, bevorzugt höchstens etwa 0,5 bar und am meisten bevorzugt höchstens etwa 0,01 bar) und einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 40 bis 100°C, noch mehr bevorzugt in einem Bereich von 60 bis 90°C und am meisten bevorzugt in einem Bereich von 70 bis 80°C beaufschlagt,
- und dann durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 0,9 bar und am meisten bevorzugt mindestens 1 bar (bzw. mit einem absoluten Druck von mindestens etwa 1,1 bar, bevorzugt mindestens etwa 1,5 bar und am meisten bevorzugt mindestens etwa 2 bar) evakuiert wird.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Sterilisation von Druckgasbehältern beinhaltet dieses die Verfahrensschritte:

i) das Bereitstellen eines Druckgasbehälters, umfassend ein Behältnis zur Aufnahme eines Gases unter Überdruck sowie mindestens ein Ventil, mittels dessen der Zutritt von Gas in das Behältnis hinein bzw. der Austritt von Gas aus dem Behältnis hinaus unterbunden werden kann, wobei der Innenraum des Behältnisses mit Mikroorganismen kontaminiert ist;
ii) das Öffnen des Ventils;
iii) das mindestens 2-malige, vorzugsweise mindestens 5-malige, noch mehr bevorzugt mindestens 10-malige und am meisten bevorzugt mindestens 12-malige Wiederholen des folgenden Sterilisationszyklusses:
- iiia) das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 0,9 bar und am meisten bevorzugt mindestens 1 bar (bzw. mit einem absoluten Druck von mindestens etwa 1,1 bar, bevorzugt mindestens etwa 1,5 bar und am meisten bevorzugt mindestens etwa 2 bar);
- iiib) das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit einem Inertgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 0,75 bar und am meisten bevorzugt mindestens 1 bar (bzw. mit einem absoluten Druck von höchstens etwa 0,9 bar, bevorzugt höchstens etwa 0,5 bar und am meisten bevorzugt höchstens etwa 0,01 bar) und einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 40 bis 100°C, noch mehr bevorzugt in einem Bereich von 60 bis 90°C und am meisten bevorzugt in einem Bereich von 70 bis 80°C;
iv) gegebenenfalls das Schließen des Ventils.

Völlig überraschend, dafür aber nicht minder vorteilhaft, wurde festgestellt, dass sich Druckgasbehälter auch ohne den Einsatz von Ethylenoxid unter moderaten Temperaturbedingungen durch das mehrmalige Wiederholen eines definierten Sterilisationszyklusses effektiv sterilisieren lassen. Das vorstehend beschriebene Sterilisationsverfahren wird daher vorzugsweise vor dem Neubefüllen eines entleerten Druckgasbehälters oder aber auch vor dem erstmaligen Befüllen eines neu hergestellten Druckgasbehälters mit einem Zielgas, beispielsweise zum Neubefüllen eines entleerten Xenon-Druckgasbehälters, angewandt.
Im Verfahrensschritt i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ein Druckgasbehälter, umfassend ein Behältnis zur Aufnahme eines Gases unter Überdruck sowie mindestens ein Ventil, mittels dessen der Zutritt von Gas in das Behältnis hinein bzw. der Austritt von Gas aus dem Behältnis hinaus unterbunden werden kann, bereitgestellt.
Das Behältnis zur Aufnahme eines Gases kann aus jedem dem Fachmann für die Herstellung von Druckgasbehältern bekannten Material gefertigt sein, wobei als Beispiele für geeignete Materialien Aluminium oder Edelstahl genannt seien. Neben Druckgasbehältern aus Aluminium und Edelstahl können die Behältnisse jedoch auch aus Faser-Verbundwerkstoffen gefertigt sein. Derartige Verbund-Behälter oder auch Composite-Druckgasbehälter sind mit Kohlefaser, Kevlar oder Glasfaser umwickelte, dünnwandige Innen-Liner. Als Innen-Liner oder Liner bezeichnet man den Kern eines Composite-Druckgasbehälters, um den die Faser herum modelliert bzw. gewickelt wird und der Gasflasche die nötige Druckfestigkeit verleiht. Dieser Innen-Liner bildet das Grundgerüst dieses Gasbehältertyps und kann aus den verschiedensten Materialien gefertigt sein wie z. B. Stahl, Edelstahl, Aluminium oder auch aus Kunststoff. Als Beispiel für einen solchen Composite-Druckgasbehälter sei beispielsweise der in der DE-A-38 21 852 beschriebene Behälter genannt.
Der Innenraum des Behältnisses des im erfindungsgemäßen Verfahren bereitgestellten Druckgasbehälters ist üblicherweise mit Mikroorganismen kontaminiert, wobei unter den Begriff „Mikroorganismen“ jegliche pathogene Keime aufzufassen sind. Der Begriff „Mikroorganismen“ umfasst daher insbesondere Bakterien, Prostiten, Pilze, Prionen, Viren sowie Sporen, beispielsweise Sporen von Pilzen (etwa in Form von Konidien), Protozoen, Algen, Moosen, Farnen und Bakterien. Diese Mikroorganismen können beispielsweise dadurch in den Innenraum des Behältnisses gelangt sein, dass ein sterilisierter Druckgasbehälter seinem Verwendungszweck entsprechend beispielsweise im medizinischen Bereich eingesetzt wurde und bei der Entnahme von Gas aus dem Druckgasbehälter die Mikroorganismen in den Innenraum eingedrungen sind. Auch können Mikroorganismen dadurch in den Innenraum des Druckgasbehälters gelangt sein, dass dieser, beispielsweise nachdem er seinem Verwendungszweck entsprechend vollständig entleert worden ist, mit geöffneten Ventilen gelagert wurde und daher über die Umgebungsluft Keime in den Behälter gelangt sind. Im Falle eines Einsatzes eines bisher noch nicht eingesetzten, neu hergestellten Druckgasbehälters können Mikroorganismen auch im Verlaufe des Herstellungsprozesses des Druckgasbehälters die Innenflächen des Behältnisses kontaminiert haben.
