DE102008003054A1 - Verwendungen von 2-(Piperidinyl)methyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-c)chinazolin-5(6H)-on zum Bereitstellen einer analgetischen Wirkung, antiallergischen Wirkung und Histamin-H1-Rezeptorantagonismuswirkung - Google Patents
Verwendungen von 2-(Piperidinyl)methyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-c)chinazolin-5(6H)-on zum Bereitstellen einer analgetischen Wirkung, antiallergischen Wirkung und Histamin-H1-Rezeptorantagonismuswirkung Download PDFInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung offenbart neue Verwendungen von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazol[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on beim Bereitstellen einer analgetischen Wirkung bei einem Patienten, Behandeln einer passiven kutanen Anaphylaxie bei einem Patienten und Hervorrufen einer Histamin-H1-Rezeptorantagonismuswirkung bei einem Patienten zum Behandeln einer Erkrankung oder Störung wie etwa Allergie.
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung der vorliegenden Anmeldung bezieht sich auf ein Verfahren zum Verwenden von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on beim Bereitstellen einer analgetischen Wirkung, antiallergischen Wirkung und Histamin-H1-Rezeptorantagonismuswirkung bei einem Patienten.
- Hintergrund der Erfindung
- Das
US-Patent Nr. 5 158 953 offenbart die Synthese einer neuen Reihe 2-substituierter Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-onverbindungen (-thionverbindungen) und es wurde gefunden, daß sie als Wirkstoff zur Prophylaxe und Behandlung von Bluthochdruck brauchbar sind. - Das
US-Patent Nr. 5 340 814 undUS-Patent Nr. 5 512 677 offenbaren eine neue Reihe 3-substituierter Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-onverbindungen (-thionverbindungen). Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen als Wirkstoff zur Behandlung von Bluthochdruck und Dysurie brauchbar sind. - Das
US-Patent Nr. 5 932 584 offenbart ein neues, optisch aktives, 3-substituiertes Methyl-5-methylthio-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin (I) und 3-substituiertes Methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on (II). Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen als Wirkstoff zur Behandlung von Bluthochdruck und Dysurie brauchbar sind. - Das
US-Patent Nr. 6 946 470-B2 offenbart eine neue Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on beim Behandeln einer Psychose bei einem Patienten. - Bis jetzt ist bei den 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-onverbindungen keine andere pharmazeutische Aktivität außer als Wirkstoff bei der Behandlung von Bluthochdruck, Dysurie und Psychose bei einem Patienten gefunden worden.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer neuen Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on beim Bereitstellen einer analgetischen Wirkung bei einem Patienten.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer neuen Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on beim Behandeln einer passiven kutanen Anaphylaxie bei einem Patienten.
- Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer neuen Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on beim Auslösen einer Histamin-H1-Rezeptorantagonismuswirkung bei einem Patienten zum Behandeln einer Krankheit oder Störung.
- Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on mit der folgenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Bereitstellen einer analgetischen Wirkung bei einem Patienten bereit:worin R1 C1-C6-Alkylen, Carbonyl, C1-C6-Alkylencarbonyl oder Carbonyloxy ist und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Auslösen einer Histamin-H1-Rezeptorantagonismuswirkung bei einem Patienten zum Behandeln einer Krankheit oder Störung wie etwa allergischer Rhinitis oder Asthma bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer passiven kutanen Anaphylaxie bei einem Patienten bereit.
- Vorzugsweise ist R1 Methylen oder Carbonyl und ist bevorzugter Carbonyl.
- Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff oder Halogen, bevorzugter Halogen und ist am bevorzugtesten Fluor.
- Vorzugsweise ist das 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on 2-[1-(4-p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on.
- Vorzugsweise kann das Arzneimittel oral verabreicht werden.
- Das Arzneimittel kann weiter ein Verdünnungsmittel, einen Arzneimittelträger oder Träger umfassen.
- Genaue Beschreibung der Erfindung
- Die 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-one wurden gemäß dem im
US-Patent Nr. 5 1858 953 - Der Test auf passive kutane Anaphylaxie wurde zur Bewertung dieser Verbindungen als mögliche Antiallergika ausgeführt.
- Der Test auf Histamin-H1-Antagonismus wurde zur Bewertung dieser Verbindungen als möglicher Histamin-H1-Antagonist ausgeführt.
- Die Erfindung wird durch Beispiele weiter, aber in keiner Weise einschränkend beschrieben.
- Prozentwerte und andere in dieser Beschreibung angeführte Mengen sind solange nicht anders angegeben in Gewicht. Prozentwerte sind aus allen verwendeten Breichen ausgewählt und ergeben zusammen 100%.
