DE102007062113A1

DE102007062113A1 - Dermatologische Zubereitung

Info

Publication number: DE102007062113A1
Application number: DE200710062113
Authority: DE
Inventors: Christian Dr. LINGENFELDER; Bettina Lingenfelder
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2009-06-25
Anticipated expiration: 2027-12-22
Also published as: DE102007062113B4

Abstract

Es wird eine dermatologische Zubereitung beschrieben, die eine polymere Gelmatrix enthält, in die mindestens einen Wirkstoff tragende Partikel eingebettet sind.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine dermatologische Zubereitung.
Hintergrund der Erfindung
Die Haut stellt mit ihrer Oberfläche die Verbindung eines lebenden Organismus mit der Umwelt dar. Sie verhindert den Verlust von Körperflüssigkeiten und bildet eine Barriere gegen das Eindringen von chemischen, physikalischen und biologischen Noxen. Dabei wirkt sie als Wärmeregulator und Sinnesorgan für Temperatur, Druck und Schmerzen. Eine gesunde Haut sorgt nicht nur für Wohlbefindlichkeit, sondern ist essentiell für den Erhalt der Gesundheit eines Organismus. Gerade in einer gesundheitsbewussten Gesellschaft spielt daher die Pflege der Haut eine sehr große Rolle.
Die Haut besteht aus zwei Schichten, der außen liegenden Oberhaut (Epidermis) und der darunterliegenden Lederhaut (Cornis), die jeweils wiederum in mehrere Unterschichten aufgegliedert werden können. Aufgrund der vielfach deutlich unterschiedlichen Hautschichten bestehen mehrere Möglichkeiten die Gesundheit der Haut zu fördern, zum einen durch topische Anwendung von Crèmes, Lotionen und Seren, so wie auch durch lokales Einspritzen von Wirksubstanzen in die entsprechende Hautschicht. Darüber hinaus werden zumeist orale Präparate verabreicht, die den Allgemeinzustand des Organismus stabilisieren und ein ausreichendes Potential an lebenswichtigen Mineralstoffen, Vitaminen und Spurenelementen bereitstellen sollen.
Da gerade in jüngerer Zeit ein jugendliches Aussehen gefragt ist wie noch nie, weil es für Stärke, Erfolg und Unverletzbarkeit steht, erfährt insbesondere das Gebiet der plastischen Chirurgie einen verstärkten Zulauf. Schon lange hat die Gesellschaft erkannt, dass oberflächlich angewendete Produkte höchstens auf lange Zeit hin gesehen einen Effekt ausüben können, und dass damit eine Auslöschung der Zeichen der Hautalterung, wenn überhaupt, nicht von heute auf Morgen zu erlangen ist. Einziger Ausweg in der jüngeren Vergangenheit war ein operativer Eingriff, der oftmals mit vielen Schmerzen und einem doch erheblichen Risiko des Fehlschlagens der Operation behaftet war.
Die neueren „Hautverjüngerungskuren" gehen daher in die Richtung lokaler Behandlung einzelner Schönheitsmakel durch Unterspritzen der Haut mit Wirksubstanzen wie Collagen, Nervengiften wie Botox, Vitamincocktails und anderen. Diese werden sowohl in reiner Form, wie auch in Kombination mit geeigneten Trägersubstanzen verabreicht. Da derartige, ungeschützte Substanzen in der zellulären Matrix einem schnellen Abbau unterliegen, und daher ihre Wirkung nur von sehr kurzer Dauer ist, ist man in letzter Zeit dazu übergegangen die Wirkstoffe in Mikrokapseln einzubetten, die dann, einmal in die Haut eingebracht, zeitverzögert den Wirkstoff freisetzen.
Gerade in diesen Tagen erlebt auch der Einsatz einer weiteren Substanz, der Hyaluronsäure, einen ungeahnten Aufschwung. Hyaluronsäure ist aus nahezu keiner zur Reduktion der Falten angewendeten Creme hinweg zu denken und wird auch insbesondere zum Vergrößern des Lippenvolumens, zur Hautauffrischung oder sogar zum Aufbau von Gesichtsstrukturen durch Injektion entsprechender Zubereitungen verwendet.
Hyaluronsäure ist ein relativ einfach gebautes, urverestertes Glucosaminoglycan, das aus makromolekularen Disaccharid-Einheiten aufgebaut ist, die aus Acetylglucosamin und Glucuronsäure bestehen. Durch die spezifische intramolekulare Verknüpfung bildet sich eine helikale Struktur aus, bei der die Carboxylatgruppen radial nach außen stehen, wodurch sich einzelne Helices durch intermolekulare Wechselwirkungen, insbesondere Wasserstoffbrückenbindungen, aneinander lagern. In dieser Formation weist die Hyaluronsäure zwei essentielle Eigenschaften auf: Durch ihre extreme Hydrophilie aufgrund der Großzahl an polaren Gruppen, ist sie in der Lage sehr große Mengen Wasser, ebenfalls über Wasserstoffbrückenbindungen zu binden, wodurch sogenannte Hyaluronsäuregele entstehen, die, je nach Wassergehalt, einen weiten Viskositätsbereich umspannen können. Des weiteren reagiert Hyaluronsäure auf Einwirkung von Druck oder Scherkraft, scherverdünnend, das heißt, ihre Viskosität nimmt unter Belastung ab, baut sich aber auch nach Wegfall der Einwirkung wieder annähernd gleich gut auf. Diese Eigenschaften spielen gerade in der kosmetischen Behandlung beim Unterspritzen von Hautstellen die entscheidenden Rollen, weil nur so gewährleistet ist, dass zum einen die Hyaluronsäure auch am Injektionsort verbleibt, und zum anderen sie dort ihre hautstraffende Wirkung durch Anlagerung von Wassermolekülen entfaltet.