Neben dem vorstehend beschriebenen Behältnis weisen die erfindungsgemäß eingesetzten Druckgasbehälter auch mindestens ein Ventil auf, mittels dessen der Zutritt von Gas in das Behältnis hinein bzw. der Austritt von Gas aus dem Behältnis hinaus unterbunden werden kann. Bei diesem Ventil handelt es sich vorzugsweise um ein senkrecht auf dem Flaschenkopf angeordnetes Hauptventil, welches üblicherweise durch das Drehen eines Rades am Flaschenkopf um eine Achse parallel zum Druckgasbehälter geöffnet bzw. geschlossen werden kann. An dieses Hauptventil kann gegebenenfalls ein Druckminderventil angeschlossen sein. Ein Druckminderventil ist eine Vorrichtung zum Anschrauben an den Auslass eines Hauptventils eines Druckgasbehälters, welche es ermöglicht, trotz unterschiedlicher Drücke auf der Eingangsseite (Eingangsdruck) dafür zu sorgen, dass auf der Ausgangsseite ein bestimmter Ausgangsdruck nicht überschritten wird. Die beiden zentralen Bauteile eines Druckminderes sind der Drucksensor und das mit ihm gekoppelte Ventil. Als Beispiele für geeignete Druckminderventile seien beispielsweise die in der DE-A-114 80 40 oder der EP -A-1 223 102 beschriebenen Ventile genannt. An das Druckminderventil kann sich gegebenenfalls auch noch ein Rückschlagventil zur Aufrechterhaltung eines bestimmten Restdruckes im Druckgasbehälter anschließen. Ein solches Rückschlagventil ist beispielsweise in der EP-A-1-126 202 beschrieben.
Gemäß einer besonderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der es sich bei der Druckgasflasche um eine Druckgasflasche handelt, welche nach Beendigung der Sterilisation mit Xenon als Zielgas befüllt werden soll, ist es bevorzugt, vor Durchführung der Verfahrensschritte ii), iii) und iv) den Innenraum des Behältnisses zunächst mit einer Säurelösung, vorzugsweise mit einer Flusssäurelösung, besonders bevorzugt mit einer 0,1 bis 5 Gew.-%igen Flusssäurelösung zu spülen und anschließend mit Wasser, vorzugsweise mit bidest. Wasser oder mit entionisiertem Wasser zu spülen.
Im Verfahrensschritt ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nun das Ventil geöffnet (sofern es in dem im Verfahrensschritt i) bereitgestellten Druckgasbehälter nicht bereits geöffnet ist), so dass der Zutritt von Gas in das Behältnis hinein bzw. der Austritt von Gas aus dem Behältnis hinaus ermöglicht wird. Weist der Druckgasbehälter nur ein Hauptventil auf, so wird lediglich dieses Ventil geöffnet. Schließt sich an das Hauptventil ein vorstehend beschriebenes Druckminderventil an, so wird auch dieses entsprechend geöffnet.
Im Verfahrensschritt iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nun der durch die Schritte iiia) und iiib) gekennzeichnete Sterilisationszyklus mindestens 2 mal, besonders bevorzugt mindestens 5 mal, noch mehr bevorzugt mindestens 10 mal und am meisten bevorzugt mindestens 12 mal wiederholt. Dabei sei darauf hingewiesen, dass es erfindungsgemäß irrelevant ist, ob bei jedem der Zyklen zunächst Schritt iiib) und dann Schritt iiia) oder zunächst Schritt iiia) und dann Schritt iiib) durchgeführt wird. Mit anderen Worten: wenn im Verfahrensschritt ii) das Ventil geöffnet worden ist, dann kann der Sterilisationszyklus sowohl mit Verfahrensschritt iiia) (dem dann Verfahrensschritt iiib) folgt) als auch mit Verfahrensschritt iiib) (dem dann Verfahrensschritt iiia) folgt) gestartet werden.
Gemäß Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses wird der Innenraum des Behältnisses durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 1 bar und am meisten bevorzugt mindestens 2 bar evakuiert, wobei dieses Evakuieren vorzugsweise bei einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 40 bis 100°C, noch mehr bevorzugt in einem Bereich von 60 bis 90°C und am meisten bevorzugt in einem Bereich von 70 bis 80°C erfolgt. Dieses Evakuieren erfolgt vorzugsweise dadurch, dass der Innenraum des Behältnisses mit einer Evakuierungsvorrichtung, beispielsweise mit einer Vakuumpumpe, verbunden wird. Die Temperatur während des Evakuierens wird vorzugsweise dadurch eingestellt, dass der Druckgasbehälter während des Evakuierens in eine geeignete Heizvorrichtung, beispielsweise in einen Ofen, eingebracht wird. Das Einhalten der erforderlichen Druckbedingungen während des Evakuierungsvorganges kann beispielsweise mittels entsprechender Manometer sichergestellt werden.
Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass der vorstehend beschriebene Unterdruck als Differenz zwischen dem Atmosphärendruck und dem absoluten Druck im Innenraum des Behältnisses des Druckgasbehälters aufzufassen ist. Beträgt beispielsweise der Atmosphärendruck 1013 mbar und der absolute Druck im Inneren des Druckgasbehälters 900 mbar, so beträgt der Unterdruck 113 mbar.
Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass das das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses im Verfahrensschritt iiia) des Sterilisationszyklusses für eine Dauer von mindestens 5 Minuten, vorzugsweise für eine Dauer von mindestens 10 Minuten und am meisten bevorzugt für eine Dauer von mindestens 15 Minuten durchgeführt wird, wobei die Dauer vorteilhafterweise in einem Bereich von 15 bis 30 Minuten liegen sollte. Je nach Ausmaß der Kontamination können diese Zeiten jedoch auch kürzer oder länger gewählt werden.
