DE102007054788A1 - Retard-Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Jennifer Wilmington Llewelyn
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Abstract

Retard-Formulierungen von Quetiapin und dessen pharmazeutischen Salzen und Verfahren zur Herstellung der Formulierungen können die Verwendung von aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Charakteristika ausgewählten Polymeren einschließen. Die Formulierungen können Polymere einschließen, die so ausgewählt sind, daß sie zu festen Dosierungsformen der Formulierungen führen, die vorgewählte Quetiapin-Freisetzungskriterien erfüllen. Die Formulierungen können Nichtpolymermaterialien enthalten, die die Quetiapinfreisetzung beeinflussen.

Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldung
  • Dies ist eine nichtvorläufige Fassung der am 16. Mai 2007 eingereichten U.S. Provisional Application Nr. 60/930,643 , die hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung von 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin (Quetiapin). Die Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Retard-Zusammensetzung, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
  • Hintergrund
  • Die Verbindung 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin (siehe Formel 1) mit dem Common Name "Quetiapin" und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen nützliche antidopaminerge Wirkung und lassen sich beispielsweise als antipsychotische Mittel (zum Beispiel für die Behandlung von Manifestationen psychotischer Erkrankungen) oder als eine Behandlung für Hyperaktivität verwenden. Die Verbindung läßt sich als ein antipsychotisches Mittel mit einem wesentlich verminderten Potential an Nebenwirkungen wie akuter Dystonie, akuter Dyskinesie, Pseudo-Parkinsonismus und Dyskinesia tardive einsetzen; diese Nebenwirkungen können die Folge der Anwendung typischer Antipsychotika bzw. Neuroleptika sein.
  • Figure 00020001
  • Formel 1
  • Die Herstellung, die physikalischen Eigenschaften und die nützlichen pharmakologischen Eigenschaften von Quetiapin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind in den europäischen Patenten Nr. 240,228 und 282,236 und in der US-Patentschrift Nr. 4,879,288 , deren Inhalte hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden, beschrieben.
  • Bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten, sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch ist es wünschenswert, einen pharmazeutischen Bestandteil in Retard-Form bereitzustellen. Mit einer Retard-Freisetzung läßt sich eine allgemein gleichmäßige und konstante Freisetzungsrate über einen längeren Zeitraum und ein gewünschter Blut- und oder Blutplasmaspiegel des Wirkstoffs ohne die Erfordernis einer häufigen Verabreichung des Stoffs erzielen.
  • Im Stand der Technik sind ein Vielzahl von Retard-Zusammensetzungen, die Geliermittel wie Hydroxypropylmethylcellulose (hier auch als "HPMC" und "Hypromellose" bezeichnet) verwenden, bekannt; es wurde jedoch gefunden, daß es aus mehreren Gründen schwierig ist, Retard-Formulierungen von löslichen Medikamenten und Geliermitteln wie Hypromellose zu formulieren. Prinzipiell hat sich als schwierig erwiesen, die gewünschten Auflösungsprofile zu erzielen oder die Freisetzungsrate von in wäßrigen Medien löslichen Wirkstoffen (wie das bei Quetiapin, das etwas wasserlöslich und löslich in Säure ist, der Fall ist) zu steuern. Unter anderem neigen solche Wirkstoffe dazu, ein Retard-Produkt zu liefern, das gegenüber einem als Dose-Dumping bekannten Phänomen empfindlich ist. Das heißt, die Freisetzung des Wirkstoffs wird eine gewisse Zeit lang verzögert, nach dem Beginn der Freisetzung ist die Freisetzungsrate jedoch sehr hoch. Außerdem besteht eine Neigung zum Auftreten von Schwankungen bei den Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs, wodurch sich die Wahrscheinlichkeit von Toxizität erhöht. Weiterhin wurde auch ein gewisser Grad an Schwankungen bei der Plasmakonzentration des Wirkstoffs im Verlaufe des Tages beobachtet.
  • Aufgrund der zahlreichen physikalischen und chemischen Wechselwirkungen zwischen den Bestandteilen einiger pharmazeutischer Zusammensetzungen ist es außerdem oft schwierig, die Bestandteile in einer Weise zu kombinieren, die eine Formulierung mit den gewünschten physikalischen bzw. chemischen Eigenschaften liefert.
  • Dementsprechend wäre es wünschenswert, Retard-Formulierungen wasserlöslicher Medikamente wie 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bereitzustellen, die leistungsstärker sind und eine oder mehrere der oben beschriebenen Schwierigkeiten überwinden oder zumindest verringern.
  • Zusammenfassung
  • Es werden Formulierungen, die Quetiapin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze einschließen, und Verfahren zur Herstellung der Formulierungen bereitgestellt.
  • Eine Formulierung kann eine hydrophile Matrix enthaltend ein Geliermittel, 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie ein Hemifumaratsalz, und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfassen.
  • Beispiele für Geliermittel, die in den Ausführungsformen der Erfindung vorhanden sein können, schließen Substanzen wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Carbomer, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen oder Mischungen davon ein. Bei bestimmten Ausführungsformen kann das Geliermittel Hypromellose enthalten.
  • Die Menge an Geliermittel in Kombination mit dem Quetiapin und gegebenenfalls vorhandenen Exzipienten kann so gewählt werden, daß der Wirkstoff über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden in kontrollierter Weise aus der Formulierung freigesetzt wird.
  • Das Geliermittel kann in einem Bereich von etwa 5 bis 50 Gew.-% vorhanden sein. Der Bereich kann etwa 5 bis 10 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 20 bis 50 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 25 bis 50 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 28 bis 50 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 30 bis 50 Gew.-% betragen. (Die Gewichtsprozente beziehen sich, so wie sie hier verwendet werden, auf das Gewicht des Tablettenkerns ohne das Gewicht eines gegebenenfalls vorhandenen Überzugs, wenn nicht anders angegeben.)
  • Einige Ausführungsformen der Erfindung können Hypromellosemischungen einschließen, die mehr als ein Polymergrad einschließen. Hypromellosepolymere sind im Handel unter mehreren Handelsnamen erhältlich, z. B. METHOCEL® E, F, J und K von der Dow Chemical Company, USA, und METOLOSE® 60SH, 65SH und 90SH von Shin-Etsu, Ltd., Japan. Die Grade unterscheiden sich in ihrem Methoxy- und Hydroxypropoxygehalt sowie in der Viskosität und anderen Eigenschaften. Verschiedene Chargen an Hypromellose, selbst von dem gleichen Grad, können Unterschiede beim Methoxy- und Hydroxypropoxygehalt, bei der Viskosität und bei anderen Eigenschaften aufweisen.
  • Die Formulierung kann einen Puffer oder ein pH-Wertmodifizierendes Mittel enthalten, zum Beispiel wenn der Wirkstoff eine vom pH-Wert abhängige Löslichkeit zeigt, wie das bei Quetiapinsalzen wie Quetiapinfumarat der Fall ist.
  • Die Formulierung enthält im Allgemeinen ein oder mehrere Exzipienten. Solche Exzipienten können Verdünnungsmittel wie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Dextrose, Mannit, Saccharose, Sorbit, Gelatine, Gummi arabicum, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Monocalciumphosphat, Natriumphosphat, Natriumcarbonat und dergleichen, vorzugsweise Lactose und mikrokristalline Cellulose; Schmiermittel wie Stearinsäure, Zink-, Calcium- oder Magnesiumstearat und dergleichen, vorzugsweise Magnesiumstearat; Bindemittel wie Saccharose, Polyethylenglykol, Povidon (Polyvinylpyrrolidon), Maisstärke, vorgelatinisierte Stärke und dergleichen; Farbstoffe wie Eisenoxide, FD- und C-Farbstoffe, Farblacke und dergleichen; Geschmackstoffe; und pH-Wert-modifizierende Mittel einschließlich geeigneter organischer Säuren oder Alkalisalzen (z. B. Lithiumsalzen, Natriumsalzen oder Kaliumsalzen) davon, wie Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure und dergleichen oder den entsprechenden Alkalisalzen davon, vorzugsweise den Alkalisalzen von solchen Säuren und insbesondere das Natriumsalz von Citronensäure (d. h. Natriumcitrat) einschließen. Es ist wohlbekannt, daß einige Exzipienten mehrere Funktionen haben und beispielsweise sowohl Verdünnungsmittel als auch Bindemittel sind.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung kann die Formulierung in einer festen Dosierungsform wie einer Tablette, einer Oblaten Kapsel oder einer anderen geeigneten Form vorliegen, die 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat ("Quetiapinfumarat"), 6–18 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat, 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29% der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer "scheinbaren Viskosität" (siehe unten) zwischen 80 Centipoise ("cp") und 120 cp beziehungsweise einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen, enthält. Die Tablette kann 11–12 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat enthalten. Die Tablette kann 29,5–30,5 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat enthalten. Die Tablette kann 37,9–38,9 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat enthalten. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette 52,4-53,4 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat.
  • Bei einigen Ausführungsformen entsprechen die Viskositäten der Hydroxypropylmethylcellulose den mit einem Ubbelohde-Viskometer gemessenen scheinbaren Viskositäten von 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in 20°C warmen Wasser, bestimmt unter Anwendung des in The United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), The United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, S. 2323 beschriebenen Verfahrens.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von etwa 7,2–12,5 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von 7,2 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von 11,5 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von 12,5 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von bis zu etwa 30 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 25,1 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 13,0 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 8,8 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 1,8 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von bis zu etwa 30 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 25,1 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 13,0 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 8,8 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 1,8 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge zwischen etwa 1 Gew.-% und 3 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge von 1,0 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge von 1,5 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge von 2,0 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Hydroxypropylmethylcellulose 9,8 bis 13,4 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcellulose, gemessen durch kernmagnetische Resonanz ("NMR"), an Hydroxypropoxy. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Hydroxypropylmethylcellulose 26,4 bis 29,2 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcellulose, gemessen durch NMR, an Methoxy.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die feste Dosierungsform 50 Milligramm ("mg") Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 500 mg. Bei einigen Ausführungsformen enthält die feste Dosierungsform 150 mg Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 575 mg. Bei einigen Ausführungsformen enthält die feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 600 mg. Bei einigen Ausführungsformen enthält die feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 870 mg.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Formulierung als feste Dosierungsform vor, die 50 mg Quetiapin enthält, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer Blutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma von etwa: 67,6 1 Stunde nach der Einnahme; 124 4 Stunden nach der Einnahme; 105 8 Stunden nach der Einnahme; 74,3 12 Stunden nach der Einnahme; und 236 16 Stunden nach der Einnahme, führt.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Formulierung als feste Dosierungsform vor, die 200 mg Quetiapin enthält, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer Blutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma von etwa: bis zu etwa 251 1 Stunde nach der Einnahme; zwischen etwa 32,2 und etwa 416 4 Stunden nach der Einnahme; bis zu etwa 496 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen etwa 4,6 und etwa 323 12 Stunden nach der Einnahme; und bis zu etwa 251 16 Stunden nach der Einnahme, führt.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Formulierung als feste Dosierungsform vor, die 400 mg Quetiapin enthält, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer Blutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma von etwa: zwischen etwa 15,9 und etwa 391 1 Stunde nach der Einnahme; bis zu etwa 1052 4 Stunden nach der Einnahme; zwischen etwa 63,1 und etwa 785 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen etwa 11,1 und etwa 613 12 Stunden nach der Einnahme; bis zu etwa 448 16 Stunden nach der Einnahme, führt.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine Dosierungsform: 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 7,2 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat. Bei bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei 15–29 der 30,0 Gew.-% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil; bei dem Rest der 30,0 Gew.-% handelt es sich um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil; und der erste und der zweite Bestandteil entsprechen einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp. Bei einigen Ausführungsformen entsprechen die Viskositäten der Dosierungsform den mit einem Ubbelohde-Viskometer gemessenen scheinbaren Viskositäten von 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in 20°C warmem Wasser, bestimmt unter Anwendung des in The United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, S. 2323 beschriebenen Verfahrens. Bei einigen Ausführungsformen haben die ersten und zweiten Bestandteile Viskositäten von 80–120 cp bzw. 3000–5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 50 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma mit einem Maximalwert Cmax von bis zu etwa 239 entsprechend einer Zeit tmax von zwischen 2 und 16 Stunden nach der Einnahme führt. Bei einigen Ausführungsformen hat die Konzentration einen C24-Wert, der bis zu etwa 39,2 beträgt und einer Zeit t24 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cmax:C24 beträgt etwa 35,2.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma mit einem Maximalwert Cmax zwischen etwa 3,9 und etwa 601 entsprechend einer Zeit tmax von zwischen 2 und 8 Stunden nach der Einnahme führt. Bei einigen Ausführungsformen hat die Konzentration einen C24-Wert, der bis zu etwa 156 beträgt und einer Zeit t24 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cmax:C24 beträgt etwa 20,9.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma mit einem Maximalwert Cmax zwischen etwa 80 und etwa 1109 entsprechend einer Zeit tmax von zwischen 3 und 8 Stunden nach der Einnahme führt. Bei einigen Ausführungsformen hat die Konzentration einen C24-Wert, der bis zu etwa 265 beträgt und einer Zeit t24 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cmax:C24 beträgt etwa 25,9.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 50 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen mit einem Maximalwert Cave,max zwischen etwa 5,1 und etwa 117 Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma führt, wobei Cave,max einer Zeit entspricht, die zwischen 2,5 und 3,5 Stunden nach der Einnahme liegt. Bei einigen Ausführungsformen haben die unterschiedlichen Konzentrationen einen Durchschnittswert Cave,24, der etwa 14,8 beträgt und einer Zeit 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cave,max:Cave,24 beträgt etwa 4,1.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen mit einem Maximalwert Cave,max bis zu etwa 550,4 Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma führt, wobei Cave,max einer Zeit entspricht, die zwischen 5,5 und 6,5 Stunden nach der Einnahme liegt. Bei einigen Ausführungsformen haben die unterschiedlichen Konzentrationen einen Durchschnittswert Cave,24, der etwa 64,9 beträgt und einer Zeit 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cave,max:Cave,24 beträgt etwa 4,0.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen mit einem Maximalwert Cave,max bis zu etwa 1062 Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma führt, wobei Cave,max einer Zeit entspricht, die zwischen 2,5 und 3,5 Stunden nach der Einnahme liegt. Bei einigen Ausführungsformen haben die unterschiedlichen Konzentrationen einen Durchschnittswert Cave,24, der etwa 114 beträgt und einer Zeit 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cave,max:Cave,24 beträgt etwa 4,6.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 50 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, die eine kumulative Fläche-unter-der-Kurve AUCcum wie folgt aufweisen: bis zu 46 1 Stunde nach der Einnahme; zwischen 8 und etwa 352 4 Stunden nach der Einnahme; zwischen 34 und 789 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen 83 und 1092 12 Stunden nach der Einnahme; zwischen 111 und 1396 16 Stunden nach der Einnahme; und bis zu 1935 24 Stunden nach der Einnahme; wobei AUCcum, die Einheiten (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter hat.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, die eine kumulative Fläche-unter-der-Kurve AUCcum wie folgt aufweisen: bis zu 177 1 Stunde nach der Einnahme; zwischen 35 und 1318 4 Stunden nach der Einnahme; zwischen 188 und 3115 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen 251 und 4650 12 Stunden nach der Einnahme; zwischen 362 und 5666 16 Stunden nach der Einnahme; zwischen 441 und 6899 24 Stunden nach der Einnahme; wobei AUCcum die Einheiten (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter hat.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, die eine kumulative Fläche-unter-der-Kurve AUCcum wie folgt aufweisen: zwischen 3 und 320 1 Stunde nach der Einnahme; 143 und 2677 4 Stunden nach der Einnahme; 575 und 6158 8 Stunden nach der Einnahme; 916 und 8722 12 Stunden nach der Einnahme; 1037 und 10685 16 Stunden nach der Einnahme; und zwischen 1031 und 13033 24 Stunden nach der Einnahme; wobei AUCcum die Einheiten (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter hat.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine Formulierung Quetiapinfumarat und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung ein vorbestimmtes Auflösungskriterium erfüllt; wobei es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; der erste und der zweite Bestandteil entsprechen einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 11–12 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 29,5–30,5 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 37,9–38,9 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 52,4–53,4 Gew.-% Quetiapinfumarat.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 9,6 Gew.-% bis etwa 10,4 Gew.-% beträgt und wobei die Formulierung etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und etwa 7,2 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat enthält.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 25,6 bis etwa 26,5 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und etwa 12,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat enthält.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 32,9 Gew.-% bis etwa 33,8 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 12,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat und etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 37,1 Gew.-% bis etwa 38,0 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 12,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat und etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält und wobei es sich bei etwa 15 bis etwa 29 der 30% der Hydroxypropylmethylcellulose um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; wobei es sich bei dem Rest der 30% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 80 cp und etwa 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen, wobei das Verhältnis des ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrades zum zweiten Hydroxypropylmethylcellulosegrad nicht 25,0 bis 5,0 beträgt.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 45,5 Gew.-% bis etwa 46,4 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 11,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat und etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur effektiven Behandlung von Psychosen in Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten einmal täglich eine orale Retard-Dosierungsform, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, oral verabreicht, wobei der Quetiapingehalt 50 mg beträgt, was im Gleichgewichtszustand zu einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) des Antipsycho tikums von etwa 2 bis etwa 16 Stunden, einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die größer als oder gleich vier mal die Plasmakonzentration des Antipsychotikums in etwa 24 Stunden ist, führt, wobei die Dosierungsform Psychosen etwa 24 Stunden lang oder länger nach Verabreichung an den Patienten wirksam behandelt.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur effektiven Behandlung von Psychosen in Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten einmal täglich eine orale Retard-Dosierungsform, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, oral verabreicht, wobei der Quetiapingehalt 150 mg beträgt, was im Gleichgewichtszustand zu einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) des Antipsychotikums von etwa 2 bis etwa 16 Stunden, einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die größer als oder gleich vier mal die Plasmakonzentration des Antipsychotikums in etwa 24 Stunden ist, führt, wobei die Dosierungsform Psychosen etwa 24 Stunden lang oder länger nach Verabreichung an den Patienten wirksam behandelt.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur effektiven Behandlung von Psychosen in Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten einmal täglich eine orale Retard-Dosierungsform, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, oral verabreicht, wobei der Quetiapingehalt 200 mg beträgt, was im Gleichgewichtszustand zu einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) des Antipsychotikums von etwa 2 bis etwa 8 Stunden, einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die größer als oder gleich vier mal die Plasmakonzentration des Antipsychotikums in etwa 24 Stunden ist, führt, wobei die Dosierungsform Psychosen etwa 24 Stunden lang oder länger nach Verabreichung an den Patienten wirksam behandelt.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur effektiven Behandlung von Psychosen in Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten einmal täglich eine orale Retard-Dosierungsform, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, oral verabreicht, wobei der Quetiapingehalt 400 mg beträgt, was im Gleichgewichtszustand zu einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) des Antipsychotikums von etwa 3 bis etwa 8 Stunden, einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die größer als oder gleich vier mal die Plasmakonzentration des Antipsychotikums in etwa 24 Stunden ist und eine Fläche-unter-der-Kurve zwischen der Zeit der Verabreichung und 24 Stunden nach der Verabreichung (AUCcum,24), die größer als oder gleich etwa 6000 ng·h/ml ist, führt, wobei die Dosierungsform Psychosen etwa 24 Stunden lang oder länger nach Verabreichung an den Patienten wirksam behandelt.
  • Bei einigen Ausführungsformen geht, wenn die Auflösung der Formulierung in einem Korbapparat mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute stattfindet, der 900 Milliliter 0,05 molares Natriumcitrat und 0,09 normales Natriumhydroxid enthält, das nach 5 Stunden mit 100 Millilitern 0,05 molarem Natriumphosphat und 0,46 normalen Natriumhydroxid versetzt wird, nicht mehr als 20% des Quetiapins während der ersten einstündigen Periode der Auflösung in Lösung. Bei einigen Ausführungsformen geht 47–69% des Quetiapins während der ersten 6stündigen Periode der Auflösung in Lösung. Bei einigen Ausführungsformen geht 65–95% des Quetiapins während der ersten 12stündigen Periode der Auflösung in Lösung. Bei einigen Ausführungsformen geht wenigstens 85% des Quetiapins während der ersten 20stündigen Periode der Auflösung in Lösung.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine Formulierung Quetiapinfumarat und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0%. um einen ersten Hydroxypropylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung wenigestens ein Auflösungsziel optimal zeigt; bei dem Rest der 30,0% handelt es sich um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil; der erste und der zweite Bestandteil entsprechen einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität von 3000 cp und 5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 11–12 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 29,5–30,5 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 37,9–38,9 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 52,4–53,4 Gew.-% Quetiapinfumarat.
  • Bei einigen Ausführungsformen ist es ein erstes Ziel, daß, wenn die Auflösung in einem Korbapparat mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute stattfindet, der 900 Milliliter 0,05 molares Natriumcitrat und 0,09 normales Natriumhydroxid enthält, das nach 5 Stunden mit 100 Millilitern 0,05 molarem Natriumphosphat und 0,46 normalem Natriumhydroxid versetzt wird, 58% des Quetiapins in der ersten 6-Stunden-Periode der Auflösung in Lösung geht. Bei einigen Ausführungsformen ist ein zweites Ziel, daß in der ersten 12-Stunden-Periode der Auflösung 80% des Quetiapins in Lösung geht.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform eine Dosis an Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, deren Durchschnitt eine dosisskalierte Konzentration C/Dosis aufweist, die zwischen: etwa 0,433 und etwa 0,678 1 Stunde nach der Verabreichung; etwa 1,01 und etwa 1,35 4 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,930 und etwa 1,35 8 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,590 und etwa 1,07 12 Stunden nach der Verabreichung; und etwa 0,204 und etwa 1,22 16 Stunden nach der Verarbeichung liegt; wobei die Dosis zwischen 49,5 mg und 249,5 mg beträgt und C ausgedrückt wird als Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform eine Dosis an Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, deren Durchschnitt eine dosisskalierte Konzentration C/Dosis aufweist, die zwischen: etwa 0,433 und etwa 0,678 1 Stunde nach der Verabreichung; etwa 1,01 und etwa 1,35 4 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,930 und etwa 1,35 8 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,590 und etwa 1,07 12 Stunden nach der Verabreichung; und etwa 0,204 und etwa 1,22 16 Stunden nach der Verarbeichung liegt; wobei die Dosis mehr als 350 mg beträgt und C ausgedrückt wird als Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform eine bestimmte Menge an Quetiapin und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung ein optimales zeitabhängiges Verhältnis C: Dosis zeigt; wobei es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethyl-Cellulosebestandteil handelt; wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethyl-Cellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen; und C:Dosis im durch
    Figure 00220001
    definierten Bereich liegt, wobei: C für die durchschnittliche Quetiapinblutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma zum Zeitpunkt t nach der Verabreichung des Quetiapins an einen Menschen steht; Basis zwischen einschließlich 0,1227 und 0,2428 liegt; Ke zwischen einschließlich 0,2344 und 0,2678 liegt; Ka zwischen einschließlich 0,1396 und 0,1592 liegt; und die Dosis zwischen 49,5 mg und 249,5 mg liegt.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält eine feste Dosierungsform eine bestimmte Menge an Quetiapin und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung ein optimales zeitabhängiges Verhältnis C:Dosis zeigt; wobei es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethyl-Cellulosebestandteil handelt; wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethyl-Cellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen; und C:Dosis im durch
    Figure 00230001
    definierten Bereich liegt, wobei: C für die durchschnittliche Quetiapinblutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma zum Zeitpunkt t nach der Verabreichung des Quetiapins an einen Menschen steht; Basis zwischen einschließlich 0,1227 und 0,2428 liegt; Ke zwischen einschließlich 0,2344 und 0,2678 liegt; Ka zwischen einschließlich 0,1396 und 0,1592 liegt; und die Dosis über 350 mg liegt.
  • Die Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform mit einer Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und einen ersten und einen zweiten Bestandteil umfaßt, einschließen. Bei dem Wirstoff kann es sich um Quetiapin handeln. Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung kann das Verfahren folgendes umfassen: die Eingabe von einem ersten Bestandteil entsprechenden ersten Daten in ein Modell mit mehreren Variablen; die Eingabe von einem zweiten Bestandteil entsprechenden zweiten Daten in das Modell; die Anwendung des Modells zur Identifizierung eines Verhältnisses zwischen einer bestimmten Menge eines ersten Bestandteils und einer bestimmten Menge eines zweiten Bestandteils, so daß die Dosierungsform ein Auflösungskriterium erfüllt, wenn die Zusammensetzung den ersten und den zweiten Bestandteil in dem Verhältnis entsprechenden Anteilen enthält. Dieses Verfahren läßt sich zum Beispiel anwenden, um ein Bestandteilverhältnis zu finden, mit dem sich ein gewünschtes Auflösungsprofil angesichts von Variationen in den Eigenschaften der Bestandteile wie Variationen von Charge zu Charge oder Quelle zu Quelle, die während der Herstellung der Dosierungsform auftreten können, wie z. B. der Herstellung im kommerziellen Maßstab über einen längeren Zeitraum, wie z. B. wenn identische Bestandteilchargen nicht problemlos verfügbar sind, erhalten lassen.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Bestandteile erste bzw. zweite Hydroxypropylmethylcellulosechargen. Bei einigen Ausführungsformen weisen die erste und die zweite Charge erste bzw. zweite Viskositäten auf, und die erste Viskosität unterscheidet sich von der zweiten Viskosität. Bei einigen Ausführungsformen liegt die erste Viskosität im Bereich 80–120 cp und die zweite Viskosität im Bereich 3000–5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und zweiten Daten gemessene Viskositäten, die der ersten bzw. der zweiten Charge entsprechen. Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten die Hydroxypropoxygehalte der ersten bzw. der zweiten Charge. Bei einigen Ausführungsformen wird wenigestens einer der Hydroxypropoxygehalte durch kernmagnetische Resonanz gemessen. Bei einigen Ausführungsformen wird wenigstens der Methoxygehalt durch kernmagnetische Resonanz gemessen.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten gewichtsmittlere Molekulargewichte (im folgenden "Molekulargewicht" oder "Molekular gewichte" wie zutreffend), die der ersten bzw. der zweiten Charge entsprechen.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und zweiten Daten die Methoxygehalte der ersten bzw. der zweiten Charge.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten Informationen zur Teilchengröße entsprechend der ersten bzw. der zweiten Charge. Die Information zur Teilchengröße läßt sich zum Beispiel als %-durch-100-Mesh (ein Index, der sich aus dem Analysenzertifikat des Lieferanten ablesen läßt; kleinere Sieb-"Mesh"-Größen von 3 ½ bis 400 werden durch die Anzahl von Öffnungen pro linearem Zoll im Sieb bezeichnet. Ein 100-Mesh-Sieb hat somit 100 Öffnungen pro Inch. Ein 100-Mesh-Sieb kann zum Beispiel Löcher mit einer Größe von 149 × 149 Mikron aufweisen. % durch ein 100-Mesh-Sieb ist somit der Gew.-Prozentsatz von Teilchen, deren Durchmesser kleiner als 149 Mikron ist.) kennzeichnen. Die Teilchengröße läßt sich auch als medianer Teilchendurchmesser (D50) und/oder als Teilchengrößenbereich, die sich beide unter Anwendung eines Laser-Diffraktionsverfahrens bestimmen lassen, charakterisieren.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten Informationen zum zahlenmittleren Molekulargewicht (im folgenden "Molekülzahl") entsprechend der ersten bzw. der zweiten Charge.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man bei dem Verfahren einen der Zusammensetzung entsprechenden Quetiapinsalzgehalt in das Modell ein.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man einen der Zusammensetzung entsprechenden Exzipientengehalt in das Modell ein.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man das Gewicht der Dosierungsform in das Modell ein.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man eine der Zusammensetzung entsprechende Quetiapinmenge in das Modell ein; wobei die ersten und die zweiten Daten hinsichtlich der ersten bzw. zweiten Charge folgendes umfassen: Hydroxypropoxygehalte; und Informationen zum Molekulargewicht. Bei einigen Ausführungsformen sind die Hydroxypropoxygehalte gekennzeichnet als Gew.-Prozente des Hydroxypropylmethylcellulosegesamtgewichts.
  • Bei einigen Ausführungsformen hat das Verhältnis von der ersten zu der zweiten Komponente einen Mindestwert von 15% des Gewichts der Zusammensetzung:15% des Gewichts der Zusammensetzung und einen Maximalwert von 29% des Gewichts der Zusammensetzung:1% des Gewichts der Zusammensetzung.
