DE102006030381A1

DE102006030381A1 - Temperiereinheit und Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum

Info

Publication number: DE102006030381A1
Application number: DE200610030381
Authority: DE
Inventors: Stefan Heydenhaus
Original assignee: Jenoptik Instruments GmbH
Current assignee: Zenteris GmbH
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2006-06-27
Publication date: 2008-01-03

Abstract

Die Erfindung bezeichnet eine Temperiereinheit und ein Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, vorrangig einer Reaktionskammer einer Assay-Prozessor-Kartusche (AP-Kartusche) bzw. Biokartusche, wobei ein Heizstempel durch einen Linearantrieb A zum Zwecke einer steuerbaren Vor- und Rückbewegung linear zur AP-Kartusche bewegt wird und von einem temperierbaren Kühlstempel der Temperatureinheit zur Erreichung oder zum Halten einer Zieltemperatur mittels eines eigenen steuerbaren Linearantriebs oder eines Hubmagneten in geeigneter Weise in Temperaturkontakt zum Heizstempel gebracht wird. Die Stempeleinheiten verfügen über geeignete Temperatursensoren.

Description

Die Erfindung bezeichnet eine Temperiereinheit und ein Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, vorrangig einer Reaktionskammer einer Assay-Prozessor-Kartusche (AP-Kartusche) bzw. Biokartusche.
Der Biochip, ein fingernagelgroßes Mikrolabor mit zahlreichen winzigen Reaktionsfeldern ist eines der wichtigsten Zukunftswerkzeuge für die Analyse biologischer Proben.
Auf einem Biochip lässt sich innerhalb kürzester Zeit eine Probe auf das Vorhandensein einer Vielzahl nachzuweisender Moleküle überprüfen.
Zum Prozessieren ist der Biochip im Probenraum einer Kartusche eingeschlossen, wo er entsprechend der Untersuchungen in definierter Weise beheizt werden kann. Die Einkopplung und Abführung der Wärme in den Reaktionsraum kann auf unterschiedliche Arten erfolgen, wie zum Beispiel durch interne oder externe Widerstandsheizung, interne Induktionsschleifen oder -flächen, durch Wasserkühlung und -heizung, durch Bestrahlung mit Licht, insbesondere IR-Licht, über externe Mikrowellenstrahlung, durch Luftkühlung und/oder -heizung, durch Reibung, durch Temperaturstrahler sowie durch Peltierelemente einzubringen.
Zum schnelleren Abkühlen eines beheizten Prozessraumes, wie zum Beispiel der Reaktionskammer einer AP-Kartusche, sind verschiedene Kühleinrichtungen bekannt.
So wird die Heizung der Reaktionskammer über Luftstrom (Raumluft oder Druckluft), direkt auf eine Wand des Reaktionsgefäßes geblasen, z.B. erzeugt mit 12V-Radiallüfter. Einsatz u.a. bei den Biochip-bestückten AP-Kartuschen (Assay Processor) in den POC-Readern, wie sie zum Beispiel in der WO 05108604 A2 beschrieben ist. Die Abkühlung der Prozesseinheit kann bevorzugt auch dadurch erreicht werden, dass der die Prozesseinheit umgebende Raum permanent auf einer erniedrigten Temperatur temperiert und die Kartusche dadurch passiv gekühlt wird. Bekannt sind auch die Kühlung durch eine an einer Reaktionskammer anliegenden gut wärmeleitenden Platte (Keramik oder Metall) durch Anblasen mit einem Lüfter (Raumluft), wobei die Wände der Reaktionskammer nur aus einer dünnen Kuststofffolie bestehen (Cephied, SmartCycler).
Bekannt sind weiter Kühlung/Heizung eines Metallblockes mit Peltierelementen, wobei in dem Metallblock eine komplette Mikrotiterplatte mit Tubes steckt (einzelne Tubes, Streifen). Die konischen Tubes tauchen dabei in entsprechend geformte Bohrungen im Metallblock für maximal mögliche Berührungsfläche ein. Zu finden ist diese Technologie in den meisten Thermocyclern (z.B. Eppendorf, Biometra, Labtech).
Analog dazu wird bei RotorGene der Metallblock mit den Tubes über Luftstrom gekühlt. Kühlung/Heizung können auch durch abwechselndes Andrücken eines Metallblockes mit Tubes oder Mikrotiterplatten an andere verschieden temperierte Metallblöcke erfolgen. Die den Block mit den Proben umgebenden Metallblöcke werden entsprechend auf die Temperaturen geregelt, die für die biologischen Prozesse nötig sind.
Weiterhin sind in diesem Zusammenhang die Kühlung/Heizung der Probenflüssigkeit beim Durchfließen von dünnen Kapillaren, Röhrchen oder Schläuchen, die sich in unterschiedlich temperierten Umgebungen befinden (Flüssigkeiten, Luft, Metallblöcke etc.) bekannt.
Nachteile dieser bekannten Einrichtungen sind unter anderem ungenügende Temperierungsraten, hoher technischer und finanzieller Aufwand bei der Realisierung, hoher Energieeinsatz und/oder nicht reproduzierbare Kühlraten.
Das Abkühlen oder Erwärmen eines Körpers über vorbeistreichende Luft ist generell sehr viel träger, als durch Berührung mit einem festen Körper oder flüssigen Medium. Um ähnlich schnell temperieren zu können, muss die Luft mit hoher Geschwindigkeit und möglichst frontal auf den Körper geblasen werden (z.B. Druckluft aus Düsen).
Die technische Umsetzung der Druckluftbereitstellung in einem portablen Gerät bei angestrebter Unabhängigkeit von Druckluft-Hausnetzen ist mit wesentlich höherem Aufwand verbunden, als wenn andere Temperierungsprinzipien eingesetzt würden (z.B. Peltierelemente).
Bei der Kühlung über Berührung mit einem kühleren (aktiv gekühlten) Körper (oder Medium)