Gemäß Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses wird der Innenraum des Behältnisses mit einem Inertgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 0,75 bar und am meisten bevorzugt mindestens 1 bar und einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 40 bis 100°C, noch mehr bevorzugt in einem Bereich von 60 bis 90°C und am meisten bevorzugt in einem Bereich von 70 bis 80°C beaufschlagt. Dieses Beauschlagen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass der Innenraum des Behältnisse über einen Kompressor mit einer Inertgasquelle, in der das Inertgas unter den vorstehend genannten Druckbedingungen enthalten ist, verbunden wird. Auch der Einsatz eines Kompressors ist denkbar, um das Inertgas unter den vorstehen genannten Druckbedingungen in den Innenraum des Behältnisses einzubringen. Die Temperatur während des Beaufschlagens wird vorzugsweise wiederum dadurch eingestellt, dass der Druckgasbehälter auch während des Beaufschlagens mit dem Inertgas in eine geeignete Heizvorrichtung, beispielsweise in einen Ofen, eingebracht wird. Das Einhalten der erforderlichen Druckbedingungen während des Beaufschlagens mit dem Inertgas kann wiederum beispielsweise mittels entsprechender Manometer sichergestellt werden.
An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass der vorstehend beschriebene Überduck als Differenz zwischen dem absoluten Druck im Innenraum des Behältnisses des Druckgasbehälters und dem Atmosphärendruck aufzufassen ist. Beträgt beispielsweise der Atmosphärendruck 1 mbar und der absolute Druck im Inneren des Druckgasbehälters 4 bar, so beträgt der Überduck 3 bar.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es sich als vorteilhaft erweisen, wenn das im Schritt iiib) eingebrachte Inertgas bereits auf eine Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 40 bis 100°C, noch mehr bevorzugt in einem Bereich von 60 bis 90°C um am meisten bevorzugt in einem Bereich von 70 bis 80°C aufgeheizt ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens jedoch wird das Inertgas vor dem Beaufschlagen nicht vorgeheizt.
Auch kann es sich als vorteilhaft erweisen, wenn das im Verfahrensschritt iiib) beaufschlagte Inertgas vor dem Beaufschlagen, also vor dem Eintritt in den Innenraum des Behältnisses, sterilisiert wird, wobei dieses Sterilisieren vorzugsweise dadurch erfolgt, dass das Inertgas einen Sterilfilter passiert. Als Sterilfilter können dabei alle dem Fachmann bekannten Filtersysteme eingesetzt werden, die zur Sterilisation von Gasen eingesetzt werden können. In Betracht kommen hier beispielsweise Membranen aus Fluoropore (hydrophobes PTFE) oder aus hydrophobem Polyvinylidenfluorid mit Porendurchmessern in einem Bereich von 0,01 bis 10 (µm, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 µm. Solche Sterilfilter sind beispielsweise von der Firma Carl Roth, Karlsruhe, unter den Artikelbezeichnungen CX31.1, CX32.1, CX33.1, CX34.1, CX35.1, CX36.1, CX37.1, CX38.1 oder CX39.1 erhältlich.
Als Inertgas kommen alle dem Fachmann bekannten Inertgase in Betracht, wobei insbesondere Stickstoff, Kohlendioxid und sämtliche Edelgase bevorzugt und Stickstoff am meisten bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Mischungen aus mindestens zwei der vorstehend genannten Edelgase eingesetzt werden. Ganz besonders bevorzugt wird Stickstoff eingesetzt, welches aus einem Luftzerleger gewonnen wurde eingesetzt. Als Beispiel sei insbesondere Stickstoff 5.0 genannt, welcher eine Reinheit von 99,9990 % aufweist.
Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit dem Inertgas im Verfahrensschritt iiib) des Sterilisationszyklusses für eine Dauer von mindestens 5 Minuten, vorzugsweise für eine Dauer von mindestens 10 Minuten und am meisten bevorzugt für eine Dauer von mindestens 15 Minuten durchgeführt wird, wobei die Dauer vorteilhafterweise in einem Bereich von 15 bis 30 Minuten liegen sollte. Je nach Ausmaß der Kontamination können diese Zeiten jedoch auch kürzer oder länger gewählt werden.
Im Anschluss an das vorstehend beschriebene Beaufschlagen mit dem Inertgas in Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses ist ein Sterilisationszyklus beendet und es erfolgt das erneute Evakuieren gemäß Schritt iiia).
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Sterilisation der Druckgasbehälter in einem Ofen. Dazu werden die Ventile der Druckgasbehälter geöffnet (Verfahrenschritt ii), die Druckgasbehälter im Ofen an entsprechende Zu- bzw. Ableitungen für das Inertgas angeschlossen), der Ofen geschlossen und anschließend auf die im Zusammenhang mit den Verfahrensschritten iiia) und iiib) genannten Temperaturen aufgeheizt, vorzugsweise jedoch auf eine Temperatur in einem Bereich von 70 bis 80°C. Bereits während des Aufheizens des Ofens kann der Sterilisationszyklus gestartet werden, so dass es durchaus möglich ist, dass bei den ersten Zyklen die Temperaturen während der Verfahrensschritte iiia) und iiib) noch nicht innerhalb des am meisten bevorzugten Bereiches von 70 bis 80°C liegen.
In diesem Zusammenhang ist es jedoch insbesondere bevorzugt, dass gemäß einer ersten besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Gesamtdauer der Sterilisationszyklen (also die Gesamtdauer nach dem Durchlaufen aller Sterilisationszyklen) mindestens 2 Stunden, besonders bevorzugt mindestens 3 Stunden und am meisten bevorzugt mindestens 4 Stunden, vorteilhafterweise 4 bis 5 Stunden beträgt, wobei für mindestens 1,5 Stunden, vorzugsweise für mindestens 2,5 Stunden und am meisten bevorzugt mindestens 3,5 Studen, vorteilhafterweise für mindestens 3,5 bis 4,5 Stunden die Temperatur im Innenraum des Behältnisses während der Verfahrensschritte iiia) und iiib) zwischen 60 und 90°C, vorzugsweise zwischen 70 und 80°C liegt. Bei dieser ersten besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es weiterhin bevorzugt, dass 4 bis 10 Sterilisationszyklen, vorzugsweise 5 bis 9 Sterilisationszyklen und am meisten bevorzugt 6 bis 8 Sterilisationszyklen gefahren werden, wobei die Dauer eines jeden Schrittes iiia) und iiib) vorzugsweise in einem Bereich von 5 bis 30 Minuten, besonders bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 15 Minuten liegt.