- Test auf durch Phenylchinon (PQ) ausgelöste Krümmungen
- Träger (2% Tween 80, 10 ml/kg), PDC-130 oder Aspirin wurden einer Gruppe von acht 24 ± 2 g wiegenden, männlichen CD-1-Mäusen (Crl.) oral verabfolgt. Eine Stunde später wurde Phenylchinon (2 mg/kg) durch intraperitoneale Injektion gegeben. Es wurden Krümmungen von Tieren beobachtet und während eines Zeitraums von der 5. bis 10. Minute nach der PQ-Verabfolgung aufgezeichnet [Literaturstelle: Siegmund, E., Cadmus, R. und Lu, G.: A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics (Verfahren zum Ermitteln sowohl nicht-narkotischer als auch narkotischer Analgetika). Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 952: 729–731, 1957]. Tabelle 1. Hemmung durch Phenylchinon induzierter Krümmungen durch PDC-130
Behandlung Dosis Anzahl der Krümmungen Träger 10 ml/kg 15.1 ± 1.4 PDC-130* 1 mg/kg 0.3 mg/kg 0.1 mg/kg 0.03 mg/kg 2.8 ± 1.2*** 5.3 ± 1.7*** 6.4 ± 1.6*** 12.1 ± 1.6 Aspirin 100 mg/kg 5.5 ± 1.5*** - *PDC-130:
2-[1-(4-p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
(Beispiel 15 im
USP-5 185 953 ) - ***: p < 0,001 verglichen mit dem Kontrollträger
- Wie in Tabelle 1 dargestellt zeigt die äußerst bedeutende Verringerung der Anzahl Krümmungen bei mit PDC-130 behandelten Tieren verglichen mit der Kontrollträgergruppe eine mögliche analgetische Aktivität an.
- Test auf durch Essigsäure ausgelöste Krümmungen
- Träger (2% Tween 80, 10 ml/kg), PDC-130 oder Aspirin (100 mg/kg) wurden einer Gruppe von acht 24 ± 2 g wiegenden, männlichen CD-1-Mäusen (Crl.) 1 Stunde vor der intraperitonealen Injektion von Essigsäure (0,5%, 20 ml/kg) oral verabfolgt. Die Anzahl Krümmungen der Tiere wurde beobachtet und während eines Zeitraums von der 5. bis 10. Minute nach der Essigsäureverabfolgung aufgezeichnet [Literaturstelle: Inoue, K., Motonaga, A. und Nishimura, T.: Mechanism of antiinflammatory action of etodolac (Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von Etodolac). Arzneim.-Forsch./Drug Res. 41, 235–239, 1991]. Tabelle 2. Hemmung durch Essigsäure induzierter Krümmungen durch PDC-130
Behandlung Dosis Anzahl der Krümmungen Träger 10 ml/kg 12.4 ± 1.5 PDC-130* 1 mg/kg 0.3 mg/kg 0.1 mg/kg 0.03 mg/kg 2.1 ± 1.1*** 5.3 ± 1.1*** 5.0 ± 1.0*** 12.1 ± 1.6 Aspirin 100 mg/kg 2.4 ± 1.0*** - *PDC-130:
2-[1-(4-p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
(Beispiel 15 im
USP-5 185 953 ) - ***: p < 0,001 verglichen mit dem Kontrollträger
- Wie in Tabelle 2 dargestellt zeigt die äußerst bedeutende Verringerung der Anzahl Krümmungen bei mit PDC-130 behandelten Tieren verglichen mit der Kontrollträgergruppe eine mögliche analgetische Aktivität an.
- Passive kutane Anaphylaxie
- Eine Gruppe von fünf 80 ± 20 g wiegenden, männlichen Wistar-Ratten wurde 16 Stunden vorher durch intradermale Injektion von reaginartigem Antiovalbuminserum (0,5 ml) auf zwei Stellen der Rückenfläche passiv sensibilisiert. Träger (2% Tween 80), PDC-130 oder Cyproheptadin wurden oral verabfolgt. Innerhalb einer Stunde nach der Verabfolgung der vorstehenden Substanzen wurden die Tiere intravenös einem Gemisch aus Ovalbumin (1 mg) und dem Farbstoff Evans Blue (5 mg) ausgesetzt und 30 Minuten später getötet. Die beiden Quaddeldurchmesser wurden bei jedem Tier gemessen und wie folgt bewertet:
- Bewertung 0: Durchmesser < 0,05 cm
- Bewertung 1: Durchmesser 0,05–0,20 cm
- Bewertung 2: Durchmesser 0,2–0,4 cm
- Bewertung 3: Durchmesser 0,4–0,6 cm
- Bewertung 4: Durchmesser 0,6–0,8 cm
- Bewertung 5: Durchmesser > 0,8 cm
- Die höchstmögliche Bewertung für jedes Tier ist insgesamt 5 × 2 = 10 [Literaturstelle: Goose, J. und Blair, A. M. J. N.: Passive cutaneous anaphylaxis in the rat, induced with two homologous reagin-like antibodies and its specific inhibition with disodium cromoglycate (Durch zwei homologe reaginartige Antikörper ausgelöste, passive kutane Anaphylaxie bei der Ratte und ihre spezifische Hemmung mit Dinatriumcromoglycat). Immunology 16: 749–760, 1969]. Tabelle 3. Hemmwirkungen von PDC-130 auf die passive kutane Anaphylaxie
Behandlung Dosis Gesamtbewertung Hemmung** (%) Träger 10 ml/kg 50 - PDC-130* 30 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 10 16 80 80 68 Cyproheptadin 1 mg/kg 14 72 - *PDC-130:
2-[1-(4-p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
(Beispiel 15 im
USP-5 185 953 ) - ** die prozentuale Hemmung der sich ergebenden, blau gefärbten
Quaddel der passiven kutanen Anaphylaxie wurde wie folgt berechnet:
- Aus Tabelle 3 ist zu erkennen, daß die gute prozentuale Hemmung der sich ergebenden, blau gefärbten Quaddel der passiven kutanen Anaphylaxie bei den PDC-130-Gruppen eine mögliche antiallergische Aktivität anzeigt.