Eine weitere Verbesserung, gerade beim Ausbilden von Gesichtsstrukturen, wurde dadurch erzielt, dass helikale Stränge der Hyaluronsäure nicht zuletzt durch chemische Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen und anderen chemischen Verbindungsklassen zu einem dreidimensionalen Netzwerk fortentwickelt wurden. Dieses Netzwerk weist eine höhere Stabilität gegenüber Hydrolyse- und anderen Abbaureaktionen auf, wodurch die dauerhafte Wirkung deutlich verstärkt wird.
Weitere Gelbildner wurden zur Verhinderung der Faltenbildung vorgeschlagen, z. B. Cellulosederivate und biokompatible Polymere.
Alle bislang verfügbaren in die Haut eingebrachten Wirkstoffe und Präparate weisen jedoch entscheidende Nachteile auf: Die jeweiligen unbehandelten Wirksubstanzen sind in den Hautschichten nicht ausreichend stabil um eine tatsächliche Wirkung, wie zum Beispiel die Verbesserung der Hautstruktur oder auch nur eine Hautstraffung, zu erzielen. Sie unterliegen dem schnellen Abtransport durch Gewebs- und Zellflüssigkeiten, weshalb sie am eingebrachten Ort ihre Wirkung nicht entfalten können, selbst wenn sie in verkapselter Form zum Einsatz gelangen. Zudem ist ihre chemische Konstitution oftmals nicht geeignet, von den körpereigenen Enzymen und Medien verstoffwechselt zu werden. Die Wirkung dieser Wirksubstanzen ist daher in erheblichem Maße eingeschränkt. Andere Substanzen, wie insbesondere Feuchtigkeitsspender und Zellstrukturförderer, wie Hyaluronsäure oder Glucosaminoglycane alleine, bewirken zwar oftmals einen sofort visualisierbaren optischen Effekt dadurch, dass sie, einmal in die Hautzellen eingebracht, deren inneren Druck erhöhen, können aber nicht wirklich die Hautstruktur grundlegend verbessern, sondern nur additiv einen Teil dazu beitragen.
Aufgabe der Erfindung war es nun, eine dermatologische Zubereitung bereitzustellen, die die Haut, die Hautstruktur und Defizite der Haut nachhaltig und grundlegend verbessert und behebt.
Die Aufgabe wurde gelöst durch eine Zubereitung gemäß Anspruch 1. Weitere Ausbildungen befinden sich dabei in den nebengeordneten Ansprüchen und Unteransprüchen.
Demnach ist Gegenstand der Erfindung eine dermatologische Zubereitung, die mindestens einen Wirkstoff tragende Partikel enthält, wobei die Partikel in einer polymeren Gelmatrix vorliegen, z. B. darin eingebettet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass durch Anwendung einer dermatologischen Zubereitung, bei der in eine polymere Gelmatrix mindestens einen Wirkstoff tragende Partikel eingebracht sind, die die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile der mangelhaften Wirkungserzielung am Ort der Wirkstoffbereitstellung, der unzureichenden Stabilisierung von Wirksubstanzen und ungenügenden Freisetzung von Wirkstoffen überwinden können.
Die erfindungsgemäße Zubereitung zeichnet sich dadurch aus, dass die aus den Partikeln freigesetzten Wirkstoffe mit der umgebenden Gelmatrix hinsichtlich der Wirkstoffaktivierung und Wirkstoffumsetzung synergistisch zusammenwirken, so dass es mit der Zubereitung erstmals möglich ist, einen Wirkstoff gezielt lokal freizusetzen und dort auch für eine ausreichende Zeit zu stabilisieren, wodurch die Wirkungsentfaltung gezielt und umfassend ist, so dass ein tatsächlicher Effekt erreicht wird.
Die polymere Gelmatrix kann aus natürlichen oder synthetischen Polymeren gebildet werden. Die Polymere müssen gelbildend sein, d. h. mit einer Flüssigkeit ein Netzwerk aufspannen können, dessen Poren von der Flüssigkeit ausgefüllt sind. In der Regel handelt es sich um feindisperse Systeme aus mindestens einer festen und einer flüssigen Phase, wobei die feste Phase ein schwammartiges, dreidimensionales Netzwerk bildet. Beide Phasen durchdringen sich dabei vollständig. Hierzu geeignet sind natürliche Polymere und deren Derivate, z. B. Cellulosederivate, synthetische Polymere und Mischungen davon. Das für die erfindungsgemäße Zubereitung eingesetzte Polymer sollte biokompatibel und bevorzugt biologisch abbaubar sein. Geeignete Polymere für diesen Zweck sind solche die aus Hyaluronsäure, Polymilchsäure, Hydroxylapatit oder Cellulosederivaten oder deren Mischungen aufgebaut sind. Gelbildende Polymere, die in physiologischer Umgebung verwendet werden können, sind auch im Handel erhältlich, z. B. Carboxymethylcellulose (Radiesse), Polymilchsäure (New Fill, Sculptra) oder Hyaluronsäure. Alle physiologisch verträglichen gelbildenden Polymere sind für erfindungsgemäße Zusammensetzungen geeignet. Die Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf Hyaluronsäure erläutert, ohne dass sie deshalb auf die Anwendung dieses Polymers beschränkt wäre.