Weiterhin ist es gemäß einer zweiten besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, dass die Gesamtdauer der Sterilisationszyklen (also die Gesamtdauer nach dem Durchlaufen aller Sterilisationszyklen) mindestens 7 Stunden, besonders bevorzugt mindestens 8 Stunden und am meisten bevorzugt mindestens 9 Stunden, vorteilhafterweise 9 bis 10 Stunden beträgt, wobei für mindestens 6,5 Stunden, vorzugsweise für mindestens 7,5 Stunden und am meisten bevorzugt mindestens 8,5 Stunden, vorteilhafterweise für mindestens 8,5 bis 9,5 Stunden die Temperatur im Innenraum des Behältnisses während der Verfahrensschritte iiia) und iiib) zwischen 60 und 90°C, vorzugsweise zwischen 70 und 80°C liegt. Bei dieser zweiten besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es weiterhin bevorzugt, dass 10 bis 20 Sterilisationszyklen, vorzugsweise 12 bis 18 Sterilisationszyklen und am meisten bevorzugt 14 bis 16 Sterilisationszyklen gefahren werden, wobei die Dauer eines jeden Schrittes iiia) und iiib) vorzugsweise in einem Bereich von 5 bis 30 Minuten, besonders bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 15 Minuten liegt.
Nach dem mindestens zweimaligen Durchlaufen des vorstehend beschriebenen Sterilisationszyklusses liegt ein Druckgasbehälter vor, bei dem der Innenraum des Behältnisses sterilisiert und mit dem Inertgas unter Überdruck gefüllt ist. Wenn der Sterilisationszyklus mit Verfahrensschritt iiib), gefolgt von Verfahrensschritt iiia) initiiert worden ist und somit auch dem mindestens zweimaligen Durchlaufen des vorstehend beschriebenen Sterilisationszyklusses ein Druckgasbehälter vorliegt, bei dem der Innenraum des Behältnisses sterilisiert und mit einem Vakuum beaufschlagt wird, ist es bevorzugt, noch einmal Verfahrensschritt iiib) durchzuführen, um den Innenraum des Druckgasbehälters mit dem Inertgas zu füllen und so das Eindringen von Mikroorganismen und somit eine erneute Kontamination zu vermeiden.
Sofern in diesen Druckgasbehälter nicht unmittelbar im Anschluss an den Sterilisationsvorgang ein Gas zur Befüllung bzw. Neubefüllung des Druckgasbehälters eingebracht wird, ist es bevorzugt, in einem weiteren Verfahrensschritt iv) das Ventil zu schließen, so dass das in dem Druckgasbehälter unter Druck eingefüllte Inertgas nicht entweichen und Mikroorganismen nicht in den Innenraum des Behältnisses eindringen können.
Denkbar ist jedoch auch, unmittelbar im Anschluss an den Sterilisationsvorgang den Druckgasbehälter mit einem Zielgas, beispielsweise mit einem Gas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Xenon, Sauerstoff, Kohlendioxid, Distickstoffmonoxid, Stickstoff oder einer Mischung aus mindestens zwei dieser Gase neu zu befüllen. In diesem Zusammenhang ist es daher bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Verfahren zusätzlich zu den Verfahrensschritten i) bis iii) und gegebenenfalls iv) die folgenden, weiteren Verfahrensschritte beinhaltet:

v) gegebenenfalls das Öffnen des Ventils;
vi) das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 0,5 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 0,9 bar und am meisten bevorzugt mindestens 1 bar (bzw. das Anlegen eines absoluten Druckes von höchstens etwa 0,9 bar, bevorzugt höchstens etwa 0,5 bar und am meisten bevorzugt höchstens etwa 0,01 bar);
vii) das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit einem Gas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Argon, Xenon, Sauerstoff, Distickstoffmonoxid, Kohlendioxid, Stickstoff oder Mischungen dieser Gase bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar (bzw. bei einem absoluten Druck von mindestens 1,1 bar;
viii) das Schließen des Ventils.

Als Mischungen der im Verfahrensschritt vii) eingesetzten Zielgase kommen insbesondere Mischungen aus Kohlendioxid, Sauerstoff und Stickstoff in Betracht, beispielsweise Mischungen aus 2 % CO₂, 2 % O₂ und 96 % N₂, Mischungen aus 5 % CO₂, 15 % O₂ und 80 % N₂, Mischungen aus 6 % CO₂, 12 % O₂ und 72 % N₂, Mischungen aus 5 % CO₂, 20 % O₂ und 75 % N₂, Mischungen aus 10 % CO₂ und 90 % N₂, Mischungen aus 5 % CO₂ und 95 % synthetische Luft, Mischungen aus 5 % CO₂ und 95 % O₂, Mischungen aus 2 % CO, 8 % Helium und 90 % synthetische Luft, Mischungen aus 0,24 % CO, 8,4 % Helium und 91,36 % synthetische Luft, Mischungen aus 0,2 % CO, 9,25 % Helium und 90,55 % synthetische Luft, Mischungen aus 0,24 % CO, 9,3 % Helium und 90,46 % synthetische Luft, Mischungen aus 0,28 % CO, 9,5 % Helium und 90,22 % synthetische Luft, Mischungen aus 0,3 % CO, 9,5 % Helium und 90,2 % synthetische Luft sowie Mischungen aus 0,25 % CO, 18 % Helium und 81,756 % synthetische Luft in Betracht.
Verfahrensschritt v) wird vorzugsweise nur dann ausgeführt, wenn das Ventil bzw. die Ventile des Druckgasbehälters im Anschluss an den Sterilisationsprozess gemäß Verfahrensschritt iv) geschlossen wurden.