  • Bei einigen Ausführungsformen ist das Auflösungskriterium erfüllt, wenn die Formulierung in einer festen Dosierungsform, wenn man sie über einen bestimmten Zeitraum zuvor festgelegten Bedingungen unterwirft, sich in einem Ausmaß auflöst, der in einem zuvor festgelegten Bereich liegt. Bei einigen Ausführungsformen ist das Auflösungskriterium erfüllt, wenn das Ausmaß in dem Bereich optimal ist.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfaßt, wenn es sich bei dem Verhältnis um ein erstes Verhältnis handelt, die Anwendung des Modells die Vorhersage der Auflösung für ein zweites Verhältnis; und das Ausmaß der Auflösung ist optimal, wenn das Ausmaß näher am Zentrum des Bereichs liegt als die Auflösung, die dem zweiten Verhältnis entspricht.
  • Die Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungsform umfassen, bei dem man für erste und zweite Eigenschaften des ersten bzw. des zweiten Bestandteils eine Korrelation zwischen einem Verhältnis und Informationen zum Auflösungsprofil herstellt, wobei das Verhältnis zwischen der Menge eines ersten Bestandteils und der Menge eines zweiten Bestandteils so ist, daß die Dosierungsform ein Auflösungskriterium erfüllt, wenn die Zusammensetzung den ersten und den zweiten Bestandteil in dem Verhältnis entsprechenden Anteilen enthält.
  • Bei einigen Ausführungsformen fördert die erste Eigenschaft die Auflösung; und die zweite Eigenschaft verzögert die Auflösung. Bei einigen Ausführungsformen entspricht die erste Eigenschaft dem Hydroxypropoxygehalt.
  • Bei einigen Ausführungsformen entspricht die zweite Eigenschaft der Viskosität, dem Molekulargewicht oder der Molekülzahl.
  • Bei einigen Ausführungsformen entspricht die erste Eigenschaft dem Hydroxypropoxygehalt, und die zweite Eigenschaft entspricht der Viskosität.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die Informationen zum Auflösungsprofil einen ersten Wert entsprechend einer Zeit und einen zweiten Wert entsprechend dem Ausmaß der Auflösung zu der Zeit.
  • Bei einigen Ausführungsformen kann die Korrelation in einem Modell mit mehreren Variablen ausgeführt sein.
  • Das Verfahren kann das Messen von Hydroxypropoxy und Methoxy einer Mehrzahl von Chargen von Hydroxypropylmethylcellulose umfassen. Bei einigen Ausführungsformen erfolgt das Messen unter Anwendung von kernmagnetischer Resonanz (Nuclear Magnetic Resonance, NMR). Ein erster Grad der Hypromellose hat eine erste Viskosität und ein zweiter Grad kann eine zweite Viskosität aufweisen. Das Verfahren kann die Eingabe der Tablettenstärke und des Hydroxypropoxygehalts und des Molekulargewichts von sowohl dem ersten Grad als auch dem zweiten Grad in ein Modell mit mehreren Variablen umfassen. Das Verfahren kann auch die Eingabe einer Reihe von Verhältnissen zwischen einer bestimmten Menge des ersten Grades und einer bestimmten Menge des zweiten Grades in das Modell umfassen. Das Verfahren kann auch die Identifizierung (unter Anwendung des Modells) eines optimalen Verhältnisses umfassen, das einem vorhergesagten Auflösungsprofil entspricht, das eine kleinere Abweichung von einem Target-Profil hat als die Abweichung, die man bei anderen Verhältnissen erhält. Alternativ dazu kann das Verfahren die Identifizierung (unter Anwendung des Modells) wenigstens eines Verhältnisses umfassen, das eine Formulierung liefert, die einem bestimmten Auflösungsprofil entspricht.
  • Bei einigen Ausführungsformen kann es sich bei dem Modell um das Modell eines künstlichen neuralen Netzes (Artificial Neural Network, ANN) handeln.
  • Bei einigen Ausführungsformen kann die Korrelation als eine Tabelle zum Nachschlagen ausgeführt sein.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnung
  • Die obigen und andere Merkmale der vorliegenden Erfindung, ihre Beschaffenheit und verschiedene Vorteile werden klarer bei Betracht der folgenden ausführlichen Beschreibung in Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen, wobei
  • 1 ein schematisches Diagramm ist, das chemische Strukturen zeigt, die gemäß den Prinzipien der Erfindung verwendet werden können.
  • 2 ein Fließdiagramm ist, das ein Herstellungsverfahren zeigt, das gemäß den Prinzipien der Erfindung angewendet werden kann.
  • 3 ein Graph ist, der klinische Daten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung zeigt.
  • 4 ein Graph ist, der klinische Daten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung zeigt.
  • 5 ein Graph ist, der klinische Daten basierend auf einer Formulierung, die sich unter Anwendung von Methoden gemäß den Prinzipien der Erfindung erhalten läßt, zeigt.
  • 6 ein Graph ist, der klinische Daten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung zeigt.
  • 7 ein Graph ist, der normalisierte klinische Daten von 3–6 zeigt.
  • 8 ein Diagramm ist, das den Einfluß verschiedener Faktoren auf eine Eigenschaft einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung zeigt.
  • 9 ein Graph ist, der eine Korrelation zwischen einem chemischen Attribut eines Polymers und einer Polymereigenschaft zeigt.
  • 10 ein Graph ist, der eine Korrelation zwischen einem chemischen Attribut eines Polymers und einer Polymereigenschaft zeigt.
  • 11 ein Graph ist, der In-vitro-Auflösungsdaten basierend auf Formulierungen gemäß den Prinzipien der Erfindung zeigt.
  • 12 ein Graph ist, der ein Charakteristikum eines Geliermittels zeigt, das gemäß den Prinzipien der Erfindung verwendet werden kann.
  • 13 ein Graph ist, der die Freisetzung von Hypromellose bei verschiedenen Hypromellosegraden, die gemäß den Prinzipien der Erfindung verwendet werden können, zeigt.
  • 14 ein Graph ist, der die Freisetzung von Hypromellose und eines Arzneimittels, das gemäß den Prinzipien der Erfindung verwendet werden kann, zeigt.
  • 15 ein schematisches Diagramm ist, das die Architektur eines Modells mit mehreren Variablen, das gemäß den Prinzipien der Erfindung verwendet werden kann, zeigt.
  • 16 ein schematisches Diagramm eines Modells mit mehreren Variablen gemäß den Prinzipien der Erfindung ist;
  • 17 ein Graph ist, der Voraussagedaten und Akzeptanzkriterien gemäß den Prinzipien der Erfindung zeigt.
  • 18 ein Fließdiagramm ist, das ein Verfahren zur Anwendung des 15-Modells zeigt.
  • 19 ein Fließdiagramm ist, das ein Verfahren zur Anwendung des 15-Modells zeigt.
  • 20 eine erläuternde Datentabelle gemäß den Prinzipien der Erfindung ist.
  • 21 ein Graph von In-vitro-Auflösungsdaten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung ist.
  • 22 ein Graph von In-vitro-Auflösungsdaten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung ist.
  • 23 ein Graph von In-vitro-Auflösungsdaten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung ist.
  • 24 ein Graph von In-vitro-Auflösungsdaten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung ist.
  • 25 ein Graph von In-vitro-Auflösungsdaten basierend auf einer Formulierung gemäß den Prinzipien der Erfindung ist.
  • Ausführliche Beschreibung der Ausführungsformen
  • Wenn nicht anders definiert haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke die gleiche Bedeutung wie die, die sie herkömmlicherweise für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der vorliegenden Erfindung hat. Es lassen sich auch Methoden und Materialien ähnlich oder entsprechend den hier beschriebenen bei der Durchführung bzw. dem Testen der vorliegenden Erfindung verwenden; geeignete Methoden und Materialien sind unten beschrieben. Die Materialien, Methoden und Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung und sollen nicht einschränkend verstanden werden. Alle Publikationen, Patente und andere hier erwähnte Dokumente sind in ihrer Gesamtheit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung.
  • Zur weitergehenden Definition der Erfindung werden hier die folgenden Ausdrücke und Definitionen angeführt.
  • Der Ausdruck "behandeln" bzw. "Behandlung" soll die Erleichterung bzw. Linderung der Symptome wie psychotische Erkrankungen oder Hyperaktivität in einem Säugetier wie einem Menschen einschließen, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Ausdruck "Patient" bezieht sich auf ein Tier einschließlich eines Säugetiers (z. B. eines Menschen).
  • Der Ausdruck "Bioverfügbarkeit" schließt einen Verweis auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der bzw. in dem ein Wirkstoff oder eine Wirkgruppe aus einem Arzneimittelprodukt resorbiert wird und an der Wirkungsstelle verfügbar wird, ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Ausdruck "Retard" schließt einen Verweis auf Produkte ein, die so formuliert sind, daß das Arzneimittel nach der Verabreichung über einen längeren Zeitraum verfügbar ist, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Eine Formulierung kann eine hydrophile Matrix enthaltend ein Geliermittel, 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie ein Hemifumaratsalz, und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfassen.
  • Beispiele für Geliermittel, die in den Ausführungsformen der Erfindung vorhanden sein können, schließen Substanzen wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Methylcellulose, Carboxyethylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Carbomer, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen oder Mischungen davon ein. Bei bestimmten Ausführungsformen kann das Geliermittel Hypromellose enthalten.
  • Die Menge an Geliermittel in Kombination mit dem Quetiapin und gegebenenfalls vorhandenen Exzipienten kann so gewählt werden, daß der Wirkstoff über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden in kontrollierter Weise aus der Formulierung freigesetzt wird.
  • Das Geliermittel kann in einem Bereich von etwa 5 bis 50 Gew.-% vorhanden sein. Der Bereich kann etwa 5 bis 40 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 8 bis 35 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 10 bis 35 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 10 bis 30 Gew.-% betragen. Der Bereich kann etwa 15 bis 30 Gew.-% betragen. (Die Gewichtsprozente beziehen sich, so wie sie hier verwendet werden, auf das Gewicht des Tablettenkerns ohne das Gewicht eines gegebenenfalls vorhandenen Überzugs, wenn nicht anders angegeben.) Einige Ausführungsformen der Erfindung können Hypromellosemischungen einschließen, die mehr als ein Polymergrad einschließen. Polymere sind im Handel unter mehreren Handelsnamen erhältlich, z. B. METHOCEL® E, F, J und K von der Dow Chemical Company, USA, und METOLOSE® 60SH, 65SH und 90SH von Shin-Etsu, Ltd., Japan. Die Grade unterscheiden sich in ihrem Methoxy- und Hydroxypropoxygehalt sowie in der Viskosität und anderen Eigenschaften. Verschiedene Chargen an Hypromellose, selbst von dem gleichen Grad, können Unterschiede beim Methoxy- und Hydroxypropoxygehalt, bei der Viskosität und bei anderen Eigenschaften aufweisen.
  • Die Formulierung kann einen Puffer oder ein pH-Wertmodifizierendes Mittel enthalten, zum Beispiel wenn der Wirkstoff eine vom pH-Wert abhängige Löslichkeit zeigt, wie das bei Quetiapinsalzen wie Quetiapinfumarat der Fall ist.
  • Die Formulierung enthält im Allgemeinen ein oder mehrere Exzipienten. Solche Exzipienten können Verdünnungsmittel wie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Dextrose, Mannit, Saccharose, Sorbit, Gelatine, Gummi arabicum, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Monocalciumphosphat, Natriumphosphat, Natriumcarbonat und dergleichen, vorzugsweise Lactose und mikrokristalline Cellulose; Schmiermittel wie Stearinsäure, Zink-, Calcium- oder Magnesiumstearat und dergleichen, vorzugsweise Magnesiumstearat; Bindemittel wie Saccharose, Polyethylenglykol, Povidon (Polyvinylpyrrolidon), Maisstärke, vorgelatinisierte Stärke und dergleichen; Farbstoffe wie Eisenoxide, FD- und C-Farbstoffe, Farblacke und dergleichen; Geschmackstoffe; und pH-Wert-modifizierende Mittel einschließlich geeigneter organischer Säuren oder Alkalisalzen (z. B. Lithiumsalzen, Natriumsalzen oder Kaliumsalzen) davon, wie Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure und dergleichen oder den entsprechenden Alkalisalzen davon, vorzugsweise den Alkalisalzen von solchen Säuren und insbesondere das Natriumsalz von Citronensäure (d. h. Natriumcitrat) einschließen. Es ist wohlbekannt, daß einige Exzipienten mehrere Funktionen haben und beispielsweise sowohl Verdünnungsmittel als auch Bindemittel sind.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung kann die Formulierung in einer festen Dosierungsform wie einer Tablette, einer Oblaten Kapsel oder einer anderen geeigneten Form vorliegen, die 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat ("Quetiapinfumarat"), 6–18 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat, 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29% der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 Centipoise ("cp") und 120 cp beziehungsweise einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen, enthält. Die Tablette kann 11–12 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat enthalten. Die Tablette kann 29,5–30,5 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat enthalten. Die Tablette kann 37,9–38,9 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat enthalten. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette 52,4–53,4 Gew.-% 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhemifumarat.
  • Dosierungsformen lassen sich in Chargen herstellen. Eine Charge kann einen oder mehrere Bestandteile enthalten. Ein Bestandteil kann im Handel verfügbar und in Chargen erhältlich sein. Dosierungsformen lassen sich nach einem "Chargen-Verhältnis-Verfahren" herstellen, bei dem Schwankungen im Hydroxypropoxygehalt, von denen man erwarten würde, daß sie zu Schwankungen bei den Wirkstoffsfreisetzungscharakteristika führen, durch die Wahl eines entsprechenden Verhältnisses (des "Polymerverhältnisses") von Hypromellose mit hoher und niedriger Viskosität ausgeglichen werden. Auswirkungen von Schwankungen bei den Eigenschaften anderer Bestandteile auf die Wirkstofffreisetzung lassen sich auf die gleiche Weise ausgleichen.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung sind die Viskositäten der Formulierung konsistent mit Ubbelohde-Viskosimeter-Viskositäten von 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in 20°C Wasser, bestimmt unter Anwendung des in The United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, S. 2323 beschriebenen Verfahrens, die hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von etwa 7,2–12,5 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von 7,2 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von 11,5 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Natriumcitrat-dihydrat in einer Menge von 12,5 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von bis zu etwa 30 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 25,1 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 13,0 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 8,8 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung Lactose-monohydrat in einer Menge von 1,8 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von bis zu etwa 30 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 25,1 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 13,0 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 8,8 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 1,8 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge zwischen etwa 1 Gew.-% und 3 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge von 1,0 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge von 1,5 Gew.-%. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Tablette Magnesiumstearat in einer Menge von 2,0 Gew.-%.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Hydroxypropylmethylcellulose 9,8 bis 13,4 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcellulose, gemessen durch kernmagnetische Resonanz ("NMR"), an Hydroxypropoxy. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Hydroxypropylmethylcellulose 26,4 bis 29,2 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcellulose, gemessen durch NMR, an Methoxy.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die feste Dosierungsform 50 Milligramm ("mg") Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 500 mg. Bei einigen Ausführungsformen enthält die feste Dosierungsform 150 mg Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 575 mg. Bei einigen Ausführungsformen enthält die feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 600 mg. Bei einigen Ausführungsformen enthält die feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, zum Beispiel in einer Kerngesamtmasse von 870 mg.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Formulierung als feste Dosierungsform vor, die 50 mg Quetiapin enthält, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer Blutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma von etwa: 67,6 1 Stunde nach der Einnahme; 124 4 Stunden nach der Einnahme; 105 8 Stunden nach der Einnahme; 74,3 12 Stunden nach der Einnahme; und 236 16 Stunden nach der Einnahme, führt.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Formulierung als feste Dosierungsform vor, die 200 mg Quetiapin enthält, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer Blutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma von etwa: bis zu etwa 251 1 Stunde nach der Einnahme; zwischen etwa 32,2 und etwa 416 4 Stunden nach der Einnahme; bis zu etwa 496 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen etwa 4,6 und etwa 323 12 Stunden nach der Einnahme; und bis zu etwa 251 16 Stunden nach der Einnahme, führt.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt die Formulierung als feste Dosierungsform vor, die 400 mg Quetiapin enthält, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer Blutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma von etwa: zwischen etwa 15,9 und etwa 391 1 Stunde nach der Einnahme; bis zu etwa 1052 4 Stunden nach der Einnahme; zwischen etwa 63,1 und etwa 785 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen etwa 11,1 und etwa 613 12 Stunden nach der Einnahme; bis zu etwa 448 16 Stunden nach der Einnahme, führt.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine Dosierungsform: 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 7,2 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat. Bei bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei 15–29 der 30,0 Gew.-% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil; bei dem Rest der 30,0 Gew.-% handelt es sich um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil; und der erste und der zweite Bestandteil entsprechen einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp. Bei einigen Ausführungsformen entsprechen die Viskositäten der Dosierungsform den mit einem Ubbelohde-Viskometer gemessenen scheinbaren Viskositäten von 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in 20°C warmem Wasser, bestimmt unter Anwendung des in The United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, S. 2323 beschriebenen Verfahrens. Bei einigen Ausführungsformen haben die ersten und zweiten Bestandteile Viskositäten von 80–120 cp bzw. 3000–5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 50 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma mit einem Maximalwert Cmax von bis zu etwa 239 entsprechend einer Zeit tmax von zwischen 2 und 16 Stunden nach der Einnahme führt. Bei einigen Ausführungsformen hat die Konzentration einen C24-Wert, der bis zu etwa 39,2 beträgt und einer Zeit t24 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cmax:C24 beträgt etwa 35,2.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma mit einem Maximalwert Cmax zwischen etwa 3,9 und etwa 601 entsprechend einer Zeit tmax von zwischen 2 und 8 Stunden nach der Einnahme führt. Bei einigen Ausführungsformen hat die Konzentration einen C24-Wert, der bis zu etwa 156 beträgt und einer Zeit t24 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cmax:C24 beträgt etwa 20,9.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme durch einen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu einer zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma mit einem Maximalwert Cmax zwischen etwa 80 und etwa 1109 entsprechend einer Zeit tmax von zwischen 3 und 8 Stunden nach der Einnahme führt. Bei einigen Ausführungsformen hat die Konzentration einen C24-Wert, der bis zu etwa 265 beträgt und einer Zeit t24 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cmax:C24 beträgt etwa 25,9.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 50 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen mit einem Maximalwert Cave,max zwischen etwa 5,1 und etwa 117 Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma führt, wobei Cave,max einer Zeit entspricht, die zwischen 2,5 und 3,5 Stunden nach der Einnahme liegt. Bei einigen Ausführungsformen haben die unterschiedlichen Konzentrationen einen Durchschnittswert Cave,24, der etwa 14,8 beträgt und einer Zeit 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cave,max:Cave,24 beträgt etwa 4,1.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen mit einem Maximalwert Cave,max bis zu etwa 550,4 Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma führt, wobei Cave,max einer Zeit entspricht, die zwischen 5,5 und 6,5 Stunden nach der Einnahme liegt. Bei einigen Ausführungsformen haben die unterschiedlichen Konzentrationen einen Durchschnittswert Cave,24, der etwa 64,9 beträgt und einer Zeit 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cave,max:Cave,24 beträgt etwa 4,0.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen mit einem Maximalwert Cave,max bis zu etwa 1062 Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma führt, wobei Cave,max einer Zeit entspricht, die zwischen 2,5 und 4,5 Stunden nach der Einnahme liegt. Bei einigen Ausführungsformen haben die unterschiedlichen Konzentrationen einen Durchschnittswert Cave,24, der etwa 114 beträgt und einer Zeit 24 Stunden nach der Einnahme entspricht; und das Verhältnis Cave,max:Cave,24 beträgt etwa 4,6.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 50 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, die eine kumulative Fläche-unter-der-Kurve AUCcum wie folgt aufweisen: bis zu 46 1 Stunde nach der Einnahme; zwischen 8 und etwa 352 4 Stunden nach der Einnahme; zwischen 34 und 789 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen 83 und 1092 12 Stunden nach der Einnahme; zwischen 111 und 1396 16 Stunden nach der Einnahme; und bis zu 1935 24 Stunden nach der Einnahme; wobei AUCcum die Einheiten (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter hat.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 200 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, die eine kumulative Fläche-unter-der-Kurve AUCcum wie folgt aufweisen: bis zu 177 1 Stunde nach der Einnahme; zwischen 35 und 1318 4 Stunden nach der Einnahme; zwischen 188 und 3115 8 Stunden nach der Einnahme; zwischen 251 und 4650 12 Stunden nach der Einnahme; zwischen 362 und 5666 16 Stunden nach der Einnahme; zwischen 441 und 6899 24 Stunden nach der Einnahme; wobei AUCcum die Einheiten (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter hat.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform 400 mg Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu unterschiedlichen zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, die eine kumulative Fläche-unter-der-Kurve AUCcum wie folgt aufweisen: zwischen 3 und 320 1 Stunde nach der Einnahme; 143 und 2677 4 Stunden nach der Einnahme; 575 und 6158 8 Stunden nach der Einnahme; 916 und 8722 12 Stunden nach der Einnahme; 1037 und 10685 16 Stunden nach der Einnahme; und zwischen 1031 und 13033 24 Stunden nach der Einnahme; wobei AUCcum die Einheiten (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter hat.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine Formulierung Quetiapinfumarat und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung ein vorbestimmtes Auflösungskriterium erfüllt; wobei es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; der erste und der zweite Bestandteil entsprechen einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 11–12 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 29,5–30,5 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 37,9–38,9 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 52,4–53,4 Gew.-% Quetiapinfumarat.
  • Bei einigen Ausführungsformen geht, wenn die Auflösung der Formulierung in einem Korbapparat mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute stattfindet, der 900 Milliliter 0,05 molares Natriumcitrat und 0,09 normales Natriumhydroxid enthält, das nach 5 Stunden mit 100 Millilitern 0,05 molarem Natriumphosphat und 0,46 normalen Natriumhydroxid versetzt wird, nicht mehr als 20% des Quetiapins während der ersten einstündigen Periode der Auflösung in Lösung. Bei einigen Ausführungsformen geht 47–69% des Quetiapins während der ersten 6stündigen Periode der Auflösung in Lösung. Bei einigen Ausführungsformen geht 65–95% des Quetiapins während der ersten 12stündigen Periode der Auflösung in Lösung. Bei einigen Ausführungsformen geht wenigstens 85% des Quetiapins während der ersten 20stündigen Periode der Auflösung in Lösung.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine Formulierung Quetiapinfumarat und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung wenigstens ein Auflösungsziel optimal zeigt; bei dem Rest der 30,0% handelt es sich um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil; der erste und der zweite Bestandteil entsprechen einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität von 3000 cp und 5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 11–12 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 29,5–30,5 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 37,9–38,9 Gew.-% Quetiapinfumarat. Bei einigen Ausführungsformen enthält die Formulierung 52,4–53,4 Gew.-% Quetiapinfumarat.
  • Bei einigen Ausführungsformen ist es ein erstes Ziel, daß, wenn die Auflösung in einem Korbapparat mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute stattfindet, der 900 Milliliter 0,05 molares Natriumcitrat und 0,09 normales Natriumhydroxid enthält, das nach 5 Stunden mit 100 Millilitern 0,05 molarem Natriumphosphat und 0,46 normalem Natriumhydroxid versetzt wird, 58% des Quetiapins in der ersten 6-Stunden-Periode der Auflösung in Lösung geht. Bei einigen Ausführungsformen ist ein zweites Ziel, daß in der ersten 12-Stunden-Periode der Auflösung 80% des Quetiapins in Lösung geht.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform eine Dosis an Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, deren Durchschnitt eine dosisskalierte Konzentration C/Dosis aufweist, die zwischen: etwa 0,433 und etwa 0,678 1 Stunde nach der Verabreichung; etwa 1,01 und etwa 1,35 4 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,930 und etwa 1,35 8 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,590 und etwa 1,07 12 Stunden nach der Verabreichung; und etwa 0,204 und etwa 1,22 16 Stunden nach der Verabreichung liegt; wobei die Dosis zwischen 49,5 mg und 249,5 mg beträgt und C ausgedrückt wird als Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform eine Dosis an Quetiapin, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme von verschiedenen Menschen unter Gleichgewichtsbedingungen zu zeitabhängigen Blutplasmaquetiapinkonzentrationen führt, deren Durchschnitt eine dosisskalierte Konzentration C/Dosis aufweist, die zwischen: etwa 0,433 und etwa 0,678 1 Stunde nach der Verabreichung; etwa 1,01 und etwa 1,35 4 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,930 und etwa 1,35 8 Stunden nach der Verabreichung; etwa 0,590 und etwa 1,07 12 Stunden nach der Verabreichung; und etwa 0,204 und etwa 1,22 16 Stunden nach der Verabreichung liegt; wobei die Dosis mehr als 350 mg beträgt und C ausgedrückt wird als Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält eine feste Dosierungsform eine bestimmte Menge an Quetiapin und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung ein optimales zeitabhängiges Verhältnis C:Dosis zeigt; wobei es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethyl- Cellulosebestandteil handelt; wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethyl-Cellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen; und C:Dosis im durch
    Figure 00480001
    definierten Bereich liegt, wobei: C für die durchschnittliche Quetiapinblutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma zum Zeitpunkt t nach der Verabreichung des Quetiapins an einen Menschen steht; Basis zwischen einschließlich 0,1227 und 0,2428 liegt; Ke zwischen einschließlich 0,2344 und 0,2678 liegt; Ka zwischen einschließlich 0,1396 und 0,1592 liegt; und die Dosis zwischen 49,5 mg und 249,5 mg liegt.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthält eine feste Dosierungsform eine bestimmte Menge an Quetiapin und 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose, wobei es sich bei 15–29 der 30,0% um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt, so daß die Formulierung ein optimales zeitabhängiges Verhältnis C:Dosis zeigt; wobei es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethyl-Cellulosebestandteil handelt; wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethyl-Cellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 80 cp und 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen; und C:Dosis im durch
    Figure 00490001
    definierten Bereich liegt, wobei: C für die durchschnittliche Quetiapinblutplasmakonzentration in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma zum Zeitpunkt t nach der Verabreichung des Quetiapins an einen Menschen steht; Basis zwischen einschließlich 0,1227 und 0,2428 liegt; Ke zwischen einschließlich 0,2344 und 0,2678 liegt; Ka zwischen einschließlich 0,1396 und 0,1592 liegt; und die Dosis über 350 mg liegt.
  • Die Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform, mit einer Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und einen ersten und einen zweiten Bestandteil umfaßt, einschließen. Bei dem Wirkstoff kann es sich um Quetiapin handeln. Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung kann das Verfahren folgendes umfassen: die Eingabe von einem ersten Bestandteil entsprechenden ersten Daten in ein Modell mit mehreren Variablen; die Eingabe von einem zweiten Bestandteil entsprechenden zweiten Daten in das Modell; die Anwendung des Modells zur Identifizierung eines Verhältnisses zwischen einer bestimmten Menge eines ersten Bestandteils und einer bestimmten Menge eines zweiten Bestandteils, so daß die Dosierungsform ein Auflösungskriterium erfüllt, wenn die Zusammensetzung den ersten und den zweiten Bestandteil in dem Verhältnis entsprechenden Anteilen enthält. Dieses Verfahren läßt sich zum Beispiel anwenden, um ein Bestandteilverhältnis zu finden, mit dem sich ein gewünschtes Auflösungsprofil angesichts von Variationen in den Eigenschaften der Bestandteile wie Variationen von Charge zu Charge oder Quelle zu Quelle, die während der Herstellung der Dosierungsform auftreten können, wie z. B. der Herstellung im kommerziellen Maßstab über einen längeren Zeitraum, wie z. B. wenn identische Bestandteilchargen nicht problemlos verfügbar sind, erhalten lassen.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Bestandteile erste bzw. zweite Hydroxypropylmethylcellulosechargen. Bei einigen Ausführungsformen weisen die erste und die zweite Charge erste bzw. zweite Viskositäten auf, und die erste Viskosität unterscheidet sich von der zweiten Viskosität. Bei einigen Ausführungsformen liegt die erste Viskosität im Bereich 80–120 cp und die zweite Viskosität im Bereich 3000–5600 cp.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und zweiten Daten gemessene Viskositäten, die der ersten bzw. der zweiten Charge entsprechen. Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten die Hydroxypropoxygehalte der ersten bzw. der zweiten Charge. Bei einigen Ausführungsformen wird wenigestens einer der Hydroxypropoxygehalte durch kernmagnetische Resonanz gemessen. Bei einigen Ausführungsformen wird wenigstens der Methoxygehalt durch kernmagnetische Resonanz gemessen.