Die erfindungsgemäße Gelmatrix, z. B. die Hyaluronsäurematrix, spannt ein dreidimensionales Netzwerk auf, eine Struktur, in die die Partikel eingebettet und in der sie verankert sind. Aufgrund des durch Wasserstoffbrückenbindungen einen weiten Raum umspannenden und engmaschig durchdringenden Matrixnetzes werden die Partikel bereits durch sterische Hinderung davon abgehalten aus der Hyaluronsäurematrix auszuwandern. Darüber hinaus können auch chemische und physikalische Wechselwirkungen zur lokalen Fixierung der Partikel beitragen. Durch diese Fixierung wird ein Abtransport der Partikel und damit der Wirkstoffe aus dem Anwendungsgebiet unterdrückt, und ferner wird gewährleistet, dass die Partikel, und damit die Wirkstoffe, am eigentlichen Bestimmungsort, dem Ort, an dem die Zubereitung eingebracht wird, ihre Wirkung entfalten können. Ein Abtransport durch Zell- und Gewebeflüssigkeit wird dadurch gehemmt, dass das Polymer, z. B. die Hyaluronsäure derartige Flüssigkeiten bindet und somit ein vorzeitiges Ausschwemmen verhindert wird.
Als die Haut und Hautstruktur verbessernde Wirkstoffe sind alle Wirkstoffe geeignet, die einen positiven Einfluss ausüben, wenn sie mit der Polymermatrix in die Haut eingebracht werden. Die Polymermatrix, z. B. Hyaluronsäurematrix fixiert den/die Partikel und damit die Wirkstoffe lokal, so dass die Wirkstoffe am Einsatzort ihre Wirkung entfalten können. Die erfindungsgemäße Polymermatrix, insbesondere eine Hyaluronsäurematrix hat aber noch einen weiteren entscheidenden Vorteil gegenüber derzeit bekannten Wirkstoffträgern: Ohne an eine Theorie gebunden zu sein könnte möglicherweise der Wasser- und Zellflüssigkeit speichernde Effekt des Gels, insbesondere der Hyaluronsäure sich positiv auf die Freisetzungseigenschaften der in den Partikeln bereitgestellten Wirkstoffe auswirken. Durch die hohe Speicherkapazität von Gelen, wie solchen der Hyaluronsäure können außerdem große Mengen an Wirkstoff tragenden Partikeln an Ort und Stelle immobilisiert werden, die dann über einen vorgegebenen Zeitraum den Wirkstoff oder die Wirkstoffe freisetzen können.
Für die erfindungsgemäße Zubereitung kann jedes gelbildende Polymer, wie oben erläutert, und bevorzugt jede Art von Hyaluronsäure eingesetzt werden, wobei insbesondere die für Kosmetika bereitgestellten Produkte in betracht gezogen werden. Es können lineare, leicht vernetzte, stark vernetzte Formen oder Mischungen davon verwendet werden. Bevorzugt wird vernetzte Hyaluronsäure verwendet. Diese weist den entscheidenden Vorteil auf, dass sie aufgrund ihrer Konstitution eine sehr stabile dreidimensionale Struktur besitzt, in die noch ein größerer Anteil an Wirkstoff tragenden Partikeln eingelagert werden kann. Zudem ist auch aufgrund ihrer Konstitution die Viskosität noch einmal deutlich höher als bei unvernetzter Hyaluronsäure, wodurch die lokale Stabilisierung des Netzwerkes am Anwendungsort besonders erhöht ist. Bevorzugt wird eine Hyaluronsäure verwendet, bei der 1 bis 85%, besonders bevorzugt 5 bis 50% der verfügbaren Hydroxygruppen vernetzt sind. Die Vernetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie zum Beispiel in EP 0161 887 B1 beschrieben durch polyfunktionelle Epoxyverbindungen oder wie in WO 2006/069578 durch Derivate von α-Hydroxysäuren. Um optimale Ergebnisse zu erzielen ist ein Quervernetzungsgrad von mindestens 10%, noch mehr bevorzugt von mindestens 15%. geeignet. Ein Vernetzungsgrad von größer als 10% gewährleistet bereits eine deutlich reduzierte Bioabbaubarkeit, so dass die von der Hyaluronsäure aufgespannte Matrix über einen längeren Zeitraum erhalten bleibt. Nicht mehr so gut geeignet sind hingegen Hyaluronsäureverbindungen, deren Vernetzungsgrad 85% übersteigt, da dieser hohe Vernetzungsgrad die Biokompatibilität deutlich reduziert.