Gemäß Verfahrensschritt vi) wird durch das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses das beim Sterilisationszyklus gemäß Schritt iiib) unter Überdruck beaufschlagte Inertgas entfernt. Im Anschluss daran wird gemäß Verfahrensschritt vii) der Innenraum des Behältnisses mit einem Zielgas, vorzugsweise einem Zielgas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Argon, Xenon, Sauerstoff, Distickstoffmonoxid, Kohlendioxid, Stickstoff oder Mischungen dieser Gase bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar, besonders bevorzugt mindestens 1 bar, noch mehr bevorzugt mindestens 10 bar und am meisten bevorzugt mindestens 50 bar beaufschlagt. Dabei sei angemerkt, dass die Formulierung „Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit einem Gas“ nicht auf Fälle beschränkt ist, in denen das Zielgas im Anschluss an das Beaufschlagen ausschließlich gasförmig im Innenraum des Behältnisses vorliegt. Diese Formulierung soll auch den Fall umfassen, dass das Zielgas unter den gewählten Druck- und Temperaturbedingungen im Inneren der Druckgasbehälter zumindest teilsweise auch in verflüssigter Form vorliegt.
Neben dem vorstehend beschriebenen Verfahren des Befüllens der Druckgasbehälter mit einem Zielgas besteht auch die Möglichkeit, dieses Befüllen unmittelbar im Anschluss an den Sterilisationszyklus durchzuführen, wobei in diesem Fall beim Durchlaufen des letzten Zyklus im Verfahrensschritt iiib) anstelle der Innenraum des Behältnisses nicht mit dem Inertgas sondern mit dem Zielgas beaufschlagt wird.
Weiterhin ist es erfindungsgemäße bevorzugt, dass das Zielgas vor dem Beaufschlagen einen Sterilfilter passiert, wobei als Sterilfilter wiederum diejenigen Filter eingesetzt werden können, die bereits vorstehend im Zusammenhang mit der Sterilfiltration des Inertgases genannt worden sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt unter anderem auch die gleichzeitige Sterilisation einer Vielzahl von Druckgasbehältern, vorzugsweise die gleichzeitige Sterilisation von mindestens 10, vorzugsweise mindestens 100, noch mehr bevorzugt mindestens 200 und am meisten bevorzugt mindestens 300 Druckgasbehältern.
In diesem Zusammenhang ist es gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, dass ein jeder Druckgasbehälter individuell an eine Vakuumpumpe zum Anlegen des Unterdruckes im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses und an eine Inertgasquelle zum Beaufschlagen des Innenraumes der Druckgasbehälter mit dem Inertgas im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses angeschlossen ist, wobei die Druckgasflaschen während des Sterilisationsprozesses vorzugsweise in einer Heizvorrichtung, beispielsweise einem Ofen, gelagert werden, um die Temperaturbedingungen während der Schritte iiia) und iiib) des Sterilisationszyklusses zu kontrollieren.
Gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Sterilisation einer Vielzahl von Gasflaschen aber auch dadurch bewirkt werden, dass diese nicht individuell an eine Vakuumpumpe zum Anlegen des Unterdruckes im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses und an eine Inertgasquelle zum Beaufschlagen des Innenraumes der Druckgasbehälter mit dem Inertgas im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses angeschlossen sind, sonderen sich mit geöffnetem Ventil in einer geschlossenen Heizvorrichtung befinden, welche abwechselnd unter den im Zusammenhang mit dem Schritt iiia) genannten Unterdruck-Bedingungen evakuiert und den im Zusammenhang mit dem Schritt iiib) genannten Überdruck-Bedingungen mit Inertgas beaufschlagt werden kann. Die Flaschen sind bei dieser besonderen Ausführungsform jeweils mit einem Schließmechanismus versehen, der es ermöglicht, die in der Heizvorrichtung befindlichen Flaschen nach der Beendigung des letzten Sterilisationszyklusses (also zu einem Zeitpunkt, an dem der Innenraum der Heizvorrichtung und mithin auch der Innenraum der Behältnisse unter Überduck mit dem Inertgas gefüllt ist), gegebenenfalls aber nach dem Befüllen mit dem Zielgas (also zu einem Zeitpunkt, an dem der Innenraum der Heizvorrichtung und mithin auch der Innenraum der Behältnisse unter Überduck mit dem Zielgas gefüllt ist) automatisch zu verschließen. Eine solche Schließvorrichtung kann beispielsweise ein elektrisch steuerbares Ventil sein, welche zwischen dem Hauptventil des Druckgasbehälters und der Inertgas-Quelle angebracht ist, oder aber ein mechanisches Hilfsmittel, welches automatisch das Hauptventil des Druckgasbehälters oder aber, im Falle eines Einsatzes eines Druckminderventils, die Ventile des Druckminderes zu schließen vermag.
Weiterhin wird ein sterilisierter Druckgasbehälter beschrieben, der durch das vorstehend beschriebene Sterilisationsverfahren erhältlich ist. Vorzugsweise handelt es sich um einen sterilen Druckgasbehälter, welcher ein Gas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Xenon, Distickstoffmonoxid, Kohlendioxid oder eine Mischung aus mindestens zwei dieser Gase beinhaltet.
Die Erfindung wird nun anhand nicht limitierender Figuren und Beispiele näher erläutert.
Es zeigt die 1 eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der ein jeder Druckgasbehälter individuell an eine Vakuumpumpe zum Anlegen des Unterdruckes im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses und an eine Inertgasquelle zum Beaufschlagen des Innenraumes der Druckgasbehälter mit dem Inertgas im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses angeschlossen ist.
Es zeigt die 2 eine andere, besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der die Druckgasbehälter nicht individuell an eine Vakuumpumpe zum Anlegen des Unterdruckes im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses und an eine Inertgasquelle zum Beaufschlagen des Innenraumes der Druckgasbehälter mit dem Inertgas im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses angeschlossen sind.