  • Bei einigen Ausführungsformen enthalten die ersten und die zweiten Daten Molekulargewichte, die der ersten bzw. der zweiten Charge entsprechen.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und zweiten Daten die Methoxygehalte der ersten bzw. der zweiten Charge.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten Informationen zur Teilchengröße entsprechend der ersten bzw. der zweiten Charge. Die Information zur Teilchengröße läßt sich zum Beispiel als %-durch-100-Mesh (ein Index, der sich aus dem Analysenzertifikat des Lieferanten ablesen läßt; kleinere Sieb-"Mesh"-Größen von 3 ½ bis 400 werden durch die Anzahl von Öffnungen pro linearem Zoll im Sieb bezeichnet. Ein 100-Mesh-Sieb hat somit 100 Öffnungen pro Inch. Ein 100-Mesh-Sieb kann zum Beispiel Löcher mit einer Größe von 149 × 149 Mikron aufweisen.
  • % durch ein 100-Mesh-Sieb ist somit der Gew.-Prozentsatz von Teilchen, deren Durchmesser kleiner als 149 Mikron ist.) kennzeichnen. Die Teilchengröße läßt sich auch als medianer Teilchendurchmesser (D50) und/oder als Teilchengrößenbereich, die sich beide unter Anwendung eines Laser-Diffraktionsverfahrens bestimmen lassen, charakterisieren.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die ersten und die zweiten Daten Informationen zur Molekülzahl, die der ersten bzw. der zweiten Charge entsprechen.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man bei dem Verfahren einen der Zusammensetzung entsprechenden Quetiapinsalzgehalt in das Modell ein.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man einen der Zusammensetzung entsprechenden Exzipientengehalt in das Modell ein.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man das Gewicht der Dosierungsform in das Modell ein.
  • Bei einigen Ausführungsformen gibt man eine der Zusammensetzung entsprechende Quetiapinmenge in das Modell ein; wobei die ersten und die zweiten Daten hinsichtlich der ersten bzw. zweiten Charge folgendes umfassen: Hydroxypropoxygehalte; und Informationen zum Molekulargewicht. Bei einigen Ausführungsformen sind die Hydroxypropoxygehalte gekennzeichnet als Gew.-Prozente des Hydroxypropylmethylcellulosegesamtgewichts.
  • Bei einigen Ausführungsformen hat das Verhältnis von der ersten zu der zweiten Komponente einen Mindestwert von 15% des Gewichts der Zusammensetzung:15% des Gewichts der Zusammensetzung und einen Maximalwert von 29% des Gewichts der Zusammensetzung:1% des Gewichts der Zusammensetzung.
  • Bei einigen Ausführungsformen ist das Auflösungskriterium erfüllt, wenn die Formulierung in einer festen Dosierungsform, wenn man sie über einen bestimmten Zeitraum zuvor festgelegten Bedingungen unterwirft, sich in einem Ausmaß auflöst, der in einem zuvor festgelegten Bereich liegt. Bei einigen Ausführungsformen ist das Auflösungskriterium erfüllt, wenn das Ausmaß in dem Bereich optimal ist.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfaßt, wenn es sich bei dem Verhältnis um ein erstes Verhältnis handelt, die Anwendung des Modells die Vorhersage der Auflösung für ein zweites Verhältnis; und das Ausmaß der Auflösung ist optimal, wenn das Ausmaß näher am Zentrum des Bereichs liegt als die Auflösung, die dem zweiten Verhältnis entspricht.
  • Die Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungsform umfassen, bei dem man für erste und zweite Eigenschaften des ersten bzw. des zweiten Bestandteils eine Korrelation zwischen einem Verhältnis und Informationen zum Auflösungsprofil herstellt, wobei das Verhältnis zwischen der Menge eines ersten Bestandteils und der Menge eines zweiten Bestandteils so ist, daß die Dosierungsform ein Auflösungskriterium erfüllt, wenn die Zusammensetzung den ersten und den zweiten Bestandteil in dem Verhältnis entsprechenden Anteilen enthält.
  • Bei einigen Ausführungsformen fördert die erste Eigenschaft die Auflösung; und die zweite Eigenschaft verzögert die Auflösung. Bei einigen Ausführungsformen entspricht die erste Eigenschaft dem Hydroxypropoxygehalt.
  • Bei einigen Ausführungsformen entspricht die zweite Eigenschaft der Viskosität, dem Molekulargewicht oder der Molekülzahl.
  • Bei einigen Ausführungsformen entspricht die erste Eigenschaft dem Hydroxypropoxygehalt, und die zweite Eigenschaft entspricht der Viskosität.
  • Bei einigen Ausführungsformen umfassen die Informationen zum Auflösungsprofil einen ersten Wert entsprechend einer Zeit und einen zweiten Wert entsprechend dem Ausmaß der Auflösung zu der Zeit.
  • Bei einigen Ausführungsformen kann die Korrelation in einem Modell mit mehreren Variablen ausgeführt sein.
  • Das Verfahren kann das Messen von Hydroxypropoxy und Methoxy einer Mehrzahl von Chargen von Hydroxypropylmethylcellulose umfassen. Bei einigen Ausführungsformen erfolgt das Messen unter Anwendung von kernmagnetischer Resonanz (Nuclear Magnetic Resonance, NMR). Ein erster Grad der Hypromellose hat eine erste Viskosität und ein zweiter Grad kann eine zweite Viskosität aufweisen. Das Verfahren kann die Eingabe der Tablettenstärke und des Hydroxypropoxygehalts und des Molekulargewichts von sowohl dem ersten Grad als auch dem zweiten Grad in ein Modell mit mehreren Variablen umfassen. Das Verfahren kann auch die Eingabe einer Reihe von Verhältnissen zwischen einer bestimmten Menge des ersten Grades und einer bestimmten Menge des zweiten Grades in das Modell umfassen. Das Verfahren kann auch die Identifizierung (unter Anwendung des Modells) eines optimalen Verhältnisses umfassen, das einem vorhergesagten Auflösungsprofil entspricht, das eine kleinere Abweichung von einem Target-Profil hat als die Abweichung, die man bei anderen Verhältnissen erhält.
  • Alternativ dazu kann das Verfahren die Identifizierung (unter Anwendung des Modells) wenigstens eines Verhältnisses umfassen, das eine Formulierung liefert, die einem bestimmten Auflösungsprofil entspricht.
  • Bei einigen Ausführungsformen kann es sich bei dem Modell um das Modell eines künstlichen neuralen Netzes (Artificial Neural Network, ANN) handeln.
  • Bei einigen Ausführungsformen kann die Korrelation als eine Tabelle zum Nachschlagen ausgeführt sein.
  • Beispielhafte Formulierungen für Tablettenstärken von 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg sind in den Tabellen 1, 2, 3, 4 beziehungsweise 5 gezeigt: Tabelle 1
    Tablettenstärke: 50 mg
    Bestandteile Masse (mg) Gew.-%
    Quetiapinfumarat1 (Quetiapin) 57,56 (50,00) 11,5 (10,0)
    Lactose-monohydrat 125,72 25,1
    Mikrokristalline Cellulose 125,72 25,1
    Natriumcitrat-dihydrat 36,00 7,2
    Hypromellose 2208 100 cp 120,00 24,0
    Hypromellose 2208 4000 cp 30,00 6,0
    Magnesiumstearat 5,00 1,0
    Gereinigtes Wasser qs -
    Tablettengesamtgewicht 500,00 100,0
    • 1Quetiapinfumarat enthält 86,86 Gew.-% Quetiapin
    Tabelle 2
    Tablettenstärke: 150 mg
    Bestandteile Masse (mg) Gew.-%
    Quetiapinfumarat1 (Quetiapin) 172,69 (150,00) 30,0 (26,1)
    Lactose-monohydrat 74,65 13,0
    Mikrokristalline Cellulose 74,65 13,0
    Natriumcitrat-dihydrat 71,88 12,5
    Hypromellose 2208 100 cp 120,75 21,0
    Hypromellose 2208 4000 cp 51,57 9,0
    Magnesiumstearat 8,63 1,5
    Gereinigtes Wasser qs -
    Gewicht des Tablettenkerns 575,00 100,0
    • 1Quetiapinfumarat enthält 86,86 Gew.-% Quetiapin
    Tabelle 3
    Tablettenstärke: 200 mg
    Bestandteile Masse (mg) Gew.-%
    Quetiapinfumarat1 (Quetiapin) 230,26 (200,00) 38,4 (33,3)
    Lactose-monohydrat 52,87 8,8
    Mikrokristalline Cellulose 52,87 8,8
    Natriumcitrat-dihydrat 75,00 12,5
    Hypromellose 2208 100 cp 138,00 23,0
    Hypromellose 2208 4000 cp 42,00 7,0
    Magnesiumstearat 8,00 1,5
    Gereinigtes Wasser qs -
    Gewicht des Tablettenkerns 600,00 100,0
    • 1Quetiapinfumarat enthält 86,86 Gew.-% Quetiapin
    Tabelle 4
    Tablettenstärke: 300 mg
    Bestandteile Masse (mg) Gew.-%
    Quetiapinfumarat1 (Quetiapin) 345,38 (300,00) 43,2 (37,5)
    Lactose-monohydrat 49,31 6,2
    Mikrokristalline Cellulose 49,31 6,2
    Natriumcitrat-dihydrat 100,00 12,5
    Hypromellose 2208 100 cp 200,00 26,0
    Hypromellose 2208 4000 cp 40,00 4,0
    Magnesiumstearat 16,00 2,0
    Gereinigtes Wasser qs -
    Gewicht des Tablettenkerns 800,00 100,0
    • 1Quetiapinfumarat enthält 86,86 Gew.-% Quetiapin
    Tabelle 5
    Tablettenstärke: 400 mg
    Bestandteile Masse (mg) Gew.-%
    Quetiapinfumarat1 (Quetiapin) 460,50 (400,00) 52,9 (46,0)
    Lactose-monohydrat 15,50 1,8
    Mikrokristalline Cellulose 15,60 1,8
    Natriumcitrat-dihydrat 100,00 11,5
    Hypromellose 2208 100 cp 234,90 27,0
    Hypromellose 2208 4000 cp 26,10 3,0
    Magnesiumstearat 17,40 2,0
    Gereinigtes Wasser qs -
    Gewicht des Tablettenkerns 870,00 100,0
    • 1Quetiapinfumarat enthält 86,86 Gew.-% Quetiapin
  • 1 zeigt Einheiten von substituierter Anhydroglucose, die Hypromellose bilden und an den Auflösungsprozessen beteiligt sind, die unten in Zusammenhang mit bestimmten beispielhaften Ausführungsformen ausführlicher diskutiert werden.
  • Ausführungsbeispiele für die Formulierungen können 50-, 150-, 200-, 300- und 400-mg-Retard-Tabletten sein, die unter Anwendung eines oder mehrerer der folgenden Geräte und Verfahren hergestellt werden können: Standard-Naßgranulation mit hohen Scherkräften, Wirbelschichttrockner, Mahlen, Mischen, Komprimieren, Verfahren der Beschichtung mit einem wäßrigen Film, und alle anderen geeigneten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie herkömmlicherweise angewendeten Herstellungsverfahren entsprechen oder diesen ähnlich sind.
  • Rohmaterialien können in den Granulator mit hohen Scherkräften gegeben und 10 Minuten lang gemischt werden. Alle Exzipienten (mit Ausnahme des Magnesiumstearats) können dem Granulator mit hohen Scherkräften zugesetzt werden. Man kann eine Trocknungszeit von 10 Minuten verwenden.
  • Während der Naßgranulationsstufe kann der Trockenmischung zur Vervollständigung der Granulation Wasser zugesetzt werden. Sowohl bei der Menge des der Granulation zugesetzten Wassers als auch bei der Geschwindigkeit der Wasserzugabe kann es einen Bereich geben, der ein akzeptierbares Produkt liefert.
  • Naßgemahlenes Material kann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet werden. Bei der Feuchtigkeit jeder Charge läßt sich ein Ziel von ≤ 3% Gewichtsverlust beim Trocknen (Loss an Drawing, LOD) erzielen.
  • Zur Reduktion der Größe der Granulation zur Gewährleistung von angemessenen Fließ- und Kompressionscharakteristika kann man eine Prallmühle einsetzen.
  • Man kann eine Schmiermittelmischzeit von 3 Minuten verwenden.
  • Zur Veranschaulichung sind die Tablettenverarbeitungsparameter für zwei verschiedene kommerzielle Anlagen in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
    50 mg 200 mg 300 mg 400 mg
    Anlage 1 2 1 2 1 2 1 2
    Trockenmischzeit (min) 10 10 10 10 10 10 10 10
    Menge an Wasser (mg/Tablette) 151,2 187,6 163,0 240,0 242,0 300,3 263,1 320,3
    Geschwindigkeit der Wasserzugabe (kg/Minute) 5 11 9 12 10 11 10 10
    Zusätzliche Granulationszeit (Minuten) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Gewichtsverlust beim Trocknen (Gew.-%) ≤ 3,0 ≤ 3,0 ≤ 3,0 ≤ 3,0 ≤ 3,0 ≤ 3,0 ≤ 3,0 ≤ 3,0
    Mahlsieb (mm) 3,0 1,3 2,5 1,7 2,5 2,4 3,0 2,8
    Tablettengewicht (mg) 500 500 600 600 800 800 870 870
    Härte (kp) ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20 ≥ 20
    Bröckligkeit ≤ 1% ≤ 1% ≤ 1% ≤ 1% ≤ 1% ≤ 1% ≤ 1% ≤ 1%
  • 2 zeigt ein erläuterndes Fließdiagramm für die Herstellung von Quetiapinfumarattabletten. Das Herstellungsverfahren 200 kann einen Verfahrensstrom 210 und Verarbeitungsgeräte 250 umfassen. Der Verfahrensstrom kann Trockenmixen und die Naßgranulation 212 unter Anwendung eines Granulators mit hohen Scherkräften 252, Naßvermalen 214 unter Anwendung einer Siebmühle 254, Trocknen 216 unter Anwendung eines Wirbelschichttrockners 256, Vermahlen 218 unter Anwendung einer Prall- oder Siebmühle 258, Mischen 220 unter Anwendung eines Diffusionsmischers 260, Tablettieren 222 unter Anwendung einer Rotationspresse 262 und Beschichten 224 unter Anwendung eines Dragierkessels 264 umfassen. Strom 210 und Geräte 250 sind lediglich beispielhaft, und es ist möglich, andere geeignete Stromschritte sowie anderes geeignetes Verarbeitungsgerät zu verwenden.
  • Im Zusammenhang mit Schritt 253 ist eine beispielhafte Liste von Bestandteilen gezeigt, die trockengemischt und in einem Granulator mit hohen Scherkräften 252 naßgranuliert werden soll. Während des Mischens 220 kann über das Sieb 265 Magnesiumstearat 263 zugesetzt werden. Die Beschichtungssuspension 267 kann in das Beschichtungsverfahren 224 aufgenommen werden.
  • Das folgende Protokoll wurde zur Bestimmung der Blutplasmakonzentrationen von Wirkstoff in Patienten angewendet. Die 3–6 zeigen Auftragungen von Plasmakonzentrationen gegen Zeit (Mittelwerte und Bereiche).
  • Zur Untersuchung der Gleichgewichtspharmakokinetik von Studienformulierungen ("SF") enthaltenden Tabletten im kommerziellen Maßstab mit den folgenden Quetiapinstärken: 50 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg wurde eine unverblendete Multizentrenstudie mit mehreren Dosen durchgeführt. Die Studienformulierungen haben die in den Tabellen 1–5 angegebenen Zusammensetzungen. Nach einer zweitägigen Auswaschphase erhielten die Patienten orale Dosen der Studienformulierungen und eines Medikaments mit sofortiger Freisetzung (Immediate Release, "IR"), das jetzt unter dem Warenzeichen "Seroquel" erhältlich ist (erhältlich von AstraZeneca Pharmaceuticals Wilmington, Delaware, USA), einmal täglich wie folgt verabreicht: 50 mg SF an Tagen 1 bis 4, 200 mg SF and Tagen 5 bis 7, 300 mg SF an Tagen 8 bis 11, 400 mg SF an Tagen 12 bis 14 und 300 mg IR an Tagen 15 bis 17. An den Tagen 4 und 11 verzehrten die Patienten innerhalb von 10 Minuten nach ihrer planmäßigen Dosis ein standardisiertes Frühstück mit hohem Fettgehalt. Verwendet wurden die Daten von Tag 3 (50 mg; 3), Tag 7 (200 mg; 4), Tag 10 (300 mg; 5) und Tag 14 (400 mg; 6), wobei angenommen wurde, daß bei jedem Dosierungsniveau ein Gleichgewicht erreicht worden war. Bei den einzelnen Auftragungen (3–6) entsprechen die Fehlerbalken einem Vorhersageintervall von 95%.
  • Die Daten aus der Studie sind in den Tabellen 6A und 6B angeführt. In der Tabelle 6A ist Ct die Konzentration in Nanogramm pro Milliliter Plasma zum Zeitpunkt t, der in Stunden nach Einnahme der Tablette ausgedrückt ist. AUCcumt ist die kumulative Fläche-unter-der-Konzentrationskurve in (Nanogramm Quetiapin) × Stunde/Milliliter zum Zeitpunkt t, der in Stunden nach Einnahme der Tablette ausgedrückt ist. Die in Tabelle 6A gezeigten Mengen sind abgeleitet von Ct und AUCcumt und sind oben erläutert. Tabelle 6A. Tabelle 6A
    Figure 00610001
    • 1 unteres Konfidenzlimit für die Daten individueller Probanden (zweiseitig, p = 0,05, n = 12)
    • 2 Mittelwert für die Daten individueller Probanden (zweiseitig, p = 0,05, n = 12)
    • 3 oberes Konfidenzlimit für die Daten individueller Probanden (zweiseitig, p = 0,05, n = 12)
    • 4 beobachtete Minimalwerte, häufigste Werte und Maximalwerte
    • 5 Maximalwert von Cave, der durchschnittlichen Plasmakonzentration für alle Probanden bei einem einzelnen Zeitpunkt
  • In der Tabelle 6B handelt es sich bei C/Dosist um ein stärkeunabhängiges Konzentrationsverhältnis in Nanogramm Quetiapin pro Milliliter Plasma zur Tablettenstärke in mg Quetiapin zu einem Zeitpunkt t, der in Stunden nach der Einnahme der Tablette ausgedrückt ist. Tabelle 6B
    L1 M2 U3
    C/Dosis1 0,433 0,556 0,678
    C/Dosis4 1,01 1,18 1,35
    C/Dosis8 0,930 1,14 1,35
    C/Dosis12 0,590 0,830 1,07
    C/Dosis16 0,204 0,713 1,22
    • 1 unteres Konfidenzlimit für C/Dosis berechnet aus Cave für die einzelnen Stärken bei den einzelnen Zeitpunkten (zweiseitig, p = 0,05, n = 4)
    • 2 Gesamtmittel von C/Dosis berechnet aus Cave für die einzelnen Stärken bei den einzelne Zeitpunkten (n = 4)
    • 3 oberes Konfidenzlimit für C/Dosis berechnet auf der gleichen Basis wie das untere Konfidenzlimit
  • Die einzelnen Auftragungen (3–6) zeigen jeweils auch eine Best-Fit-Kurve auf Grundlage eines pharmakokinetischen ("PK") Modells unter Anwendung einer Arzneimittelresorption erster Ordnung und der Eliminierungsgeschwindigkeitskonstanten Ke bzw. Ka, mit der Gleichung
    Figure 00620001
    • (siehe z. B. "The Time Course of Drug Action", Neubig, R. R., in Principles of Drug Action, Pratt, W. B., Taylor, P. (Hrsg.), 3. Auflage, Churchhill Livingstone, Inc, 1990.)
  • Die PK-Modellparameter, die Best-Fit-Werte und die Standardfehler (Standard Errors, "SE") sind zusammen mit dem 95% Konfidenzintervall für die Wirkstoffmengen 50 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg in den Tabellen 7–10 angeführt, die den in den 3, 4, 5 bzw. 6 gezeigten Daten entsprechen. Tabelle 7
    PK-Modellparameter Geschätzt (Best-Fit-Wert) SE (95% Konfidenzintervall)
    Basis 0,3733 3,293 (–6,077 bis 6,832)
    Ke 0,8421 0,08356 (0,6783 bis 1,006)
    Ka 0,05765 0,005473 (0,04693 bis 0,06838)
    Tabelle 8
    PK-Modellparameter Geschätzt (Best-Fit-Wert) SE (95% Konfidenzintervall)
    Basis 25,86 12,54 (1,285 bis 50,44)
    Ke 0,3541 0,03004 (0,2953 bis 0,4130)
    Ka 0,1033 0,008447 (0,08678 bis 0,1199)
    Tabelle 9
    PK-Modellparameter Geschätzt (Best-Fit-Wert) SE (95% Konfidenzintervall)
    Basis 42,15 18,5 (6,874 bis 77,52)
    Ke 0,2592 0,01879 (0,2224 bis 0,2960)
    Ka 0,1033 0,007459 (0,8872 bis 0,1180)
    Tabelle 10
    PK-Modellparameter Geschätzt (Best-Fit-Wert) SE (95% Konfidenzintervall)
    Basis 62,96 22,87 (18,13 bis 107,8)
    Ke 0,2959 0,01975 (0,2571 bis 0,3346)
    Ka 0,1390 0,008857 (0,1217 bis 0,1564)
  • Die PK-Modellparameter, Best-Fit-Werte und Standardfehler (95% Konfidenzintervall) für die dosisnormalisierte Kurve sind in Tabelle 11 angeführt, die den in 7 gezeigten Daten entspricht. Die Fehlerbalken entsprechen dem 95% Konfidenzintervall. Tabelle 11
    PK-Modellparameter Geschätzt (Best-Fit-Wert) SE (95% Konfidenzintervall)
    Basis 0,1828 0,03065 (0,1227 bis 0,2428)
    Ke 0,2511 0,008518 (0,2344 bis 0,2678)
    Ka 0,1494 0,005004 (0,1396 bis 0,1592)
  • Nach der Einnahme hydratisiert Hypromellose schnell unter Bildung einer kontinuierlichen Gelschicht. Die Gelschicht wirkt zunächst, indem sie die Benetzung und den folgenden Zerfall des Tablettenkerns verhindert, was zu einer schnellen und vollständigen Freisetzung des Arzneimittels führen würde, und dann, indem sie die Freisetzung des Arzneimittels über einen komplizierten Mechanismus vermittelt, an dem eine nach innen gerichtete Ausweitung der hydratisierten Gelschicht, das Aufquellen, die Diffusion des Arzneimittels durch das Gel in das umgebende Medium und eine Erosion, die zur Freisetzung des Wirkstoffs und Hypromellose aus der äußeren Oberfläche führt, beteiligt sind. Siehe "Using Dow Exzipients for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems", Technischer Leitfaden herausgegeben von der Dow Chemical Company, September 2006, der hiermit durch Verweis in seiner Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
  • Bei Hypromellose handelt es sich um einen durch chemische Modifikation von Cellulose, einem natürlich vorkommenden Kohlenhydrat, das eine Wiederholungsstruktur von Anhydroglucoseeinheiten enthält, gewonnenen Celluloseether. Cellulose selbst ist ein unlösliches faserartiges Polymer; jede Anhydroglucoseeinheit enthält jedoch 5 reaktive Hydroxylgruppen, von denen zwei zur Kettenverlängerung verwendet werden, wodurch drei Stellen für eine chemische Substitution verbleiben. Die für pharmazeutische Anwendungen am häufigsten verwendeten Substituenten sind Methyl, Ethyl und Hydroxypropyl. Ethylcellulosen sind unlöslich in Wasser, jedoch löslich in bestimmten organischen Lösungsmitteln, und eignen sich entweder allein oder in Kombination mit anderen Exzipienten als Tablettenüberzüge oder für die Herstellung von Tabletten mit hydrophober Matrix. Methylcellulosen sind im allgemeinen wasserlöslich, während Hydroxypropylcellulosen sowohl in Wasser als auch in bestimmten organischen Lösungsmitteln löslich sind. Hypromellose kann sowohl durch Methyl- als auch durch Hydroxypropylgruppen substituiert sein, wodurch es möglich ist, die Eigenschaften für Anwendungen wie die Verwendung in Tabletten mit hydrophiler Matrix genau einzustellen (siehe 1).
  • Bei der Entwicklung einer Tablette mit hydrophiler Matrix und kontrollierter Freisetzung ist die Hypromellosekonzentration ein wichtiger in Betracht zu ziehender Faktor. Die Hypromellosekonzentration muß ausreichend hoch sein, daß sichergestellt ist, daß sich unmittelbar nach dem Aussetzen gegenüber einem wäßrigen Medium eine kontinuierliche Gelschicht bildet. Wird diese Konzentration jedoch überschritten, so wird eine Erhöhung der Hypromellosekonzentration zu einer Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit führen, da sich die für die Loslösung der Hypromellose von der Tablettenoberfläche benötigte Zeit erhöht. Zu einem bestimmten Punkt wird der Loslösungseffekt einen Plateauwert erreichen, so daß eine weitere Erhöhung der Hypromellosekonzentration nicht zu einer weiteren Abnahme bei der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels führt. Dies liegt darin begründet, daß die Freisetzung des Arzneimittels nicht alleine von der Hypromelloseerosion bestimmt wird, sondern auch von der Diffusion des solubilisierten Arzneimittels in der hydratisierten Matrix. Die genaue Lage der Schwelle für die untere Konzentration und die obere Plateaukonzentration hängt von den Charakteristika und der Beladung des Arzneimittels und anderer Exzipienten ab; im allgemeinen muß die Hypromellosekonzentration jedoch im Bereich von 20% bis 50% liegen.
  • Hypromellosen lassen sich durch die folgenden Parameter charakterisieren:
    Substitutionsgrad (Degree of Substitution, "DS"). Der DS bezieht sich auf das Ausmaß der Substitution ausgedrückt als Anzahl substituierter Hydroxylgruppen, unabhängig von der Beschaffenheit der Substituentengruppe, ausgedrückt als Durchschnittswert. Bei Hypromellose ist der DS gewöhnlich so umdefiniert, daß nur die Methoxylsubstitution wiedergegeben wird. In jedem Fall beträgt die Anzahl insgesamt verfügbarer Hydroxylgruppen 3, so daß der DS zwischen 0 und 3 liegt, jedoch typischerweise zwischen 1,3 und 2,6 liegt.
  • Molare Substitution ("MS"). Bei Hypromellose bezieht sich MS auf das Ausmaß der Hydroxypropylsubstitution ausgedrückt als Mol pro Mol Anhydroglucose, und wird als Durchschnittswert ausgedrückt. Typische Werte liegen im Bereich von 0,2-0,4. Da jede Hydroxypropylgruppe eine Hydroxygruppe enthält, gibt es für die MS keine theoretische Obergrenze.
  • Assay. Assay bezieht sich auf den Methoxy-(OCH3) und Hydroxypropoxy-(OCH2CHOHCH3)-Gehalt, ausgedrückt in Prozent.
  • Chemie. Die Chemie ist definiert durch die Assaywerte und ist wichtig bei der Bestimmung der Hydrophilizität und somit der Löslichkeit der Hypromellose. Die unter dem Warenzeichen METHOCEL® (The Dow Chemical Company, Michigan, USA) vertriebene Hypromellose ist in vier etablierten Graden verfügbar, die sich in ihrer Chemie unterscheiden, wie in Tabelle 12 gezeigt. Tabelle 12
    Handelsname Handbuchname Nominaler Methoxygehalt Nominaler Hydroxypropoxygehalt
    METHOCEL® A/MetoloseTM SM Methyl-Cellulose 29% 0%
    METHOCEL® K/MetoloseTM 90SH Hypromellose 2208 22% 8%
    METHOCEL® E/MetoloseTM 60SH Hypromellose 2910 29% 10%
    METHOCEL® F/MetoloseTM 65 SH Hypromellose 2906 29% 6%
  • Bei einer Tablettenformulierung mit einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung kann eine schnelle Hydratationsgeschwindigkeit/Geliergeschwindigkeit des geschwindigkeitssteuernden Polymers wie z. B.
  • Hypromellose die Formulierung mit einer Schutzschicht um den Tablettenkern ausstatten. Die Hydratations geschwindigkeiten der verschiedenen Grade an Hypromellose unterscheiden sich aufgrund von Unterschieden in der Chemie. Es wurde postuliert, daß eine Hydroxypropylgruppe als hydrophiler Substituent fungiert, der einen großen Beitrag zur Hydratationsgeschwindigkeit liefert, während eine Methoxylgruppe relativ hydrophob ist und nicht zur Hydratationsgeschwindigkeit beiträgt. Die Geschwindigkeit der Hydratation der verschiedenen Hypromellosechemien wird somit als abhängig vom Verhältnis der Hydroxypropoxyl- zur Methoxylsubstitution angesehen, wobei es bei Chemien mit einem höheren Verhältnis zu einer schnelleren Hydratisierung/Gelierung kommt. Bei Tabletten mit einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung werden daher am häufigsten Produkte mit K- und E-Chemie eingesetzt.