– muss ein dauerhafter Kontakt des Probenraumes mit einem beheizbaren/kühlbaren Körper/Medium während des gesamten Prozesses hergestellt werden, um den zu temperierenden Körper abwechselnd exakt auf die unterschiedlichen benötigten Temperaturen zu heizen/kühlen, oder
– es müssen mehrere exakt auf die verschiedenen Zieltempera turen gebrachte Körper/Medien abwechselnd mit dem Probenraum in Berührung gebracht werden.

Bei der ersten Variante braucht man wegen der thermischen Trägheit des beheizbaren/kühlbaren Körpers/Mediums und dem ständigen Wechsel zwischen Heizen und Kühlen sehr viel Energie, um die gewünschte Dynamik zu erreichen.
Beim Heizen und Kühlen mit Peltierelementen bedeutet das, vorausgesetzt das die gewünschte Schnelligkeit überhaupt wegen der zusätzlichen Trägheit der Peltiers beim Umpolen erreichbar ist, einen extrem hohen Stromverbrauch.
Bei Variante 2 ist die Kühlung mit einem auf Zieltemperatur geregelten Körper am Anfang zwar schnell, wird aber immer langsamer, je näher sich die Ist-Temperatur der Zieltemperatur nähert, je geringer also der Temperaturunterschied der beiden Körper ist. Bis die Zieltemperatur also tatsächlich erreicht ist, können viele Sekunden verstrichen sein, was sich bei den üblicherweise nur Sekunden dauernden Haltezeiten pro Temperaturschritt und den vielen Wiederholungen bei manchen biologischen Prozessen schnell zu Minuten aufsummiert.
Bei biologischen Reaktionen oder Reaktionsabläufen müssen häufig Temperaturprofile gefahren werden, bei denen schnelle Temperaturwechsel, exakte Temperaturen und reproduzierbare Heiz- und Kühlraten gefragt sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Einrichtung und ein Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum zu schaffen, womit einerseits die Temperierungsrate mit deutlich verbesserten, schnellen Temperaturwechseln, exakte Temperaturen und reproduzierbare Heiz- und Kühlrate, sowie die Unabhängigkeit der Kühlrate von Umgebungsbedingungen (Raumlufttemperatur) erreicht werden, und darüber hinaus das Reglerverhalten optimiert wird. Die Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Temperiereinheit gelöst, bei der eine kurzzeitige großflächige Berührung mit einem deutlich kälteren, gut wärmeleitenden und entsprechend größeren Körper oder Medium erfolgt, wobei die gesamte Temperiereinheit linear gelagert ist und im Wesentlichen aus