1 zeigt beispielhaft den Fall, bei dem vier Druckgasbehälter 2, welche sich in einer Heizvorrichtung 1, beispielsweise einem Ofen, befinden, gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren sterilisiert werden. Die Druckgasbehälter 2 sind jeweils individuell über eine Schalteinheit 3 mit einer Vakuumpumpe 4 und Kompressoren 5 und 6 verbunden, wobei über Ventile 7a, 7b, 7c in der Schalteinheit 3 die Verbindung zur Vakuumpumpe 4 und zu den Kompressor 5 bzw. 6 geöffnet und geschlossen werden kann.
Zu Beginn des Sterilisationsverfahrens werden die Ventile 8 der Druckgasbehälter 2 sowie das Ventil 7b geöffnet. Ventile 7a und 7c sind geschlossen. Das Öffnen und Schließen der Ventile 7a, 7b und 7c kann vorteilhafter Weise automatisch durch den Einsatz einer zentralen Steuerungseinheit 9 erfolgen (in den 1 und 2 dadurch kenntlich gemacht, dass die zentrale Steuerungseinheit 9 mit der Schalteinheit 3 verbunden ist). Sind die Ventile 8 sowie das Ventil 7b geöffnet, so wird der Innenraum der Behältnisse der Druckgasbehälter 2 gemäß Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses evakuiert. Die Temperatur während des Evakuierungsschrittes kann durch die Regelung der Temperatur in der Heizvorrichtung 1 erfolgen, wobei es sich auch hier als vorteilhaft erweisen kann, die Temperatur in der Heizvorrichtung ebenfalls automatisch über eine zentrale Steuerungseinheit 9 zu regulieren (in den 1 und 2 dadurch kenntlich gemacht, dass die zentrale Steuerungseinheit 9 mit dem Heizregler 10 der Heizvorrichtung 1 verbunden ist).
Nach Beendigung des Evakuierungsschrittes iiia) wird Ventil 7b geschlossen und Ventil 7a geöffnet, so dass der Innenraum der Behältnisse nunmehr, gegebenenfalls mittels eines Kompressors 5, mit Intergas, vorzugsweise mit Stickstoff, aus einer Inertgas-Quelle 11 gemäß Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses beaufschlagt werden kann. Auch bei diesem Schritt des Sterilisationszyklusses kann die Temperatur durch die Regelung der Temperatur im Inneren der Heizvorrichtung 1, gegebenenfalls über die zentrale Steuerungseinheit 9, reguliert werden. Vor dem Einbringen in die Behältnisse der Druckgasbehälter 2 kann das Inertgas mittels Sterilfiltern sterilisiert werden (in den 1 und 2 nicht gezeigt).
Nach Beendigung des Sterilisierungsschrittes iiib) wird Ventil 7a geschlossen und Ventil 7b wieder geöffnet, so dass ein neuer Sterilisationszyklus gestartet werden kann. Anzahl und Dauer der jeweiligen Zyklen sowie auch die Temperaturbedingungen können wiederum mittels der zentralen Steuerungseinheit 9 reguliert werden.
Nach Beendigung des letzten Sterilisationszyklusses wird Ventil 7a geschlossen (zu diesem Zeitpunkt sind auch die Ventile 7b und 7c geschlossen). Sollen die Druckgasbehälter im Anschluss an die Sterilisation nicht unmittelbar mit dem Zielgas, welches sich in der Zielgas-Quelle 12 befindet, gefüllt werden, so werden die Ventile 8 geschlossen. Es liegen dann sterilisierte Druckgasbehälter vor, in denen Inertgas, vorzugsweise Stickstoff, unter Überduck enthalten ist. Wenn jedoch die Druckgasbehälter 2 unmittelbar im Anschluss an den Sterilisiationsvorgang mit neuem Zielgas, beispielsweise mit Xenon, befüllt werden sollen, so wird zunächst noch einmal Ventil 7b geöffnet, um die Behältnisse zu evakuieren. Sodann wird Ventil 7b geschlossen und Ventil 7c geöffnet, so dass die Behältnisse nunmehr, gegebenenfalls mittels eines Kompressors 6, mit dem Zielgas, vorzugsweise mit Xenon, aus einer Zielgas-Quelle 12 beaufschlagt werden können. Auch hier kann es vorteilhaft sein, vor dem Einfüllen des Zielgases in die Behältnisse der Druckgasbehälter 2 das Zielgas beispielsweise mittels Sterilfiltern zu sterilisieren (in den 1 und 2 nicht gezeigt). Zuletzt werden die Ventile 7c und 8 geschlossen, so dass sterilisierte Druckgasbehälter vorliegen, in denen das Zielgas unter Überduck enthalten ist.
2 zeigt beispielhaft eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Sterilisationsverfahrens, bei dem im Gegensatz zu dem in 1 gezeigten Verfahren die einzelnen Druckgasbehälter 2 nicht individuell an eine Vakuumpumpe zum Anlegen des Unterdruckes im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses und an eine Inertgasquelle zum Beaufschlagen des Innenraumes der Druckgasbehälter mit dem Inertgas im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses angeschlossen sind.
Auch bei dem in 2 gezeigten Verfahren werden beispielhaft vier Druckgasbehälter 2, welche sich ebenfalls in einer Heizvorrichtung 1 befinden, zeitgleich sterilisiert. Die Heizvorrichtung 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass sie unter den im Zusammenhang mit Schritt iiia) genannten Druck- und Temperaturbedingungen evakuiert und unter den im Zusammenhang mit Schritt iiib) genannten Druck- und Temperaturbedingungen mit Inertgas beaufschlagt werden kann.