  • Die Hydroxypropoxy- und Methoxygehalte von Hypromellose werden meistens unter Anwendung einer Modifikation der Zeisel-Alkoxyreaktion gemessen, bei der eine Behandlung mit Iodwasserstoffsäure und eine anschließende gaschromatische Bestimmung der freigesetzten Methyl- und Isopropyliodide erfolgt (siehe z. B. The United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc., 2007, S. 2323 und DOW Analytical Method DOWM 100755-ME00B, The Dow Chemical Company, 2002). Die Zubereitung der Proben ist zeitaufwendig, beinhaltet die Anwendung schädlicher Reagentien bei erhöhten Temperaturen und Drücken und erfordert eine genaue Steuerung, wenn man bedeutungsvolle Ergebnisse erzielen will.
  • Für die Messung des Hydroxypropoxygehalts von O-(2-Hydroxypropyl)cellulose wurde die kernmagnetische Protonenresonanzspektrometrie (1H-NMR) eingesetzt (siehe z. B. Determination of substituent distribution in cellulose ethers by 13C- und 1H-NMR studies of their acetylated derivatives: O-(3-Hydroyxpropyl)cellulose, Tezuka, Y.; Imai, K.; Oshima, M. and Ciba, T., Carbohydr. Res. 196, 1 (1990)). Ein ähnliches Verfahren, bei dem man ein Acetylderivat des intakten Polymers herstellt, um über einen weiten Substitutionsbereich für eine Löslichkeit in NMR-Lösungsmitteln zu sorgen, wurde für Hypromellose entwickelt (siehe z. B. NMR-Methode 1, unten). Diese Methode zeigt eine größere Genauigkeit als die USP-Methode, die Probenzubereitung ist jedoch zeitaufwendig (die Acetylierungsreaktion dauert 3 Tage). Die Bestimmung des Hydroxypropoxygehalts von Hydroxypropylcellulose ohne Derivatisierung unter Verwendung von deuteriertem Chloroform als Lösungsmittel ist beschrieben worden (siehe z. B. Determination of molar substitution and degree of substitution of hydroxypropyl cellulose by nuclear magenetic resonance spectrometry. Ho, F. F.-L., Kohler, R. R., Ward, G. A., Anal. Chem. 44, 178 (1972)); eine vor kurzem vorgenommene Bewertung dieser Vorschrift zeigt jedoch eine schlechte Reproduzierbarkeit (siehe z. B. Determination of the hydroxypropoxy content in hydroxypropyl cellulose by 1H NMR. Andersson, T., Richardson, S., Erikson, M., Pharmaeuropa 15, 271 (2003)). Zur Entwicklung einer Verfahrensbestimmung des Hydroxypropoxy- und Methoxygehalts von nicht derivatisierter Hypromellose unter Anwendung eines D2O/DMSO-Lösungsmittels, das sich für die Routineanwendung eignet, wurden weitere Arbeiten durchgeführt (siehe NMR-Methode 2, unten).
  • NMR-Methode 1. Der Substitutionsgrad wird indirekt an acetylierten Proben mittels kernmagnetischer Protonresonanz (1H-NMR) bestimmt. Die Acetylierung der Proben erfolgt, indem man jeweils 75 mg der Polymerproben in 2,25 ml Essigsäureanhydrid und 0,75 ml Pyridin löst. Die Lösungen werden unter Rühren 6 Stunden lang auf bis zu 90°C erhitzt und dann in einer Spectra/Por-Dialysemembran (mit einem Molmassen-Cutoff von 10 kDa) 24 Stunden lang gegen vollentsalztes Wasser dialysiert. Die Proben werden getrocknet und anschließend in deuteriertem Chloroform gelöst (0,8 mg/ml). Die 1H-NMR-Spektren werden auf einem bei einem Magnetfeld von 11,7 T betriebenen und mit einer 5 mm 1H inversen Nachweisgradientensonde ausgestatteten Varian 500 Inova Spektrometer (USA) aufgenommen. Der freie Induktionszerfall wird mit wenigstens 16 Scans aufgenommen und das spektrale Fenster liegt zwischen –1 und 16 ppm, bezogen auf das Lösungsmittelsignal von CDCl3. Die Spektren werden bei 50°C aufgenommen. Die Gewichtsprozente an Methoxy-(MeO) und Hydroxypropylgruppen (HP) werden gemäß der folgenden Formel berechnet:
    Figure 00700001
    wobei DS für den Substitutionsgrad steht und MS für die molare Substitution steht und mittels der NMR-Spektren erfolgten (siehe z. B. Determination of the hydroxypropoxy content in hydroxypropyl cellulose by 1H NMR. Andersson, T., Richardson, S., Erikson, M., Pharmeuropa 15, 271 (2003)).
  • NMR-Methode 2. Die Hydroxypropoxy- und Methoxygehalte werden wie folgt direkt durch kernmagnetische Resonanzspektrometrie bestimmt. 3,5 bis etwa 4,5 mg Hypromellose werden in einem Lösungsmittel gelöst, bei dem es sich um 99,96% D2O handelt. Die Hypromellose wird vor dem Lösen in dem Lösungsmittel etwa 30 Minuten lang auf etwa 105°C erhitzt. Die Hypromellose wird nach dem Lösen in dem Lösungsmittel etwa 15 Minuten lang auf etwa 80°C erhitzt. Das kernmagnetische Resonanzspektrometer enthält eine 1H{X}-inverse Nachweissonde.
  • Die Temperatur beträgt etwa 353 K. Der Puls beträgt etwa 45°C. Die Breite des Spektrums beträgt etwa –2,5 bis 13,5 ppm. Die Pulswiederholung beläuft sich auf etwa 15 Sekunden. Die exponentielle Linienverbreitung beträgt etwa 1,0 Hz. Das Spektrum wird auf den verbliebenen Dimethylsulfoxid-(DMSO)-Peak bei 2,70 ppm geeicht. Die Basislinie des kernmagnetischen Resonanzspektrums wird korrigiert. Die Anzahl an Scans wird so ausgewählt, daß das Signal/Rausch-Verhältnis bei 200 Hz für den Peak bei 1,2 ppm größer ist als 500. Die Anzahl von Zeitdomänendatenpunkten beträgt etwa 65.000. Die Anzahl an verarbeiteten Datenpunkten beträgt etwa 250.000.
  • In der Tabelle 13 sind die Hydroxypropoxy-("HP") und Methoxy-("MeO") Gehalte, ausgedrückt in Gewichtsprozent von 18 festen Dosierungsformen einer Formulierung, bestimmt unter Anwendung der United-States-Pharmacopoeia-("USP") Methode, der NMR-Methode 1 und der NMR-Methode 2 gezeigt. Tabelle 13
    Chargenbezeichnung USP HP (%) NMR (1) HP (%) NMR (2) HP (%) USP MeO (%) NMR (1) MeO (%) NMR (2) MeO (%)
    (a) 8,3 10,1 9,8 23,9 25,33 28,5
    (b) 8,0 10,2 9,9 23,9 25,5 28,8
    (c) 8,8 10,7 10,4 23,1 24,9 27,4
    (d) 8,8 10,9 10,5 23,6 26,0 28,2
    (e) 8,7 10,9 10,5 24,3 25,9 29,0
    (f) 9,0 10,9 10,6 23,8 25,7 28,4
    (g) 8,7 10,5 10,6 23,6 25,8 29,0
    (h) 8,8 10,9 10,6 22,9 24,8 27,5
    (i) 8,6 11,2 10,6 23,4 25,7 28,2
    (j) 8,9 10,8 10,6 24,1 26,0 29,0
    (k) 8,8 10,8 10,6 24,0 26,1 29,2
    (l) 8,7 11,2 10,7 23,5 25,7 28,5
    (m) 8,7 11,5 10,7 23,6 25,7 28,5
    (n) 9,0 11,2 10,7 23,6 25,7 28,7
    (o) 9,0 11,3 10,8 22,9 24,8 27,6
    (p) 9,1 11,1 11,2 22,7 25,8 27,9
    (q) 10,0 12,6 11,8 23,4 25,3 26,4
    (r) 10,9 13,7 13,4 24,3 26,5 29,1
    Intermediäre Genauigkeit 1,5 1,1 0,6 1,0 0,5 1,5
    Reproduzierbarkeit (%RSD) Nicht verfügbar 1,9 6,4 Nicht verfügbar 0,6 10,3
  • Eine Analyse mit mehreren Variablen zeigte, daß der Hydroxypropoxygehalt von Hypromellose der wichtigste nicht kontrollierte Faktor ist, der die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Formulierungen bestimmt. In 8 sind die Ergebnisse der Analyse mit mehreren Variablen gezeigt, aus denen hervorging, daß der Hydroxypropylgehalt der niederviskosen und hochviskosen Hypromellose mit USP 2208-Chemie die wichtigsten unkontrollierten Faktoren waren, die die Freisetzung von Wirkstoff aus festen Dosierungsformen der Formulierungen beeinflussen. Die vertikale Achse zeigt den Einfluß der Variablen auf die Projektion (Variable Influence an Projection, VIP), bei dem es sich um ein Maß für die relative Wichtigkeit der die Freisetzung beeinflussenden Faktoren, aufgeführt auf der horizontalen Achse, handelt. (Siehe z. B. PLS. Wold, S., Johansson, E., Cocchi, M. in 3D-QSAR in Drug Design, Theory, Methods and Applications. Kubinyi, H., (Hrsg.), ESCOM Science, Ledien, S. 523–550, 1993).
  • Die Faktoren, in der in 8 gezeigten Reihenfolge sind: Polymerverhältnis (zur Kompensation von Schwankungen bei den Charakteristika von Hypromellosechargen verwendeter kontrollierter Faktor), Hydroxypropoxygehalt niederviskoser Hypromellose ("100 cP HP") Hydroxypropoxygehalt hochviskoser Hypromellose ("4000 cP HP"), zahlenmittleres Molekulargewicht von hochviskoser Hypromellose ("4000 cP Mn"), gewichtsmittleres Molekulargewicht von hochviskoser Hypromellose ("4000 cp Mw"), Viskosität niederviskoser Hypromellose ("100 cP Viscosity"), Methoxygehalt niederviskoser Hypromellose (100 cP MeO"), hochviskose Hypromellose %-durch-100-mesh ("4000 cP 100 mesh"), durchschnittlicher Teilchendurchmesser niederviskoser Hypromellose ("100 cP PS D50"), gewichtsmittleres Molekulargewicht niederviskoser Hypromellose ("100 cP Mw"), niederviskose Hypromellose %-durch-100-mesh ("100 cP 100 mesh"), durchschnittlicher Teilchendurchmesser hochviskoser Hypromellose ("4000 cP PS D50"), zahlenmittleres Molekulargewicht niederviskoser Hypromellose ("100 cP Mn"), Methoxygehalt hochviskoser Hypromellose ("4000 cP MeO"), Teilchengrößenspanne niederviskoser Hypromellose ("100 cP PS Span"), Teilchengrößenspanne hochviskoser Hypromellose ("4000 cP PS Span") und Viskosität hochviskoser Hypromellose ("4000 cP Viscosity").
  • Angesichts der Bedeutung des Hydroxypropoxygehalts ist es wichtig, die bestmögliche Testmethode anzuwenden. Die NMR-Methode 2 ist zwar weniger robust als die NMR-Methode 1 (insbesondere was den Transfer zwischen Laboren betrifft), wurde jedoch für die Bestimmung von Hydroxypropoxy optimiert und wird als geeignet für die routinemäßige Durchführung von einer Fachkraft an einem Ort angesehen. Die NMR-Methode 1 eignet sich als Referenzmethode oder für Fälle, bei denen es erforderlich ist, an mehreren Orten zu arbeiten, während sich die USP-Methode für die Bestimmung für das Erfüllen von Pharmacopoeia-Standards eignet, jedoch als zu variabel für eine Verwendung für sich allein als Werkzeug für die Auswahl von Hypromellosechargen angesehen wird. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich die NMR-Charakterisierung von HPMC somit auf die NMR-Methode 2.
  • Trübungspunkt. Wäßrige Lösungen von Hypromellose unterliegen einem als thermische Gelierung bekannten Phänomen, wobei es beim Erhitzen bei einer spezifischen, durch die Hypromellosechemie und die Konzentration der Lösung bestimmten Temperatur zu einer Gelierung kommt. Dieser Effekt wird einem schrittweisen Verlust an Hydratationswasser bei zunehmender Temperatur zugeschrieben, was sich in einer schrittweisen Verminderung der Viskosität widerspiegelt. Hat die Dehydratation einmal einen kritischen Punkt erreicht, überwiegen hydrophobe (Polymer-Polymer-)Wechselwirkungen, was zu einer ausgedehnten Netzstruktur und einer scharfen Erhöhung der Viskosität führt. Die Temperatur, bei der die Lichtdurchlässigkeit 50% des ursprünglichen Wertes erreicht, wird als Trübungspunkt bezeichnet. Das Einsetzen des Gelierens läßt sich auch messen (Temperatur bei 95% Durchlässigkeit), wie auch ein vollständiges Temperatur-Durchlässigkeits-Profil.
  • Ein erläuterndes Protokoll für die Bestimmung des Trübungspunkts ist wie folgt: ein Puffer aus 50 ml Citronensäure (0,05 M)/Natriumhydroxid (0,09 M) (pH-Wert 4,70–4,90) wird in einem 100-ml-Behälter auf 75 ± 5°C erhitzt und unter schnellem Rühren mit 500 ± 2 mg des Hypromellosetestprobe versetzt. Um ein vollständiges Dispergieren sicherzustellen, wird etwa 5 Minuten weitergerührt. Der Behälter wird in ein Eisbad gegeben, und es wird weitere 20 Minuten lang langsam gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird dann über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt, um ein vollständiges Auflösen sicherzustellen.
  • Der Trübungspunkt wird mit einem Trübungspunktanalysiergerät wie dem Mettler-Toledo FP900-Thermosystem, das einen Mettler-Toledo FP90-Zentralprozessor und eine Mettler-Toledo FP81C-Meßzelle für Klar- und Trübungspunkte umfaßt, gemessen. Probenkapillaren (Fisher-Teilnummer UC-18572 oder Äquivalent) werden mit einer Pasteurpipette bis zu einer Höhe von ungefähr 10 mm mit Probenlösung gefüllt, wobei darauf geachtet wird, daß keine Luft eingeschlossen wird, und in die Meßzelle gegeben. Die Lichtdurchlässigkeit wird kontinuierlich gemessen, während die Proben mit einer Geschwindigkeit von 1°C pro Minute mit einer Wartezeit von 30 s über den Temperaturbereich 40–80°C aufgeheizt werden. Jeder Test wird dreimal durchgeführt, und die Durchschnittswerte für Tcp96 (die Temperatur, bei der die Lichtdurchlässigkeit 96% des Wertes bei 40°C beträgt) und Tcp50 (die Temperatur, bei der die Lichtdurchlässigkeit 50°C des Wertes bei 40°C beträgt) werden festgehalten.
  • Die Tabelle 14 zeigt die Trübungspunktmessungen für 16 feste Dosierungsformen einer Formulierung mit einem Hydroxypropoxygehalt im Bereich von 10,2–13,7%. Tabelle 14
    Chargenbezeichnung Tcp96 (°C) Tcp50 (°C) Hydroxypropoxygehalt nach NMR-Methode 1 (%)
    1 60,8 64,2 13,7
    2 61,8 66,0 11,5
    3 61,7 66,1 11,2
    4 62,4 66,4 11,2
    5 59,7 66,5 12,6
    6 63,4 67,5 10,8
    7 63,9 67,5 11,2
    9 63,8 67,8 10,9
    8 64,2 67,9 10,8
    10 62,4 68,1 10,9
    11 64,3 68,3 10,9
    12 65,1 68,9 10,9
    13 66,2 70,2 11,3
    14 66,3 70,4 10,1
    15 63,4 70,8 10,7
    16 66,8 71,3 10,2
  • Die 9 zeigt ausgehend von den in Tabelle 14 gezeigten Daten eine schwache Korrelation zwischen dem Trübungspunkt und dem Hydroxypropoxygehalt.
  • Da der Trübungspunkt in einem Verhältnis zur Hydrophilizität der Hypromellose steht, eine Eigenschaft, die großteils von dem Ausmaß der Hydroxypropoxy- und Methoxysubstitution abhängt, ist es möglich, daß sich der Trübungspunkt als Wirkstofffreisetzungsfaktor eignet und die komplizierteren und teureren NMR-Methoden ersetzen kann.
  • Viskosität. Die Viskosität einer 2%igen (Gewicht Hypromellose/Gewicht Wasser) Lösung von Hypromellose in Wasser läßt sich mit einem Ubbelohde-Viskosimeter messen und in Centipoise (cp) ausdrücken. Weitere Informationen finden sich in C. M. Keary, Characterization of METHOCEL cellulose ethers by aqueous SEC with multiple detectors, Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293–303, die hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
  • Die Viskosität und %-durch-100-Mesh werden von den Hypromelloselieferanten (z. B. Dow Chemical und Shin-Etsu Chemical Companies) bestimmt. Die Viskosität läßt sich unter Anwendung einer Methode aus der Hypromellosemonographie der US-Pharmacopoeia bestimmen.
  • Erosion. Feste Dosierungsformen können Wirkstoff durch Hypromellosekompakterosion freisetzen, die wie folgt gemessen wird. Kompakte von Hypromellose, die Methocel K100 und Metolose SR [Typ 90SH] (Hypromellose 2208 USP, 100 cP) einschließen können, werden durch direktes Komprimieren hergestellt. Die Hypromellose wird in einem kleinen V-Mischer 2 Minuten lang mit Magnesiumstearat (1,5%) gemischt. Die Kompakte werden mit einer F-Presse (0,3 × 0,748'' geformtes Werkzeug) mit einem Zielgewicht von 640 mg (± 10 mg) und einer Zielhärte von 20–25 Kp hergestellt. Die Verifizierung konsistenter Gewichts- und Härtewerte erfolgt durch Bestimmung des Gewichts und der Härte von 5 einzelnen Kompakten vor der Inbetriebnahme der Presse, und nach dem Start der Presse wurden zur Sicherstellung der Konsistenz Zufallsproben entnommen.
  • Erosionsstudien können jeweils dreifach mit einem USP-I-Korbapparat in auf 37°C gehaltenen und bei einer Geschwindigkeit von 100 U/min gerührten Puffer (900 ml) aus 0,05 M Citronensäure/0,09 M NaOH mit einem pH-Wert von 4,8 durchgeführt werden. Vor dem Beginn des Tests werden die einzelnen Kompakte gewogen. Nach 16 Stunden werden die Körbe aus dem Medium entnommen und über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 60°C in einem Ofen getrocknet. Die Rückstände werden dann vor dem Auswiegen über einem Trockenmittel abkühlen gelassen.
  • Die prozentuale Erosion wurde wie folgt berechnet: % Erosion = (W1 – W2)·100/(W1),wobei W1 für das Kompaktgewicht vor dem Test steht und W2 für das verbliebene Gewicht nach dem Abkühlen steht.
  • Die Tabelle 15 zeigt die prozentuale Erosion für 20 feste Dosierungsformen einer Formulierung. Tabelle 15
    Chargenbezeichnung Erosion (%) nach 16 Stunden Auflösung von Wirkstoff nach 12 Stunden (%)
    A 29,1 58,2
    B 25,5 67,9
    C 40,2 69,2
    D 42,0 73,9
    E 40,6 74,1
    F 51,0 77,4
    G 48,1 78,0
    H 56,7 78,1
    I 55,7 78,2
    J 50,0 79,2
    K 57,7 82,5
    L 49,9 82,7
    M 57,7 83,8
    N 54,4 86,4
    O 70,5 91,0
    P 69,4 91,4
    Q 67,2 92,1
    R 72,9 93,5
    S 62,1 94,6
    T 70,4 97,2
  • Ausgehend von den Daten in Tabelle 15 gibt es eine starke Korrelation zwischen der Geschwindigkeit der Freisetzung von Wirkstoff aus festen Dosierungsformen, die niederviskose Hypromellose (zusammen mit hochviskoser Hypromellose und anderen Exzipienten) enthalten und der Erosion von Kompakten niederviskoser Hypromellose, wie beispielhaft in 10 für den 12-Stunden-Auflösungszeitpunkt angegeben.
  • Der Erosionstest könnte somit als Leistungstest bei der Bewertung neuer Chargen niederviskoser Hypromellose eingesetzt werden, entweder, um die Chargen, die zu Tabletten mit inakzeptablen Arzneimittelfreisetzungscharakteristika führen würden, zu identifizieren und abzulehnen, oder um ein geeignetes Verhältnis von nieder- zu hochviskoser Hypromellose zu bestimmen, das zu Tabletten mit annehmbaren Freisetzungscharakteristika führen würde.
  • Teilchengröße. Die Teilchengröße läßt sich durch Luftstrahlsieben messen.
  • Im Handel erhältliche Hypromelloseprodukte lassen sich somit nach Chemie (Methoxy- und Hydroxypropoxygehalt), Viskosität und physikalischer Form (Teilchengröße) klassifizieren. Bei METHOCEL®-Produkten erfolgt die Klassifizierung in der folgenden Form: METHOCEL® X NY P, wobei X die Hypromellose als E, F oder K kennzeichnet; NY die Viskosität bezeichnet (wobei N eine Nummer ist und Y, falls vorhanden, ein Buchstabe ist, der einen Multiplikator bezeichnet, wobei „C" für 100 steht und „M" für 1000 steht, wobei es sich bei dem Produkt der Multiplikation um die scheinbare Viskosität in mPa·s einer 2%igen Lösung in H2O bei 20°C handelt); P für ein Suffix steht, das, falls vorhanden, für die Bezeichnung spezieller Produkte verwendet werden kann („LV” bezeichnet eine niedrige Viskosität, „CR" bezeichnet einen Grad mit kontrollierter Freisetzung, „EP" bezeichnet ein Produkt, das die Erfordernisse der europäischen Pharmakopöe erfüllt, und so weiter).
  • Mit einem Puffer (wie Natriumcitrat-dihydrat) läßt sich der pH-Wert in einem hydratisierten Tablettenkern erhöhen und somit die Löslichkeit des Kerns vermindern, wodurch die Freisetzung durch Diffusion minimiert wird.
  • Bei den Formulierungen erfolgt die Auswahl von Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gemäß den Gepflogenheiten in der Industrie. Formulierungen für verschiedene Tablettenstärken sind in Tabelle 16 gezeigt. Tabelle 16
    Inhaltsstoffe Tablettenformulierung
    400 mg 300 mg 200 mg 150 mg 50 mg
    Quetiapinfumarat 460,50 345,38 230,26 172,69 57,56
    Lactose-monohydrat 15,50 49,31 52,87 74,65 125,72
    Mikrokristalline Cellulose 15,60 49,31 52,87 74,56 125,72
    Natriumcitrat-dihydrat 100,00 100,00 75,00 71,88 36,00
    Hypromellose 2208 100 cp 234,90 200,00 138,00 120,75 120,00
    Hypromellose 2208 4000 cp 26,10 40,00 42,00 51,75 30,00
    Magnesiumstearat 17,40 16,00 9,00 8,63 5,00
    Gereinigtes Wasser qs qs qs qs qs
    Tablettengesamtgewicht 870,00 800,00 600,00 575,00 500,00
    Beschichtungsmaterialien
    HPMC 2910 6 cps 0 11,765 8,82 0 7,353
    Polyethylenglykol 400 NF 2,726 3,529 2,65 1,802 2,206
    Chromaton DDB-a 19,077 4,706 3,53 12,608 2,941
    Gereinigtes Wasser 123,6 180,0 135,0 81,7 112,5
    Beschichtungsgesamtgewicht 21,8 20,0 15,0 14,4 12,5
    • a Pigmentmischungen mit angegebener Leuchtkraft und Farbe sind wie folgt: SSR 400 mg: 8146W (weiß); SSR 300 mg: 8580Y (gelb); SSR 200 mg: 7757-Y (gelb); SSR 150 mg: 814W (weiß); SSR 50 mg: 7756-OR (orange)
  • Untersuchungen ergaben Schwankungen bei der Auflösung von Tabletten aus einer Charge von Tabletten, die sich nicht einem einzelnen Faktor zuschreiben ließen, sondern von vier Hypromellosefaktoren abhängen: der Viskosität/dem Molekulargewicht, der Teilchengrößenverteilung, dem Hydroxypropoxylgehalt, und dem Methoxylgehalt. Es wurde gefunden, daß die relative Bedeutung dieser Faktoren je nach Tablettenstärke variiert, und es wurde festgestellt, daß Hypromellose von verschiedenen Lieferanten (z. B. Dow Chemical Company und Shin-Etsu, Ltd.) sich verschieden verhielt.
  • Eine Zunahme bei der Viskosität (eine Zunahme bei der Kettenlänge und somit dem Molekulargewicht) führt zu einer Abnahme bei der Geschwindigkeit der Oberflächen erosion und somit der Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels. Es gibt einige Hinweise darauf, daß dieser Effekt bei hohen Viskositäten einen Plateauwert erreicht. Das Mischen von hochviskoser und niederviskoser Hypromellose zum Erzielen einer mittleren Viskosität läßt sich mit der Phillipof-Gleichung modellieren: η = (1 + KC)8, wobei η = Viskosität in cp, K = eine Konstante für jede einzelne Polymercharge, und C = Konzentration ausgedrückt in Prozent. Formulierungen, die Kombinationen von Hypromellosegraden umfassen, können gegenüber Schwankungen in der Viskosität empfindlich sein, die als Folge einer innerhalb der Spezifikation liegenden Variabilität von Hypromellosechargen auftreten können.
  • Die Auswirkung einer beabsichtigten Variation der Viskosität durch Einstellen der Anteile an nieder- und hochviskosen Graden von Hypromellose 2208, gekennzeichnet durch das gewichtsmittlere Molekulargewicht (Mw), für drei Chargen von Tabletten ist in 11 gezeigt.
  • Kleinere Teilchen mit einem größeren Oberflächen/Massen-Verhältnis hydratisieren schneller als größere Teilchen. Dies führt zu einer effektiveren Bildung der schützenden Gelbarriere. Im Gegensatz dazu neigen aus größeren Hypromellosepartikeln hergestellte Tabletten dazu, zu zerfallen. Dies führt zu einer schnellen und unkontrollierten Freisetzung von Arzneimittel.
  • Was den Hydroxypropoxyl- und Methoxylgehalt betrifft, so liegen der Formulierung und den Herstellungsverfahren Theorien zugrunde, die den allgemein akzeptierten Annahmen über die Chemie der Hypromellosematrix entgegenstehen (siehe z. B. Using Dow Exzipients for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems, The Dow Chemical Company, Midland, MI, USA, 2006). Es wurde zuvor postuliert, wie oben erwähnt, daß die Hydroxypropylgruppe als hydrophiler Substituent wirkt, der im großen Maße zur Geschwindigkeit der Hydratisierung beiträgt, während die Methoxylgruppe als relativ hydrophober Substituent wirkt und nicht zur Hydratisierungsgeschwindigkeit beiträgt. Die Geschwindigkeit der Hydratisierung der verschiedenen Chemien von Hypromellose wurde daher als von dem Verhältnis der Hydroxypropoxyl:Methoxyl-Substitution abhängig betrachtet.
  • Im Gegensatz zu dieser Hypothese haben Trübungspunktmessungen gezeigt, daß bei den untersuchten Polymerchargen sowohl Methoxyl- als auch Hydroxypropoxylgruppen als hydrophobe Substituenten wirken, so daß eine Zunahme bei dem Gehalt an einer dieser Gruppen zu einer Verminderung des Trübungspunktes führt. Die Umkehrbeziehung zwischen dem Hydroxypropylgehalt und dem Trübungspunkt bei Hypromellosechargen mit einem ähnlichen Ausmaß an Methoxysubstitution ist in 12 gezeigt. Weiterhin führt bei der Verwendung von Hypromellosechargen in der Formulierung, wenn alle anderen Faktoren gleich sind, eine solche Abnahme beim Trübungspunkt zu einer Zunahme bei der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels, wie in 13 gezeigt. Untersuchungen zum Freisetzungsmechanismus haben gezeigt, daß die Freisetzung von Quetiapin aus Tabletten ausschließlich durch Erosion gesteuert wird, wie aus den damit übereinstimmenden Freisetzungsprofilen für Quetiapin und Hypromellose in 14 hervorgeht. Die Erosionsgeschwindigkeit wird somit durch Schwankungen bei dem Methoxylgehalt und dem Hydroxypropylgehalt beeinflußt.