In der erfindungsgemäßen Zubereitung ist die Polymermatrix, bevorzugt Hyaluronsäurematrix, die die mindestens einen Wirkstoff tragenden Partikel enthält, hinsichtlich ihrer physikalischen Eigenschaften optimal eingestellt, so dass die Zubereitung stabil am Anwendungsort verbleibt, wo sie ihre Wirkung entfalten kann. Deshalb weist das Polymer der erfindungsgemäßen Zubereitung, das die Matrix aufspannt, auch ein definiertes Molekulargewicht auf. Hierbei ist abzuwägen zwischen ausreichender Verarbeitbarkeit der Zubereitung und optimaler Fixierung der Matrix am Anwendungsort. Je größer das Molekulargewicht, desto stabiler ist die Verankerung des Netzwerks in der Haut, desto schwieriger ist es aber auch, die Zubereitung in geeigneter Form an den potentiellen Wirkungsort zu transportieren. Wird die Einbringung der Zubereitung mittels Injektion anvisiert, so ist das Molekulargewicht ein limitierender Faktor, da nicht Kanülen beliebiger Stärke zur Injektion der Zubereitung verwendet werden können. Bei Verwendung von Hyaluronsäure ist das Molekulargewicht daher bevorzugt größer als 500.000 Dalton, insbesondere bevorzugt größer als 1.000.000 Dalton, sollte aber nicht größer als 10.000.000 Dalton sein. Bei niedriger liegendem Molekulargewicht, also kleiner als 500.000 Dalton, ist nicht gewährleistet, dass die Hyaluronsäure mitsamt den Partikeln nicht vom Anwendungsort abwandert, wodurch sich der Effekt der Wirkstoffe nicht am erwünschten Ort entfalten kann. Liegt das Molekulargewicht höher als 10.000.000 Dalton, so ist das Grundgerüst der Hyaluronsäure zu zähflüssig, so dass es nicht einfach in den Wirkungsort eingebracht werden kann. Für andere gelbildende Polymere gelten die gleichen Überlegungen.
Das Molekulargewicht des Polymers, z. B. das der Hyaluronsäure ist zwar essentiell, aber nicht alleine ausschlaggebend für die gute Verarbeitbarkeit der Zubereitung. Vielmehr sind auch die weiteren Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zubereitung mit in Betracht zu ziehen. Ein vortreffliches Indiz für gute Verarbeitbarkeit ist es, wenn die Viskosität in einem vorgegebenen Bereich liegt. Je nach Art der Anwendung ist die Viskosität der Zubereitung in einem bestimmten Bereich wünschenswert. Die erfindungsgemäße Zubereitung ist ausreichend fließfähig um auf einfache Art und Weise an den Wirkungsort gebracht zu werden, aber wiederum auch genügend zähflüssig, um einmal eingebracht, nicht mehr vom Wirkungsort abzuwandern bzw. ausgeschwemmt zu werden. Ihre Viskosität liegt damit bei 25°C und einer Scherrate von 10 s^–1 bevorzugt in einem Bereich von 6 bis 1.000 Pas, besonders bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 500 Pas.
Ein weiterer wichtiger Bestandteil der erfindungsgemäßen Zubereitung sind die mindestens einen Wirkstoff tragenden Partikel. Das Material, das die Partikel bildet, ist nicht limitiert. Jegliches gängige Material aus dem Stand der Technik kann verwendet werden, solange es physiologisch verträglich ist. Insbesondere können biokompatible und/oder biologisch abbaubare Polymere wie sie auch für Arzneimittel enthaltende Mikropartikel eingesetzt werden, genannt werden. Geeignet sind sowohl natürliche als auch synthetische Polymere. Beispiele sind Gelatine, Fischkollagen, Gummiarabikum, Albumin, Fibrinogen, Casein, Hämoglobin, Zein, Alginate, Carrageene, Agar-Agar, Chitosan, Arabino-Galaktan, Cellulose in nativer oder derivatisierter Form und Mischungen davon; Polyester, Polyvinylalkohole, Polyacroleine, Polyamide, Polyethylenglycole, Ethyl- und Styrolmaleinsäureanhydrid-Copolymere, Bienenwachs, Carnaubawachs, Stearinsäure, Paraffine, Glycerylmonostearate, hydrierte pflanzliche Öle, Poly(L-lactide), Poly(glycolide), Poly(DL-lactide), Poly(dioxane), Poly(ε-caprolactone), Poly(DL-lactide-co-glycolide), Poly(DL-lactide-co-L-lactide), Poly(L-lactide-co-glycolide), Poly(glycolide-co-trimethylene carbonate), Poly(anhydride), Poly(ortho-Ester) der Klasse I, II und III sowie deren Mischungen.
Das Wandmaterial der Partikel kann nur aus synthetischen Polymeren, nur aus Polymeren natürlichen Ursprungs oder aus Mischungen von synthetischen und natürlichen Polymeren aufgebaut sein. Beispiele für synthetische Polymere umfassen: Polylactid-co-Glycolide, Polylactod-Homopolymere, Polyglycolid-Homopolymere; Polycaprolactone; Polyhydroxybutyratpolyhydroxyvalerat-Copolymere; Polylactid-co-Caprolactone; Polyesteramide; Polyorthoester; Poly-b-Hydroxybuttersäure und Polyanhydride. Die Polymere natürlichen Ursprungs umfassen Gelatine, Fischkollagen, Gummiarabikum, Albumin, Fibrinogen, Casein, Hämoglobin, Zein, Alginate, Carraghene, Agar-Agar, Chitosan, Arabino-Galaktan, Cellulose und andere, auch derivatisierte Formen davon werden hierzu gerechnet. Einsatzfähige Produkte mit jeglichem gewünschten Wirkstoff sind handelsüblich erhältlich oder können je nach Wunsch hergestellt werden. Die jeweils geeigneten Polymere können vom Fachmann ausgewählt werden z. B. abhängig von den eingesetzten Wirkstoffen und den Abgabeeigenschaften.