a) einem Heizstempel ausgestattet mit mindestens einem geeigneten Heizelement und einer Sensoreinrichtung und mit einer Stempelfläche zur Ausübung des Temperaturaustauschs mit der Prozesskammer,
b) einem über eine Achse (11) verbundenem Linearantrieb A zum Zwecke einer steuerbaren Vor- und Rückbewegung der Temperiereinheit,
c) einem beweglich angeordneten Kühlstempel, bestehend aus einem isoliertem Metallkörper wie beispielsweise Kupfer oder Aluminium, mit Temperatursensor und mit kühlendem Peltierelement mit Kühlkörper und Lüfter, sowie mindestens einem dem Kühlstempel zugeordnetem geeigneten Linearantrieb B, vorzugsweise einem oder mehreren Hubmagneten, der mit der Achse (11) aus b) verbunden sind, wobei der Kühlstempel eine zentrale Bohrung aufweist, durch die die Achse (11) hindurch tritt und der Kühlstempel damit ringförmig, bzw. der Form der Achse angepasst, um die Achse des Heizstempels angeordnet ist, besteht.

Der Kühlstempel kann in vorteilhafter Weise auch von zwei Hubmagneten mit Feder (nicht dargestellt) angetrieben werden, oder auch nur von einem Magneten oder von jedem anderen Linearantriebstyp.
Der große Linearantrieb A bewegt die ganze Einheit inklusive Hubmagneten, Heizstempel, Kühlstempel, Peltierelement etc. zur Wand des Probenraumes. Über eine die Federung kann die wirkende Kraft leichter eingestellt werden.
Die erfindungsgemäße Temperiereinheit ist prinzipiell anhand eines Ausführungsbeispiels in 1 im Schnitt dargestellt. Nachfolgende Beschreibung zum Ausführungsbeispiel dienen dem besseren Verständnis. Die Erfindung ist dabei nicht auf die darin verwendeten Ausführungselemente, wie beispielsweise Hubmagnet, Heizdrahtwicklung usw. beschränkt. Sie umfasst auch alle äquivalent wirkenden und für dem Fachmann dafür bekannten Bauteile.
Als Linearantrieb sind beispielsweise Schrittmotoren oder Servogetriebemotoren mit Spindel- oder Schneckengetriebe, Linearschrittmotoren, Piezolinearmotoren, Motor mit Ritzel und Zahnstange, Hubmagnet, Drehmagnet, Voice-Coil-Magnet, Motor mit Kurvenscheibe usw. geeignet. Bei Hub- und Drehmagneten muss gegebenenfalls die hohe Geschwindigkeit des Ankers gedämpft werden.
Die kurzzeitige großflächige Berührung mit einem deutlich kälteren oder wärmeren, gut wärmeleitenden und entsprechend größeren Körper oder Medium ist die schnellste Möglichkeit, einen Körper abzukühlen oder aufzuheizen, wenn man nicht immens viel Leistung in einen ständig mit dem zu temperierenden Körper in Berührung stehenden zweiten Körper (oder berührendes Medium) pumpen will. (Den oder die vorgeheizten/vorgekühlten Körper kann man rechtzeitig und langsam temperieren und gegen die Umgebung isolieren und damit Energie sparen.)
Das Aufheizen oder Abkühlen geht dabei umso schneller, je größer die Temperaturdifferenz ist. Um bis zum Erreichen der Zieltemperatur nahezu gleichmäßig schnell zu sein (kein exponentielles Annähern an den Sollwert), muss die Temperatur des zweiten Körpers deutlich unter oder über der Zieltemperatur liegen und die Berührung gelöst werden, wenn die Isttemperatur die Zieltemperatur erreicht hat, bzw. kurz vorher, um Über- oder Unterschreiten der Zieltemperatur zu vermeiden.
Dies ist der Hauptunterschied zu den bestehenden technischen Lösungen, bei denen der (oder die) permanent angedrückten Körper genau auf die Zieltemperatur(en) gebracht werden. Ausführungsbeispiel:

– Kartusche aus schlecht wärmeleitendem Material (Kunststoff) mit einem integrierten Biochip in einer mehrere ml Probenflüssigkeit fassenden Prozesskammer.
– Die Wand der Kammer ist aus gut wärmeleitendem Material (z.B. Metall, Keramik, Silizium, etc.), auf ihr sitzt der Biochip.
– Die Wand weist nach außen zu eine möglichst glatte Oberfläche auf und hält mindestens 20 N Druckkraft stand.
– Ein großer Teil der Wand ist über einen Ausschnitt im Kartuschengehäuse von außen zugänglich.
– Durch diesen Ausschnitt kann ein linear gelagerter Metallkörper (z.B. Kupfer, Aluminium, o.ä.) mit planparalleler Oberfläche an die Wand des Prozessraumes gedrückt werden.
– Eventuell kann das Ende des Metallstempels etwas in allen Richtungen taumeln, damit er sich beim Andrücken an die Wand über die gesamte Fläche anlegt.
– Der komplette Heizstempel mit der Stempelfläche zur Wärmeübertragung ist im Ganzen linear gelagert und kann mit einem beliebigen Linearantrieb bis zur Kontaktierung der Wand der Prozesskammer gefahren und mit einigen Newton angedrückt werden. Über eine hier nicht dargestellte Feder kann eine bestimmte Andruckkraft eingestellt werden.
– Der nahe der Kammerwand liegende Teil des Stempels ist eine runde, relativ flache Scheibe mit großem Durchmesser, sprich großer Fläche. Zur Reaktionskammer hin ist der Durchmesser deutlich reduziert, um in das Fenster der Kartusche zu passen (da nur kleiner Probenraum).
– Der Heizstempel hat eine Heizwicklung, die ausreichend ist, um ihn selbst und den Probenraum über den gesamten Betriebstemperaturbereich auf jede gewünschten Prozesstemperatur zu heizen (z.B. 95°C). Die Heizleistung ist gegenüber einer anderen Lösung des Anmelders, die einen so genannten Temperierstempel mit nachgeordnetem Kühl- und Heizstempel verwendet, etwas höher ausgelegt.
– Das Volumen und damit die schnell zu heizende Masse dieses Stempelteils wird konstruktiv so gering wie möglich gehalten.
– Der vordere Stempelteil, ab hier Heizstempel genannt, ist über einen Mittelteil (runde Achse oder flaches Blech) aus schlecht wärmeleitendem Material mit dem Linearantrieb A verbunden.
– Am hinteren Teil dieser Achse oder dieses Bleches sind zwei Hubmagneten (oder ebenfalls Linearantriebe) befestigt, an denen jeweils ein großer Metallblock hängt.
– Die Hubmagneten sind mit Federn ausgerüstet (nicht dargestellt), so dass die Anker mit den Metallblöcken bei Abschalten des Stromes zurückgezogen werden.
– Der Kühlstempel ist mit einem Peltierelement ausgestattet (mit Kühlkörper und Lüfter) und kann damit auf die erforderliche Temperatur gekühlt werden.
– Der Kühlstempel ist thermisch möglichst gut gegen die Umgebung isoliert (nicht dargestellt) und kann mit dem Magneten von hinten an die große Fläche des Heizstempels gedrückt werden. Im Ruhezustand berühren sie die Fläche nicht (Luftspalt z.B. 0,5 mm).
– Die Verbindungsteile von den Magneten zu den Stempeln sind ebenfalls aus schlecht wärmeleitendem Material und ggf. isoliert.
– Der Kühlstempel weist gegenüber dem Heizstempel eine deutlich größere (thermisch wirksame) Masse auf.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum mittels der erfindungsgemäßen Temperiereinheit.

– Der Kühlstempel wird auf die minimal mögliche Temperatur gekühlt, so dass sich an den nicht isolierten Stellen kein Kondenswasser sammelt (z.B. 20°C)
– Der Heizstempel wird entweder noch nicht geheizt, oder schon auf die erste im Temperaturprofil einzustellende Temperatur.
– Die Kartusche wird in Position gebracht (fixiert).
– Der Linearantrieb fährt den gesamten Stempel so weit, dass der Heizstempel mit 10-20 N an die Wand des Prozessraumes drückt.
– Der Kühlstempel ist in Ruhestellung (kleiner Luftspalt zum Heizstempel).
– Der Probenraum soll auf 90°C geheizt werden, dazu wird der Heizstempel auf diese Temperatur geregelt. Der Regler ist dabei so optimiert, dass solange wie möglich mit maximaler Leistung geheizt wird, ohne die Gefahr einzugehen, dass der Probenraum die 90°C nennenswert überschreitet.
– Soll der Probenraum auf 60°C gekühlt werden, wird der Kühlstempel etwas vorzeitig vom Hubmagneten an den Heizstempel gedrückt und dann die Heizspannung ausgeschaltet.
– Wenn die Temperatur die 60°C erreicht hat, wird der Hubmagnet ausgeschaltet, der Kühlstempel löst sich und der Regler hält die Temperatur mit dem Heizstempel auf 60°C.
– Die Masse des Kühlstempels ist hier deutlich größer, als die des Heizstempels, um bei Berührung mit diesem die Wärme sehr schnell aus dem Heizstempel und aus dem Probenraum zu ziehen.