  • Zu den Verfahren zur Herstellung einer Formulierung zählen die chargenweise Variation des Verhältnisses von hochviskoser und niederviskoser Hypromellose zum Ausgleich der normalen Schwankungen beim Hydroxypropoxylgehalt, beim Methoxylgehalt und bei der Viskosität von Hypromellosechargen, was andererseits zu nicht akzeptablen Schwankungen bei dem Auflösungsprofil von Quetiapin aus Tabletten führen würde. Die Verfahren unterscheiden sich von dem herkömmlichen „Master Formula"-Ansatz, bei dem jede Charge einer Formulierung identisch zubereitet wird, indem man den Wirkstoff und die Exzipienten in festgelegten Mengen dispensiert und sie auf identische Weise verarbeitet. Bei dem Verfahren der Erfindung kann der Hypromellosegesamtgehalt für alle Chargen festgelegt sein, das Verhältnis von niederviskoser zu hochviskoser Hypromellose kann jedoch zwischen unterschiedlichen Chargen verschieden sein, bei denen das Verhältnis zwischen 15,0:15,0 und 29,0:1,0 schwanken kann.
  • Bei den Verfahren der Erfindung können Laborvorschriften (z. B. die Hydroxypropoxylmessung durch kernmagnetische Resonanz) angewendet werden, die eine im Vergleich zu den Testmethoden aus den Handbüchern verminderte Variabilität aufweisen. Bei den Verfahren können Vorhersagewerkzeuge zur Bestimmung des Verhältnisses an hoch- und niederviskosen Hypromellosechargen zum Erzielen eines Auslösungsprofils für eine Formulierung mit einer vorgegeben Stärke zur Anwendung gelangen. Das Vorhersagewerkzeug kann die Form einer Tabelle zum Nachschlagen (abgeleitet aus historischen Daten) eines mathematischen Modells mit mehreren Variablen oder eines anderen geeigneten heuristischen Werkzeugs annehmen.
  • Die Verfahren können die Häufigkeit, mit der Dosierungsformen die Arzneimittelfreisetzungsspezifikationen für kommerzielle Produkte erfüllen, verbessern, die Verwendung einer breiten Einkaufsspezifikation für Hypromellosechargen entsprechend den Fähigkeiten des Lieferanten unterstützen, die Verwendung von Hypromellose von verschiedenen Lieferanten ermöglichen, die Verwendung von verschiedenen Herstellungsorten und Herstellungsmaßstäben unterstützen und/oder die Herstellung von Dosierungsformchargen mit schnelleren oder langsameren Freisetzungsprofilen wie dies für pharmakokinetische Untersuchungen erforderlich sein könnte, unterstützen.
  • Die Verfahren können auf die obengenannten Formulierungen und andere Formulierungen von Quetiapin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon oder auf Formulierungen, die andere Wirkstoffe enthalten und einen Hypromellosegehalt zwischen 15 und 55% aufweisen, angewendet werden.
  • Einige Ausführungsformen der Erfindung umfassen ein Modell mit mehreren Variablen, das sich zur Korrelierung der Hypromelloseeigenschaften und der Formulierungsinformationen mit In-vitro-Messungen der Tablettenauflösung einsetzen lassen. Es wurde festgestellt, daß der Hypromellosegehalt und die Viskosität von Hypromellose zur Geschwindigkeit der Freisetzung von Quetiapin aus Quetiapin-Retard-Tablettenformulierungen beitragen. Unerwarteterweise beeinflussen nicht nur der Hypromellosegehalt und die Viskositätsverhältnisse die Freisetzungsgeschwindigkeiten; die Polymereigenschaften [z. B. der Hydroxypropoxygehalt] haben ebenfalls einen Einfluß auf die Freisetzungsraten.
  • Bei dem Modell kann es sich um ein künstliches neurales Netz (Artificial Neutral Network, "ANN") handeln, das im Vergleich zu anderen Modellen geringe Vorhersagefehler zeigen kann. Ein ANN ist eine mathematische Vorschrift zum Korrelieren von Variablen mit einem Output. Das ANN entwickelt eine Korrelation zwischen bekannten Inputs und bekannten Outputs in einem als "Training" bezeichneten Verfahren. Ein mehrschichtiges "Feedforward Neural Network" ("NN") wurde beispielsweise von Despagne, F. und D. Luc Massart, 1998, "Neutral networks in multivariate calibration", Analyst, 123: 157R–178R, beschrieben, welches hiermit durch Verweis in seiner Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird. Eine Plattform für die numerische Analyse, die unter dem Warenzeichen MATLAB zu erwerben ist und von The MathWorks, Inc. of Natick, Massachusetts, USA, erhältlich ist, ist ein kommerziell erhältliches Werkzeug für das Trainieren neuraler Netze und zur Verwendung definierter neuraler Netze für die Vorhersage. Feedforward NN und Fastback-Propagation sind über eine Reihe von im Handel erhältlichen Software-Paketen erhältlich.
  • In 15 ist eine vereinfachte Darstellung des Feedforward-ANN 1500 mit den für die wie hier beschriebenen Formulierungen der Erfindung relevanten Inputs und Outputs. In 15 sind eine Inputschicht 1502, eine verborgene Schicht 1504 und eine Outputschicht 1506 gezeigt. Die Hypromelloseeigenschaften und die Informationen zur Formulierung sind der Input für die Inputschicht 1502.
  • Der Output 1506 ist % gelöst, d. h. der %-Satz an freigesetztem Quetiapin für einen einzelnen Zeitpunkt. Die Retard-Auflösungskurve von wie hier beschriebenen Quetiapintabletten und anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen lassen sich unter Anwendung eines unabhängigen neuralen Netzes pro Zeitpunkt für die Entnahme einer Auflösungsprobe modellieren. Die Ergebnisse lassen sich kombinieren, so daß man ein Auflösungsprofil erhält, das verschiedene Zeitpunkte überspannt.
  • Ein Beispiel einer ANN-Architektur für wie hier beschriebene Quetiapinformulierungen und anderer pharmazeutisch annehmbarer Salze ist in Tabelle 17 angegeben. Die Punkte, auf die in Tabelle 17 zusammen mit den Inputparametern und den Auflösungsergebnissen Bezug genommen wird, definieren ein für wie hier beschriebene Quetiapintabletten (und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, ganz insbesondere das Fumaratsalz) verwendetes ANN. Für eine Diskussion von ANN-Architekturen und den in Tabelle 17 gezeigten Parametern siehe z. B. Despagne und Massart, 1998 (oben zitiert). Modelinputs, die für die Formulierungen relevant sein können, werden hier diskutiert, und andere Modellinputs lassen sich für andere Ausführungsformen der Erfindung verwenden, z. B. Ausführungsformen der Erfindung, die für andere pharmazeutische Zusammensetzungen eingesetzt werden können. Tabelle 17
    ANN-Parameter Mehrschichtiges Feedforward
    Trainingsalgorithmus Fastback-Propagation
    Input-Scala –1 bis 1
    Anzahl verborgener Schichten 1
    Anzahl von Zellen in verborgener Schicht 10
    Transferfunktionen Hyperbolische Tangente
    verborgene Schichten und Outputschichten
    Anzahl von Zellen in der Outputschicht 1
    Output % Quetiapin gelöst
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung gibt es zwei Arten von Trainingsinformationsinput in das Modell 1500. Bei dem ersten Typ handelt es sich um Informationen zur Formulierung, und bei dem zweiten Typ handelt es sich um Daten zu spezifischen Hypromelloseeigenschaften.
  • In das Training von Modell 1500 wurden Tablettenstärken von 50 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg aufgenommen. Die Tabletten wurden gemäß dem in Beispiel 2 unten angegebenen Protokoll hergestellt. Die Formulierungsbestandteile und die Tablettengewichte wurden als Inputs aufgenommen (siehe Tabelle 18). Die quantitative Zusammensetzung der Bestandteile wurde als relativer Gehalt (Gew.-%) an. den einzelnen Bestandteilen für die jeweilige Tablettenstärke ausgedrückt. Die einzigen Unterschiede bei den Formulierungsinputs für die jeweiligen Chargen einer gegebenen Tablettenstärke waren die Mengen an 100-cp- und 4000-cp-Hypromellose, wenngleich die Gesamtsumme an 100-cp- und 4000-cp-Hypromellose für jede Charge 30 Gew.-% der Formulierung betrug. Alle anderen Formulierungsbestandteile blieben für die jeweilige Formulierungsstärke unverändert. Tabelle 18
    Quetiapinfumarat (Gew.-%)
    Lactose-monohydrat (Gew.-%)
    Mikrokristalline Cellulose (Gew.-%)
    Natriumcitrat (Gew.-%)
    Hypromellose, 100 cp (Gew.-%)
    Hypromellose, 4000 cp (Gew.-%)
    Magnesiumstearat (Gew.-%)
    Tablettengewicht (Gew.-%)
  • In Tabelle 16 ist eine quantitative Zusammensetzung von Tabletten der wie hier beschriebenen Quetiapinformulierungen und anderer pharmazeutisch annehmbarer Salze von verschiedenen Gewichten gezeigt.
  • Bei dem zweiten Typ an Trainingsinformationsinput in das Modell 1500 handelt es sich um Daten zu den Hypromelloseeigenschaften. Während kommerziell erhältliche Daten Compliance mit Pharmakopöe-Standards zeigte, erwiesen sich solche Daten allein als unzureichend für ein Verständnis der Korrelation zwischen Hypromellose und Auflösungsergebnissen.
  • Für das Modell wurden acht Hypromelloseeigenschaften ausgewählt (siehe Tabelle 19). In das Modell wurden Werte für alle Eigenschaften sowohl für die 100-cp- als auch die 4000-cp-Hypromellose aufgenommen.
  • Tabelle 19
    Hypromelloseeigenschaft Abgekürzt als
    Hydroxypropoxygehalt (Gew.-%) % HP
    Methoxygehalt (Gew.-%) % MeO
    Viskosität (cp)
    Molekulargewicht:
    Gewichtsmittleres Molekulargewicht MWw
    Zahlenmittleres Molekulargewicht MWn
    Teilchengröße: Durch 100 mesh (150 μm) % < 150 μm
    Durchschnittlicher Teilchendurchmesser, D50
    50% Volumenverteilung (μm)
    Teilchengrößespanne Spanne
  • Der Hydroxypropoxy- und Methoxygehalt läßt sich nach einem Protokoll für die kernmagnetische Resonanzspektrometrie wie der NMR-Methode 2 bestimmten.
  • Werte für die Viskosität und die Teilchengröße (%-durch-100-mesh) können direkt den Analysenzertifikaten der Lieferanten entnommen und in das Modell eingesetzt werden. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser und die Teilchengrößespanne läßt sich unter Anwendung eines Laserbeugungsverfahrens an dem Trockenpulver bestimmen.
  • Das zahlenmittlere Molekulargewicht (Mn) und das gewichtsmittlere Molekulargewicht (Mw) werden unter Anwendung einer wäßrigen SEC-Methode bestimmt, wobei eine On-Line-Lichtstreuungsdetektion für die direkte Bestimmung des Molekulargewichts eingesetzt wird. Die Einheiten sind Dalton.
  • Die Inputs und Outputs bei dem Trainingsdaten im ANN-Modell wurden zentriert und bereichsskaliert. Beim Skalieren wurden die Maxima des absoluten Wertes der zentrierten Inputs gleich dem Wert 1 gesetzt, und die Maxima der absoluten Werte der zentrierten Outputs wurden gleich den Werten 0,5, 0,5, 0,5, 0,5, 0,5, 0,5, 0,8, beziehungsweise 0,85 gesetzt.
  • Gewichte und systematische Fehler wurden mit kleinen, zufällig gewählten Zahlen zwischen –0,05 und 0,05 initialisiert.
  • Ein Backpropagation-Algorithmus, bei dem Moment und eine adaptive Lerngeschwindigkeit angewendet werden, ist unten beschrieben. Der Algorithmus wird in Martin T. Hagan, Howard B. Demuth, und Mark Beale, Neural Network Design, Boston: PWS Publishing Co., 1996, beschrieben, die hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird und unten zusammengefaßt ist.
  • Während des Trainingsvorgangs werden die Gewichte und die systematischen Fehler gemäß den folgenden Formeln (von denen einige Ausdrücke allgemeiner sind, als die entsprechenden Ausdrücke, die unten im Zusammenhang mit dem trainierten Modell erscheinen) eingestellt: ΔWij(t) = γΔWij(t – 1) – (1-γ)λδipj Δbij(t) = γΔbij(t – 1) – (1-γ)λδi wobei λ für die Lerngeschwindigkeit steht, γ für den Momentenfaktor steht, δi für den Korrekturausdruck steht, der unter Anwendung von Standardfehler-Backpropagation berechnet wird, pj für den Input bei einem Neuron steht, und T für die Zeitsequenz des Trainingsvorgangs steht.
  • Bei der Anpassung der Lerngeschwindigkeit α während des Trainingsvorgangs wurden die folgenden Regeln angewendet. Die Regeln beinhalten die Berechnung eines Fehlerquadrates, bei dem es sich um das Fehlerquadrat einer einzelen Vorhersage handeln kann, die Aufsummierung der Fehlerquadrate der einzelnen Vorhersagen in einer Trainingscharge, oder ein anderes geeignetes Maß für den Fehler zwischen der vorhergesagten und der beobachteten Auflösung.
    • (1) Ist das Fehlerquadrat nach einer Aktualisierung des Gewichts um mehr als 4% erhöht, so wird die Aktualisierung des Gewichts verworfen, die Lerngeschwindigkeit wird mit 0,7 multipliziert und der Momentenfaktor wird auf null gesetzt;
    • (2) Ist das Fehlerquadrat nach einer Aktualisierung des Gewichts vermindert, so wird die Aktualisierung des Gewichts angenommen, und die Lerngeschwindigkeit wird mit 1,05 multipliziert. War der Momentenfaktor zuvor auf null gesetzt worden, so wird er auf seinen ursprünglichen Wert zurückgesetzt;
    • (3) Ist das Fehlerquadrat nach einer Aktualisierung des Gewichts um weniger als 4% erhöht, so wird die Aktualisierung des Gewichts angenommen. Die Lerngeschwindigkeit und der Momentenfaktor erhalten die gleichen Werte.
  • Das Training wurde nach dem Erreichen von 400 Trainingsepochen oder einem Fehlerquadratsummenziel von 0,001 gestoppt. Die ursprüngliche Lerngeschwindigkeit wurde auf 0,01 gesetzt, und die Größe der Trainingscharge wurde auf 10 gesetzt.
  • Das Modell 1500 wurde in einem Trainingsdatensatz von 177 Chargen von wie hier beschriebenen Formulierungen trainiert. Zum Trainieren des Modells wurden Tabletten aller Stärken, zwei verschiedene kommerzielle Quellen von Hypromellose, in der Entwicklung befindliche Herstellungsverfahren und im kommerziellen Maßstab durchgeführte Herstellungsverfahren und drei Herstellungsanlagen verwendet. Bei den Tabletten lag das Verhältnis von Hypromellose 100 cp zu 4000 cp im Bereich von 15:15 bis 29:1 (%-100 cp:%-400 cp). Die Verhältnisse wurden ebenfalls in das Modell aufgenommen. Bei dem Modell 1600 (siehe 16) handelt es sich um ein erläuterndes trainiertes Vorhersagemodell auf Grundlage der in 15 gezeigten Modellarchitektur und des Trainingsdatensatzes, der inhärent Merkmale von Herstellungsgeräten widerspiegelt, die sich zwischen Herstellern und Herstellungsanlagen unterscheiden können. Das Modell 1600 läßt sich daher nicht für die Vorhersage des Auflösungsverhaltens von Tabletten verwenden, die mit Geräten hergestellt wurden, die sich von den zur Herstellung der hier beschriebenen Tabletten verwendeten Geräten unterscheiden. Nichtdestotrotz ließ sich das Modell 1600 für Tabletten aus unterschiedlichen Herstellungsverfahren trainieren, was zeigt, daß der ANN-Ansatz eine allgemeine Anwendbarkeit hat; die Modelle sollten jedoch mit dem gleichen Gerät trainiert werden, das für die kommerzielle Herstellung verwendet wird. Eine Sicherheitsbarriere, mit der sich eine übermäßige Anpassung vermeiden läßt, ist die Verwendung des einfachsten möglichen ANN zum Anpassen der Daten. Das Modell 1500 wird als eine geeignete einfache ANN-Architektur angesehen, da es eine einzelne verborgene Schicht mit lediglich 10 Zellen enthält.
  • Das Training erfolgte durch Messen der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Hypromellosecharge, Eingabe der gemessenen Werte in das Modell, Vorhersage der Auflösung, Vergleich der vorhergesagten Auflösung mit einer In-vitro-Auflösung von aus den Chargen hergestellten Chargentabletten, und Angleichen der Modellkonstanten bis die Vorhersagen des Modells akzeptabel waren. Das Protokoll für den In-vitro-Auflösungsassay ist im Beispiel 7 angegeben. Das vorhergesagte Auflösungsprofil läßt sich mit einem beobachteten Tablettenauflösungsprofil vergleichen, indem man die Wurzel des mittleren quadratischen Fehlers der Vorhersage (Root-Mean-Square Error of Prediction, „RMSEP") berechnet. Je niedriger der RMSEP, desto besser die Übereinstimmung zwischen den beobachteten und den vorhergesagten Profilen.
  • Bei 100-cp- und 4000-cp-Hypromellosechargen läßt sich das Modell 1500 zur Vorhersage von Auflösungsprofilen für Hypromelloseverhältnisse von 15:15 bis 29:1 (100 cp:4000 cp) in Verhältnisincrementen von 0,1 (z. B. 15,0:15,0, 15,1:14,9, 15,2:14,8 usw.) anwenden. In 17 ist eine Reihe von Kurven 1702 gezeigt, die viele den Inkrementverhältnissen entsprechende vorhergesagte Profile einschließen können. Ein optimales Profil, und somit ein optimales Verhältnis, läßt sich auffinden, indem man die vorhergesagten Auflösungsergebnisse mit den Mittelpunkten bei den Auflösungsakzeptanzkriterienbereichen (Balken 1704, 17) zu 2 Zeitpunkten, 6 und 12 Stunden, vergleicht. Ein Vergleich der vorhergesagten Ergebnisse mit den Mittelpunkten erfolgt, indem man einen kombinierten relativen Distanzfaktor d unter Anwendung der Gleichung:
    Figure 00940001
    wobei:
    P6 für die vorhergesagte, zum 6-Stunden-Zeitpunkt gelöste Menge an Quetiapin in % steht;
    C6 für die zum 6-Stunden-Zeitpunkt gelöste Menge an Quetiapin in % beim Mittelpunkt in dem Auflösungsakzeptanzkriteriumbereich steht;
    R6 für den Akzeptanzkriterienbereich in der nach 6 Stunden gelösten Menge an Quetiapin in % steht;
    R12 für den Akzeptanzkriterienbereich in der nach 12 Stunden gelösten Menge an Quetiapin in % steht;
    P12 für die vorhergesagte, zum 12-Stunden-Zeitpunkt gelöste Menge an Quetiapin in % steht;
    C12 für die zum 12-Stunden-Zeitpunkt gelöste Menge an Quetiapin in % beim Mittelpunkt in dem Auflösungsakzeptanzkriteriumbereich steht;
    berechnet.
  • Das optimale Verhältnis findet man, indem man das Profil mit dem niedrigsten d-Wert auswählt.
  • Da sich die Steigung der Auflösungsprofile mit den jeweiligen Eigenschaften der verwendeten Hypromellosen ändert, geht das Profil des aufgefundenen optimalen Verhältnisses häufig nicht durch die Akzeptanzkriterienmittelpunkte (wie durch die Balken 1704 in 17 gezeigt) beim 6- oder 12-Stunden-Zeitpunkt.
  • Details für die unter Anwendung der Bestimmung des optimalen Verhältnisses abgeschlossenen Chargenherstellung finden sich oben.
  • Vierundzwanzig Roh-Inputs 1610 werden mit den jeweiligen Skalierungsfaktoren 1612 so skaliert, daß sie einem Bereich von –1 bis +1 entsprechen. Die skalierten Inputs 1614 werden in die Inputschicht 1602 eingegeben. Die skalierten Inputs 1614 werden in 10 Werten αj (j = 1 bis 10) der verborgenen Schicht 1604 eingegeben, auf Grundlage der Gewichte 1616 und der systematischen Fehler 1618. Die Werte der verborgenen Schicht 1604 werden auf Grundlage der Gewichte 1620 und systematischer Fehleroutput 1622 in Wert αskaliert der Outputschicht 1606 umgewandelt. Der Wert αskaliert wird dann unter Anwendung des Skalierungsfaktors 1624 zum rückskalierten Output αrückskaliert 1626 rückskaliert.
  • Die Tabelle 20 zeigt physikalische Parameter von 24 Roh-Inputs 1610 für das Modell 1600 zur Veranschaulichung. Die Roh-Inputs Nr. 1–16 und 19–24 basieren auf empirischen Messungen, Schätzwerten oder deskriptiven Statistiken von Formulierungsparametern und Hypromelloseeigenschaften.
  • Bei den Roh-Inputs Nr. 17 und 18 handelt es sich um HPMC-Gewichtsprozent für 100- bzw. 4000-cp-HPMC.
  • Zusammengenommen geben die Roh-Inputs Nr. 17 und 18 ein Verhältnis wieder, bei dem es sich um eine unabhängige Variable handelt, die auf Grundlage des Distanzfaktors d zu optimieren ist. Die Summe der Roh-Inputs Nr. 17 und 18 wird konstant auf 30,0% gehalten, und die Verhältnisse zwischen den Roh-Inputs Nr. 17 und 18 werden in Schritten von 0,1 zwischen 15,0:15,0 und 29,0:1,0 variiert. Tabelle 20
    Roh-Input-Nummer (P) Physikalischer Parameter Mindestwert Maximalwert
    1 100 cp Hydroxypropoxy-Gewichtsprozent 9,8 13,4
    2 4000 cp Hydroxypropoxy-Gewichtsprozent 9,9 12,8
    3 100 cp Methoxy-Gewichtsprozent 26,4 29,2
    4 4000 cp Methoxy-Gewichtsprozent 27,3 29
    5 100 cp 100 Mesh 91,2 100
    6 4000 cp 100 Mesh 90 96,6
    7 100 cp Viskosität cp 96 112
    8 4000 cp Viskosität cp 3684 5535
    9 100 cp Molekulargewicht 123000 147000
    10 4000 cp Molekulargewicht 304000 351000
    11 100 cp Molekülzahl 38500 56500
    12 4000 cp Molekülzahl 84000 140000
    13 100 cp Teilchengröße D50 (μm) 63,1 104,1
    14 4000 cp Teilchengröße D50 (μm) 55,3 107,6
    15 100 cp Teilchengrößenspanne 2 2,96
    16 4000 cp Teilchengrößenspanne 2,07 2,93
    17 100 cp % 15 29
    18 4000 cp % 1 15
    19 Quetiapinfumarat % 11,5 52,93
    20 Lactose-monohydrat 1,78 25,1
    21 Mikrokristalline Cellulose 1,78 25,1
    22 Natriumcitrat 7,2 12,5
    23 Magnesiumsalz 1 2
    24 Tablettengewicht 500 870
  • In Tabelle 20 werden auch die Maximal- und Mindestwerte für alle physikalischen Roh-Input-Parameter gezeigt, für die das Modell trainiert und validiert wurde.
  • In Tabelle 21 sind die entsprechenden Mindest- und Maximalwerte der skalierten Inputs 1614 gezeigt. Tabelle 21
    Rohe und skalierte Input-Nummer (P) Minimum des skalierten Wertes Maximum des skalierten Wertes
    1 –0,416314737 1
    2 –1 0,980324074
    3 –1 0,631873559
    4 –1 0,629040117
    5 –0,513408473 1
    6 –1 0,978323455
    7 –0,861932939 1
    8 –1 0,827215232
    9 –0,750020598 1
    10 –1 0,909823458
    11 –0,674374606 1
    12 –0,746361746 1
    13 –0,392283637 1
    14 –1 0,712533531
    15 –1 0,755190579
    16 –0,746443323 1
    17 –1 0,742616034
    18 –0,742616034 1
    19 –1 0,853742821
    20 –0,779415949 1
    21 –0,779415949 1
    22 –1 0,555927818
    23 –1 0,863157895
    24 0,773354996 1
  • Das Modell 1600 kann für jedes Paar der Roh-Input-Nr. 17 und 18 für jeden der 8 Zeitpunkte einmal durchlaufen werden, um die prozentuale Auflösung von Quetiapinfumarat 1626 (siehe 16) zum Sechs- und Zwölf-Stunden-Zeitpunkt für verschiedene Verhältnisse vorherzusagen. Das Verhältnis, bei dem der Distanzfaktor d einen Minimalwert erreicht, kann dann als das Verhältnis für die Herstellung der hier beschriebenen Formulierungen verwendet werden.
  • Die skalierten Inputs 1614 lassen sich unter Anwendung der folgenden Gleichung bestimmen:
    Figure 00980001
    wobei, für jeden Roh-Input, p einem Roh-Input 1610 entspricht und Pskaliert dem skalierten Input 1614 entspricht. xMean und xScale für die einzelnen Roh-Inputs sind für das beispielhafte Modell 1600 in Tabelle 22 angegeben. Tabelle 22
    Roh-Input Nr. xMax xMean xScale
    1 1 10,8582 2,54181
    2 1 11,3644 1,46441
    3 1 28,1158 1,71582
    4 1 28,3436 1,04356
    5 1 94,1853 5,81469
    6 1 93,3362 3,33616
    7 1 103,407 8,59322
    8 1 4697,02 1013,02
    9 1 133286 13714,1
    10 1 328610 24609,6
    11 1 45749,7 10750,3
    12 1 107933 32066,7
    13 1 74,652 29,448
    14 1 85,8395 30,5395
    15 1 2,54695 0,546949
    16 1 2,43757 0,492429
    17 1 23,0339 8,0339
    18 1 6,9661 8,0339
    19 1 33,8494 22,3494
    21 1 11,9946 13,1054
    22 1 10,6063 3,40633
    23 1 1,53672 0,536723
    24 1 661,356 208,644
  • Allgemeiner gesagt läßt sich, wenn die Roh-Inputs durch den Vektor x wiedergegeben werden, die Skalierung wie folgt durchführen: für einen gegebenen Vektor x (eine Spalte in der Input-Datenmatrix) wird zunächst der Mittelwert des Vektors (xMean) berechnet, und dann wird x wie unten zentriert: Xmc = x – xMean·I wobei I für den Identifizierungsvektor steht. Als nächstes kann man einen vorbestimmten xMax-Wert (1 für all Roh-Inputs) unter Anwendung der folgenden Gleichung zur Berechnung eines Skalierungsfaktors xScale verwenden:
    Figure 01000001
  • Die Daten können dann unter Anwendung der folgenden Gleichung skaliert werden:
    Figure 01000002
  • Die Output-Daten lassen sich auf ähnliche Weise rückskalieren.
  • Der Rückskalierungsoutput 1626 läßt unter Anwendung der folgenden Gleichung bestimmen: αrückskaliert = αskaliert·yScale + yMean wobei αskaliert der Wert in der Outputschicht 1606 ist, αrückskaliert der rückskalierte Output 1626 ist und yScale und yMean in Tabelle 23 angegeben sind. yScale und yMean sind analog xScale und xMean. yMax ist analog xMax. yMax ist für das Modell 1600 auch in Tabelle 23 angegeben. Tabelle 23
    Zeitpunkt yMax yMean yScale
    1 0,5 11,396 25,2079
    2 0,5 21,0237 33,9525
    3 0,5 40,0661 46,1322
    4 0,5 54,0028 64,0056
    5 0,5 61,7921 76,4158
    6 0,5 74,5096 91,0192
    7 0,8 84,2147 64,0691
    8 0,85 90,4588 64,0691
  • Die Gewichte 1616 (ein Array mit 10 × 24 Elementen), die systematischen Fehler 1618 (ein 10-x-1-Vektor), die Gewichte 1620 (ein 1-x-10-Vektor) und die systematischen Fehleroutput 1622 (ein Skalar) für jeden der 8 Zeitpunkte sind unten in Anhang A aufgeführt.
  • Die Werte αskaliert für die Outputschicht 1606 für jeden der Zeitpunkte lassen sich wie folgt berechnen. Die erläuternde Transferfunktion f ist hyperbolische Tangente und wird bei jedem der Neuronen in den Schichten 1604 und 1606 angewendet. Die hyperbolische Tangente ist als:
    Figure 01010001
    definiert.
  • Die Werte der einzelnen Neuronen in der verborgenen Schicht 1604 sind αj, wobei j = 1 bis 10. Die Werte αj werden wie folgt berechnet:
    Figure 01010002
    wobei Wji die Gewichte 1616 sind, pskaliert, die skalierten Inputs 1614 sind, bj die systematischen Fehler 1618 sind und f durch f(n) oben definiert ist.