Die Größe der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Partikel wird so eingestellt, dass sie in die Polymermatrix, z. B. die Matrix aus Hyaluronsäure eingebettet werden können. Es handelt sich daher bevorzugt um Mikropartikel. Unter Mikropartikeln werden solche verstanden, deren Durchmesser bzw. deren breiteste Stelle in einem Bereich von etwa 0,01 bis 1000 μm liegt. Es sei angemerkt, dass in der Literatur Teilchen bzw. Partikel mit einem Durchmesser von 0,01 bis 1 μm zuweilen auch als Nanopartikel bezeichnet werden, hier sollen Partikel mit diesem Durchmesser aber ebenfalls unter dem Begriff Mikropartikel subsumiert werden. Sind die Partikel größer als 1000 μm, so sind sie bereits so groß, dass sie sich nicht mehr optimal in die von dem Polymer, z. B. der polymeren Hyaluronsäure aufgespannte Matrix einfügen. Sind die Partikel dagegen kleiner als 0,01 μm, so sind die Durchmesser der Partikel und damit ihr Volumen so gering, dass die kleine Menge an Wirkstoff, die in sie eingebracht werden kann, zu schnell freigesetzt wird. Die Haut- und Hautstruktur verbessernde Wirkung ist damit nicht zu erzielen.
Die Beladung der Mikropartikel mit Wirkstoff kann stark variieren. Sie liegt bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, und bevorzugter in einem Bereich von 20 bis 35 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Mikropartikel.
Unter dem Begriff „Mikropartikel" sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sowohl Mikrokapseln und Nanokapseln als auch Mikrokügelchen bzw. Mikrosphärulen und Nanokügelchen bzw. Nanosphärulen zu verstehen. Der Begriff Mikropartikel soll alle diese bekannten Ausgestaltungen umfassen. Unter Mikrokapseln werden üblicherweise Partikel mit einem Hohlraum verstanden, der von einem Kapselmaterial umgeben ist. Der Wirkstoff ist dann in dem Hohlraum enthalten und kann durch Auflösung oder Quellung der Kapselwand freigesetzt werden. So kann z. B. durch Bildung von Poren in der Kapselwand der Wirkstoff nach und nach herausgelaugt werden. Der Durchmesser bzw. die breiteste Stelle der Mikrokapseln liegt in einem Bereich von 0,01 μm bis 1000 μm. Es sei angemerkt, dass in der Literatur Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 0,01 bis 1 μm zuweilen auch als Nanokapseln bezeichnet werden, hier sollen Kapseln mit diesem Durchmesser aber ebenfalls unter dem Begriff Mikrokapsel subsumiert werden.
Ferner können die Partikel der erfindungsgemäßen Zubereitung auch Mikrokügelchen bzw. Mikrosphärulen sein. Unter Sphärulen oder auch Sphären oder Kugeln, werden üblicherweise Partikel verstanden, bei denen der Wirkstoff in dem die Partikel bildenden Material verteilt ist. Die Grenzen zwischen Kapseln und Sphärulen sind, insbesondere bei sehr kleinen Größen fließend. Bei Sphärulen wird der Wirkstoff ebenfalls nach und nach freigesetzt, indem das Material von außen und/oder durch Eindringen von Wasser in Poren des Materials abgebaut wird und der Wirkstoff herausgelöst oder befreit wird. Der Durchmesser bzw. die breiteste Stelle der Mikrosphärulen liegt dabei in einem Bereich von 0,01 bis 1000 μm. Es sei angemerkt, dass in der Literatur Sphärulen, Sphären oder Kugeln mit einem Durchmesser von 0,01 bis 1 μm zuweilen auch als Nanosphärulen bezeichnet werden, hier sollen Sphärulen mit diesem Durchmesser aber ebenfalls unter dem Begriff Mikrosphärule subsumiert werden.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann als Partikel aber auch Wirkstoff tragende Liposomen enthalten. Liposomen sind kolloidale Lipidvesikel mit einem flüssigen, in der Regel wässrigen Kern, die einen Durchmesser von etwa 20 nm bis einige μm aufweisen. Liposomen werden häufig dann als Wirkstoffträger verwendet, wenn der zu befördernde Wirkstoff wässriger Basis ist oder in wässriger Lösung vorliegt.
In der erfindungsgemäßen Zubereitung können sowohl einzelne Arten von Partikeln als auch Mischungen davon und sowohl nur einen Wirkstoff als auch mehrere Wirkstoffe enthaltende Partikel als auch Mischungen von Partikeln, die jeweils mit einem oder mit unterschiedlichen Mischungen von Wirkstoffen beladen sind, enthalten sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel erfolgt mit an sich bekannten Verfahren oder auf bekannten Verfahren basierenden Methoden. So können Mikropartikel unter Anwendung von Coazervierungsverfahren, durch Aufbau von Schichten, durch Sol-Gel-Verkapselung, durch von superkritischem CO₂ geförderte Mikroverkapselung oder unter Anwendung anderer bekannter Prinzipien hergestellt werden. Die Trocknung and Abtrennung kann z. B. im Wirbelbett, in der Zentrifuge, im Vakuum usw. erfolgen. Je nach Art der Mikropartikel kann das jeweils am besten geeignete Verfahren ausgewählt werden.