- Histamin-H1-Antagonismus
- Träger (2% Tween 80), PDC-130 oder Cyproheptadin wurden einer Gruppe von fünf 80 ± 20 g wiegenden, männlichen Wistar-Ratten oral verabfolgt. Nach einer Stunde wurde den Tieren der Farbstoff Evans Blue (5 mg/0,5 ml/Ratte) intravenös injiziert und sie wurden sofort zwei intradermalen Injektionen von Histamin (jeweils 30 μg/0,05 ml) unterzogen. Die Tiere wurden 30 Minuten später getötet. Die beiden Quaddeldurchmesser wurden anschließend bei jedem Tier gemessen und wie folgt bewertet:
- Bewertung 0: Durchmesser < 0,05 cm
- Bewertung 1: Durchmesser 0,05–0,20 cm
- Bewertung 2: Durchmesser 0,2–0,4 cm
- Bewertung 3: Durchmesser 0,4–0,6 cm
- Bewertung 4: Durchmesser 0,6–0,8 cm
- Bewertung 5: Durchmesser > 0,8 cm
- Die höchstmögliche Bewertung für jedes Tier ist insgesamt 5 × 2 = 10. Tabelle 4. Antagonismus des Histamin-H1-Rezeptors durch PDC-130
Behandlung Dosis Gesamtbewertung Hemmung** (%) Träger 10 ml/kg 50 - PDC-130* 30 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 14 20 80 72 60 Cyproheptadin 1 mg/kg 18 64 - *PDC-130:
2-[1-(4-p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on
(Beispiel 15 im
USP-5 185 953 ) - ** die prozentuale Hemmung der sich ergebenden, durch Histamin
ausgelösten, blau gefärbten Quaddel wurde wie
folgt berechnet:
- Aus Tabelle 4 ist zu erkennen, daß die gute prozentuale Hemmung der durch Histamin ausgelösten, blau gefärbten Quaddel bei den PDC-130-Gruppen einen möglichen Histamin-H1-Antagonismus anzeigt.
- Obschon die vorliegende Erfindung unter Bezug auf spezielle Einzelheiten bestimmter Ausführungsformen davon beschrieben wurde, ist nicht beabsichtigt, daß derartige Einzelheiten als Einschränkungen des Erfindungsumfangs angesehen werden sollten, ausgenommen und insoweit, als daß sie in den begleitenden Ansprüchen enthalten sind.
- Viele Abwandlungen und Änderungen sind im Hinblick auf die vorstehende Offenbarung möglich.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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- - Inoue, K., Motonaga, A. und Nishimura, T.: Mechanism of antiinflammatory action of etodolac (Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von Etodolac). Arzneim.-Forsch./Drug Res. 41, 235–239, 1991 [0025]
- - Goose, J. und Blair, A. M. J. N.: Passive cutaneous anaphylaxis in the rat, induced with two homologous reagin-like antibodies and its specific inhibition with disodium cromoglycate (Durch zwei homologe reaginartige Antikörper ausgelöste, passive kutane Anaphylaxie bei der Ratte und ihre spezifische Hemmung mit Dinatriumcromoglycat). Immunology 16: 749–760, 1969 [0028]
Claims (14)
- Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on mit der folgenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Bereitstellen einer analgetischen Wirkung bei einem Patienten:worin R1 C1-C6-Alkylen, Carbonyl, C1-C6-Alkylencarbonyl oder Carbonyloxy ist und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Methylen oder Carbonyl ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R1 Carbonyl ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff oder Halogen ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R2 Wasserstoff oder Halogen ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei R2 Halogen ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei R2 Fluor ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on 2-[1-(4-p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel oral verabreicht werden kann.
- Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Hervorrufen einer Hista min-H1-Rezeptorantagonismuswirkung bei einem Patienten zum Behandeln einer Erkrankung oder Störung.
- Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Erkrankung oder Störung allergische Rhinitis oder Asthma ist.
- Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer passiven kutanen Anaphylaxie bei einem Patienten.
- Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on wie in Anspruch 1 definiert im wesentlichen wie hierin vorstehend beschrieben.
- Verwendung von 2-[Piperidinyl]methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-on wie in Anspruch 1 definiert im wesentlichen wie hierin vorstehend unter Bezug auf die Beispiele beschrieben.
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