  • Der Wert des Neurons in der Outputschicht 1606 (αskaliert) ist durch:
    Figure 01010003
    gegeben,
    wobei Wj die Gewichte 1620 sind, aj wie oben definiert sind, b2 für systematischer Fehqleroutput 1622 steht und f durch f(n) oben definiert ist.
  • Modell 1600 läßt sich in MATLAB® durchführen, indem man die oben erwähnten Skalar-, Vektor- und 2-D-Array-Variablen in MATLAB®-Variablen lädt und die durch die obige Gleichung definierten Berechnungen durchführt. Es versteht sich, daß sich das Modell 1600 unter Verwendung einer beliebigen geeigneten Plattform für die numerische Analyse durchführen läßt. Das Modell kann manuell durchgeführt werden.
  • Das Modell 1600 läßt sich unter Anwendung der Leave-On-Out-Kreuzvalidierung (LOOV) validieren, wobei eine Probe des Trainingsdatensatzes unter Anwendung des restlichen Teils des Trainingsdatensatzes vorhergesagt wird. Eine Charge Tabletten wurde aus dem Modell 1600 entnommen, und das Modell wurde dann ohne diese Charge neu trainiert. Die Auflösung der Charge wurde dann unter Anwendung des Modells 1600 vorhergesagt. Anschließend wurde die Wurzel des mittleren quadratischen Fehlers der Vorhersage ("RMSEP") berechnet, indem man das vorhergesagte mit dem beobachteten Auflösungsprofil zu den angegebenen Zeitpunkten für Profile, bei denen die beobachteten und/oder vorhergesagten Profile die Auflösungsakzeptanzkriterien erfüllten, verglich. Diese Vorgehensweise wurde wiederholt, bis alle Tablettenchargen nacheinander ausgelassen und vorhergesagt worden waren. Bei der Wurzel des mittleren quadratischen Fehlers der Kreuzvalidierung (Root-Mean-Square Error of Cross-Validation, RMSECV) handelt es sich um den Durchschnitt aller einzelnen RMSEPs.
  • Die RMSECV für das Modell 1600 für die Formulierungen beträgt 2,9%, wenn man in den Akzeptanzkriterienbereichen operiert. Das Verhältnis der Hypromellosen läßt sich bestimmen, indem man auf die Mittelpunkte bei den 6- und 12-Stunden-Auflösungszeitpunkten zielt. Mit Akzeptanzkriterienbereichen von 22% und 30% nach 6 beziehungsweise 12 Stunden ist eine RMSECV von 2,9% für das Modell 1600 vorteilhaft verglichen mit den Akzeptanzkriterienbereichen.
  • Bei dem Modell 1600 handelt es sich um ein Werkzeug, das sich zur Erhöhung der Batchleistung, gemessen anhand der In-vitro-Auflösung von Tabletten, verwenden läßt. Als Ergebnis wird das Modell as verifiziert betrachtet, wenn die Tabletten die In-vitro-Auflösungsakzeptanzkriterien erfüllen.
  • Es wurden insgesamt vierundzwanzig Chargen Tabletten, 6 Chargen von jeder Stärke, an zwei Produktionsstätten hergestellt, wobei mit dem ANN bestimmte Verhältnisse von Hypromellose 100 cp zu 4000 cp verwendet wurden. Details zur Herstellung finden sich oben.
  • Alle Chargen mit Tabletten einer Stärke von 200, 300 und 400 mg erfüllten die Auflösungsakzeptanzkriterien. Vier der 6 Chargen von Tabletten mit einer Stärke von 50 mg erfüllten die Auflösungsakzeptanzkriterien. Zwei Chargen von 50-mg-Tabletten erfüllten die Akzeptanzkriterien nicht; diese Chargen waren jeweils in einer der beiden kommerziellen Produktionsstätten aus den gleichen Chargen an Hypromellose 100 cp und 4000 cp hergestellt worden. Da das Modell mit kommerziell erhältlicher Hypromellose trainiert worden war, gibt es Hypromellosezusammensetzungen, die beim Training unterrepräsentiert sind. Bei dem Hydroxypropoxygehalt (10%) der 4000-cp-Hypromellose der durchgefallenen Charge beispielsweise handelt es sich um eine Gehaltskonzentration die bei den Trainingstabletten nicht gut vertreten ist.
  • Bei der Entwicklung von Modell 1600 hat sich gezeigt, daß sich durch eine Verfeinerung des Modells, zum Beispiel anhand einer Erhöhung der Anzahl von Hypromellosechargen und Tablettenchargen, der Anzahl verschiedener Formulierungsstärken und vielleicht anderer Variablen die Robustheit des Modells verbessern läßt.
  • Die den Tabletten, mit denen das Modell 1600 trainiert wurde, entsprechenden Daten sind in Tabelle 24 angeführt. Tabelle 24
    HPMC Auflösung (%)
    Tablettenstärke 100 cp (%) 4 000 cp (%) 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden 8 Stunden 12 Stunden 18 Stunden 20 Stunden
    50 24 6 13.2 23.3 43.5 56.5 62.5 75.9 90.6 100.7
    50 24 6 12.9 22.8 43.4 56.8 63.4 76.9 90.6 99.9
    50 24 6 13.9 24.1 44.3 57.3 63.7 77.1 90.2 99.7
    50 24 6 13.5 23.8 45.6 59.8 67.5 85.6 101.6 107.2
    50 24 6 13.7 25.1 48.1 63.3 72.2 95.2 105.4 106.2
    50 24 6 13.4 24.0 45.9 60.8 68.7 88.7 102.6 104.9
    50 24 6 19.5 32.1 57.2 73.5 87.0 103.0 104.1 103.9
    50 24 6 20.2 31.2 53.4 68.4 77.9 100.3 106.1 107.1
    50 24 6 16.3 26.8 48.1 61.9 68.5 85.8 98.5 102.3
    50 24 6 13.2 24.4 46.1 60.5 67.7 85.0 100.6 105.9
    50 22 9 12.8 23.1 42.8 56.7 62.9 76.2 90.0 100.8
    50 23 7 15.4 25.3 44.0 57.0 62.8 72.0 82.8 93.1
    50 23 7 12.9 23.4 43.8 57.9 64.5 79.2 93.8 102.8
    50 23 7 13.5 23.9 44.0 57.9 64.6 79.8 95.1 104.6
    50 23 7 13.5 24.0 45.2 59.4 66.4 83.3 97.9 102.7
    50 23 7 13.9 24.9 44.8 59.0 65.8 81.0 95.5 103.3
    50 23 7 13.1 23.7 42.9 56.5 62.4 75.9 89.6 99.9
    50 23 7 15.0 24.6 43.3 56.8 62.9 74.6 87.4 99.1
    50 23 7 13.0 23.1 42.8 57.1 63.6 78.2 93.7 102.8
    50 23 7 12.2 21.4 39.5 53.2 59.0 71.5 86.3 99.0
    50 23 7 13.9 23.4 41.8 55.0 60.5 71.2 83.7 96.1
    50 23 7 12.9 22.4 40.2 53.4 58.9 70.0 83.2 96.1
    50 23 7 13.1 22.9 40.7 54.2 59.7 70.9 83.5 95.6
    50 23 7 13.2 23.1 42.2 56.2 62.2 75.1 89.3 101.0
    50 23 7 13.5 22.4 42.6 57.0 63.4 77.2 91.9 103.3
    50 23 7 15.4 25.7 44.8 58.2 63.9 75.3 86.6 100.5
    50 23 7 12.8 23.0 42.0 55.6 61.4 73.4 87.2 99.1
    50 23 7 12.5 22.4 40.9 54.2 59.8 72.2 85.7 97.1
    50 23 7 13.1 23.1 41.8 55.1 61.1 73.1 87.0 98.5
    50 23 7 13.5 23.4 41.6 54.6 60.0 70.6 82.8 95.1
    50 23 7 14.0 24.0 42.6 55.8 61.6 75.0 89.6 100.6
    50 23 7 13.0 22.8 41.2 54.2 59.4 70.0 82.0 93.7
    50 23 7 12.9 22.7 41.1 54.4 60.0 71.1 84.8 96.8
    50 23 7 12.5 21.2 38.3 51.3 56.8 69.2 63.1 95.8
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    50 23 7 13.7 23.9 43.3 57.2 63.2 76.1 91.0 101.7
    200 23 7 10.6 21.1 42.6 59.0 68.1 82.2 92.6 97.8
    200 23 7 10.1 20.3 41.3 57.3 66.1 79.7 90.6 96.6
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    200 23 7 10.8 21.6 44.6 63.2 76.5 97.4 101.3 101.4
    200 23 7 13.3 23.4 45.1 62.0 71.7 89.5 101.6 104.6
    200 23 7 10.2 18.8 36.3 49.5 56.2 66.0 76.7 87.4
    200 23 7 9.6 19.6 39.5 54.4 61.8 72.8 83.7 92.4
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    200 23 7 8.9 18.1 36.6 50.5 58.0 69.1 80.8 91.0
    200 23 7 8.4 16.4 31.9 43.4 49.4 58.2 65.4 73.2
    200 23 7 10.0 20.8 42.7 60.0 69.6 85.1 95.7 100.2
    200 23 7 10.0 20.1 40.9 56.5 64.5 76.9 87.5 93.5
    200 23 7 9.7 20.2 41.5 57.0 64.7 76.8 87.9 94.6
    200 23 7 10.4 21.2 43.1 59.4 67.7 82.1 94.0 99.5
    200 23 7 10.0 20.4 41.3 57.0 64.8 77.4 89.7 96.6
    200 23 7 10.1 20.6 42.0 57.6 65.7 78.6 89.9 95.2
    200 23 7 9.5 19.2 39.4 54.9 62.9 76.1 88.3 95.6
    200 23 7 10.5 21.0 42.8 58.8 67.0 80.5 92.2 98.7
    200 23 7 11 22 43 60 68 83 95 98
    200 23 7 12 23 44 61 72 93 99 100
    HPMC Auflösung (%)
    Tablettenstärke 100 cp (%) 4000 cp (%) 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden 8 Stunden 12 Stunden 18 Stunden 20 Stunden
    200 23 7 9 18 35 48 55 63 71 80
    200 23 7 9,8 19,8 39,7 54,2 61,9 73,7 87,0 96,5
    200 23 7 9,6 19,0 38,1 52,5 59,9 71,4 84,7 95,6
    200 23 7 9,0 18,6 38,5 53,5 61,3 73,7 85,8 95,0
    200 23 7 10,4 20,3 40,2 55,0 62,2 73,7 87,0 96,5
    200 23 7 9,1 18,1 36,0 49,6 56,3 65,9 79,7 93,5
    200 23 7 10,0 20,6 41,5 57,1 65,6 79,5 91,4 97,9
    200 23 7 9,7 19,7 39,8 55,5 63,8 77,3 89,4 97,0
    200 23 7 9,7 19,7 40,0 55,9 64,3 77,8 90,3 98,0
    200 23 7 11,0 21,2 41,8 58,0 66,8 81,0 91,8 97,3
    200 23 7 10,0 21,3 44,3 62,0 74,3 93,5 98,8 101,1
    200 23 7 10,5 21,6 44,7 62,5 73,8 92,1 98,8 101,5
    200 23 7 9,3 19,1 38,6 53,7 61,1 72,6 86,2 96,3
    300 25 5 9,4 19,8 41,0 56,8 65,4 80,6 91,7 95,4
    300 25 5 11,3 22,8 46,1 64,5 78,5 97,7 101,1 101,7
    300 25 5 11,5 22,6 44,4 61,6 74,2 93,7 99,8 102,0
    300 25 5 10,5 19,7 37,4 50,4 56,9 65,7 74,8 83,9
    300 25 5 9,4 20,1 41,8 58,0 66,2 78,5 88,2 92,8
    300 25 5 9,0 19,0 39,4 55,0 63,6 77,7 89,3 94,5
    300 25 5 9,0 18,8 38,4 52,9 60,4 71,8 83,4 91,7
    300 25 5 8,7 18,4 37,9 53,1 61,3 74,8 88,3 95,5
    300 25 5 8,3 18,0 37,7 53,1 60,9 75,6 90,6 95,5
    300 25 5 9,1 18,8 38,2 52,8 59,4 70,6 83,9 92,4
    300 25 5 9,4 18,9 37,7 51,7 58,0 66,9 77,9 88,5
    300 25 5 9,8 20,7 42,2 58,8 67,9 82,9 94,6 99,9
    300 25 5 9,0 19,0 38,6 53,4 61,0 72,9 84,8 92,4
    300 25 5 9,6 19,9 40,5 58,5 67,3 81,0 91,1 95,8
    300 25 9 8,9 18,8 38,4 53,3 60,4 71,6 84,1 91,1
    400 27 3 9,5 20,2 41,4 57,0 66,6 82,1 91,7 95,2
    400 27 3 10,4 22,4 46,0 63,2 73,2 87,6 93,4 95,8
    400 27 3 10,3 22,3 45,8 62,7 72,7 87,0 93,3 95,8
    400 27 3 11,1 23,4 48,1 65,8 79,7 97,5 101,0 101,7
    400 27 3 11,2 23,0 46,6 64,1 77,5 94,9 98,0 99,2
    400 27 3 10,3 20,2 39,5 53,9 61,4 74,0 85,9 94,5
    400 27 3 11,2 23,6 46,5 66,6 81,1 97,7 100,1 100,8
    400 27 3 11,7 24,2 49,2 67,2 81,0 97,5 100,1 100,7
    400 22 8 8,7 17,3 34,6 47,4 55,1 66,3 76,1 84,7
    400 27 3 9,3 20,2 41,5 57,3 67,0 82,4 92,2 95,2
    400 27 3 9,2 20,0 41,1 56,2 64,3 77,0 88,1 94,2
    400 27 3 9,8 21,6 44,6 61,0 70,9 86,5 94,5 96,5
    400 27 3 9,8 21,2 43,9 60,4 71,5 88,2 95,7 97,5
    400 27 3 9,1 19,9 40,9 56,1 64,5 77,9 90,0 96,1
    400 27 3 9,5 21,0 43,7 60,1 70,6 87,1 94,0 95,9
    400 27 3 9,6 21,0 43,3 59,4 68,8 87,3 96,5 98,4
    400 27 3 9,3 19,7 40,4 55,3 62,9 76,3 89,5 94,9
    400 27 3 9,4 20,6 42,2 57,9 65,8 79,7 90,6 94,5
    400 27 3 9,5 20,1 41,0 56,6 65,6 81,8 91,7 94,3
    400 27 3 10,0 22,1 46,6 63,5 76,6 91,0 94,3 96,0
    400 27 3 10,0 21,7 44,5 60,9 70,1 85,6 94,1 96,3
    50 29 1 20,0 33,0 57,0 73,0 92,0 102,0 102,0 103,0
    50 29 1 18,0 29,0 47,0 58,0 62,0 72,0 87,0 99,0
    50 29 1 24,0 38,0 63,0 82,0 100,0 102,0 102,0 103,0
    50 29 1 17,0 27,0 45,0 57,0 61,0 70,0 80,0 94,0
    50 29 1 21,0 34,0 57,0 72,0 85,0 104,0 105,0 105,0
    200 29 1 13,0 26,0 52,0 71,0 84,0 101,0 102,0 102,0
    200 29 1 12,0 25,0 49,0 66,0 74,0 92,0 99,0 102,0
    200 29 1 12,0 20,0 36,0 48,0 53,0 60,0 69,0 84,0
    200 29 1 13,0 26,0 53,0 72,0 85,0 102,0 103,0 103,0
    200 29 1 13,0 24,0 49,0 64,0 70,0 85,0 95,0 98,0
    300 29 1 12,0 24,0 48,0 66,0 78,0 98,0 101,0 101,0
    HPMC Auflösung (%)
    Tablettenstärke 100 cp (%) 4000 cp (%) 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 8 Stunden 8 Stunden 12 Stunden 18 Stunden 20 Stunden
    300 29 1 12,0 23,0 46,0 63,0 72,0 91,0 97,0 99,0
    300 29 1 8,0 17,0 35,0 47,0 53,0 61,0 77,0 88,0
    300 29 1 12,0 24,0 48,0 67,0 79,0 99,0 101,0 102,0
    300 29 1 12,0 22,0 42,0 56,0 62,0 81,0 99,0 100,0
    400 29 1 12,0 24,0 49,0 66,0 79,0 94,0 97,0 99,0
    400 29 1 12,0 25,0 50,0 67,0 77,0 90,0 95,0 97,0
    400 29 1 10,0 20,0 39,0 52,0 58,0 66,0 77,0 87,0
    400 29 1 12,0 25,0 50,0 68,0 79,0 93,0 96,0 97,0
    400 29 1 11,0 22,0 44,0 59,0 67,0 85,0 97,0 99,0
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    50 22 8 16,0 25,0 44,0 57,0 62,0 74,0 87,0 98,0
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    200 22 8 11,0 21,0 43,0 60,0 73,0 94,0 102,0 103,0
    200 22 8 10,0 19,0 38,0 53,0 62,0 76,0 92,0 101,0
    200 22 8 9,0 18,0 35,0 49,0 56,0 66,0 76,0 85,0
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    300 22 8 9,0 19,0 39,0 50,0 67,0 88,0 100,0 102,0
    300 22 8 9,0 17,0 34,0 48,0 56,0 69,0 86,0 97,0
    300 22 8 9,0 17,0 34,0 47,0 53,0 62,0 69,0 75,0
    300 22 8 8,0 13,0 24,0 31,0 35,0 40,0 45,0 49,0
    300 22 8 8,0 15,0 28,0 39,0 44,0 52,0 58,0 64,0
    400 22 8 9,0 19,0 38,0 54,0 67,0 86,0 97,0 99,0
    400 22 8 8,0 17,0 34,0 48,0 58,0 75,0 91,0 96,0
    400 22 8 9,0 18,0 37,0 51,0 59,0 73,0 88,0 92,0
    400 22 8 8,0 15,0 28,0 38,0 43,0 50,0 56,0 64,0
    400 22 8 8,0 15,0 29,0 40,0 46,0 54,0 61,0 68,0
    400 22 8 9,0 16,0 32,0 43,0 50,0 56,0 67,0 80,0
    50 15 15 16,0 26,0 46,0 60,0 68,0 88,0 99,0 100,0
    50 15 15 18,0 27,0 43,0 57,0 60,0 69,0 78,0 87,0
    50 15 15 19,0 27,0 43,0 55,0 60,0 68,0 75,0 82,0
    50 15 15 16,0 23,0 35,1 43,0 48,0 53,0 58,0 62,0
    50 15 15 16,0 23,0 36,0 44,0 49,0 54,0 58,0 62,0
    50 15 15 14,0 21,4 34,0 42,8 47,0 53,0 57,6 61,0
    200 15 15 9,0 17,0 34,0 48,0 59,0 76,0 93,0 103,0
    200 15 15 8,0 14,0 27,0 36,0 41,0 49,0 55,0 61,0
    200 15 15 8,0 15,0 28,0 38,0 44,0 53,0 60,0 65,0
    200 15 15 8,0 13,0 22,0 28,0 32,0 37,0 41,0 45,0
    200 15 15 8,0 12,0 21,0 28,0 31,0 36,0 40,0 44,0
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    300 15 15 8,0 15,0 29,0 42,0 52,0 68,0 84,0 97,0
    300 15 15 7,0 13,0 25,0 35,0 41,0 50,0 58,0 65,0
    300 15 15 7,0 13,0 24,0 32,0 37,0 44,0 50,0 55,0
    300 15 15 7,0 11,0 19,0 25,0 28,0 32,0 36,0 39,0
    300 15 15 7,0 12,0 20,0 26,0 28,0 33,0 36,0 39,0
    300 15 15 6,0 10,0 17,0 22,0 25,0 29,0 33,0 36,0
    400 15 15 7,0 14,0 30,0 42,0 53,0 70,0 83,0 92,0
    400 15 15 7,0 13,0 25,0 35,0 42,0 51,0 60,0 69,0
    400 15 15 7,0 13,0 26,0 37,0 43,0 53,0 60,0 67,0
    400 15 15 7,0 11,0 19,0 25,0 28,0 32,0 36,0 40,0
    400 15 15 6,0 11,0 20,0 26,0 30,0 35,0 40,0 43,0
    400 15 15 6,0 11,0 22,0 30,0 34,0 41,0 46,0 51,0
    50 15 15 20,3 29,0 44,6 55,9 60,5 68,2 76,4 85,2
    50 15 15 17,6 25,7 39,8 50,2 54,5 60,7 65,8 70,0
  • In Tabelle 25 sind die Charakteristika der zum Trainieren von Modell 1600 verwendeten Chargen von 100-cp-Hypromellose aufgeführt. Tabelle 25
    HP (Gew.-%) MeO (Gew.-%) CoA_100 Mesh CoA Viskosität Mw Mn Teilchen D50 TeilchenSpanne
    10,4 27,4 96,5 103 131000 46800 82,1 2,21
    10,8 27,6 91,2 96 131000 43900 64,0 2,00
    10,5 28,2 93,0 102 124000 47000 104,1 2,42
    10,5 29,0 91,8 105 131300 41300 77,7 2,55
    10,6 29,0 92,9 96 123000 43800 83,4 2,29
    10,7 28,7 94,8 97 133300 38500 66,3 2,66
    10,8 27,7 95,0 112 136000 45609 83,2 2,63
    10,6 29,2 91,2 102 133000 44600 78,6 2,67
    11,8 26,4 93,7 103 138000 44800 72,3 2,69
    13,4 29,1 94,9 103 147000 51400 77,7 2,75
    9,8 28,5 94,6 101 130000 42800 69,7 2,39
    10,6 26,4 93,0 110 130000 43100 68,4 2,59
    10,7 27,9 92,8 100 128000 39500 71,1 2,96
    9,9 28,9 96,2 108 136000 56500 63,3 2,87
    9,9 28,8 92,8 112 142000 42100 63,1 2,46
    11,2 27,9 95,8 100 125000 43000 68,9 2,76
    10,6 27,5 96,6 103 134000 46500 75,7 2,56
    10,6 28,2 100,0 102 130000 55000 67,4 2,09
    10,7 28,5 100,0 101 130000 55000 65,7 2,14
    10,7 28,5 100,0 104 131000 56000 64,3 2,10
  • In Tabelle 26 sind die Charakteristika der zum Trainieren von Modell 1600 verwendeten Chargen von 4000-cp-Hypromellose aufgeführt. Tabelle 26
    HP (Gew.-%) MeO (Gew.-%) CoA_100 Mesh CoA Viskosität Mw Mn Teilchen D50 TeilchenSpanne
    11,3 28,8 95,0 5280 351000 130200 75,4 2,55
    11,3 27,8 93,8 3684 327000 112000 67,9 2,57
    11,6 29,0 90,0 5436 328000 101300 81,1 2,46
    12,1 27,3 91,7 4184 304000 84000 75,0 2,93
    11,9 28,5 95,0 5151 350300 94400 80,5 2,25
    11,6 28,1 92,0 4782 331000 110000 107,6 2,25
    11,5 29,0 93,2 4556 333000 140000 88,2 2,44
    10,6 27,7 93,8 4829 331000 97000 81,5 2,57
    10,8 28,7 91,6 5227 332000 94700 92,3 2,52
    9,9 28,2 95,3 3962 313000 88000 99,6 2,51
    10,0 28,6 93,5 5535 325000 105000 55,3 2,83
    12,8 27,6 90,7 4591 325000 118000 88,8 2,60
    11,4 29,0 96,6 5005 329000 101000 80,9 2,07
  • In 18 ist die erläuternde Methode 1800 für die Formulierung einer Retard-Formulierung gezeigt. Die Methode kann den Schritt 1810 der Messung von Hydroxypropoxy und Methoxy einer Mehrzahl von Hypromellosechargen unter Anwendung von kernmagnetischer Resonanz (NMR) einschließen. Von dieser Mehrzahl kann eine erste Charge eine erste Viskosität aufweisen, und eine zweite Charge kann eine zweite Viskosität aufweisen. Der Schritt 1820 zeigt die Eingabe des Hydroxypropoxygehalts und des Molekulargewichts der ersten Charge und der zweiten Charge und einer Tablettenstärke in ein Modell mit mehreren Variablen. Schritt 1830 zeigt die Eingabe einer Reihe von Verhältnissen zwischen der Menge der ersten Charge und der Menge der zweiten Charge in das Model. Schritt 1840 zeigt die Identifizierung eines optimalen Verhältnisses entsprechend einem vorhergesagten Auflösungsprofil mit einer Abweichung von einem Zielprofil, wobei die Abweichung kleiner ist als die der anderen Verhältnisse unter Anwendung des Modells.
  • In 19 ist die erläuternde Methode 1900 gezeigt. Die Methode 1900 kann den Schritt 1910 umfassen, bei dem eine Mehrzahl von Formulierungsparameterwerten identifiziert wird. Die Methode 1900 kann den Schritt 1920 umfassen, bei dem eine Mehrzahl von Eigenschaftsparameterwerten identifiziert wird. Schritt 1930 zeigt die Auswahl einer Mehrzahl von Verhältniswerten. Jeder Verhältniswert kann einem Verhältnis des ersten Bestandteils zum zweiten Bestandteil entsprechen. Schritt 1940 zeigt die Identifikation eines Verhältniswertes, bei dem ein Unterschied zwischen einer vorhergesagten Auflösungsfraktion eines Zielbestandteils und einer vorherbestimmten akzeptablen Auflösungsfraktion des Zielbestandteils minimiert wird.
  • In 20 ist eine erläuternde Tabelle zum Nachschlagen 2000 gezeigt, die sich zum Korrelieren des Verhältnis 2140 des die Freisetzung steuernden Exzipienten 2120 und 2130 Gew.-% zu der Information 2150 zur Freisetzung des Wirkstoffs eignet. Die Information 2150 kann die freigesetzten Prozent 2152 an Wirkstoff zum Zeitpunkt 2154 einschließen. Die Information 2150 läßt sich ganz oder teilweise durch einen oder mehrere physikalische oder chemische Parameter 2122 und 2132 der die Freisetzung steuernden Exzipienten 2120 beziehungsweise 2130 bestimmmen. Die Parameter 2122 und 2132 können in Bereichen wie den Bereichen 2124 beziehungsweise 2134 zusammengefaßt werden. Die Information 2150 läßt sich ganz oder teilweise aus der Dosierungsformstärke 2110 bestimmen. Die Tabelle zum Nachschlagen 2000 kann durch die empirische Bestimmung der Information 2150 für alle Kombinationen von Werten an Stärke 2110, Parametern wie 2122, Parametern wie 2132 und das Verhältnis 2140 ausgefüllt werden. Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung läßt sich die Tabelle zum Nachschlagen 2000 teilweise durch die empirische Bestimmung der Information 2150 für die Werte und teilweise durch ein Abschätzen der Werte ausfüllen. Einige Werte der Information 2150 beispielsweise lassen sich ausgehend von in der Nähe befindlichen Werten interpolieren oder extrapolieren.
  • Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung kann es sich bei den die Freisetzung steuernden Exzipienten 2120 und 2130 um Hypromellose mit nominellen Viskositäten von 100 cp beziehungsweise 4000 cp handeln. Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung kann es sich bei dem Wirkstoff um Quetiapin handeln. Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung können Parameter wie 2122 und 2132 den Inputs für das Modell 1600 entsprechen (gezeigt in 16; siehe z. B. Inputs 1-16 in Tabelle 17).
  • Veranschaulichung durch Beispiele
  • Beispiel 1: Bestimmung des Hydroxypropyl-(HP-)-Gehalts von Hypromellose (Hypromellose) durch kernmagnetische Resonanz
  • Gemäß der NMR-Methode 2 werden 3,5 bis etwa 4,5 mg Hypromellose in einem Lösungsmittel gelöst, bei dem es sich um 99,96%iges D2O handelt. Die Hypromellose wird vor dem Lösen in dem Lösungsmittel etwa 30 Minuten lang auf etwa 105°C erhitzt. Die Hypromellose wird nach dem Lösen in dem Lösungsmittel etwa 15 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Das kernmagnetische Resonanzspektrometer enthält eine 1H(X)-inverse Nachweissonde. Die Temperatur beträgt etwa 353 K. Der Puls beträgt etwa 45°C. Die Breite des Spektrums beträgt etwa –2,5 bis 13,5 ppm. Die Pulswiederholung beläuft sich auf etwa 15 Sekunden. Die exponentielle Linienverbreitung beträgt etwa 1,0 Hz. Das Spektrum wird auf den verbliebenen Dimethylsulfoxid-(DMSO-)Peak bei 2,70 ppm geeicht. Die Basislinie des kernmagnetischen Resonanzspektrums wird korrigiert. Die Anzahl an Scans wird so ausgewählt, daß das Signal:Rausch-Verhältnis bei 200 Hz für den Peak bei 1,2 ppm größer ist als 500. Di Anzahl von Zeitdomänendatenpunkten beträgt etwa 65.000. Die Anzahl an verarbeiteten Datenpunkten beträgt etwa 250.000.