Die erfindungsgemäße Zubereitung weist sich durch einen starken Haut und Hautstruktur verbessernden, sowie Hautdefizit vermindernden Effekt aus. Die Intensität des Effektes wird dadurch maximiert, dass die Zubereitung ein optimales Verhältnis an Matrix bildendem Polymer, z. B. Hyaluronsäure zum Anteil der mindestens einen Wirkstoff enthaltenden Partikel aufweist. Da der Gehalt an Wirkstoff in dem Partikel sehr gut einstellbar ist, kann mit dem Anteil an in der Zubereitung enthaltenen Partikeln auch der Anteil an zur Anwendung kommendem Wirkstoff geregelt werden. Der Anteil an Partikel liegt daher in einem Bereich von etwa 2 bis 85 Gew.-%, bevorzugt von etwa 10 bis 50 Gew.-% und mehr bevorzugt von etwa 15 bis 30 Gew.-%. bezogen auf das Gesamtpräparat aus Matrix und Partikel. Die Partikelmenge kann stark schwanken, da es mit der erfindungsgemäßen Zubereitung möglich ist, Wirkstoffe unterschiedlicher Wirkintensität in die Haut einzubringen.
So gibt es Wirkstoffe, die in niedriger Konzentration eine optimale Wirkung hervorrufen, die aber in hoher Konzentration angewandt gesundheitsschädliche und sogar toxische Wirkungen entfalten können. In einem solchen Fall werden bevorzugt langsam abgebende Mikrokügelchen mit geringerer Beladung eingesetzt. Für andere Wirkstoffe, die in hohen Konzentrationen angewendet werden müssen, um einen ausreichenden Effekt zu erzielen, werden eher hochbeladene und/oder schnellfreisetzende Teilchen in Betracht gezogen. Für jeden Einsatzzweck kann die jeweils optimale Kombination aus Partikelbeladung und Partikelanteil verwendet werden.
Bei zu hoher Beladung der Kapseln, Sphärulen und Liposomen kann die Gefahr der lokalen Überkonzentration bei Freisetzung in das Gewebe oder die Hautzellen bestehen, was dann wiederum zu Hautschäden führen kann. Niedrigere Partikelkonzentrationen als etwa 2 Gew.-% erzeugen in der Regel keine ausreichende Haut und Hautstruktur verbessernde Wirkung mehr. Partikelkonzentrationen von größer als etwa 85 Gew.-% sind dagegen nicht mehr homogen in die Polymermatrix, z. B. Hyaluronsäurematrix einzuformulieren. Stabile Zubereitungen können so nicht erhalten werden.
Zur optimalen Einstellung der Freisetzung der Wirkstoffe werden die Partikel entsprechend ihrer Freisetzungseigenschaften ausgewählt. Es können Partikel mit unterschiedlicher Beladung und Mischungen aus schnell und langsam freisetzenden, aus hoch und niedrig beladenen Partikeln ausgewählt werden, wobei die geeigneten Arten und Mischungen vom Fachmann mit Routineversuchen festgestellt werden können.
Als Wirkstoff wird hierin jeder Stoff bezeichnet, der eine für die Haut günstige Wirkung ausübt. Beispiel für verkapselte Wirkstoffe umfassen alle gängigen, sowohl kosmetischen, wie auch medizinischen, also therapeutisch wirksamen Wirkstoffe. Sie können sowohl gasförmig, flüssig, wie auch fest sein. Beispiele für kosmetische Wirkstoffe sind Harnstoff und dessen Derivate, Dexpanthenol, Retinol, Vitamin C, Vitamin E, Bisabolol, Biotin, Koffein, Ceramide, Pflanzenextrakte und andere. Unter den therapeutisch wirksamen medizinischen Wirkstoffen finden sich Narkotika, β-Blocker, Prostaglandinsynthesehemmer, Methylsulfonylmethan, blutgerinnungshemmende Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, Adstringentien, Impfstoffe, Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere, wie zum Beispiel Insulin, Indomethacin, Daunorubicin, Tamoxifen, Timolol maleate, Acyclovir, 5-Fluoruracil. Die Wirkstoffe zeichnen sich allgemein dadurch aus, dass sie am applizierten Ort einen bestimmten, gewünschten Effekt erzeugen. Besonders bevorzugt werden die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe, die aus Antioxidantien, Vitaminen, Enzymen, Mineralstoffen, Aminosäuren, Stimulantien und Sauerstoffträgern besteht. Die Wirkstoffe können sowohl einzeln als auch in Kombination vorliegen. Dabei kann sowohl eine Kombination verschiedener Partikel, in die jeweils ein Wirkstoff eingebettet ist, als auch Partikel, die jeweils mit einer Kombination von mehreren unterschiedlichen Wirkstoffen beladen sind, oder eine Mischung davon angewendet werden. Eine Kombination von Wirkstoffen wird dann bevorzugt angewendet werden, wenn sich insbesondere einige der Wirkstoffe in ihrer Wirkweise synergistisch ergänzen, bzw. eine Wirkung allein mit einem Wirkstoff nicht erzielt werden kann, und deshalb eine Mehrzahl von mindestens zwei Wirkstoffen pro Wirkungsort notwendig erscheint. Sofern die Wirkstoffe sich nicht aufgrund von Wechselwirkungen untereinander in ihrer Wirkweise hemmen, wird bevorzugt, dass zwei oder mehrere Wirkstoffe in einen Partikel eingebracht sind, da damit der apparative Aufwand der Herstellung der erfindungsgemäßen dermatologischen Zubereitung und damit der Kostenfaktor verringert wird.