Zu Beginn des Sterilisationsverfahrens werden die Ventile 8 der Druckgasbehälter 2 geöffnet und die Heizvorrichtung 1 geschlossen. Bei der in 2 gezeigten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Ventile 8 jeweils mit einer Schließ- bzw. Öffnungsvorrichtung 14 versehen, mittels derer die Ventile 8 automatisch geöffnet bzw. geschlossen werden können. Sodann wird das Ventil 7b geöffnet. Ventile 7a und 7c sind geschlossen. Das Öffnen und Schließen der Ventile 7a, 7b und 7c kann auch hier vorteilhafter Weise automatisch durch den Einsatz einer zentralen Steuerungseinheit 9 erfolgen. Sind die Ventile 8 sowie das Ventil 7b geöffnet und die Heizvorrichtung 1 geschlossen, so wird der gesamte Innenraum der Heizvorrichtung 1 und mithin auch der Innenraum der Behältnisse der Druckgasbehälter 2 gemäß Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses über den Ein- bzw. Ausgang 13 an der Heizvorrichtung 1 evakuiert. Die Temperatur während des Evakuierungsschrittes kann wiederum durch die Regelung der Temperatur in der Heizvorrichtung 1 erfolgen, wobei es sich auch hier als vorteilhaft erweisen kann, die Temperatur in der Heizvorrichtung ebenfalls automatisch über eine zentrale Steuerungseinheit 9 zu regulieren.
Nach Beendigung des Evakuierungsschrittes iiia) wird Ventil 7b geschlossen und Ventil 7a geöffnet, so dass der gesamte Innenraum der Heizvorrichtung 1 und mithin auch der Innenraum der Behältnisse nunmehr, gegebenenfalls mittels eines Kompressors 5, mit Intergas, vorzugsweise mit Stickstoff, aus einer Inertgas-Quelle 11 gemäß Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses beaufschlagt werden kann. Auch bei diesem Schritt des Sterilisationszyklusses kann die Temperatur durch die Regelung der Temperatur im Inneren der Heizvorrichtung 1, gegebenenfalls über die zentrale Steuerungseinheit 9, reguliert werden. Vor dem Einfüllen in die Heizvorrichtung 1 und mithin in die Behältnisse der Druckgasbehälter 2 kann das Inertgas beispielsweise mittels Sterilfiltern sterilisiert werden (in den 1 und 2 nicht gezeigt).
Nach Beendigung des Sterilisierungsschrittes iiib) wird Ventil 7a geschlossen und Ventil 7b wieder geöffnet, so dass ein neuer Sterilisationszyklus gestartet werden kann. Anzahl und Dauer der jeweiligen Zyklen sowie auch die Temperaturbedingungen können wiederum in einfacher Weise mittels der zentralen Steuerungseinheit 9 reguliert werden.
Nach Beendigung des letzten Sterilisationszyklusses wird Ventil 7a geschlossen (zu diesem Zeitpunkt sind auch die Ventile 7b und 7c geschlossen). Sollen die Druckgasbehälter im Anschluss an die Sterilisation nicht unmittelbar mit dem Zielgas, welches sich in der Zielgas-Quelle 12 befindet, gefüllt werden, so werden die Ventile 8 mittels der Schließ- bzw. Öffnungsvorrichtung 14 geschlossen (ein Schließen per Hand kann, da sich die gesamte Heizvorrichtung nach Beendigung der Sterilisation unter Inertgas-Überduck befindet, problematisch sein. Es liegen dann wiederum sterilisierte Druckgasbehälter 2 vor, in denen Inertgas, vorzugsweise Stickstoff, unter Überduck enthalten ist. Wenn jedoch die Druckgasbehälter 2 unmittelbar im Anschluss an den Sterilisiationsvorgang mit neuem Zielgas, beispielsweise mit Xenon, befüllt werden sollen, so wird zunächst noch einmal Ventil 7b geöffnet, um die Heizvorrichtung 1 und mithin die Behältnisse zu evakuieren. Sodann wird Ventil 7b geschlossen und Ventil 7c geöffnet, so dass der Innenraum der Heizvorrichtung 1 und mithin auch die Behältnisse nunmehr, gegebenenfalls mittels eines Kompressors 6, mit dem Zielgas, vorzugsweise mit Xenon, aus einer Zielgas-Quelle 12 beaufschlagt werden können. Auch hier kann es wiederum vorteilhaft sein, vor dem Einfüllen des Zielgases in die Heizvorrichtung 1 bzw. in die Behältnisse der Druckgasbehälter 2 das Zielgas beispielsweise mittels Sterilfiltern zu sterilisieren. Zuletzt werden die Ventile 7c und 8 geschlossen, letztere mittels der Schließ- bzw. Öffnungsvorrichtung 14, so dass sterilisierte Druckgasbehälter vorliegen, in denen das Zielgas unter Überduck enthalten ist.
Testmethoden
Validierung der Sterilisation der Druckgasbehälter
Um zu prüfen, ob durch das erfindungsgemäße Verfahren eine ausreichende Entkeimung bzw. Sterilisierung von Druckgasbehältern erfolgt ist, wird ein Druckgasbehälter gezielt mit einer definierten Menge an Mikroorganismen kontaminiert und sodann erfindungsgemäß sterilisiert. Nach dem Sterilisationsprozess wird die Menge an noch lebenden Mikroorganismen im Druckgasbehälter ermittelt.
Die Durchführung der Validierung erfolgte unter einer Reinraumwerkbank der Klasse A, Heraeus Company, HS 12/2. Als Nährmedium zur Kultivierung der anaeroben Bakterien und Pilze erfolgte auf Caseinpepton-Sojamehlpepton-Agar, während für die Kultivierung anaerober Bakterien das „Reinforced Clostirida Medium“ eingesetzt wurde.
Als Testorganismus wurden Sporen von Bacillus stearothermophius (SporenSuspension erhältlich von Merck KGaA, Darmstadt) eingesetzt. Die Sporen dieses aeroben Bakteriums sind sehr widerstandsfähig gegen hohe Temperaturen. Deshalb eignet sich dieser Testorganismus zur Sicherstellung der Validität des erfindungsgemäßen Sterilisationsprozesses.
Zunächst wurden zu je 200 ml steriler, phyiologischer Kochsalzlösung (0,85 Gew.-% NaCl) 2 ml der Sporensuspension zugesetzt. In der so erhaltenen Sporensuspension wurde zunächst die Ausgangskeimzahl bestimmt. Sodann wurden in unsterile, 10-Liter Druckgasflaschen aus Aluminium je 200 ml der vorstehend erhaltenen Sporensuspension eingebracht. Zur Verteilung der Sporen auf den inneren Oberflächen der Druckgasflasche wurden diese für 5 Minuten auf einem Schüttler bei 155 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Im Anschluss daran wurden aus jeder Flasche 100 ml der Sporensuspension entnommen und die Lebendkeimzahl der Bacillus stearothermophius auf Caseinpepton-Sojamehlpepton-Agar bestimmt. Dabei konnten etwa 80 bis 90 % der applizierten Bakterien wiedergefunden werden.