  • Die Phase des NMR-Spektrums ist so, daß die Peaks bei 4,5 ppm und 1,2 ppm symmetrisch sind.
  • Es werden die folgenden Regionen integriert: Region 1: 4,96–4,31, bei der es sich um Fläche A handelt; Region 2: 4,08–2,95, bei der es sich um Fläche B handelt; und Region 3: 1,47–0,92, bei der es sich um Fläche C handelt.
  • Der Hydroxypropoxygehalt (Gew.-% HP) wird wie folgt berechnet:
    Gew.-% HP = {(75 × Mol HP)/[162 + (58 × Mol HP) + (14 × Mol MeO)]) × 100, wobei: Mol HP = C/(3 × A); Mol MeO = [B-C-(6 × A)]/(3 × A); und MeO für Methoxy steht.
  • Bei dem folgenden handelt es sich um eine beispielhafte Vorschrift für die Analyse des Hydroxypropyl-(HP-)Gehalts von Hypromellose durch NMR.
  • Gemäß NMR-Methode 2 wird eine Probe von 3,5 bis 4,5 mg Hypromellose etwa 30 Minuten lang auf etwa 105°C erhitzt. Die Hypromelloseprobe von 3,5 bis 4,5 mg wird in 99,96%igen D2O gelöst. Die gelöste Hypromellose wird etwa 10 Minuten lang auf etwa 80°C erhitzt. Die gelöste Hypromellose wird durch kernmagnetische Resonanz analysiert, wobei (i) das kernmagnetische Resonanzspektrometer eine 1H(X)-inverse Nachweissonde enthält, (ii) die Temperatur etwa 353 K beträgt, (iii) der Puls etwa 45°C beträgt, (iv) die Breite des Spektrums etwa –3,5 bis 13,5 ppm beträgt, (v) die Pulswiederholung sich auf etwa 15 Sekunden beläuft, (vi) die exponentielle Linienverbreitung etwa 1,0 Hz beträgt, (vii) die Anzahl an Scans so ausgewählt ist, daß das Signal:Rausch-Verhältnis bei 200 Hz für den Peak bei 1,2 ppm größer ist als 500, (viii) die Anzahl an Zeitdomänendatenpunkten etwa 65.000 beträgt, und (ix) die Anzahl an verarbeiteten Datenpunkten etwa 250.000 beträgt.
  • Die Phase des kernmagnetischen Resonanzspektrums ist so, daß die Peaks bei 4,5 ppm und 1,2 ppm symmetrisch sind. Das Spektrum wird auf den verbliebenen DMSO-Peak bei 2,70 ppm geeicht. Die Basislinie des kernmagnetischen Resonanzspektrums wird korrigiert.
  • Integriert werden die folgenden Regionen: Region 1: 4,96–4,31, bei der es sich um Fläche A handelt; Region 2: 4,31–4,08; Region 3: 4,08–2,95, bei der es sich um Fläche B handelt; Region 4: 2,95–2,45; und Region 5: 1,47–0,92, bei der es sich um Fläche C handelt.
  • Der Hydroxypropoxygehalt (Gew.-% HP) wird wie folgt berechnet:
    Gew.-% HP = {(75 × Mol HP)/[162 + (58 × Mol HP) + (14 × Mol MeO)]} × 100, wobei (i) Mol HP = C/(3 × A) und (ii) Mol MeO = [B-C-(6 × A)]/(3 × A).
  • Beispiel 2: Formulierung einer 50-mg-Tablette
  • Das folgende Verfahren wurde zur Herstellung der in Tabelle 1 aufgeführten Retard-Formulierungen von Quetiapinfumarat angewendet.
    • 1) Quetiapinfumarat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2208 (USP) und Natriumcitrat werden gemischt (z. B. in einem Granulator mit hohen Scherkräften), bis der Inhalt einheitlich ist (z. B. 600 L Fielder, etwa 10 Minuten);
    • 2) Gereinigtes Wasser (z. B. 37 Gew.-% der Tablette) wird 5–6 Minuten auf das Pulver in dem Granulator gegeben (z. B. Sprühdüse), um ein Granulat zu bilden;
    • 3) Das Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet (z. B. auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3% Verlust beim Trocken);
    • 4) Verminderung der Teilchengröße des Granulats zum Erzielen eines für die Kompression geeigneten Stroms (z. B. einem Carr-Index, der einen Wert von 30 nicht überschreitet (z. B. 20)), zum Beispiel unter Anwendung eines 0,05–0,109-Zoll-Malsiebs; und
    • 5) Mischen des Granulats mit Magnesiumstearat über einen Zeitraum, der ausreicht, um eine wesentliche Filmbildung auf den Tablettenstempeln zu verhindern (z. B. 3 Minuten in einem V-Mischer; 2/3 voll).
  • Die in Schritt 5 erhaltene Formulierung wird unter Bildung einer Tablette mit einer Härte von mehr als 16 Kilopond (insbesondere etwa 28 kp) und einer Bröckligkeit von weniger als 1% komprimiert.
  • Die Tabletten können weiter beschichtet werden, indem man alle Bestandteile des Überzugs in Wasser mischt, bis sie in Lösung gegangen sind, und die auf diese Weise erhaltene Mischung auf die Tablette sprüht (zum Beispiel in einem perforierten Dragierkessel), bis man einen einheitlichen Überzug erhält (z. B. ein Ziel von 2,5 Gew.-%).
  • Beispiel 3: Formulierung einer 150-mg-Tablette
  • Die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift wurde zur Herstellung von Tabletten der in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzung angewendet.
  • Beispiel 4: Formulierung einer 200-mg-Tablette
  • Die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift wurde zur Herstellung von Tabletten der in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzung angewendet.
  • Beispiel 5: Formulierung einer 300-mg-Tablette
  • Die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift wurde zur Herstellung von Tabletten der in Tabelle 4 gezeigten Zusammensetzung angewendet.
  • Beispiel 6: Formulierung einer 400-mg-Tablette
  • Die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift wurde zur Herstellung von Tabletten der in Tabelle 5 gezeigten Zusammensetzung angewendet.
  • Beispiel 7: In-vitro-Auflösungsassay – 50 mg
  • In-vitro-Auflösungsprotokoll
  • Die folgenden Methode wurde für das ANN-Training, die Kontrolle der Formulierungen und zur Vorhersage der In-vivo-Freisetzung angewendet. Das Auflösungsverfahren wird mit dem gutbekannten Korbapparat bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 U/min durchgeführt. Zunächst werden in jedes Gefäß 900 ml des aus 0,05 M (molaren) Natriumcitrat und 0,09 N (normalen) Natriumhydroxid bestehenden Auflösungsmediums gegeben. Der pH-Wert dieses Mediums beträgt 4,8. Nach 5 Stunden werden in jedes Gefäß 1000 ml eines aus 0,05 M Natriumphosphat und 0,46 N Natriumhydroxid bestehenden Mediums gegeben, um den ph-Wert des Mediums für die abschließende Phase der Auflösungsanalyse auf 6,6 zu bringen. Proben werden über einen Zeitraum von 20 Stunden entnommen und unter Anwendung eines ultravioletten spektrophotometrischen Nachweises bei 290 nm auf Quetiapin analysiert.
  • In 21 ist das Ergebnis des Auflösungsassays gezeigt. Die Fehlerbalken entsprechen dem Bereich der einzelnen Messungen zu den jeweiligen Zeitpunkten.
  • Beispiel 8: In-vitro-Auflösungsassay – 150 mg
  • Das In-vitro-Auflösungsprotokoll wurde wie in Beispiel (7) durchgeführt. In 22 ist das Ergebnis des Auflösungsassays gezeigt. Die Fehlerbalken entsprechen dem Bereich der einzelnen Messungen zu den jeweiligen Zeitpunkten.
  • Beispiel 9: In-vitro-Auflösungsassay – 200 mg
  • Das In-vitro-Auflösungsprotokoll wurde wie in Beispiel (7) durchgeführt. In 23 ist das Ergebnis des Auflösungsassays gezeigt. Die Fehlerbalken entsprechen dem Bereich der einzelnen Messungen zu den jeweiligen Zeitpunkten.
  • Beispiel 10: In-vitro-Auflösungsassay – 300 mg
  • Das In-vitro-Auflösungsprotokoll wurde wie in Beispiel (7) durchgeführt. In 24 ist das Ergebnis des Auflösungsassays gezeigt. Die Fehlerbalken entsprechen dem Bereich der einzelnen Messungen zu den jeweiligen Zeitpunkten.
  • Beispiel 11: In-vitro-Auflösungsassay – 400 mg
  • Das In-vitro-Auflösungsprotokoll wurde wie in Beispiel (7) durchgeführt. In 25 ist das Ergebnis des Auflösungsassays gezeigt. Die Fehlerbalken entsprechen dem Bereich der einzelnen Messungen zu den jeweiligen Zeitpunkten.
  • Beispiel 12: Blutplasmaprotokolluntersuchungen
  • Zur Untersuchung der Gleichgewichtspharmakokinetik von Studienformulierungen ("SF") enthaltenden Tabletten im kommerziellen Maßstab mit den folgenden Quetiapinstärken: 50 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg wurde ein unverblendete Multizentrenstudie mit mehreren Dosen durchgeführt. Die Studienformulierungen haben die in den Tabellen 1–5 angegebenen Zusammensetzungen. Nach einer zweitägigen Auswaschphase erhielten die Patienten orale Dosen der Studienformulierungen und eines Medikaments mit sofortiger Freisetzung ("IR"), das unter dem Warenzeichen "Seroquel" erhältlich ist (jetzt erhältlich von AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware, USA), einmal täglich wie folgt verabreicht: 50 mg SF an Tagen 1 bis 4, 200 mg SF an Tagen 5 bis 7, 300 mg SF an Tagen 8 bis 11, 400 mg SF an Tagen 12 bis 14 und 300 mg IR an Tagen 15 bis 17. An den Tagen 4 und 11 verzehrten die Patienten innerhalb von 10 Minuten nach ihrer planmäßigen Dosis ein standardisiertes Frühstück mit hohem Fettgehalt. Verwendet wurden die Daten von Tag 3 (50 mg; 3,), Tag 7 (200 mg; 4), Tag 10 (300 mg; 5) und Tag 14 (400 mg; 6), wobei angenommen wurde, daß bei jedem Dosierungsniveau ein Gleichgewicht erreicht worden war. Bei den einzelnen Auftragungen (3–6) entsprechen die Balken dem Vorhersageinterval (p = 0,05) für die Daten der einzelnen Probanden. Die einzelnen Auftragungen (3–6) zeigen außerdem eine unter Anwendung einer Arzneimittelresorption erster Ordnung und der Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten Ke beziehungsweise Ka mit der Gleichung
    Figure 01180001
    berechnete Best-Fit-Kurve. Die Best-Fit-Parameter für die verschiedenen Tablettenstärken sind wie folgt:
    50 mg: Basis = 0,3773; Ke = 0,8421; Ka = 0,05765 (3)
    200 mg: Basis = 25,86; Ke = 0,3541; Ka = 0,1033 (4)
    300 mg: Basis = 42,15; Ke = 0,2592; Ka = 0,1033 (5)
    400 mg: Basis = 92,96; Ke = 0,2959; Ka = 0,1390 (6)
  • In 7 sind die Daten aus 3–6 gezeigt.
  • Es wurden somit Retard-Formulierungen enthaltend Quetiapin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und Verfahren zur Herstellung der Formulierungen bereitgestellt. Dem Fachmann wird bewußt sein, daß sich die Erfindung in Form von Ausführungsformen, die sich von den hier beschriebenen, die zum Zwecke der Erläuterung und nicht zur Einschränkung angeführt wurden, unterscheiden, durchführen läßt, und das die Erfindung lediglich durch die folgenden Ansprüche eingeschränkt wird. ANHANG
    Figure 01200001
    TABELLE A1-5 Zeitpunkt: 1 Schicht: 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 0,0587454 0,0501079 –0,0401695 0,141361 0,0786457 0,101567
    j = 2 –0,055606 0,0195879 –0,00281477 –0,0589501 0,0110449 –0,0443374
    j = 3 0,121707 –0,0362756 0,0181577 0,0218168 0,0543282 –0,0619858
    j = 4 0,0339864 –0,0206759 –0,0514572 –0,0343023 0,0279809 0,0315882
    j = 5 –0,0521664 0,034939 0,037449 –0,0135622 –0,0535936 0,0501399
    j = 6 0,0911865 –0,0221194 0,0412308 0,060883 0,00087899 0,0134231
    j = 7 0,00511157 0,00872833 –0,0282108 –0,0316863 0,0056049 –0,0190538
    j = 8 0,153963 –0,0676205 –0,0816067 –0,167644 –0,0246992 –0,14692
    j = 9 0,126428 –0,00260182 –0,000843538 0,14573 0,0309638 –0,0262386
    j = 10 –0,0243432 0,0267831 0,0339773 –0,0467614 –0,0187521 –0,0325083
    Neuron Gewicht
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 0,0201306 –0,00590794 –0,0486776 0,00910753 –0,00552561 0,011703
    j = 2 0,0333068 –0,0155533 0,0447208 –0,00944044 0,0116502 0,036764
    j = 3 –0,0418341 –0,0673008 –0,0541343 0,0524179 –0,0105394 –0,0468912
    j = 4 –0,0399084 0,0314295 0,0385104 –0,0027799 –0,0315197 –0,0047047
    j = 5 0,046529 0,0546377 0,0200337 0,00396968 0,0512361 0,046391
    j = 6 –0,0189535 –0,0168035 –0,0537568 –0,0228817 –0,0660598 –0,030153
    j = 7 0,0487005 –0,0240559 0,0277857 –0,0415974 –0,0284222 0,0153045
    j = 8 0,152526 –0,0644217 0,073652 0,0509388 0,0729509 –0,234367
    j = 9 0,00316126 –0,088813 –0,0712128 0,0814806 –0,0916316 0,0502986
    j = 10 0,0360269 0,0204668 –0,03585 0,0159227 0,0195872 0,00408231
    TABELLE A1-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,0311335 –0,00277195 –0,0775678 -0,0308843 0,0309132 –0,0443183
    j = 2 0,0377209 0,045552 0,00155676 0,0602104 -0,0315647 0,0189457
    j = 3 –0,049927 0,0423255 0,0238592 0,00244447 0,0492526 –0‚0117788
    j = 4 0,0229334 0,0421033 –0,022445 –0,6339328 0,0433137 –0,0326121
    j = 5 0,0200194 0,0233769 –0,0192553 –0,0230639 0,0242465 0,0722059
    j = 6 0,0506873 0,00953144 -0,0490043 0,0434506 0,170787 –0,178531
    j = 7 –0040824 0,0258253 –288E-05 –0,0423562 –0,0171892 –0,0209901
    j = 8 0,0320486 0,10309 –0,0188616 0,0954643 –0,0847904 0,0974787
    j = 9 –0,0236111 0,00537207 0,0254217 0,0454215 0,0730283 –0,0210851
    j = 10 –0,00533041 –0,0336704 –0,0195659 0,0117876 –0,0672437 0,0456167
    Neuron Gewicht
    i =19 i = 20 i = 31 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 –0,0660237 0,0568909 0,0754983 –0,0458951 –0,0422061 –0,0336963
    j = 2 0,0451531 –0,00347365 –0,0220331 0,085815 0,0395022 0,056989
    j = 3 –0,000729743 –0,0164096 0,0249239 0,0399052 –0,0503859 0,0457144
    j = 4 –0,0322809 –0,00774785 –0,0388868 0,0177736 0,0241229 –0,0180129
    j = 5 0,0155638 0,041108 0,050056 0,00795275 0,00780024 0,0121908
    j = 6 0,12627 –0,055426 –0,0849826 0,0775513 0,0344723 0,0613105
    j = 7 –0,00469777 0,0297016 –0,0204258 –0,06674 –0,033238 0,0106924
    j = 8 –0,120833 0,073886 0,0587474 –0,17048 –0,0726205 –0,0479177
    j = 9 0,00398679 0,0552127 –0,0254888 –0,0437598 –0,0435234 0,00641966
    j = 10 –0,0173692 –0,0228823 0,0369229 0,00436892 0,0364141 0,0206152
    TABELLE A1-6 Zeltpunkt: 1 Schicht 1606 (siehe FIG. 1)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j = 4 j = 5
    Output 0,176894 –0,0930464 0,146875 0,0309643 –0,108632
    Neuron Gewicht
    j = 4 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    Output –0,24069 –0,0203362 0,426691 0,246626 –0,0738106
    Figure 01230001
    TABELLE A2-5 Zeitpunkt: 2 Schicht 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht:
    i = 1 i = 2 1 = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 –0,05549 –0,0241687 0,00841165 –0,0550524 0,0376462 –0,0116819
    j = 2 –0,101987 0,0412675 –0,00288371 0,00460335 0,00359613 0,0303261
    j = 3 0,0630521 –0,087473 –0,0174701 –0,0274077 0,00144089 –0,075456
    j = 4 –0,070847 –0,0401564 –0,0295908 –0,0211457 0,00516468 –0,0304341
    j = 5 –0,335513 –0,0568648 0,118908 0,0610676 0,010292 0,0582923
    j = 6 –0,0409421 0,0404524 0,014371 0,0112653 –0,0285494 –0,00518369
    j = 7 0,068651 –0,0315162 –0,0436239 –0,0298333 0,0119764 –0,0096256
    j = 8 0,0168323 0,0652212 0,0737072 0,20346 0,0519625 0,0924366
    j = 9 0,0329877 –0,0214922 –0,0165674 –0,0232034 –0,0082636 0,054114
    j = 10 –0,110858 0,0159695 –0,0274307 –0,102876 –0,0594375 0,00677716
    Neuron Gewicht:
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 0,0137915 0,0492225 0,0507543 –0,0404705 0,018028 0,0164064
    j = 2 –0,0206612 0,0732916 –0,0370291 0,0468979 0,000589027 0,0659562
    j = 3 0,0674336 –0,00810405 0,00644726 0,00627442 0,0466169 –0,0869203
    j = 4 0,0506304 0,0443839 0,0249216 0,0418441 0,0472165 0,0619423
    j = 5 –0,0548188 0,0319274 –0,018853 –0,0491261 –0,0530881 0,0890952
    j = 6 0,0172181 –0,0044099 –0,0246831 0,0274924 0,000841134 0,0988664
    j = 7 –0,0180228 –0,0428003 –0,049244 –0,00133295 0,00612159 –0,00482974
    j = 8 –0,0585251 –0,0755541 –0,144472 0,0344791 –0,166187 0,0668326
    j = 9 0,0367966 0,0122304 0,035599 –0,04166 –0,0170463 –0,013241
    j = 10 –0,0391209 0,0292828 0,0673243 –0,0256494 0,0498498 –0,000558756
    TABELLE A2-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,0328864 0,0403878 –0,00853128 0,0140241 –0,0490749 0,0475306
    j = 2 –0,00233216 0,00951423 0,0467018 –0,0850964 –0,0256714 0,0528631
    j = 3 0,0750499 0,00572479 0,00710286 0,120597 0,065206 0,0014325
    j = 4 –0,00889632 0,0509869 0,0307375 0,0121623 0,00061679 0,00125828
    j = 5 –0,0354271 –0,165374 –0,0485568 –0,0480192 –0,-0244288 –0,00971913
    j = 6 –0,00298766 –0,0360945 0,0103312 –0,0261382 –0,0820488 0,103207
    j = 7 –0,0416729 –0,000182291 –0,0427128 0,0442638 0,020318 –0,0457548
    j = 8 –0,0849963 –0,0770615 –0,0875602 –0,0537549 0,0922173 –0,135128
    j = 9 –0,0479105 –0,00848021 –0,0300716 0,0338161 –0,0103057 0,0425586
    j = 10 –0,0513309 –0,0340473 0,0431609 –0,0102862 –0,0429171 0,0603725
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 0,0849901 -0,0762371 -0,00537404 0,0889996 0,0267541 –0,0187775
    j = 2 –0,0432972 –0,0111991 –0,0131274 0,0121061 –0,00114753 –0,0579
    j = 3 0,0264153 –0,00138583 –0,00588905 –0,0460385 0,0440498 –0,0203203
    j = 4 –0,0189386 –0,0726018 0,0172797 0,052222 0,062901 0,0480173
    j = 5 –0,113172 0,0859503 0,11728 –0,0218165 –0,0434255 –0,0716188
    j = 6 –0,00640902 0,066877 0,00283008 –0,045821 0,0105698 –0,0135852
    j = 7 –0,0380425 0,0385532 0,0321388 –0,0190822 –0,0733301 –0,0584756
    j = 8 –0,148695 0,176065 0,152279 –0,271038 –0,163519 –0,036839
    j = 9 –0,0323205 0,0982542 0,057129 –0,094514 –0,0116676 –0,00762018
    j = 10 0,0284044 –0,0725574 –0,0549959 0,102135 0,0514465 0,0407291
    TABELLE A2-6 Zeitpunkt: 2 Schicht 1606 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j = 4 j = 5
    Output –0,0782786 –0,179101 0,21993 –0,0408936 –0,431685
    Neuron Gewicht
    j = 6 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    Output –0,127344 0,0478728 0,429125 –0,0487826 –0,173632
    Figure 01260001
    TABELLE A3-5 Zeitpunkt: 3 Schicht: 1609 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 –0,0761845 –0,00705585 0,0169188 0,0352893 1 0,0296078 0,0516466
    j = 2 –0,024696 –0,037836 0,0288388 –0,0395627 0,000171833 0,0565581
    j = 3 0,0353958 0,0346459 0,0312341 –0,0589405 –0,0432113 0,0062965
    j = 4 –0,176395 –0,0150413 –0,00158872 0,0609651 0,00525665 0,021398
    j = 5 –0,00113048 –0,0605293 –0,0332388 –0,13621 –0,093746 –0,103189
    j = 6 –0,251726 0,0491608 0,0396731 0,0731025 –0,0328528 0,141794
    j = 7 0,122749 –0,0236897 –0,0337763 0,0267044 –0,00879349 –0,00247985
    j = 8 –0,0949875 –0,00689759 0,0135027 0,0478375 0,00305713 0,0548459
    j = 9 0,0255457 –0,0543757 0,0295072 –0,017764 0,00632454 –0,0485704
    j = 10 –0,27669 –0,0753402 –0,008663 –0,0912977 –0,0341727 0,00689565
    Neuron Gewicht
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 –0,0275926 0,0124496 0,0134113 0,027417 –0,0141111 0,0574973
    j = 2 –0,0291299 –0,0181403 0,0178527 0,0151396 –0,0264879 –0,0421513
    j = 3 –0,0294799 0,0144908 –0,00452842 0,00924955 –0,0232185 0,0184786
    j = 4 –0,081213 0,0270382 –0,000364408 –0,00622683 –0,0184549 0,061207
    j = 5 –0,0103789 0,102193 0,15164 0,011826 0,089355 –0,174425
    j = 6 –0,0245589 0,0581496 –0,0562678 0,00144571 –0,0307063 0,0589873
    j = 7 0,051225 –0,093029 0,0352704 0,013688 0,0302193 –0,0282144
    j = 8 –0,0334224 0,0871717 –0,045059 0.0427439 1 0,0214819 –0,00204501
    j = 9 0,0158051 0,0110144 0,0474333 –0,00234056 0,0587813 0,013508
    j = 10 0,0851242 –0,0849504 0,181423 –0,0757893 0,111695 0,0805882
    TABELLE A3-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,023296 –0,0369768 –0,0273763 –0,0189211 0,0481931 –0,0132605
    j = 2 –0,0364437 5,11E-05 –0,00805075 0,00276521 –0,00695709 –0,00674528
    j = 3 –0,0134613 0,0150502 0,0404254 –0,000938222 0,000254447 0,00542848
    j = 4 –0,0182518 –0,0115655 –0,040195 –0,0868905 –0,00036936 –0,0421035
    j = 5 0,0782033 –0,00765612 0,0750009 0,136332 –0,0442229 0,019199
    j = 6 –0,0151374 –0,0233836 0,0216421 –0,0389496 0,0159675 –0,01094
    j = 7 –0,0167602 0,01955 0,0284668 0,0356969 0,00560458 0,0143632
    j = 8 –0,0235624 –0,0314985 0,0191205 0,00156102 –0,0234805 0,0235205
    j = 9 –0,0510385 0,000998289 0,0485551 0,0547664 0,0298506 –0,00866584
    j = 10 –0,0432113 0,0885201 0,0980645 0,0735889 –0,427368 0,394866
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 0,00900439 –0,0524896 –0,008703 0,0293718 –0.0215677 0.0385262
    j = 2 0,00334374 –0,0222879 –0,047919 0,0511491 –0,0195292 0.0512658
    j = 3 0,0562554 0,0274223 0,0494387 –0,0146217 –0,0549827 0,0174912
    j = 4 0,0372967 0,0366507 0,0258917 0,0294151 0,0118108 0,0219255
    j = 5 0,0776932 –0,181402 –0,181516 0,246002 0,17777 0,0497206
    j = 6 –0,0393345 0,0190678 0,0530362 0,0675038 –0,0225341 –0,0176436
    j = 7 0,0287077 0,0286062 –0,0221776 –0,0490121 –0,0664462 –0,0117451
    j = 8 0,00271584 –0,0286797 0,0310103 0,0198695 –0,0223976 0,0244137
    j = 9 –0,0275525 –0,0174597 –0,0383274 0,0303165 –0,00634466 –0,0288927
    j = 10 –0,105468 0,128608 –0,0882429 –0,0923618 0,0264514 –0,00456059
    TABELLE A3-6 Zeitpunkt: 3 Schicht 1606 (siehe FIG. 16)
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    TABELLE A4-5 Zeitpunkt: 4 Schicht: 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 –0,169409 0,0479363 0,0236194 –0,00584937 0,0216985 0,0463525
    j = 2 –0,268873 0,00425418 0,0408584 0,0582653 0,0335634 0,0581736
    j = 3 0,18869 0,0401782 –0,0232596 –0,0110809 0,018416 –0,0583009
    j = 4 0,0434695 0,112777 0,0678226 0,123909 0,112728 0,0908078
    j = 5 –0,0496167 0,0161506 0,0191324 –0,0326416 –0,0342273 0,0458854
    j = 6 –0,0756907 0,00491072 0,0495982 0,0498021 0,00571049 –0,019929
    j = 7 0,0882509 –0,00504873 –0,0112633 –0,0258551 –0,00850263 –0,033622
    j = 8 0,0538439 0,0328055 –0,0409804 0,00928505 –0,0274688 –0,0265463
    j = 9 0,307696 0,0547152 –0,00484539 0,070701 0,0304405 –0,0505936
    j = 10 0,0173676 0,0314775 0,022969 –0,0325141 –0,0411061 0,0476734
    Neuron Gewicht
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 –0,0290208 0,050501 0,0364252 0,0440355 –0,0521916 0,00997111
    j = 2 –0,0610999 0,0667456 –0,0388303 –0,0562703 –0,000161768 0,0222207
    j = 3 –0,047982 0,0302945 –0,0954631 0,0368086 –0,0233822 –0,058165
    j = 4 0,0251979 –0,0918976 –0,165977 –0,0453814 –0,105506 0,103507
    j = 5 –0,0182855 0,0706746 –0,0360076 0,0174732 0,0201701 0,00955145
    j = 6 0,0269958 0,0106582 –0,0284321 0,0238198 –0,0618295 0,0365542
    j = 7 0,0863603 –0,0809485 –0,0336661 0,0219785 0,0317752 –0,0769041
    j = 8 0,011201 0,0153545 –0,00725413 –0,00576001 0,0523462 –0,0342063
    j = 9 –0,0543062 0,0525467 –0,0984304 0,0454458 –0,0810539 –0,0327171
    j = 10 –0,0123966 –0,0120837 0,0346122 –0,0440171 0,0176828 –0,0448068
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,0243549 –0,0291709 –0,0252644 –0,0544641 0,0506076 –0,021149
    j = 2 –0,0588519 –0,0387293 0,00575227 –0,0148377 –0,0116889 –0,0273424
    j = 3 0,0119067 –0,0253309 –0,022094 –0,0389479 0,215361 –0,182309
    j = 4 –0,0873589 0,0302363 –0,0995788 –0,145962 0,0628528 –0,0684247
    j = 5 –0,0162817 –0,0189364 –0,0149927 –0,0656979 –0,037444 –0,0531075
    j = 6 –0,0117661 0,0372181 –0,0298497 0,021301 0,0376582 0,0519655
    j = 7 –0,0204208 0,0193044 0,00803842 0,0282743 0,0369261 –0,00814179
    j = 8 0,0337991 –0,0495765 0,0281412 –0,0363734 0,00533613 –0,0139108
    j – 9 0,0340369 –0,100396 –0,0687517 –0,0279417 0,312328 –0,278621
    j = 10 –0,0384001 –0,00782981 0,0401185 0,0574896 –0,0510635 0,0446248
    TABELLE A4-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 –0,0209428 –0,0171856 –0,0134748 0,0420275 0,0666227 0,0369626
    j = 2 –0,0542291 0,0344592 0,0487627 0,0243467 –0,0138488 –0,0670747
    j = 3 0,134243 –0,0684568 –0,0651444 0,097978 0,0101173 –0,0873532
    i = 4 –0,175177 0,179334 0,167438 –0,236263 –0,207708 –0,0947039
    j = 5 –0,00884843 –0,00707117 –0,0345188 0,0276125 0,026459 –0,0214315
    j = 6 0,0174585 –0,0128738 –0,0360703 0,0288861 0,0348711 0,0542564
    j = 7 –0,035106 0,00802213 0,0276039 0,0104067 0,00154075 –0,06646086
    j = 8 0,0232698 0,00215175 0,0222038 –0,00681416 –0,0219162 –0,0336228
    j = 9 0,0975082 –0,0723264 –0,136951 0,0757903 –0,0300047 0,0597008
    j = 10 0,0248781 –0,026328 0,0307545 0,0121026 –0,0205361 0,0342049
    TABELLE A4-6 Zeitpunkt: 4 Schicht 1606 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j = 4 j = 5
    output –0,219576 –0,243772 0,205451 0,37336 –0,0879003