Die Kammerwand des Probenraumes kann im Vergleich zum Stand der Technik aus einem wesentlich preiswerteren, gut wärmeleitendem Material bestehen, da diese keine Sensor- oder Heizstrukturen mehr enthalten muss. Dadurch kann der gesamte AP deutlich billiger hergestellt werden. In vorteilhafter Weise eignet sich ein flexibles Material, um damit zum Zwecke der Bildaufnahme besser stößeln zu können (Andruck ausüben).

Claims

Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, insbesondere für Reaktionskammern einer Assay-Prozessor-Kartusche, bestehend im Wesentlichen aus a) einem Heizstempel, ausgestattet mit mindestens einem geeigneten Heizelement und mit einer Stempelfläche zur Ausübung des Temperaturaustauschs mit dem Prozessraum sowie einem geeigneten Temperatursensor, b) einem über eine Achse (11) verbundenem Linearantrieb A zum Zwecke einer steuerbaren Vor- und Rückbewegung der gesamten Temperiereinheit, c) einem beweglich angeordneten Kühlstempel, bestehend aus einem isoliertem Metallkörper mit Temperatursensor und mit kühlendem Peltierelement mit Kühlkörper und Lüfter, sowie mindestens einem dem Kühlstempel zugeordnetem geeigneten Linearantrieb B, der mit der Achse (11) aus b) verbunden ist,
Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der/die Linearantrieb/e B ein Hubmagneten sind.
Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hubmagneten mit geeigneten Rückzugsfederelementen ausgestattet sind.
Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum nach den Ansprüchen 1, dadurch gekennzeichnet, dass die isolierten Metallkörper aus Aluminium oder Kupfer oder einem anderen gut wärmeleitendem Material bestehen.
Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Linearantrieb A vorzugsweise geeignete Schrittmotoren oder Servogetriebemotoren mit Spindel- oder Schneckengetriebe, Linearschrittmotoren, Piezolinearmotoren, Motor mit Ritzel und Zahnstange, Hubmagnet, Drehmagnet, Voice-Coil-Magnet oder Motor mit Kurvenscheibe verwendet werden.
Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoreinrichtungen durch einen Wärmeleitkleber verbunden oder mit einem geeigneten Verbindungsmechanismus angepresst, geklemmt oder verschraubt sind.
Temperiereinheit zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kühlstempel eine zentrale Bohrung aufweist, durch die die Achse (11) hindurch tritt, wobei der Kühlstempel der Form der Achse (11) angepasst, um die Achse des Heizstempels angeordnet, ist.
Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, insbesondere für Reaktionskammern einer Assay-Prozessor-Kartusche, dadurch gekennzeichnet, dass, – ein Heizstempel einer Temperiereinheit durch einen Linearantrieb zum Zwecke einer steuerbaren Vor- und Rückbewegung linear zur AP-Kartusche bewegt wird und dabei so positioniert wird, dass dieser definiert an die Wand der Reaktionskammer drückt und die Temperaturmessung über einen Temperatursensor erfolgt und – ein temperierbarer Kühlstempel der Temperiereinheit zur Erreichung einer Zieltemperatur mittels mindestens eines eigenen steuerbaren Linearantriebs oder mindestens eines Hubmagneten, mit dem Heizstempel in Temperaturkontakt gebracht wird.
Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, insbesondere für Reaktionskammern einer Assay-Prozessor-Kartusche, nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperaturen des Kühlstempels deutlich unter der Zieltemperatur liegt.
Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, insbesondere für Reaktionskammern einer Assay-Prozessor-Kartusche, nach den Ansprüchen 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Heizung des Heizstempels und der Antrieb der Temperiereinheit vom selben Regelelement gesteuert werden.
Verfahren zur Steuerung eines Temperaturprofils in einem Prozessraum, insbesondere für Reaktionskammern einer Assay-Prozessor-Kartusche, nach den Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur des Heizstempels konstant gehalten wird.