Je nach Wirkungsspektrum der Wirkstoffe kann die Zubereitung so eingestellt werden, dass der gewünschte Effekt in der Haut erzielt wird. Erst das Zusammenspiel der einzelnen, in Kombination vorliegenden Substanzen in Form der erfindungsgemäßen Zubereitung gewährleistet ein optimales Ergebnis hinsichtlich der gewünschten Wirkung. Ein bevorzugter Effekt ist die Verbesserung der Haut bzw. der Hautstruktur. Dies umfasst, sowohl den Ausgleich von Mangelerscheinungen der Haut durch gezieltes Zufügen der defizitären Substanzen, wie auch das Hinzufügen von Hautstruktur bildenden Substanzen wie Enzymen, Collagenen, allgemein Strukturbildnern, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. Ganz besonders bevorzugt ist ein Effekt der Faltenreduktion der Haut. Dieser Effekt soll sowohl sofort visualisierbar sein, wie auch eine nachhaltige Wirkung aufweisen. Dies wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitung am gewünschten Ort erzielt, zum Beispiel durch Unterspritzen der Augenpartie. Bevorzugt wird hier Hyaluronsäure eingesetzt, die, sobald sie am Wirkungsort fixiert ist, Flüssigkeit in ihr Netzwerk einlagert, wodurch die Hautzellen sofort an Volumen und damit Innendruck zunehmen. Dies erzeugt einen sofort sichtbaren hautstraffenden Effekt. Darüber hinaus werden aber durch die Polymermatrix, insbesondere Hyaluronsäurematrix der erfindungsgemäßen Zubereitung auch die den/die Wirkstoffe tragenden Partikel am gewünschten Ort fixiert und setzen ihre Wirkstoffe nach und nach frei und entfalten dabei Ihre nachhaltige faltenreduzierende Wirkung, durch gezielte Zuführung geeigneter Wirkstoffe zur Faltenreduktion, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind.
Der erfindungsgemäßen Zubereitung können weitere, für derartige Anwendungen gängige Rohstoffe und Trägersubstanzen zugefügt sein, wie zum Beispiel Feuchthaltemittel, Antioxidantien, Lipide, Konservierungsmittel und andere.
Die erfindungsgemäße Zubereitung dient nicht nur dazu, einen Wirkstoff an den Applikationsort zu bringen, sondern vielmehr auch dazu, ihn dort zu fixieren und lokal zu stabilisieren. Die den/die Wirkstoffe tragenden Partikel sind deswegen in die Polymermatrix, z. B. Hyaluronsäurematrix eingebettet und können, bis zum endgültigen Zerfall der Partikel durch enzymatischen Abbau oder dergleichen die in ihnen enthaltenen Wirkstoffe nach und nach freisetzen. Während es hingegen bei aus dem Stand der Technik bekannten einfachen partikelhaltigen Zubereitungen bislang schwierig war, die Partikel, und damit die Wirkstoffe über einen langen Zeitraum hinweg an einem genauen Ort zu fixieren, ohne ausgeschwemmt oder vorzeitig verstoffwechselt zu werden, ist es nun mit der erfindungsgemäßen Zubereitung sowohl möglich Wirkstoffe über einen langen Zeitraum in das umgebende Gewebe abzugeben, wodurch eine Langzeitwirkung erzeugt wird, so wie auch die Freisetzung der Wirkstoffe aus den Partikeln zu optimieren. Die Wirkstoffe verbleiben, da sie in die Polymermatrix, z. B. Hyaluronsäurematrix eingebettet sind, auch nach Freisetzung an Ort und Stelle.
Beispiele

Sofern nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben in der Beschreibung, den Beispielen und den Ansprüchen auf das Gewicht der Zubereitung. Beispiel 1: Faltenreduzierende Zubereitung

Rohstoff	Menge [Gew.-%]
Hyaluronsäure (45% quervernetzt, η = 55.000 mPas), Molekulargewicht: 2.500.000 D	77
PLGA-Kapseln (Durchmesser: 0,40 μm, Beladung: 25%) mit Vitamin E (α-Tocopherol)	23

Zur Verkapselung von Vitamin E werden 7,5 g Poly(DL-lactide-co-glycolide) (PLGA) und 2,5 g α-Tocopherol in 20 ml Dichlormethan gelöst. Es wird bei 20°C solange gerührt bis eine klare homogene Lösung entsteht. Anschließend wird die organische Phase in eine wässrige Lösung mit geeigneten Surfactants (z. B.: Na-Cholat, Soja-Lezithin, Pluronic F68) gegeben und mit einem Ultraturax IKA T25, 25.000 rpm, 2 Minuten) homogenisiert. Unter Eiskühlung wird die Voremulsion 4 Minuten mit Ultraschall (Hielscher, UP400S, 80% Amplitude, kontinuierlicher Betrieb) beschallt. Abschließend wird durch kontinuierliches Rühren (Magnetrührer, Heidolph MR3001, 300 rpm) bei 20°C das Lösungsmittel abgedampft. Die Kapseln werden mit einer Polyvinylalkohol-Lösung (0,2%) versetzt, auf –20°C abgekühlt und gefriergetrocknet.