    Neuron Gewicht
    j = 6 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    output –0,0810799 0,116659 0,0434714 0,352234 0,0674042
    Figure 01330001
    TABELLE A5-5 Zeitpunkt: 5 Schicht: 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 –0,117837 –0,0115581 0,000329315 –0,132637 –0,0103362 0,0779523
    j = 2 0,0263014 –0,0267303 –0,0191103 –0,00900318 –0,030963 –0,0082193
    j = 3 0,0951506 0,0046457 0,0445969 –0,000123563 –0,0121782 –0,0519546
    j = 4 –0,0437677 –0,00544788 –0,0422712 –0,0227841 –0,0602167 0,055929
    j = 5 –0,319441 –0,118199 0,0550908 –0,0440541 –0,0538592 –0,0266005
    j = 6 –0,197348 0,0682249 –6,0238562 0,0740576 –0,0264477 0,0266055
    j = 7 0,291665 0,110481 0,036893 –0,0710762 0,0447239 –0,083299
    j = 8 0,197773 –0,06256 –0,0342679 0,0348734 0,0768228 –0,00262207
    j = 9 0,0464801 0,0343134 0,0273995 –0,0185155 0,0305295 0,00698746
    j = 1 0,144877 0,0580166 0,040314 –0,0492264 –0,0103701 –0,0430387
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 0,0462593 0,0346336 0,081517 0,00244001 –0,00537829 –0,0925792
    j = 2 0,0538925 –0,0541204 –0,00948887 –0,037629 –0,0143762 –0,0496724
    j = 3 –0,00912976 –0,0575188 0,0163969 –0,0284097 0,00923708 0,0219293
    j = 6 0,00506943 0,024996 0,668639 –0,0101329 –0,0425672 0,0322479
    j = 5 0,0434162 –0,0935664 0,183059 –0,0847384 0,177259 0,0034615
    j = 6 –0,0847134 0,072704 0,0427085 0,0236824 0,0150611 0,038672
    j = 7 0,00441522 –0,0514565 0,0384803 0,0164271 0,0355876 –0,0149905
    j = 8 0,0257839 –0,0426909 –0,0472011 –0,0311973 0,0174797 0,0213192
    j = 9 0,00840099 0,0139316 –0,00349568 –0,00495638 0,0419534 –0,000297343
    j = 10 0,0263483 –0,0035801 –0,0315152 0,0209558 –0,0216988 –0,0475047
    TABELLE A5-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,0431318 0,0167042 0,0261303 0,0792962 –0,0223161 –0,0054535
    j = 2 –0,0517494 –0,0219651 0,0242333 0,068377 –0,0449256 0,0201732
    j = 3 0,01604 –0,0546365 –0,0200082 0,0032793 –0,0372823 –0,0216101
    j = 4 –0,0143626 0,017505 –0,00508514 –0,0253677 0,0158434 –0,0102422
    j = 5 –0,0584057 0,0660546 0,107758 0,0702672 –0,508955 0,463704
    j = 6 0,0742032 0,00263047 0,023944 –0,0111704 0,0590508 –0,0345176
    j = 7 –0,000612696 0,0213692 0,0175423 –0,0224854 –0,0164412 –0,0284589
    j = 8 –0,0675792 0,0160937 –1,32E-05 –0,0654642 –0,0183994 0,0257412
    j = 9 –0,0456027 0,00239401 0,0317165 –0,0404531 –0,0425018 –0,0354072
    j = 10 –0,0159884 –0,0652141 0,0367528 0,0233864 0,0568041 –0,0343291
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 0,079646 –0,1084 –0,10983 0,12879 0,0578103 0,0770606
    j = 2 0,00367161 0,0587732 –0,0219005 –0,0627764 –0,0243308 0,028225
    j = 3 –0,00718821 0,0427485 0,00674583 –0,0448986 –0,0790802 0,0239859
    j = 4 0,0463342 0,0138033 –0,00977628 0,0892427 0,0763259 0,017539
    j = 5 –0,140458 0,0824789 0,144054 0,145494 –0,0338046 0,115637
    j = 6 0,037095 –0,0124728 –0,0170645 0,0498195 0,0738262 –0,0200075
    j = 7 0,106717 -0,0632294 –0,0807679 –0,0291343 –0,00250981 0,0883975
    j = 8 –0,0130429 0,0151362 0,0219933 –0,104942 –0,0858266 –0,0570673
    j = 9 –0,058092 –0,0232588 0,0705049 –0,0557213 –0,0666165 –0,00626976
    j = 10 0,000356535 –1,64E-05 0,00775384 0,00697605 –0,0080759 –0,00627241
    TABELLE A5-6 Zeitpunkt: 5 Schicht: 1606 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j = 4 j = 5
    Output –0,203793 0,121035 0,103872 –0,103158 –0,406568
    Neuron Gewicht
    j = 6 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    Output –0,260208 0,242492 0,229785 0,0842838 0,0812001
    Figure 01360001
    TABELLE A6-5 Zeitpunkt: 6 Schicht: 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 –0,221655 –0,0034164 0,0464695 –0,0606163 –0,050726 0,111161
    j = 2 –0,0554215 –0,0327107 –0,00481696 0,0267779 –0,0260359 0,013998
    j = 3 0,137458 –0,0279178 0,0170828 –0,043786 0,024689 –0,08217
    j = 4 –0,160348 –0,0161393 0,0166395 0,0363286 –0,0133584 0,0646177
    j = 5 –0,0934942 0,00366727 0,0164927 –0,0461432 –0,0273684 –0,0181134
    j = 6 0,0367831 0,0298052 0,0494654 –0,0145117 –0,0309604 –0,0288948
    j = 7 –0,121522 0,00849915 0,0318361 –0,00639512 –0,0928455 0,0427896
    j = 8 –0,21548 0,0548589 –0,0508047 0,0682523 –0,0616401 –0,0105167
    j = 9 0,139569 0,00883309 –0,00337677 –0,021431 0,0615947 –0,0292313
    j = 10 –0,456249 –0,16682 –0,0167462 0,00891838 0,0102707 0,0523526
    Neuron Gewicht
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 –0,0502136 0,0432468 0,0988992 –0,0334365 –0,0296078 –0,0295228
    j = 2 –0,0073953 –0,0221787 0,00421413 –0,0215401 0,000104699 –0,0316712
    j = 3 0,100801 –0,0444617 –0,0326853 –0,0761431 0,0375643 –0,0806662
    j = 4 0,0350114 –0,000425223 –0,0184253 –0,0379567 0,0411886 –0,0427435
    j = 5 –0,0703129 0,030225 0,0408648 0,0478728 0,0131197 –0,0421979
    j = 6 –0,0260397 –0,0602544 0,0352687 0,0102632 –0,0219795 –0,0138111
    j = 7 –0,0632111 0,0796905 0,038806 0,0048893 0,00567263 –0,0159725
    j = 8 –0,0528358 0,0530705 0,0285268 0,0334161 0,02902 –0,0143393
    j = 9 0,0503761 –0,0352819 –0,0441687 –0,0659964 0,0107697 –0,0301924
    j = 10 0,194188 –0,0869855 0,132103 –0,169519 0,0880142 –0,0226581
    TABELLE A6-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,0894137 0,0819942 0,0103954 0,0757638 0,00607849 –0,00705411
    j = 2 –0,0260188 0,0176401 –0,051856 –0,00571188 0,00492948 0,0599527
    j = 3 –0,0013695 0,0329998 –0,00492968 0,0320101 0,0261765 –0,0165987
    j = 4 0,0772444 0,036073 –0,0105357 –0,00324233 –0,0564957 0,042341
    j = 5 0,0666505 0,0163816 0,0140645 0,0307426 0,0377274 –0,038838
    j = 6 0,0210592 –0,0575944 –0,0365472 0,0339347 –0,0250761 –0,0270859
    j = 7 –0,00251443 0,0323636 –0,0317766 0,0137035 0,0220997 0,0257468
    j = 8 0,022444 0,0145441 –0,061312 –0,00135096 –0,0279067 –0,0283411
    j = 9 –0,0303319 –0,022803 0,0532039 –0,0310606 0,0131452 –0,0310003
    j = 10 0,00377543 0,0943244 0,168774 0,172206 –0,447492 0,400499
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 0,0220793 –0,0751295 0,01511 0,0928405 0,0910709 –0,0118122
    j = 2 –0,00701743 –0,0649244 0,0171217 0,0371398 0,0490496 0,0545453
    j = 3 –0,0104019 –0,00105614 0,0544316 –0,0839354 –0,0175544 –0,0439771
    j = 4 –0,00242994 0,00897247 –0,0308642 0,00961589 –0,00948557 0,0363285
    j = 5 0,0714093 0,00333306 –0,0781684 0,0844184 0,00369618 0,0110791
    j = 6 –0,0165475 –0,0277176 0,0003911 –0,030471 –0,0381136 0,0179558
    j = 7 –0,00377792 –0,014853 –0,0457184 0,0801542 0,0346383 0,0157196
    j = 8 –0,0363599 –0,00779024 0,0124043 0,0208768 0,0360567 –0,0151167
    j = 9 –0,00416452 0,00397458 0,0268947 –0,0628434 –0,0682341 –0,0498935
    j = 10 –0,12551 0,140454 0,140946 –0,0931052 0,0211132 0,0463931
    TABELLE A6-6 Zeitpunkt: 6 Schicht 1606 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j =4 j = 5
    Output –0,241895 –0,0252866 0,182008 –0,0663759 –0,157681
    Neuron Gewicht
    j = 6 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    Output 0,0202451 –0,164701 –0,199368 0,149083 –0,40854
    Figure 01390001
    TABELLE A7-5 Zeitpunkt: 7 Schicht: 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 –0,0509443 0,00700789 0,0202592 –0,0423502 –0,0435313 –0,00875363
    j = 2 0,383563 0,27979 –0,00508145 –0,117923 –0,0954717 –0,167596
    j = 3 0,128043 –0,0180976 –0,0108961 0,0635902 0,00866126 0,0220896
    j = 4 –0,0185134 –0,0552326 0,002105 –0,0266165 0,0243037 0,00321537
    j = 5 –0,00968643 –0,00968604 –0,00169778 –0,0643853 0,00328421 –0,0362618
    j = 6 –0,338278 –0,0662815 –0,0108147 0,232628 0,0465558 0,154689
    j = 7 –0,166233 –0,00426825 –0,0138852 0,0639276 –0,127036 0,0328389
    j = 8 0,0240533 0,0192517 –0,0557709 –0,0394794 –0,0424592 –0,0444259
    j = 9 0,0333794 –0,0322385 –0,0365956 0,00777515 0,0548657 –0,0206536
    j = 10 0,053659 –0,0516502 0,00747946 0,0570349 0,0101936 0,0524872
    Neuron Gewicht
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 0,0363361 –0,0400319 0,0119827 0,0355864 –0,0540918 0,00534198
    j = 2 –0,273856 0,108923 –0,0995305 0,116769 0,0315872 0,144118
    j = 3 0,00537073 0,0689499 –0,0534562 0,0819946 0,0629925 0,0145156
    j = 4 –0,0298976 0,0276198 –0,043237 –0,023305 –0,0409293 0,0254082
    j = 5 0,0422508 –0,0235052 0,0548225 –0,0507929 0,00882117 –0,0119055
    j = 6 –0,180842 0,0935007 0,0691962 0,040806 –0,0522967 –0,00648796
    j = 7 –0,05795 0,0307767 0,0746283 0,188816 –0,00776269 –0,119285
    j = 8 –0,00114259 –0,00454884 –0,0899848 0,0561499 –0,00316566 0,00414463
    j = 9 –0,0238226 0,0574785 –0,0560749 –0,0242776 0,00159179 0,0404429
    j = 10 –0,0834241 0,0895825 –0,097184 –0,00605768 0,00387184 0,0993683
    TABLE A7-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 i = 17 i = 18
    j = 1 0,0388676 0,0738552 0,0461344 0,050767 0,0810171 0,00101267
    j = 2 –0,0638298 –0‚0424777 –0,175594 –0,320571 0,350266 –0‚260956
    j = 3 –0,0192968 –0,0324721 –0,05719 –0,124685 –0,0560079 –0,00195061
    j = 4 0,00297519 –0,0445468 –0,0105388 –0,0782829 –0,000130819 –0,0197089
    j = 5 –0,0220505 0,0602589 –0,0277237 0,0677382 0,0587364 –0,0337271
    j = 6 0,11653 0,190747 –0,0899615 0,00878697 –0,20657 0,257076
    j = 7 0,00769511 0,16442 –0,14587 0,107999 –0,14705 0,104257
    j = 6 0,0306166 0,0062355 0,0150554 –0,0456873 0,000996432 –0,00946799
    j = 9 0,0105834 –0,03312 0,0146548 0,0595946 0,0173352 0,00436892
    j = 10 0,0591688 0,0172436 –0,00489133 0,0956903 –0,0389836 0,0313724
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 0,0313117 –0‚0340487 –0,0514795 0,0777003 –0,0109209 0,00371884
    j = 2 0,274606 –0,208732 –0,233562 0,0388583 0,0401101 0,125597
    j = 3 –0,0407859 0,00638125 0,0939594 –0,0647613 –0,0744658 –0,0463073
    j = 4 0,0102438 0,0350887 0,0116578 –0,0746492 –0,0310018 –0,00327027
    j = 5 0,0611502 –0,0698096 –0,0245249 0,0356951 0,0141353 0,0157712
    j = 6 –0,0613096 0,00227163 0,0878972 0,0289549 0,0465659 0,016273
    j = 7 0,0606797 –0,0378386 –0,0820875 0,161595 0,105204 0,0695389
    j = 8 –0,0461877 –0,018913 0,00931436 –0,0497035 0,00499761 –0,00858879
    j = 9 –0,0511292 0,0730508 0,0685574 –0,0408044 –0,0324696 –0,0553347
    j = 10 –0,0698708 0,0879906 0,0868179 –0,126607 –0,0372143 –0,0707016
    TABLE A7-6 Zeitpunkt: 6 Schicht 1606 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j = 4 j = 5
    Output –0,143632 0,477039 0,226596 0,0901068 –0,133214
    Neuron Gewicht
    j = 6 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    Output –0,431202 –0,424275 0,0616729 0,12488 0,23921
    Figure 01420001
    TABLE A8-5 Zeitpunkt: 8 Schicht: 1604 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    i = 1 i = 2 i = 3 i = 4 i = 5 i = 6
    j = 1 0,0129639 –0,00919588 –0,00379422 –0,0341202 –0,050187 0,0150229
    j = 2 0,0455819 –0,0579266 –0,0101471 –0,0115712 0,00562151 –0,0336361
    j = 3 0,0339524 –0,0116563 –0,1423 0,0734315 0,0575784 0,027224
    j = 4 0,018993 0,0383274 0,00280929 –0,0102405 0,024326 0,0155249
    j = 5 –0,0231274 0,0568002 0,00426666 0,0240056 0,00212137 0,0125846
    j = 6 –0,0294393 –0,00987101 –0,0339821 –0,00217749 0,0325147 0,0150087
    j = 7 0,0204672 –0,0309236 –0,0123943 –0,0203132 –0,0308943 –0,0029819
    j = 8 –0,155144 0,0654661 0,0424393 0,073026 –0,00877629 0,0475555
    j = 9 –0,488536 –0,258q248 –0,236628 0,176356 0,0611459 0,173153
    j = 10 0,0744386 –0,00860844 –0,0948804 –0,0614691 –0,0088106 0,0307967
    Neuron Gewicht
    i = 7 i = 8 i = 9 i = 10 i = 11 i = 12
    j = 1 0.010561 0,0694939 –0,00603951 –0,0313226 0,0122438 0,00450527
    j = 2 0.00704308 0,0323056 –0,031571 0,00592607 0,0319889 0,0376764
    j = 3 0.00748841 0,071513 –0,0624103 –0,0236389 0,0153052 0,0082091
    j = 4 –0,0013291 –0,00777177 –0,00413565 –0,0306329 0,00372909 –0,00155382
    j = 5 –0,0750577 –0,0717057 0,0421504 0,0114426 –0,0237409 –0,00723619
    j = 6 –0,0379767 0,00526702 0,000514118 0,00636616 0,0205365 0,00237969
    j = 7 0,00980226 0,0511089 –0,0293203 –0,0197892 0,0400326 –0,00807054
    j = 8 –0,0360385 –0,0861272 0,0617406 0,0748379 –0,0394161 –0,0140689
    i = 9 0,184257 0,00231628 0,169698 –0,0132536 –0,114835 –0,353482
    j = 10 –0,0302559 0,00585383 –0,00183907 –0,063558 0,00704066 –0,00669166
    TABELLE A8-5 (cont.)
    Neuron Gewicht
    i = 13 i = 14 i = 15 i = 16 1 = 17 i = 18
    j = 1 0,00411282 –0,0952435 0,0100379 0,00570225 0,0096932 0,0621425
    j = 2 –0,078058 –0,0463274 0,0110102 –0,0516843 0,00903558 0,0496182
    j = 3 –0,0484272 –0,02896 0,0110499 –0,16845 –0,0122031 0,0312596
    j = 4 –0,0379691 –0,0604454 0,00527064 0,00244192 0,069439 0,000990312
    j = 5 0,0601894 0,0212803 0,0512602 –0,00811041 0,0699167 –0,0258933
    j = 6 –0,01584 –0,0346578 –0,0275457 –0,00195105 0,0633908 0,0254076
    j = 7 –0,0384226 –0,0955863 –0,0663125 –0,0695451 0,0134783 0,0724134
    j = 8 0,088171 0,126874 –0,00673456 0,0338833 –0,00589901 –0,0100279
    j = 9 –0,101192 0,16946 –0,186804 0,261064 –0,44197 0,445205
    j = 10 –0,0434092 –0,0724122 –0,0232755 –0,0610553 –0,0267507 –0,031285
    Neuron Gewicht
    i = 19 i = 20 i = 21 i = 22 i = 23 i = 24
    j = 1 0,00626678 0,0224523 –0,0409126 –0,00161839 0,0280284 –0,0438442
    j = 2 –0,0147576 0,0183857 0,0195045 0,0355948 –0,0739363 –0,0548402
    j = 3 –0,127671 0,146875 0,0769104 0,00850982 –0,180101 –0,163133
    j = 4 0,0193799 0,0204076 0,0541138 –0,0113546 –0,0343254 0,0167634
    j = 5 0,0387368 0,0492472 –0,0366052 –0,0424456 –0,0282696 0,00999604
    j = 6 –0,0119244 –0,028729 –0,00383435 –0,00277741 –0,0518302 0,0322413
    j = 7 –0,0159888 –0,00866967 –0,023676 0,00596156 0,0264748 –0,0469121
    j = 8 –0,0539799 0,116339 0,0965412 –0,10139 –0,00683711 0,0205406
    j = 9 –0,0419999 0,0650154 0,0291133 0,33882 0,13654 –0,123795
    j = 10 0,0776184 –0,0200623 –0,0464296 0,0933935 0,0202333 0,0085404
    TABELLE A8-6 Zeitpunkt: 8 Schicht 1606 (siehe FIG. 16)
    Neuron Gewicht
    j = 1 j = 2 j = 3 j = 4 j = 5
    Output 0,0915148 0,0986086 0,239998 –0,00725616 –0,165409
    Neuron Gewicht
    j = 6 j = 7 j = 8 j = 9 j = 10
    Output –0,019564 0,12 –0,255865 –0,817026 0,151464
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 60/930643 [0001]
    • - EP 240228 [0004]
    • - EP 282236 [0004]
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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    • - The United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, S. 2323 [0119]
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Claims (26)

  1. Formulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 9,6 Gew.-% bis etwa 10,4 Gew.-% beträgt und wobei die Formulierung etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und etwa 7,2 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat enthält.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Quetiapingehalt 49,5 bis etwa 50,5 mg beträgt.
  3. Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose.
  4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei: es sich bei etwa 15 bis etwa 29 der 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 80 cp und etwa 120 cp beziehungsweise einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 3000 cp und etwa 5600 cp entsprechen.
  5. Formulierung nach Anspruch 4, weiterhin enthaltend: etwa 25,1 Gew.-% Lactose-monohydrat; etwa 25,1 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; und etwa 1 Gew.-% Magnesiumstearat.
  6. Formulierung enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 25,6 Gew.-% bis etwa 26,5 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und etwa 12,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat enthält.
  7. Formulierung nach Anspruch 6, wobei der Quetiapingehalt 149,5 bis etwa 150,5 mg beträgt.
  8. Formulierung nach Anspruch 7, enthaltend 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose.
  9. Formulierung nach Anspruch 8, wobei: es sich bei etwa 15 bis etwa 29 der 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 80 cp und etwa 120 cp beziehungsweise einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 3000 cp und etwa 5600 cp entsprechen.
  10. Formulierung nach Anspruch 8, weiterhin enthaltend: etwa 13,0 Gew.-% Lactose-monohydrat; etwa 13,0 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; und etwa 1,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
  11. Formulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 32,9 Gew.-% bis etwa 33,8 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 12,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat und etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
  12. Formulierung nach Anspruch 11, wobei der Quetiapingehalt 199,5 bis etwa 200,5 mg beträgt.
  13. Formulierung nach Anspruch 12, enthaltend 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose.
  14. Formulierung nach Anspruch 13, wobei: es sich bei etwa 15 bis etwa 29 der 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 80 cp und etwa 120 cp beziehungsweise einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 3000 cp und etwa 5600 cp entsprechen.
  15. Formulierung nach Anspruch 11, weiterhin enthaltend: etwa 8,8 Gew.-% Lactose-monohydrat; etwa 8,8 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; und etwa 1,5 Gew.-% Magnesiumstearat.
  16. Formulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 37,1 Gew.-% bis etwa 38,0 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 12,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat und etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält und wobei es sich bei etwa 15 bis etwa 29 der 30% der Hydroxypropylmethylcellulose um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; wobei es sich bei dem Rest der 30% um einem zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und wobei der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 80 cp und etwa 120 cp bzw. einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen 3000 cp und 5600 cp entsprechen, wobei das Verhältnis des ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrades zum zweiten Hydroxypropylmethylcellulosegrad nicht 25,9 bis 5,0 beträgt.
  17. Formulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Quetiapingehalt etwa 45,5 Gew.-% bis etwa 46,4 Gew.-% beträgt und wobei die Dosierungsform etwa 11,5 Gew.-% Natriumcitrat-dihydrat und etwa 30 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
  18. Formulierung nach Anspruch 17, wobei der Quetiapingehalt 399,5 bis etwa 400,5 mg beträgt.
  19. Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend 30,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose.
  20. Formulierung nach Anspruch 19, wobei: es sich bei etwa 15 bis etwa 29 der 30,0% Hydroxypropylmethylcellulose um einen ersten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; es sich bei dem Rest der 30,0% um einen zweiten Hydroxypropylmethylcellulosebestandteil handelt; und der erste und der zweite Bestandteil einem ersten Hydroxypropylmethylcellulosegrad mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 80 cp und etwa 120 cp beziehungsweise einer zweiten Hydroxypropylmethylcellulose mit einer scheinbaren Viskosität zwischen etwa 3000 cp und etwa 5600 cp entsprechen.
  21. Formulierung nach Anspruch 17, weiterhin enthaltend: etwa 1,8 Gew.-% Lactose-monohydrat; etwa 1,8 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; und etwa 2,0 Gew.-% Magnesiumstearat.
  22. Formulierung nach einem der Ansprüche 1, 6, 11, 16, 17, die die folgenden Auflösungskriterien erfüllt, wenn die Auflösung in einem Korbapparat mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute stattfindet, der 900 Milliliter 0,05 molares Natriumcitrat und 0,09 molares Natriumhydroxid enthält, die nach 5 Stunden mit 100 Millilitern 0,05 molarem Natriumphosphat und 0,46 molarem Natriumhydroxid versetzt werden: während der ersten einstündigen Periode der Auflösung gehen nicht mehr als 20% des Quetiapins in Lösung; während der ersten 6-stündigen Periode der Auflösung gehen 47–69% des Quetiapins in Lösung; während der ersten 12-stündigen Periode der Auflösung gehen 65–95% des Quetiapins in Lösung; während der ersten 20-stündigen Periode der Auflösung gehen wenigstens 85% des Quetiapins in Lösung.
  23. Verfahren zur wirksamen Behandlung von Psychosen bei Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten oral auf einer einmal täglichen Basis eine orale Retard-Dosierungsform verabreicht, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, wobei der Quetiapingehalt 50 mg beträgt, wobei unter Gleichgewichtsbedingungen die Zeit, die dieses Antipsychotikum zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration benötigt (tmax), etwa 2 bis etwa 16 Stunden beträgt, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) größer als oder gleich 4 mal der Plasmakonzentration des Antipsychotikums nach etwa 24 Stunden ist, und wobei die Dosierungsform über 24 Stunden oder mehr nach der Verabreichung an den Patienten Psychosen wirksam behandelt.
  24. Verfahren zur wirksamen Behandlung von Psychosen bei Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten oral auf einer einmal täglichen Basis eine orale Retard-Dosierungsform verabreicht, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, wobei der Quetiapingehalt 150 mg beträgt, wobei unter Gleichgewichtsbedingungen die Zeit, die dieses Antipsychotikum zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration benötigt (tmax), etwa 2 bis etwa 16 Stunden beträgt, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) größer als oder gleich 4 mal der Plasmakonzentration des Antipsychotikums nach etwa 24 Stunden ist, und wobei die Dosierungsform über 24 Stunden oder mehr nach der Verabreichung an den Patienten Psychosen wirksam behandelt.
  25. Verfahren zur wirksamen Behandlung von Psychosen bei Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten oral auf einer einmal täglichen Basis eine orale Retard-Dosierungsform verabreicht, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, wobei der Quetiapingehalt 200 mg beträgt, wobei unter Gleichgewichtsbedingungen die Zeit, die dieses Antipsychotikum zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration benötigt (tmax), etwa 2 bis etwa 8 Stunden beträgt, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) größer als oder gleich 4 mal der Plasmakonzentration des Antipsychotikums nach etwa 24 Stunden ist, und wobei die Dosierungsform über 24 Stunden oder mehr nach der Verabreichung an den Patienten Psychosen wirksam behandelt.
  26. Verfahren zur wirksamen Behandlung von Psychosen bei Menschen, bei dem man einem menschlichen Patienten oral auf einer einmal täglichen Basis eine orale Retard-Dosierungsform verabreicht, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, wobei der Quetiapingehalt 400 mg beträgt, wobei unter Gleichgewichtsbedingungen die Zeit, die dieses Antipsychotikum zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration benötigt (tmax), etwa 3 bis etwa 8 Stunden beträgt, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) größer als oder gleich 4 mal der Plasma konzentration des Antipsychotikums nach etwa 24 Stunden ist, und wobei die Fläche unter der Kurve zwischen dem Zeitpunkt der Verabreichung und 24 Stunden nach der Verabreichung (AUCcum,24) größer als oder gleich etwa 6000 ng·h/ml ist, und wobei die Dosierungsform über 24 Stunden oder mehr nach der Verabreichung an den Patienten Psychosen wirksam behandelt.
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