Beispiele
Drei 10 Liter-Druckgasflaschen aus Aluminium wurden vollständig entleert (durch Öffnen des Hauptventils und Abströmenlassen des Restgases).
Sodann wurden die Sporen, wie vorstehend beschrieben, auf den inneren Oberflächen einer jeden Druckgasflasche verteilt.

Die Flaschen wurden gemäß dem erfindungsgemäßen Sterilisationsverfahren unter folgenden Bedingungen sterilisiert:

Anzahl der Zyklen:	12
Temperatur während der Verfahrensschritte iiia) und iiib):	80°C
Druck (absolut) während des Verfahrensschrittes iiia):	0,01 bar
Druck (absolut) während des Verfahrensschrittes iiib):	3 bar
Inertgas:	Stickstoff 5.0
Dauer eines jeden Zyklus:	12,5 Minuten
Gesamtdauer des Sterilisationsprozesses	ca. 10 Stunden
Dauer des Verfahrensschrittes iiia) und iiib)	ca. 25 Minuten

Im Anschluss an den Sterilisationszyklus wurden die Flaschen geschlossen, so dass Stickstoff mit einem Druck von 3 bar in jeder Druckgasflasche verbleibt. In den so sterilisierten Flachen konnten keine Bacillus stearothermophius-Bakterien und auch keine anderen Mikroorganismen mehr nachgewiesen werden.

Claims

Ein Verfahren zur Sterilisation von Druckgasbehältern, wobei der mit Mikroorganismen kontaminierte Innenraum des Druckgasbehälters abwechselnd - zunächst mit einem Inertgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar und einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C beaufschlagt, - und dann durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar evakuiert wird.
Das Verfahren nach Anspruch 1, beinhaltend die Verfahrensschritte: i) das Bereitstellen einer Druckgasbehälter, umfassend ein Behältnis zur Aufnahme eines Gases unter Überdruck sowie mindestens ein Ventil, mittels dessen der Zutritt von Gas in das Behältnis hinein bzw. der Austritt von Gas aus dem Behältnis hinaus unterbunden werden kann, wobei der Innenraum des Behältnisses mit Mikroorganismen kontaminiert ist, ii) das Öffnen des Ventils; iii) das mindestens 2-malige Wiederholen des folgenden Sterilisationszyklusses: iiia) das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar, iiib) das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit einem Inertgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar und einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 110°C.
Das Verfahren nach Anspruch 2, bei dem nach der letzten Wiederholung des Schritts iii) sich folgender Schritt anschließt: iv) das Schließen des Ventils.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Inertgas Stickstoff ist.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 4, wobei das im Verfahrensschritt iiib) beaufschlagte Inertgas vor dem Beaufschlagen einen Sterilfilter passiert.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei der Sterilisationszyklus im Verfahrensschritt iii) mindestens 5 Mal wiederholt wird.
Das Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Sterilisationszyklus im Verfahrensschritt iii) mindestens 10 Mal wiederholt wird.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses im Verfahrensschritt iiia) des Sterilisationszyklusses für eine Dauer von mindestens 5 Minuten durchgeführt wird.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit dem Inertgas im Verfahrensschritt iiib) des Sterilisationszyklusses für eine Dauer von mindestens 5 Minuten durchgeführt wird.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses durch das Anlegen eines Unterdruckes in einem Bereich von 0,1 bis 1 bar, bei einer Temperatur in einem Bereich von 70 bis 80°C und für einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten erfolgt.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit dem Inertgas im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses mit einem Überdruck von 1 bis 3 bar, bei einer Temperatur in einem Bereich von 70 bis 80°C und für einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten erfolgt.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei die Gesamtdauer der Sterilisationszyklen 4 bis 5 Stunden und die Temperatur im Innenraum des Behältnisses während eines Zeitraums von mindestens 3,5 bis 4,5 Stunden 70 bis 80°C beträgt, wobei 6 bis 8 Zyklen mit einer Dauer von 10 bis 20 Minuten für jeden der Schritte iiia) und iiib) durchlaufen werden.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei die Gesamtdauer der Sterilisationszyklen 9 bis 10 Stunden und die Temperatur im Innenraum des Behältnisses während eines Zeitraums von mindestens 8,5 bis 9,5 Stunden 70 bis 80°C beträgt, wobei 14 bis 16 Zyklen mit einer Dauer von 10 bis 20 Minuten für jeden der Schritte iiia) und iiib) durchlaufen werden.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 13, beinhaltend die weiteren Verfahrensschritte vi) das Evakuieren des Innenraumes des Behältnisses durch das Anlegen eines Unterdruckes von mindestens 0,1 bar, vii) das Beaufschlagen des Innenraumes des Behältnisses mit einem Zielgas bei einem Überdruck von mindestens 0,1 bar, viii) das Schließen des Ventils.
Das Verfahren nach Anspruch 14, weiterhin umfassend vor Verfahrensschritt vi) den Verfahrensschritt: v) das Öffnen des Ventils.
Das Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, wobei im Verfahrensschritt vii) das Gas vor dem Beaufschlagen einen Sterilfilter passiert.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 16, wobei eine Vielzahl von Druckgasbehältern zeitgleich sterilisiert wird und wobei eine jede Druckgasbehälter individuell an eine Vakuumpumpe zum Anlegen des Unterdruckes im Schritt iiib) des Sterilisationszyklusses und an eine Inertgasquelle zum Beaufschlagen des Innenraumes der Druckgasbehälter mit dem Inertgas im Schritt iiia) des Sterilisationszyklusses angeschlossen ist.