Zur Herstellung des Gels werden 3 mg Hyaluronsäure (Molekulargewicht = 2.500.000 D, 45% quervernetzt), 8 mg NaCl, 1,9 mg Na₂HPO₄ und 0,3 mg NaH₂PO₄ vermischt und mit dest. Wasser auf 1 ml aufgefüllt. Nach Homogenisierung wird das Hyaluronsäure-Gel (55.000 mPas bei 25°C und 10 s^–1, 1 mm Spaltbreite bei Platte/Platte-Geometrie, Rheomat RM115, proRheo GmbH) in einem geeigneten Behälter vorgelegt. Unter mäßigem Rühren mit einem Flügelrührer werden langsam die PLGA-Kapseln zugefügt und anschließend weiter gerührt, bis die Verteilung der Kapseln homogen ist. Die Zubereitung kann sofort abgefüllt und angewendet werden. Beispiel 2: Hautstruktur verbessernde Zubereitung

Rohstoff	Menge [Gew.-%]
Hyaluronsäure (12% quervernetzt, η = 500.000 mPas), Molekulargewicht: 7.900.000 D	70
PLA-Kapseln (Durchmesser: 500 μm, Beladung: 10%) mit Koffein	15
PLGA-Kapseln (Durchmesser: 0,40 μm, Beladung: 25%) mit Vitamin E (α-Tocopherol)	15

Für die Herstellung der koffeinhaltigen Poly(DL-lactide)-(PLA)-Kapseln mit 10% Wirkstoffbeladung werden 90 g Polymer und 10 g Koffein in 1000 ml Dichlormethan gelöst.
Die Komponenten werden im Ultraschallbad bei 20°C in Lösung gebracht und anschließend sprühgetrocknet (Büchi B-191, Einlaßtemperatur 55°C, Förderrate 10 ml/min).
Zur Herstellung des Gels werden 1,5 mg Hyaluronsäure (Molekulargewicht = 7.900.000 D, 12% quervernetzt), 8 mg NaCl, 1,9 mg Na₂HPO₄ und 0,3 mg NaH₂PO₄ vermischt und mit dest. Wasser auf 1 ml aufgefüllt. Nach Homogenisierung wird das Hyaluronsäure-Gel (500.000 mPas bei 25°C und 10 s^–1, 1 mm Spaltbreite bei Platte/Platte-Geometrie, Rheomat RM115, proRheo GmbH) in einem geeigneten Behälter vorgelegt. Unter mäßigem Rühren mit einem Flügelrührer werden langsam die PLA sowie PLGA-Kapseln zugefügt und anschließend weiter gerührt, bis die Verteilung der Kapseln homogen ist. Die Zubereitung kann sofort abgefüllt und angewendet werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0161887 B1 [0019]
- WO 2006/069578 [0019]

Claims

Dermatologische Zubereitung enthaltend mindestens einen Wirkstoff tragende Partikel, wobei die Partikel in eine polymere Gelmatrix eingebettet sind.
Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die polymere Gelmatrix aus Hyaluronsäure, Polymilchsäure, Hydroxylapatit, Carboxymethylcellulose und/oder einer Mischung davon aufgebaut ist.
Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die polymere Gelmatrix eine Hyaluronsäurematrix ist, die aus vernetzter Hyaluronsäure besteht.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure zu mindestens 1%, bevorzugt zu mindestens 5% quervernetzt ist.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Molekulargewicht von mindestens 500.000 Dalton, bevorzugt 1.000.000 Dalton, bis 10.000.000 Dalton aufweist.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung bei 25°C bei einer Scherrate von 10 s^–1 eine Viskosität von 6 bis 1.000 Pas und bevorzugt von 10 bis 500 Pas aufweist.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel Mikropartikel sind.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel Mikrokapseln, Mikrosphärulen, Liposomen und/oder Mischungen davon sind.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Partikeln in der Zubereitung in einem Bereich von etwa 2 bis 85 Gew.-%, bevorzugt etwa 10 bis 50 Gew.-% und bevorzugter etwa 15 bis 30 Gew.-% liegt.
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Antioxidantien, Vitaminen, Enzymen, Mineralstoffen, Aminosäuren, Stimulantien, Sauerstoffträgern und kosmetischen und medizinischen Wirkstoffen und deren Kombination.
Verfahren zur Herstellung einer dermatologischen Zubereitung umfassend, dass Partikel, die mindestens einen Wirkstoff tragen unter gleichmäßiger Vermischung in vernetzte Hyaluronsäure eingebracht werden.
Verwendung einer dermatologischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur kosmetischen Behandlung von Haut.
Verwendung einer dermatologischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verminderung von Falten.
Verwendung von mindestens einen Wirkstoff tragenden Partikeln zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen Gelmatrix für therapeutische Zwecke.
Verwendung nach Anspruch 14 zur verbesserten Freisetzung von Wirkstoffen am Wirkort.